CS-101

新年新气象，基因治疗领域捷报频传。1月22日，信念医药的AAV基因治疗候选药物BBM-D101注射液获得了FDA的新药临床试验申请（IND）批准，治疗杜氏肌营养不良症；前一日，该AAV基因疗法的IND也已在国内获得药品审评中心（CDE）受理。1月16日，恒瑞医药子公司瑞宏迪医药的首款双靶点AAV基因治疗候选药物RGL-2201的IND已获CDE默示许可，适应症为拟治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。 回首2024年，是基因治疗飞速发展的一年，基因疗法凭借其独特的长期性和潜在治愈性疗效成为了最有潜力的精准医疗手段之一，也为各类难治性疾病患者带来前所未有的治疗希望。这一年，在持续利好政策的推动下，国内生物技术公司也在基因疗法方面实现了多项突破。本文梳理了2024年国内公司开发的基因疗法在中美IND获批情况，涉及眼科疾病、罕见病、中枢神经系统疾病等多个领域。（备注，本文描述的基因治疗不包含CAR-T等免疫细胞疗法、小核酸药物、干细胞与再生疗法）。 向上滑动查看 ▲ 2024年国内基因疗法IND获批进展 （个人整理，如有疏漏错误，欢迎补充指正） 据不完全统计，截止到2024年12月31日，国内共有23家基因治疗企业，25项基因治疗候选产品获批IND。其中有21项基因候选产品的IND申请通过CDE审批，7项基因治疗候选产品的IND申请同时通过CDE和FDA的申请。 多项技术管线，AAV势头强劲 成  eMedClub 总览2024年国内布局基因疗法的企业IND申报获批情况，这些候选药物主要采用了以下3种基因治疗载体和相关技术： AAV（16项）：作为最常用的载体之一，因其安全性高、免疫原性低，被广泛应用于眼科和神经退行性疾病的治疗中； 慢病毒载体（3项）：用于β-地中海贫血等血液疾病的治疗，通过基因修饰自体造血干细胞，实现一次性功能性治愈； 重组I型单纯疱疹病毒（3项）：作为基因治疗递送工具，用于营养不良型大疱性表皮松解症和晚期实体瘤的治疗； 其他（3项）：如脂质纳米颗粒（LNP），用于递送CRISPR/Cas9基因编辑系统，实现体内基因编辑。 ←左右滑动查看分论坛→ 上述统计数据显示，过去一年中有16项通过IND申报的药物是AAV相关疗法，占比半数以上。AAV疗法，即腺相关病毒（Adeno-Associated Virus）疗法，是一种基于AAV病毒载体的基因治疗技术。AAV病毒作为一种非致病性的病毒，被改造后可以作为一种高效的基因递送工具，用于治疗多种遗传性疾病。AAV基因疗法的显著优势，源自其载体——AAV所具备的的低免疫原性和高效的细胞感染能力。AAV不会引起疾病的感染，因此作为载体相对安全，被广泛应用于眼科和神经退行性疾病的治疗中。 布局多种疾病领域，聚焦眼科疾病  eMedClub 2024年国内获批的基因疗法药物的适应症覆盖了多种疾病，主要为以下三个领域： 眼科疾病：如各类黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、各类视网膜变性、视网膜劈裂症； 罕见病：如戈谢病、法布雷病、营养不良型大疱性表皮松解症、芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症、转甲状腺素蛋白淀粉样变性、β-地中海贫血、苯丙酮尿症； 神经退行性疾病：如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症； 其他：晚期实体瘤、2型糖尿病。 2024年获批IND的国内自主研发的基因治疗候选药物中有9项是治疗以各类黄斑变性为主的眼科相关疾病。眼部的特殊结构使其成为了基因治疗的一个理想靶器官。血视网膜屏障和血房水屏障2套血眼屏障的存在使得眼睛的免疫系统相对独立，作为部分免疫豁免器官，由于免疫反应被抑制，基因治疗的可行性更高。 此外，眼部疾病基因治疗产品的研发周期相对较短，临床获益明确且易于观察，进一步推动了其在该领域的广泛应用。以黄斑变性为例，该疾病是导致老年人视力丧失的主要原因之一，传统的治疗方法效果有限。