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投资人沈青（化名）很少想起他在上一份工作中，参与投过的一家叫亨利医药的公司，直到今年的10月16日。近日，诺和诺德宣布收购KBP Biosciences的新药Ocedurenone(KBP-5074)，用以治疗晚期慢性肾脏病合并未控制高血压，总额最高达13亿美金，预计将在2023年底前完成收购。13亿美金总额的交易，在可预期市场巨大的全球慢病的BD案例里是“合理区间”。但这样的案例发生在出海历史不过数年的中国创新药市场，尤其是比较两年前的火热如今总体环境几乎已行入冰窟之时，是一个惊人的大交易。KBP Biosciences在国内却是个陌生名字，许多中文报道甚至没有提及这是一家中国的Biotech。KBP中文名字是亨利医药，是山东人黄振华在2011年所建。黄振华是沈阳药科大学的博士，在中国Biotech创始人圈中是罕见的没留过洋的“土博士”。在医药投资圈里，亨利医药在2015、2016年短暂地“火”过。但那时，这家公司药做的东西，就是“全世界没人做过的”，对于投资人来说，刚起步的中国创新药公司一下子这么大胆，太“离经叛道”。那个时候，大家都对在其它地区已经跑出来的、中国紧跟着做“me-too”药的公司更有信心，也更看得懂。沈青参与的亨利医药的A轮融资就异常艰难。“当时的投资人没有几个认真看药品的研究原理，大多看有没有国外对标的药”，沈青在也没有弄明白亨利医药KBP-5074机理和原理的情况下，只是因为这个药涉及的领域是沈青认为有更大市场的慢病领域，最终决定参与投资——他所在的机构，也成了较早投资亨利医药的机构。随后，才有几家投资机构陆续跟进。后来，亨利医药的管线越来越少，加上重磅药品进展不及预期，后续估值和融资不太顺利。据药时代披露，在A轮融资7600万美金的4年之后，才有了与A轮融资额不相上下的B轮融资。当初在公司7亿美金的估值体系中，一个重磅的抗生素药品，其它做出来的同类药品在市场上“根本卖不动”，亨利医药也停止了后续投入。如今卖出天价的KBP-5074，也因为涉及文化理念的内部管理等种种问题，进度不及预期，以至于在后来的“对赌协议”中，亨利医药做了股权补偿。沈青对黄振华印象深刻，“真的遵守契约，愿赌服输，是个正派的人”。此外，亨利医药的启动资金，有75%以上，大约3000多万美金，是黄振华自己出的，“没有烧投资人的钱”。在不算多的、总共融资1.5亿美金的情况下，在海外启动临床，做到了三期，每一分钱都花在了刀刃上。而对这家公司，包括沈青在内的一些参与投资的机构，都在这个大新闻出来之前，认为短期没有太大的希望。“当初大家投资的公司画像，都是重磅管线进展到什么时间，估值翻几倍，然后上市。之前想象中亨利医药的进展，预计它2020年就该上市了。但它后续也没有融资，也没有上市的计划和可能，远远不及预期，对投资人来说，感觉是一个不知何时退出的‘老大难’项目。”一位投资人说。但13亿美金的交易，让这家在大家传统投资估值思维中“不及预期”的公司，给出了远超预期的一个结果。如今，沈青早已离开当初供职的那家机构，回忆起当年的自己最终决定投资亨利医药，他很诚实地承认，“最终结果证明是对的，并不意味着当初的投资眼光和决策的水平高”，反倒亨利医药这家一路经历险境、最终成功的公司，让他更多反思了整个中国生物制药投资的种种问题。01孤独的me only实践者2016年，信达、君实还在讲biosimilar和me too的故事，黄振华显得很不合群。黄振华曾在同写意成立十周年论坛上，发表过“所谓的‘Me-too药物开发模式’是一种自欺欺人的伪策略”的观点。他列出三点原因：其一，国内企业采用的中国式me-too开发方式与国外成熟方式相差10年以上，往往从30~100个化合物中找到一个产品就称为me-too、me-better；其二，任何支付方都不会为me-too药物支付仿制药10倍以上的价格，特别是当原研新药专利过期之后，大量低价仿制药出现之后；其三，临床开发的风险后置，产品上市销售的风险显著提升，就算真的可以上市，与已有产品竞争需要大量的销售投入。无论多么完美的Me-too新药，都无法与市场上同类的仿制药竞争。黄振华认为“me-only”是更好的选择，并成为这条路上孤独的实践者。KBP-5074是非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，其靶点是醛固酮代谢通路，能够选择性地与重组人盐皮质激素受体结合，进而阻断醛固酮带来的高血压和肾损伤效应；非甾体则意味着比既往甾体结构的激素有更小的副作用。