MWN105

GLP-1R、GIPR、GCGR、AMYR和FGF21R作为代谢调控领域的五大关键靶点，通过多靶点协同作用机制显著提升了减重与降糖效果，同时拓展至心血管保护、非酒精性脂肪性肝炎等更广泛的适应症领域。随着多靶点药物研发的深入，代谢疾病治疗正从"单靶点内卷"向"多靶点协同"的战略转型，为患者提供了更全面、更长效的治疗选择。 多靶点GLP-1药物已成为代谢疾病治疗领域的核心发展方向，依托多通路协同增效机制，在减重、降糖方面展现出远超单靶点药物的疗效优势，同时不断拓展至心血管、肝脏、神经系统等多维度适应症领域，推动GLP-1赛道从“单一靶点疗效竞争”迈向“多靶点功能整合”的全新阶段，开启代谢疾病综合干预的新纪元。 一、靶点协同与多靶点药物开发策略 1. 双靶点药物协同机制 GLP-1R/GIPR协同：通过同时激活GLP-1R和GIPR，增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放的双重作用，替尔泊肽(Tirzepatide)作为首个GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，已在2023年获批上市，临床数据显示其减重效果显著优于司美格鲁肽，罗氏RO7795068(CT-388)在II期临床试验中显示，治疗24周体重降低18.8%(经安慰剂组调整)，其中体重减轻>5%、>10%、>15%、>20%的受试者比例分别为100%、85%、70%、45%，GLP-1R激活减少能量摄入，GCGR激活增加能量消耗，形成互补效应，Survodutide在II期临床试验中显示，治疗64.5%的MASH伴纤维化患者肝纤维化改善，同时体重显著下降- 华东医药DR10624在II期临床试验中显示，治疗12周使89.5%患者甘油三酯降至500 mg/dL以下，肝脏脂肪含量最高减少67%。 推荐阅读：《下一代“减肥药王”之瑞他鲁肽合成工艺概述》 GLP-1R/AMYR协同：通过同时激活GLP-1R和AMYR，增强中枢食欲抑制效果，诺和诺德CagriSema(司美格鲁肽+卡格列肽)组合疗法在REDEFINE 1研究中显示依从性人群平均减重22.7%。 GIPR/FGF21R协同：GIPR激活可促进FGF21类似物的脑内分布，提高其靶向性- GIPR与FGF21R共激活可在控制体重和改善胰岛素敏感性方面发挥协同作用。 2. 三靶点药物开发趋势 GLP-1R/GIPR/GCGR三联激动剂，礼来Retratrutide(LY3437943)：全球首个进入III期临床的三联激动剂，II期数据显示，治疗48周后12mg剂量组平均体重降幅达24.2%，较司美格鲁肽组(16.3%)提升近50%，歌礼ASC37是口服三联激动剂，非人灵长类动物研究显示其对GLP-1R、GIPR和GCGR的激动活性比Retratrutide分别强约5倍、4倍和4倍，平均绝对口服生物利用度达4.2%，民为生物MWN105是三靶点激动剂(可能包含GLP-1R/GIPR/GCGR)，处于中国II期临床阶段。 开发策略创新: 减脂增肌新方向:围绕MAFI信号轴的双靶点竞争成为行业新焦点，礼来主攻ActRII受体抑制剂Bimagrumab，联合替尔泊肽可实现92.9%的减重来自脂肪，肌肉仅损失2.9%。 长效缓释技术:如Retratrutide半衰期长达6天，支持每月一次给药，提高患者依从性。 口服递送技术突破:歌礼ASC37采用POTENT技术，使口服生物利用度显著提高，实现每日一次给药。 长期大量供应各种多肽固相合成树脂：如2-CTC树脂，wang树脂，Rink 酰胺 AM树脂，Sieber 树脂等，同时供应各种多肽、重组蛋白、抗体纯化填料，层析设备，DAC柱及制备色谱装置。联系：15771973009（微信同）。 3. 多靶点药物临床应用前景 适应症多元化: 代谢综合征综合管理: 多靶点药物有望同时改善血糖、血脂、血压和体重异常。 替尔泊肽（Tirzepatide）‌作为全球首个获批的GLP-1/GIP双受体激动剂，其临床数据在多项大型试验中表现卓越。在SURPASS系列试验中，替尔泊肽较安慰剂显著降低HbA1c（最高达-2.4%）和体重（最高达-11.3kg），并能改善血脂（LDL-C降低15.5%）和血压。其双靶点机制协同作用，实现了比单靶点GLP-1药物更优的降糖和减重效果‌。 ‌玛仕度肽（Msdopeptide）‌是2025年6月，中国批准了全球首个GCG/GLP-1双靶点减重药物玛仕度肽注射液（信尔美），用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。该药物通过同时激活GLP-1和胰高血糖素（GCG）受体，旨在实现更显著的减重效果和更广泛的代谢获益，标志着双靶点药物在减重领域的重大突破‌。 