而基因治疗通过直接修正或替换病变基因，为患者提供了新的治疗希望。随着技术的不断进步和临床经验的积累，眼科疾病基因治疗领域有望迎来更多的突破性进展，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。 下面，我们将对在24年既有IND获批进展又有融资进展的4家企业进行相关解读。 星眸生物：2项基因疗法IND获批，千万元A+轮融资 星眸生物在2024年获批2项IND适应症，其自主研发—XMVA09注射液是首个兼具实现双特异性靶点与玻璃体腔内注射衣壳的基因治疗候选药物。相比于传统抗体治疗药物1-3个月的注射周期，基因治疗药物可产生持续的治疗作用，有望实现一次注射便终身有效，极大地造福患者。2024年3月19日，星眸生物宣布其完成数千万元人民币的Pre-A+轮融资用于开展湿性年龄相关性黄斑变性管线的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，推动干性年龄相关性黄斑变性管线的药学、临床前研究和IIT临床实验。 康霖生物：FDA双认定基因修饰干细胞，获1.5亿元融资 2024年1月3日，康霖生物自主研发的基因修饰自体造血干细胞——KL003细胞注射液获得NMPA的临床试验默示许可，拟用于治疗成人或儿童输血依赖型β-地中海贫血症。后续，该候选产品获得了美国FDA授予儿科罕见病资格和孤儿药资格。2024年11月8日，康霖生物宣布其完成了1.5亿元A轮融资，本轮融资将助力康霖生物全力加速基因治疗药物研发及商业化进程。 KL003细胞注射液通过慢病毒载体介导βA87Thr：Gln基因转导自体CD34+造血干细胞，经过改造的自体CD34+造血干细胞分化成可表达功能正常的成人血红蛋白的红细胞，恢复人体正常的血红蛋白生理，从而达到改善贫血并最终摆脱输血依赖，有希望实现“一次给药、终身治愈”的目标。 正序生物：中国首个β-地中海贫血症碱基编辑创新疗法获批IND 2024年4月2日，正序生物宣布其针对β-地中海贫血症的碱基编辑药物—CS-101注射液成功获得CDE的临床试验默示许可。据正序生物新闻稿称，这是中国首个针对β-地中海贫血症的碱基编辑创新疗法。该候选产品在IIT临床研究中取得了显著成效，已有多位接受治疗的患者成功摆脱输血依赖，均回归到正常生活中。首例患者总血红蛋白浓度已经持续稳定至130g/L以上，摆脱输血依赖近5个月，这是全球首次通过碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例。 CS-101注射液通过对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，实现单次给药即可彻底治愈β-地中海贫血症的目的。 正序生物于2024年8月宣布完成了超亿元人民币的A+轮融资，进一步加速CS-101临床研究和商业化推进，并支持后续治疗管线的临床转化，推动全球化布局和基因编辑产品早日上市，造福全球病患。 瑞风生物：中美双报Usher综合征基因创新药，获数亿元融资 2024年10月11日，瑞风生物宣布其自主研发的Usher综合征基因编辑候选药物—RM-101的IND申请获CDE批准；同年9月，该药物的IND申请获FDA批准。RM-101是一款针对USH2A基因外显子13突变所致的Usher综合征2型相关视网膜色素变性或非综合征型视网膜色素变性的基因编辑候选药物。RM-101是基于AAV的基因编辑类药物，能特异靶向USH2A RNA，调控可变剪接生物学过程，诱导功能正常蛋白的表达恢复。RM-101通过视网膜下注射给药，有望实现一次性给药并长期有效。 2024年12月30日，瑞风生物宣布获得数亿元人民币的新一轮融资，资金将主要用于推动基因编辑药物临床试验、后续研发管线扩展以及核心技术创新。 结语  eMedClub 2024年，国内基因疗法领域取得了显著进展，23家企业获批IND，其中AAV和眼科疾病成为关键词。AAV因其安全性和高效性被广泛应用为基因治疗载体，眼科疾病作为基因治疗的理想靶器官，迎来了多项突破性进展。 随着技术的不断进步，基因治疗有望为更多患者带来长期且潜在治愈性的疗效。未来，该领域有望迎来更多创新疗法，造福广大患者。 参考资料： 1. 各企业官网、官微 2. 公开资料 关于派真生物