在KBP早期投资者、本草资本方面看来，KBP-5074选择的通路，在血管紧张素等药物中已经得到验证，因此其可以说是在大家“接受范围内”的原始创新——在当时中国的创新药市场上，尝试一个全新的靶点是“难以想象”的，“市场没问题，靶点和通路问题不大，成药概率是比较高的，剩下的就是要有好分子了。”“当时欣赏它敢去做大慢病市场的选择，血压管理全世界已经多年没有新药了”，本草方面表示。KBP-5074的适应证都是需要长期用药的慢性病，如慢性肾病、心衰、心肾综合征、顽固性高血压等，许多患者进入传统药物耐药后无药可用的境地。尤其近年在肿瘤领域的比对下，心血管及关联疾病近乎是“死海”，“各大药企基本停止开发了”。KBP的勇气也换来了一些投资人的疑虑。沈青表示，“KBP5074这种管线对于中国的投资人来说，too good to be true，慢性肾病领域的临床需求和现有靶点的缺陷全球都看得见，那中国人凭啥能干这个？从知识层面我没明白，信心也不足。”当时PD1的投资热火朝天、“千军万马都要进”。比起昂贵难求的肿瘤药，慢性病对生命健康的影响趋缓，且往往无法逆转病情、只能控制症状，更高的安全性要求和临床成本下是更低的支付意愿。来自慢性病领域的KBP-5074更显得“美丽而怪异”。02赌博游戏黄振华的出身没给他带来什么光环，他出生于山东，博士毕业于沈阳药科大学，没有外企和留学经历，在KBP之前的主要成绩是走完了创办轩竹药业到退出全过程。黄振华是从仿制药时代闯出来的老人，创办的轩竹生物却是最早一批拥抱一类新药的药企，2004年转型做1.1类创新药。为此，黄振华引进很多海外人才，“他在轩竹时代组建了有国际视野的班底，其中几个人成为后来KBP的核心人物，比如杨永宏（Fred Yang）和熊海山，成为亨利医药首席发展官和商务官。”轩竹生物没有完成他的心愿，2008年，四环医药收购轩竹生物60%的股份，2012年完成了对轩竹的全资收购。黄振华割舍轩竹是有条件的，他带走了自己在轩竹攒下的家底——一笔钱，一个国际化团队，KBP-5074等分子，甚至还有名字。山东亨利医药和KBP Sciences，两个名字看起来毫无瓜葛，KBP是黄振华直接从轩竹生物拿来的，是轩竹生物原英文名King Bamboo Pharma的缩写。KBP的启动资金大部分来自黄振华自己的口袋，他把轩竹股份转让的收入投回了亨利医药。四环医药也投资一部分，被认为是双方和平分手的证据。等到黄振华烧完自己的钱想起融资的时候，呈现在沈青面前的是一排漂亮的管线。“坦率说那个时候的管线比现在的管线更好看一点，不是一家single asset company。除了KBP-5074，还有一个进入临床阶段的抗生素品种KBP-7072（这个品种虽然还在管线列表中、但似乎依然停留在当初的进度上），以及多个临床前项目，分布于炎症/自身免疫性疾病、器官保护和细菌感染。当时KBP-5074就已经准备启动临床IIb期，我们已经看到了能够验证分子设计理念的临床IIa期数据。”KBP还有一只强大的海外顾问团队作为临床PI。黄振华本人虽低调，但公司很重视临床数据的公开，二期数据在重要大会上讲演、顶级期刊发文，在美国业界已经得到一些认可。沈青说，“黄博清醒地知道自己需要什么资源，虽然自身没有海外经历，但他知道寻找哪些海外人才为自己所用。”然而国内投资界没有多少人愿意深入了解KBP，也不太容易看得懂。沈青最终选择投资KBP的动力更多在于市场。“市场空间确实大，且不说慢性肾病的市场空间，KBP-5074至少可以target数千万顽固性高血压患者。他们愿意吃两三种以上的降压药，控制效果依然不理想，如果研发出有效的降压药，用药需求和依从性求是不用证明的。第二，容错空间大。容错空间指的是，如果出现进度更快、更强势的竞争对手，这家公司会不会因此彻底失去价值？实际上KBP-5074临床进度拖慢3-5年，心肾综合征的市场格局发生了根本的改变。按照ADA的指南，慢性肾病的控制至少有血压管理、血糖管理、体重管理等多种路线，两款SGLT-2达格列净和恩格列净获批，在血糖管理路线抢了先，横空出世的GLP-1对体重管理势在必得，KBP-5074市场空间陡然变窄。好在KBP-5074在血压管理这条路上仍有空间，Bayer的另一款醛固酮受体拮抗剂Finerenone虽然获批了糖尿病肾病适应症、但尚没有证明在整个慢性肾病领域有足够的心肾获益，未来依然可观，这可能也是最终国际大药企出手的重要考量因素。”“肾病高血压控制的确没有什么好药，这是事实，先不论这个药的药效到底怎么样。”一位业内人士说。