Retatrutide‌是由礼来研发的GLP-1/GIP/胰高血糖素三靶点激动剂已进入临床III期，被视为“后替尔泊肽”时代的关键候选药物。临床前和早期临床数据显示，其在改善肝脏脂肪变性（改善达53%）、降低纤维化标志物（TIMP-1下降62%）以及实现更持久的减重效果（停药50天后仍维持67%减重）方面展现出巨大潜力，为治疗代谢相关脂肪性肝病（MASH）提供了新希望‌ 。 ‌CagriSema‌是礼来的CagriSema（Cagrilintide + 司美格鲁肽）联合疗法在III期试验中，减重幅度提升至20.4%，MASH缓解率达42%，显著优于安慰剂（9%）和单用司美格鲁肽，验证了联合靶点策略的优越性‌。 MASH治疗：FGF21类似物与GLP-1R激动剂联用可实现"全身代谢调节+肝脏靶向治疗"的综合方案。多项研究证实，GLP-1药物（如司美格鲁肽、替尔泊肽）能显著减少肝脂肪含量（最高达31%-35%）并改善肝纤维化，其作用机制包括抑制肝脏脂肪合成、促进脂肪氧化和抗炎‌。 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA)：GLP-1R/GIPR双靶点药物已在OSA治疗中显示显著疗效。2024年12月20日，礼来公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Zepbound®（替尔泊肽）作为首个也是唯一一个针对中度至重度OSA和肥胖症成人的处方药。恒瑞医药的1类新药HRS9531注射液针对阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）合并肥胖的新适应症已获得临床批准。华东医药的GLP-1R/GIPR双靶点长效激动剂HDM1005注射液于2025年2月在中国获批OSA合并肥胖的临床试验。民为生物开发的GIP/GLP-1/FGF21三靶点融合蛋白目前处于临床前阶段，计划开展OSA适应症的研究。 给药频率优化: 从周制剂到月制剂:如Retratrutide预计实现每月一次给药，显著提高患者依从性。 口服剂型创新:如恒瑞HRS9531口服片剂生物利用度达4.2%，实现每日一次给药，解决注射给药的不便。 联合治疗策略: 与SGLT2抑制剂联用:探索多靶点药物与SGLT2抑制剂的协同作用，增强代谢改善效果。  与胰岛素联用:开发针对严重胰岛素抵抗患者的多靶点药物-胰岛素联合治疗方案。 二、多靶点GLP-1药物的核心发展现状  1. 已上市产品与临床表现 替尔泊肽（Tirzepatide作为全球首个GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，于2023年在美国、欧盟及中国相继获批用于2型糖尿病和肥胖治疗。其在SURMOUNT-OSA III期临床试验中表现卓越，使中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者每小时呼吸暂停低通气指数（AHI）平均减少27次，显著改善睡眠质量与日间嗜睡症状，疗效为安慰剂组的5倍，标志着GLP-1类药物正式进入呼吸代谢共病管理领域。 玛仕度肽（Mazdutide）是由信达生物与礼来联合开发的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，已获中国国家药监局批准用于肥胖及2型糖尿病治疗。III期临床研究数据显示，患者经20周治疗后平均体重下降超过20%，部分个体降幅达30%以上，同时肝脏脂肪含量减少逾70%，ALT、AST等肝功能指标显著改善，为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者带来新希望。 2. 临床在研管线布局 双靶点药物: 全球目前有超过70项双靶点GLP-1在研项目，其中GLP-1R/GIPR组合最为成熟。除替尔泊肽外，罗氏自主研发的CT-388在II期临床中表现亮眼，26周减重幅度达18.8%，且低血糖事件发生率低于1%，安全性优异；诺和诺德的Cotadutide（GLP-1R/GCGR）亦在II期试验中显示良好代谢调控能力。 三靶点药物: 礼来主导研发的瑞他鲁肽（Retatrutide，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂）已进入全球III期临床阶段。其II期数据震撼业界：治疗48周后，12mg剂量组肥胖患者平均体重降幅达24.2%，腰围减少近15厘米，显著优于司美格鲁肽组（16.3%），减重效率提升近50%，且心血管风险标志物LDL-C、hs-CRP均显著下降。 新型组合: GLP-1R/AMYR（胰淀素受体）和GLP-1R/FGF21R（成纤维细胞生长因子21受体）成为新一代研发热点。