Fremanezumab-VFRM

▎药明康德内容团队报道 今日（1月22日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，梯瓦（Teva）公司申报的3.1类新药瑞玛奈珠单抗注射液上市申请已获得受理。公开资料显示，瑞玛奈珠单抗（fremanezumab）是一种人源化单克隆抗体（mAb），可选择性结合降钙素基因相关肽（CGRP）配体。 该产品适用于成年患者偏头痛的预防性治疗。 根据梯瓦公司此前新闻稿介绍，瑞玛奈珠单抗有两种给药方案：每月给药225mg，即每月一次皮下注射，或每季度给药675mg，即每3个月一次皮下注射。此外，该产品可由医疗专业人员给药，亦可在家由患者或护理人员给药。  截图来源：CDE官网 CGRP信号通路是治疗偏头痛的热门靶点，全球范围内已经有多款CGRP受体或CGRP本身的抗体类疗法获批上市，用于偏头痛的预防治疗。瑞玛奈珠单抗即是一种人源化CGRP单克隆抗体，它可选择性结合CGRP配体，并阻断两种CGRP亚型（α-和β-CGRP）与受体结合。既往多项研究显示，瑞玛奈珠单抗可显著减少慢性偏头痛（CM）和发作性偏头痛（EM）患者的头痛天数，且安全性良好 。 瑞玛奈珠单抗在2018年、2019年分别在美国和欧盟获批用于成年患者偏头痛的预防性治疗，并在2023年获广东省药品监督管理局授权，落地粤港澳大湾区。 根据梯瓦公司近期新闻稿，瑞玛奈珠单抗在中国的3期临床研究结果已经发布。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估每月和每季度皮下注射瑞玛奈珠单抗预防性治疗成人偏头痛的疗效、安全性和耐受性。该研究共招募365名患者，按1:1:2的比例随机分组，分别接受每月一次或每季度一次皮下注射瑞玛奈珠单抗或安慰剂。结果显示： 瑞玛奈珠单抗起效迅速，显著减少患者偏头痛天数：治疗12周时，与安慰剂相比，瑞玛奈株单抗治疗组的每月偏头痛天数较基线平均减少幅度更大（-4.6天 vs -2.8天），且早在治疗第1周就观察到了偏头痛天数的减少。 瑞玛奈珠单抗显著减少每月急性头痛药物的使用天数：治疗12周时，与安慰剂相比，瑞玛奈株单抗治疗组每月使用任何急性头痛药物的平均天数较基线减少更多（-3.0天vs -1.1天），且早在第1个月就观察到了急性偏头痛治疗药物使用天数的减少。 瑞玛奈珠单抗减少每月偏头痛天数≥50%的患者比例更高：治疗12周时，与安慰剂相比，瑞玛奈株单抗治疗组中每月偏头痛天数减少≥50%的患者比例更高（58% vs 35%），且早在第1个月即显现出更高的有效率。 瑞玛奈珠单抗耐受性良好，未出现新的安全问题：所有治疗组中出现不良事件（AE）的受试者数量基本一致（每月给药组的AE数量更多），最常见的发生率高于安慰剂组的AE为注射部位反应（≥5%），晕眩、失眠、血胆红素升高、高脂血症（≥2%）。总体来说，中国人群的安全性和耐受性特征与全球研究一致，未出现新的安全问题。 偏头痛是一种常见的慢性疾病。世界卫生组织（WHO）将偏头痛列为10种致残性最强的内科疾病之一。该病的典型特征是持续4至72小时的间歇性发作，并可能引起恶心、呕吐、畏声、畏光的中度至重度搏动性头痛。此外，偏头痛的负担以及对再次发作的恐惧可能会对生活质量产生重大负面影响。 本次瑞玛奈珠单抗在中国申报上市，意味着该产品有望在不久的将来惠及更多患者。 值得一提的是，瑞玛奈珠单抗还有望用于预防6~17岁儿童和青少年患者发作性偏头痛。梯瓦公司于2024年12月公布了一项新的3期临床研究结果。该研究评估了瑞玛奈珠单抗预防6~17岁儿童和青少年患者发作性偏头痛的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂相比，瑞玛奈珠单抗在12周内的疗效在统计学上显著优于安慰剂，在12周的时间内显著减少了每月偏头痛天数（MMD）和每月头痛天数（MHD），其良好的安全性与在成人人群中观察到的结果一致。