即便想到这里也不足以支撑所有人下决心，实际上KBP一直都没有站在医药投资的聚光灯下，无论是领投、还是跟投，出手都非常谨慎、也有犹豫者。“竞争格局巨变的情况下，KBP还能有一个阶段性的成果，说明我们赌对了。”倚锋资本方面称，2016年看KBP这个项目时，KBP-5074的靶点和分子、临床数据、创始人三个维度都很不错。尤其比起一些更早期的项目，当KBP-5074对前二者已经达成，靶点已被验证、临床也有一些数据时，创始人产业经验和商务能力的权重便会被放大。最终，倚锋资本2017年决定投资KBP。如果同样的情形放到今天，沈青表示还是会投。03被耽搁的那些年决定靶点和分子后，对于适应证的开发路线，黄振华是有所选择的。他没有选择人群更大的肾病直接相关适应证，而是先攻克适应证人群较小的未控制高血压，这样可以更好地控制临床成本。比起肿瘤领域几百人已算足够的临床样本量，慢性病潜在人群较大、长期用药因此对安全性要求极高，临床样本动辄需要成千上万人，且长期跟进非常重要。“对Biotech来说资金和组织能力挑战巨大”，因此与大公司合作成为必选项。但达成与大公司的合作之前，尽管先选了一个相对较小的适应证，KBP-5074的临床推进仍大幅度慢于预期。据了解这一波A轮投资人跟黄振华签了对赌条款，对赌内容是临床进度。到2018年，沈青已经感觉不妙，一年内没有关键的临床进展。KBP的动态是短期内频繁更换CEO等管理层。KBP一开始没有CEO角色，黄振华自己兼任CEO，但是他很清楚，KBP-5074是有潜力出海的，他需要找到一位欧雷强式的人物。KBP的继任CEO都是MNC和海外Biotech背景的白人，从背景、资历上来看，应该是有能力胜任的，然而前几任CEO和黄振华经常发生争执，沈青说，甚至争执的问题多数并不涉及大方向，而是一些日常的工作安排，例如对SMO公司的遴选这种运营层面的决定。来自外企的CEO认为在董事会已经授权的范围内，自己有权力作决定，如果需要董事会额外批准，CEO也应该按照公司章程约定的议事规则向董事会汇报即可。然而更加习惯于中国企业运行方式的黄振华对CEO这样做决定的行为很难满意，他认为CEO应该提出决策中可能的选项，提前跟董事长汇报好，由董事长拍板后，再放到台面上征求董事会的意见。在沈青印象里，黄振华并非是一个攻击性强的人，反而温和内敛。沈青认为更多是底层文化冲突导致的价值观和治理理念差异。管理层不稳定，中层临床总监工作状态也受到影响，最终传导到KBP-5074的2b临床推进，不仅入组进度一再拖延，而且因为执行过程中的一些技术问题，甚至还被迫更换CRO。随着医药领域迅速趋冷，KBP也逐渐从大众视线中消失，成为投资人眼里的老大难项目，甚至觉得公司要完蛋。在近两年创新药环境中，一个公司的突然消失大家已逐渐习以为常。黄振华还是给沈青留下一个不错的印象，“黄振华在公司起步前几年都是烧自己钱做研发，而且到该履行对投资人义务是不含糊，在我看来他是一个正派的人。”04转机：对的时间遇到对的人2021年，KBP-5074第一个适应证进入临床三期，预计将有600多名患者。知情者称，该适应证二期双盲数据很好，达到了主要终点，并且，三期延用了二期一样的入组标准和临床方案，只是在更大规模的人群验证，这在一定程度上体现了公司对安全性和疗效的自信。其感慨，虽然融资轮次少、数额不算太大，但“全球多中心正儿八经把三期做下来了，很不容易”。和投资人保持好关系最终也给KBP带来了关键的机会，这次BD就是由其中一位牵线——诺和诺德的BD，和一个投资方合伙人是大学同学。不管从哪方面说，诺和诺德是那个“对的时间遇到的对的人”。从诺和诺德的角度，其靠减肥药市值已达到4300多亿美元新高，销售额、净利润高位增长，正是扩充其他管线的好时候；和众big pharma一样同处在陡峭的专利悬崖边上，利拉鲁肽等大药即将专利到期，“这时候如果有一个新的产品出来，按照美国非常重视知识产权的制度，还是有不小潜力的”。目前KBP-5074的第一个适应证的临床三期已在美国、欧洲和亚洲启动，诺和诺德预计将在未来几年启动其他心血管和肾脏疾病适应症的三期试验。这次合作也预示着生物制药研发和投资领域的变化。近年，行业仍在消化前些年拥挤的肿瘤赛道上许多追随的项目，但业内的关注重点正在发生一些可见的转变，如阿兹海默、lgA肾病、减肥药等。近两年投资人可选择的非肿瘤项目越来越多。到了逻辑需要改写的时刻了。来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载）撰稿 | 吴妮 韦晓宁责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