基因的突变，就像替换、增加或抽去生命模型中一块微小的“组件”，而对于患有β-地中海贫血的俊杰来说，是碱基编辑技术为他拼好了这块“缺失的组件”，让他迎来了全新的人生。 正序生物利用自主原创的碱基编辑技术tBE（transformer Base Editor）开发的基因编辑药物CS-101，已经使得多位重型β-地中海贫血症患者成功摆脱输血依赖。正序生物与Cytiva携手并肩的旅程中，见证了创新型基因编辑疗法从理论走向实践，从实验室步入患者生活，所带来的生命奇迹与深刻改变。 俊杰的故事只是一个开始。未来，正序生物将快速推进碱基编辑技术的临床转化，与在创新疗法领域不懈奋斗的同行们一同携手，加速基因编辑药物的上市进程，为全球更多患者与家庭带来“序”写生命的希望！ 接下来，正序生物邀您一同走进这场“奇迹之旅”，见证我们利用自主原创的碱基编辑技术为一位β-地中海贫血患者「序写人生」！ 关于碱基编辑技术 碱基编辑技术（BE，Base Editing）是下一代基因编辑技术，它通过“效应器”和“定位器”相结合，在靶向位点完成碱基转换，从而实现基因组编辑和改写。它不仅能够在庞大的基因组中精准、永久地改变单个碱基对，还可以根据不同疾病的突变位点对其进行自由组合，为点突变引起的遗传性疾病的治愈以及癌症的免疫治疗提供了新的可能。 前几代基因编辑技术分别为ZFN、TALEN和“分子剪刀”CRISPR/Cas9，其共同特点是通过完全切断DNA双链后重新修复基因，可能会带来大片段染色体缺失、染色体易位等安全问题；还会促发p53介导的细胞凋亡通路激活，可能发生逆向筛选让p53突变的致癌细胞存活下来，增加了致癌风险。 碱基编辑技术具有质的飞跃。它就像一支笔，在完全保证DNA双链完整性的同时就可以对错误的碱基进行校正，因此不会促发p53通路激活和染色体异常等安全风险，实现了“化刀为笔”的精确修复，同时也确保了高效编辑和安全性。在人类疾病治疗的应用上，其安全性和成药性都有本质的提升。 正序生物科学创始人团队开发的变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor），将普通碱基编辑器存在的全基因组以及全转录组的脱靶突变完全消除，同时还保持了在靶向位点处的高编辑效率(tBE, Nature Cell Biology, 2021)。通过巧妙的“锁-钥匙”的设计，tBE只在靶向位点时编辑功能才能“解锁”，而在非靶向位点时编辑功能失效，从而实现了高效无脱靶的精准编辑效果。 关于基因编辑药物CS-101 正序生物针对地中海贫血症开发的创新型基因编辑药物CS-101，通过采集患者自体造血干细胞，利用自主原创碱基编辑器tBE对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，再将编辑后的造血干细胞回输至患者体内，使得患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，从而彻底摆脱输血依赖。 正序生物CS-101产品由于其编辑靶点的高效性和tBE技术的安全性，相较于其他基于CRISPR技术的β-地贫基因编辑疗法，CS-101可以使患者迅速地完成造血重建，更快地达到健康人血红蛋白水平，更早摆脱输血依赖；同时不会引发患者基因组DNA大片段缺失、染色体突变、脱靶突变等风险，显示出了更好的有效性和安全性。 目前，CS-101已经在临床试验中使得多位β-地中海贫血症患者成功摆脱输血依赖，回归正常生活。 作为全球首个治疗血红蛋白病的碱基编辑疗法，正序生物CS-101注射液的临床结果被收录入2024年欧洲血液学年会的EHA Scientific Congress Report ，并受到报告充分肯定和重点推荐，表明正序生物CS-101注射液具有成为β-血红蛋白病全球首创（First-in-Class）碱基编辑治疗药物和同类最好（Best-in-Class）基因编辑治疗药物的巨大潜力。