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心官网.Retrieved  Jan 22, 2025, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2]聚焦CIIE丨 瑞玛奈珠单抗为中国成人偏头痛预防性治疗带来全新选择. Retrieved  Nov 8, 2024, from  https://mp.weixin.qq.com/s/6vkSfY_BhHkXXKFt-gvcsQ [3]梯瓦宣布瑞玛奈珠单抗偏头痛预防性治疗在华III期研究结果，确认其有效性和安全性. Retrieved  Apr 12, 2024, from  https://mp.weixin.qq.com/s/5LX8zThR9VNaRDzffVTjqw 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 都说铁打的大药企，流水的biotech。 曾几何时，与处于水深火热中的biotech相反，在资本寒冬中，海外大药企逆流而上，开启了大牛市行情。 当超9成biotech跌跌不休之际，2022年全球领先的20家药企市值平均增长了5.4%。这不难理解，在市场环境下行之际，充满不确定性的小药企被抛弃，抵御风险能力更强的大药企成为投资者的避风港。 然而，到了2024年，大药企阵营也发生了分化。如果盘点全球制药营收TOP20（截至2024三季度营收TOP20的大药企）的股价，会发现，备受期待的大白马，接二连三的从高位跌落。 而股价涨幅最高的，则是仍处于转型爬坡阶段的梯瓦。 果然，生物制药世界最不缺颠覆的故事。那么，这种跌落与逆袭之间，又能够带给市场何种启示？ / 01 / 跌落的白马 整体来看，TOP20中，过去一年股价上涨与下跌企业各占一半。其中，梯瓦、礼来和吉利德是涨幅最高的三家大药企，拜耳、再生元和诺和诺德则是跌幅前三。 相比于拜耳因收购孟都山而深陷泥潭，其股价继2023年下跌30%之后，再探历史新低，再生元、诺和诺德以及福泰制药、安进等则是先后从高位跌落。 “我们做错了什么？”，这可能是一众尖子生的困惑。 对于再生元，2024年过于跌宕起伏。上半年其股价不断上涨，成功突破千亿美元门槛，市值最高达1332亿美元；然而，到了下半年画风急转，年底其市值较最高点蒸发近550亿美元。 对手的进击、Eylea仿制药的胜利、双抗接二连三的打击，让再生元处在一个极其微妙的阶段。 一方面，凭借两款爆款药物，再生元完成了从biotech到big pharma的蜕变，突破千亿美元；另一方面，市场虽相信再生元研发和平台技术能力的，但新的百亿重磅药物，哪有那么容易？而再生元被寄予厚望的肿瘤业务，并不像自免、眼科那样光鲜，进展也乏善可陈。 所以，尽管其交出了一份在CEO眼中“强劲增长”的三季报，但市场并不买单，造就了这起550亿美元的“惨案”。 福泰制药则是因为重磅止痛药，临床数据不及预期，股价遭到重创。 事实上，在宣布非阿片类止痛药 VX-548临床结果前，福泰制药年内上涨超10%。由于VX-548在2期坐骨神经痛（LSR）研究中，虽达到主要终点——即显著减轻了疼痛，但安慰剂也很强，这样的数据令华尔街大失所望，导致公司市值一夜蒸发超过150亿美元。 同样“不及预期”的，还有减肥药。 尽管过去一年，诺和诺德依旧在高歌猛进，三季度总营收达2047.2亿克朗，同比增长23%，甚至司美格鲁肽若四季度加速冲刺，还有望问鼎“药王”。 然而，其股价却自6月份高点以来连续下挫，从上半年上涨41%到全年下跌15%。短短数月，诺和诺德基本面有何剧烈改变？并没有。 这背后，核心还是市场对减肥药的预期早已打满，这种情况下，减肥药几乎没有犯错的空间。 于是，市场对各家药企的临床疗效、患者依从性等指标的要求越来越高。即便临床数据表现良好，但如果市场认为不达预期，股价仍可能遭受重挫。 诺和诺德也不是孤例。还有安进，尽管减肥药在二期临床试验中达到了预期效果，但资本市场并不买账，导致其股价大幅下跌。