诺和诺德推出的CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽）已于2025年12月向FDA提交新药申请（NDA），REDEFINE 1研究显示，在高依从性人群中平均减重达22.7%，且肌肉保留率更高；而FGF21R联用策略则在动物模型中展现出抗纤维化与改善脂代谢的双重潜力。 3. 国内企业研发进展 信达生物的玛仕度肽的III期临床数据在全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》发表，证实其在减重、血糖控制及肝脏脂肪改善方面的显著疗效与良好安全性，成为中国创新药走向国际的重要里程碑。 恒瑞医药自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点药物HRS9531在III期临床中达到主要终点，减重效果优效于司美格鲁肽，已获国家药监局受理上市申请，并以最高60亿美元的潜在交易额将海外权益授权给国际大型制药企业，创下中国创新药出海新纪录。 华东医药的口服小分子GLP-1激动剂HDM1002在II期临床中表现稳健，400mg每日一次（QD）剂量组12周平均减重达6.83%，胃肠道不良反应率低于15%，耐受性良好，目前已启动III期全球多中心研究，有望成为国产首款口服GLP-1类药物。 民为生物聚焦前沿靶点创新，其MWN105（GLP-1R/GIPR/GCGR三激动剂）已进入中国II期临床，初步数据显示良好的体重与血脂调控作用；MWN103（四靶点激动剂）也已完成I期安全性和药代动力学评估，展现出广阔的开发前景。 三、多靶点GLP-1药物的关键发展趋势 1. 靶点组合策略持续创新 从双靶点向三靶点演进:行业正加速从GLP-1R/GIPR双靶点向GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点升级。礼来的瑞他鲁肽临床数据表明，三靶点协同可进一步激活能量消耗通路，增强脂肪分解，实现更深层次的体重管理。 新型靶点组合兴起:GLP-1R/AMYR组合通过激活饱腹中枢信号通路，有效抑制食欲，减少进食量；GLP-1R/FGF21R组合则针对难治性代谢综合征患者，利用FGF21促进脂肪酸氧化、改善胰岛素敏感性及抗炎特性，形成“代谢重塑”新路径。 减脂增肌新方向:围绕MAFI信号轴（肌肉-脂肪交互调控）的双靶点竞争成为行业新焦点。礼来正在推进Bimagrumab（ActRII受体抑制剂）与替尔泊肽联用研究，早期数据显示，联合治疗可实现92.9%的减重来源于脂肪组织，肌肉损失仅2.9%，显著优于传统减重方式，为老年肥胖、肌少性肥胖患者提供理想方案。  2. 适应症持续扩展 代谢相关疾病:GLP-1类药物在非酒精性脂肪性肝炎（MASH）、慢性肾病（CKD）、多囊卵巢综合征（PCOS）等领域不断取得突破。替尔泊肽已获批用于OSA合并肥胖患者，成为首个拥有该适应症的GLP-1类药物。 心血管保护:司美格鲁肽已获FDA批准用于降低2型糖尿病合并慢性肾病成人患者的肾病进展与心血管死亡风险，LEADER和SUSTAIN系列研究进一步证实其对心衰住院、心肌梗死等终点事件的显著保护作用。 神经系统疾病:2025年美国糖尿病协会（ADA）科学年会公布最新数据，利拉鲁肽治疗阿尔茨海默症前期患者1年后，海马体萎缩速度减缓50%，认知功能评分提升18%，脑脊液中Aβ42水平趋于正常化，提示GLP-1R激动剂可能具备神经保护潜力，相关III期试验正在筹备中。  3. 技术迭代与剂型创新 口服小分子突破:礼来的Orforglipron作为首个完成III期研究的口服小分子非肽类GLP-1受体激动剂，40周治疗使HbA1c平均下降1.48%，体重减轻7.6kg，且胃肠道不良事件发生率低于10%，极大提升患者依从性，预计2027年上市。 长效化发展:给药频率正从每日、每周向每月一次演进。罗氏计划于2029年推出CT-388，采用新型缓释微球技术实现每月皮下注射一次，患者满意度预期提升40%以上。 生产成本优化:Orforglipron因采用化学合成而非生物发酵工艺，避免了复杂的肽类纯化流程，整体生产成本较传统GLP-1药物降低约70%，为未来医保覆盖和基层推广奠定基础。 4. 市场格局与竞争态势 双雄主导:礼来与诺和诺德凭借深厚的技术积累与全球商业化网络，形成“2+N”市场格局，合计占据全球GLP-1市场份额超80%。二者在双靶点、三靶点、口服制剂等关键赛道全面布局，构筑强大护城河。 资本加速涌入:2025年10月，诺和诺德以最高52亿美元收购Akero Therapeutics，获得其处于III期阶段的MASH候选药物Efruxifermin；此前葛兰素史克、罗氏亦分别以20亿、35亿美元收购同类资产，反映出资本市场对GLP-1延伸领域的高度认可。 国内企业突围:中国药企正通过差异化路径实现弯道超车。华东医药在口服制剂领域进展领先，恒瑞医药在双靶点分子设计上具备自主知识产权，信达、君实、翰森等企业也在多靶点融合蛋白、长效制剂等方面积极布局，逐步形成“出海+本土双轮驱动”格局。 四、未来展望与挑战 1. 未来发展方向 综合解决方案生态：未来的行业领导者将不仅是拥有最强分子实体的企业，更是能构建“药物+数字健康+服务”一体化生态的平台型公司。例如结合AI慢病管理平台、个性化营养建议、远程医疗随访系统，提升治疗连续性与患者粘性。 精准医疗：基于基因组学、代谢组学和肠道微生物特征，开发针对不同人群的定制化治疗方案。如针对亚洲人群BMI较低但内脏脂肪偏高的特点，优化药物剂量与靶点配比；或为合并心血管高风险的患者设计专属联合疗法。 成本与可及性：随着美国联邦政府实施GLP-1药物价格调控政策，主流药物月费用已从逾千美元降至245–350美元区间。如何在保障企业研发投入回报的同时，提升全球尤其是中低收入国家患者的药物可及性，成为行业必须面对的战略课题。 技术突破方向：  组织特异性递送：开发针对肝脏、脂肪、中枢神经系统等特定组织的靶向递送系统  长效缓释技术：从周制剂向月制剂甚至半年一次制剂发展，提高患者依从性   口服生物利用度提升：通过新型递送技术将口服生物利用度从目前的1-5%提高至10%以上   适应症多元化： 从减重到器官保护：多靶点药物从单纯减重向改善肝脏脂肪变性、逆转肝纤维化、保护心血管功能等方向拓展 从糖尿病到代谢综合征：药物适应症从单一糖尿病向代谢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停等多系统代谢疾病扩展 从肝病到全身代谢调节：FGF21类似物与GLP-1R激动剂联用可实现"肝脏代谢+全身减重"的协同 2. 面临的主要挑战 专利悬崖与技术迭代:核心专利到期将引发仿制药冲击，迫使龙头企业必须在有限窗口期内完成下一代产品的临床验证与市场导入。若无法实现自我颠覆，可能在下一轮技术变革中被边缘化。GLP-1药物技术迭代非常快，从注射剂向口服剂型转变，从周制剂向月制剂升级，企业需在窗口期内完成自我革命。 安全性优化：多靶点药物需精确调控各受体激活比例，避免因GCGR过度激活导致低血糖或肝酶升高，或GIPR过度刺激引发脂肪堆积反向效应。胃肠道不良反应仍是影响依从性的主要因素，需通过剂型优化与给药方案调整加以缓解。 多靶点药物的平衡难题：如何精准平衡多靶点药物的协同作用机制，防止特定受体的过度激活引发不良反应 ， 长期安全性验证：多靶点药物长期使用的安全性，尤其是对心脏、肾脏和胰腺等关键器官的影响，仍需大量长期研究验证 。  胰腺炎风险：部分GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂可能增加胰腺炎风险，需要进一步研究和监测 长期器官保护:尽管多靶点GLP-1受体激动剂在短期和中期研究中展现出良好安全性与器官保护潜力，但其对心脏节律、胰腺内分泌功能、甲状腺C细胞增生等长期影响仍需大规模、超长期（>5年）随访研究予以验证。 GLP-1赛道已全面进入“下半场”深度竞争阶段，多靶点药物研发不再局限于单一疗效指标的突破，而是转向成本控制、研发速度、剂型便利性、生态整合能力的综合耐力比拼。未来五年，随着三靶点药物陆续上市、口服制剂实现商业化落地、联合疗法模式成熟，全球市场将迎来新一轮洗牌。那些能够精准切入临床未满足需求、具备自主创新能力、善于构建全周期健康管理生态的企业，将在激烈的“红海”竞争中脱颖而出，成为下一时代的行业引领者，同时，随着多靶点药物适应症的多元化和给药频率的优化，代谢疾病治疗将从单纯的血糖和体重控制，迈向多器官、多系统、多指标的综合代谢健康管理新时代。  在这一转型过程中，企业需持续关注靶点协同机制研究、递送技术创新、适应症拓展和成本控制四大核心领域，通过系统整合这些创新要素，构建具有全球竞争力的代谢疾病治疗产品线。对于患者而言，这一领域的发展将带来更安全、更有效、更便捷的治疗选择，显著提高生活质量并降低长期并发症风险。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，部分内容摘自网络及AI生成。此公众号任何时候都不保证文中描述内容的可靠性，不可直接作为决策内容，生物制药合伙人不对任何主体因使用本文内容而导致的任何结果承担责任。 公众号已建立“生物药工艺开发技术交流”微信群，添加小编微信514099167 加入，加微信时备注姓名-单位-岗位，非生物制药行业人员勿扰。 生物制药合伙人 扫码关注我们 ID：zpt_Partner W：514099167 分享，点赞，在看！为生物制药人三连击！