在7月份创下历史新高后，转头向下跌去了20%。 当然，不同于诺和诺德的高增长，对于处在专利悬崖边际的安进来说，预期过分系于一款尚未临床成功的药物，到底是幸运还是不幸，还有待商榷。 / 02 / 逆袭的黑马 相较年初的一路飙涨，礼来也未在众望所归中成功登顶万亿美元市值，不过其年内35%的涨幅，依然有资格傲视一众大药企。 相比于失意者由于临床数据不及预期，股价大跌，吉利德则是因为其长效HIV疗法lenacapavir的亮眼数据，而一改股价长期横盘的颓势。 先是6月份，吉利德公布了PURPOSE1试验数据，在头对头每日口服PrEP药物的情况下，lenacapavir在每年注射2针的情况下，实现了0感染。 随后，其又在9月份给出PURPOSE 2试验数据，进一步证实了lenacapavir的潜力。 吉利德股价自然应声上涨，6月份至年底涨幅近50%。 无论礼来还是吉利德的上涨，都算不上逆袭。真正的逆袭者，是以117%涨幅问鼎TOP20榜首的梯瓦。 过去一年，梯瓦股价翻了一倍多。这背后，是仿制药巨头打了一场漂亮的创新转型“翻身仗”。 众所周知，梯瓦作为全球第一的仿制药企，有过辉煌，但也深陷并购泥潭。危急之际，梯瓦决定换帅并提出了全新的“Pivot to Growth”战略。 简单来说，在创新导向下，梯瓦一方面希望发挥增长引擎潜力，通过加速强大的创新产品组合，实现短期内的增长回归，并充分发挥具有前景的生物仿制药管线；另一方面，巩固优势地位，专注领先的高质量仿制药产品管线，使其成为可持续的强大支柱。 具体到创新领域，梯瓦希望扩大其产品管线，专注于“神经科学、免疫学和免疫肿瘤学的核心治疗领域，并希望这部分资产成为潜在FIC或是BCI产品。” 事实上，梯瓦的创新药布局早在此前，就已经开始初显实力。2017年，其最早开发的氘代药物之一Austedo（安泰坦），获得FDA批准治疗与亨廷顿舞蹈症相关的“舞蹈病症状”。 2020年，安泰坦在国内获批上市，并于次年进入医保目录。在梯瓦预期中，到2027年Austedo的年销售额将超过25亿美元。而早在2022年，在偏头痛新药Ajovy、Austedo的发力下，已经在一定程度上弥补了仿制药市场销售下降带来的业绩压力。 2024年，梯瓦更是大步迈入创新收获阶段。 先是5月初，梯瓦与合作伙伴Medincell宣布每月一次皮下给药TEV-749治疗精神分裂三期临床获得成功，研究达到PANSS主要终点，安全性良好，没有注射后谵妄镇静综合征（PDSS）副作用。 消息公布后，梯瓦股价大涨13%。 核心原因在于，基于BEPO技术平台，TEV-749可能会成为第一个具有良好安全性的长效奥氮平。2009年，FDA批准了长效奥氮平注射剂（1月制剂）ZYPREXA RELPREVV。但由于其会引起PDSS，所以在美国，因安全性问题使用有限。 抗精神病药长效针剂作为一种给药方式，能显著改善药物依从性，特别是对于不依从服药的患者。考虑到精神分裂症的巨大市场需求，TEV-749的前景可期。 TEV-749大获成功之前，梯瓦还宣布了偏头痛新药瑞玛奈珠单抗在华III期研究结果：经12周治疗6-17岁患者月偏头痛天数和月头疼天数较安慰剂显著降低，并且耐受性良好，无安全性信号。 此前，瑞玛奈珠单抗借助“港澳药械通”政策落地大湾区，而随着III期研究完成，梯瓦势必会加速国内上市申报。考虑到国内是全球偏头痛患病人数最多的国家，有着庞大且急切的临床需求，未来瑞玛奈珠单抗的市场表现同样值得期待。 当然，2024年梯瓦给予市场最大的惊喜，还在于重磅自免药物Duvakitug（原名TEV-48574），这也让市场彻底意识到其创新实力，不容小觑。 / 03 / 创新才是出路 12月17日，梯瓦、赛诺菲宣布，Duvakitug在临床2b期研究RELIEVE UCCD中达到了主要终点，接受Duvakitug治疗的溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者在第14周时达成缓解，并展现出BIC的潜力。 具体来说，在第14周时，分别有36.2%和47.8%的UC患者在接受Duvakitug低剂量和高剂量治疗后实现了临床缓解，而安慰剂组的比例为20.45%。CD患者两剂量组的缓解率，则分别为26.1%和47.8%，而安慰剂组仅为13%。 并且，治疗效果在各亚组中具有一致性，Duvakitug的总体耐受性也良好。赛诺菲研发负责人称此次结果“前所未有”，并补充道：“如果在III期研究中药效的幅度得以延续，我们相信这将是一款具有差异化的药物。” 赛诺菲、梯瓦计划与监管沟通，启动III期临床。毫无疑问，这些积极结果进一步证明了梯瓦创新研发实力。 正因此，消息一出，赛诺菲股价上涨超7%，梯瓦则飙升约26%。 原因无他，UC、CD是两种最常见的中重度炎症性肠病（IBD）类型。IBD常见症状是严重腹泻、疲劳等，极度影响患者生活质量，需要得到有效的持续性治疗。 根据Prometheus（2023年被默沙东108亿美元收购，核心管线为一款靶向TL1A的单抗）财报，IBD在全球影响了500多万人。由于IBD病因复杂，发病机制尚没有研究清晰，这导致该疾病一直缺乏有效的治愈手段，只能是缓解症状。 目前，IBD市场在全球约为180亿美元，预计到2030年将增长至约490亿美元。 巨大的未被满足的临床需求，凸显了继续开发IBD新疗法的重要性。也正因此，大药企纷纷入局，TL1A单抗正是其中的潜力新星。 TL1A全称为肿瘤坏死因子（TNF）-样配体1A，近年来备受大药企的青睐。研究发现，TL1A在自身免疫性疾病中异常表达。从作用机制来看，TL1A通过其DR3受体在肠道炎症级联和纤维化中起关键作用。因此，针对TL1A靶点的药物有望用于治疗UC、CD等多种自免疾病。  赛诺菲也正是看中TEV-48574的潜力，于2023年与梯瓦达成约10亿美元的合作，共同开发并商业化Duvakitug。 对于梯瓦来说，一旦Duvakitug成功上市，不仅将为其带来丰厚回报，更会彻底扭转外界的对其“仿制巨头”的固有印象。 如下图所示，梯瓦已经搭建起11条创新药管线。 事实上，包括已上市的Ajovy、Austedo及在研的Duvakitug、TEV-749在内，一系列创新管线足以形成一个有力的支撑面，更何况后面还有不断创新管线及生物类似药正在推进。 此前的仿制困境，对比当下的创新局面，反转之间，使得梯瓦摘得了全球大药企涨幅之冠。 这也再次告诉我们，创新才是出路。 / 04 / 药无定数 回看这些大药企2024年的股价表现，不难发现，当市场把预期抬得过高，眼前的繁华会让大家忽视背后的风险，哪怕概率很低。 创新药研发，自始至终都是一项风险高、不确定性高的事业。即使有着最优抗体技术的再生元，也不能保证自己的爆品成功率。 而梯瓦的脱颖而出，难免令人感到颠覆。然而，正如前文所说，生物制药世界最不缺颠覆的故事。 这种颠覆背后，一方面是因为，创新本就是一场颠覆游戏，这里没有想当然，也没有不可能，更多是必然与偶然的结合。 另一方面，也是更重要的，那就是“标签”的作用。与其直接判断药物本身价值，不如看看是谁做的、谁买的，基于这样的“标签”更易得出新的、被认可的结论。 只不过，过往无数案例告诉我们，顶尖的研究人员也无法违背行业的客观规律，顶级的大药企也无法保证每个项目、每笔交易的成功率。 这一次，梯瓦则告诉我们，谁说仿制药企做不到真正的创新？ 正因此，当我们回归创新药研发逻辑，就会真正理解，TOP20股价涨与跌的本质。当下它们交出的成绩，无论好坏，都是多年前创新布局的一个结果；而决定它们3年、5年后如何的关键因素，则是当下的布局与投入。 当然，即使是大药企，也很难随随便便成功，这既需要钱、人和策略，更需要前进与坚持。更何况，创新本就是一场发散性竞争。 药品研发并没有绝对的中心，核心取决于产品疗效。而决定疗效的，是不同的原理和技术路线，没人可以垄断、预设结果。 因为，药无定数。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。