CS-101

前言 小核酸药物是一类创新性的治疗方法，其作用机制独特而强大。这些药物通过干预基因转录和翻译过程，能够从根本上调控致病基因的表达，从而达到治疗效果。正是由于这种独特的作用机制，小核酸药物被业界誉为继小分子药物和蛋白类药物之后的”第三次制药浪潮”，展现出巨大的发展潜力和应用前景。小核酸药物的发展历程可以追溯到1978年，当时哈佛大学的科学家首次提出了反义寡核苷酸(ASO)的概念。在随后的数十年里，这一领域经历了起起落落的发展过程。2016年成为小核酸药物发展的一个重要转折点。从这一年开始，得益于前期积累的技术突破和临床经验，小核酸药物进入了一个稳健而快速的发展期。这一阶段的特点是临床试验数量显获批上市药这些进展不仅验证了小核酸药物的治疗潜力，也极大地提升了投资者和制药公司对这一领域的信心。近年来，中国的创新药企也开始积极布局小核酸药物领域。这些企业认识到小核酸药物的巨大潜力，纷纷投入资金和资源进行研发。然而，与国际领先企业相比，中国在这一领域的整体研发进度仍处于相对早期阶段。这种状况既带来了挑战，也蕴含着机遇。 本报告目标是全面梳理和分析小核酸药物市场的现状和发展趋势。报告涵盖了国内外在研管线的详细分析，企业布局概况，国内外主要参与者以下，上下游产业链分析，小核酸药物发展的主要驱动因素及主要挑战等几个关键方面。 01 小核酸药物的分类&介绍 小核酸药物是指长度小于 30nt 的寡核苷酸序列，药物机制为作用于 mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的的药物。根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，发展出了多种类型，广义的小核酸包括小干扰RNA(siRNA)、反义寡核苷酸 (ASO)、微小 RNA(miRNA)、核酸适配体 (Aptamer) 等。已获批和在研的核酸药物以ASO 和 siRNA 为主。 反义寡核苷酸（ASO） ASO是一类化学合成的单链的核苷酸分子，通常为18~30个核酸序列的短片段 ( 故称为“寡核苷酸”)，这一核酸序列为靶序列的互补链 ( 故称为“反义”)，可通过碱基配对的方式与特定的RNA序列高度特异性结合，从而达到基因靶向治疗的目的。与目标基因结合后的 ASO通过四种不同的作用机制来调节靶 mRNA 的功能： 直接抑制靶mRNA翻译：ASO可与靶mRNA的翻译起始位点或其他序列结合，阻止或阻断mRNA的翻译，下调蛋白表达； 降解靶mRNA：ASO与靶mRNA结合后，可招募内源性核糖核酸内切酶RNaseH，切断互补配对区域mRNA序列以沉默目的基因，下调蛋白表达； 剪接调控：DNA转录生成的pre-mRNA，需由剪接体将其中的内含子剪除，再将外显子有序连接，从而加工为成熟 mRNA。而剪接体识别并结合pre-mRNA 需要借助于内含子上的特定RNA序列，ASO可与此特定序列结合，改变剪接行为，干扰基因表达； 上调蛋白质翻译：上游开放阅读框 (uORF) 可通过多种机制抑制mRNA翻译，ASO能与uORF部分结合，从而上调蛋白质翻译。 小干扰RNA（siRNA） 小干扰RNA(SmallinterferingRNA，siRNA) 通常是含有19-23 个碱基对的双链RNA片段，可通过与载体共价耦联，特异性地靶向发病组织发挥基因沉默作用。siRNA就是通过RNAi机制发挥的作用：将双链RNA(dsRNA) 导入体内后，会被特定的核糖核酸酶 (Dicer) 切割成长度为21~23个碱基对的小片段，这些小片段称为小干扰 RNA(siRNA)。siRNA进入细胞后，细胞质内的Ago2酶会将siRNA 的正义链裂解，反义链则会被装载到RNA诱导的沉默复合体中 (RISC)，与靶mRNA特异性结合使其降解，从而抑制蛋白的表达。 微小RNA（miRNA） 微小RNA(microRNA, miRNA) 是长度约22个核苷酸片段的非编码小分子RNA，主要通过抑制 / 裂解mRNA两种方式来调控基因的表达。具体说来，miRNA首先在细胞核内转录出较长的初级miRNA(pri-miRNA)，然后在细胞核内由Drosha加工成前体miRNA(pre-miRNA)，而后被转运出细胞核，在细胞质中由Dicer剪切成为成熟的miRNA随即被整合进RNA 沉默复合物 (RISC) 中，基于与mRNA完全或不完全配对来调节基因表达。 核酸适配体（Aptamer） 核酸适配体是一类有“核酸抗体”之称的人工合成的长度为20-100 个核苷酸的单链DNA或RNA分子，可以形成特定的三维结构，从而高选择性和特异性结合作用靶点。核酸适配体药物通过三种路径发挥作用：1)作为抑制剂抑制疾病相关靶标；2) 作为激动剂激活目标受体；3)作为靶向分子载体递送其它药物。 相比抗体药物，核酸适配体具有分子量小、免疫原性低、组织穿透力强、易于合成与修饰修、生产成本低等优点，在疾病诊断、治疗和预防中有着广泛的药物应用潜力。 小激活RNA（saRNA） 小激活RNA(small activating RNA) 是一类具有特定序列的短链 RNA分子，长度通常为十几到二十几个核苷酸。它能够与特定的基因启动子区域结合，通过招募转录因子等机制，激活靶基因的转录达水平。与siRNA的沉默效果相比，saRNA的激活作用更为持久，为肿瘤、代谢及遗传性疾病的治疗提供了一个崭新的思路和方法。 向导RNA（gRNA）向导 RNA(guide RNA，gRNA) 是一种在基因编辑技术中起着关键作用的RNA分子，长度一般在60-80个核苷酸左右，其特异性通常取决于5’ 端的约20个核苷酸。它能够与Cas9蛋白结合，引导 Cas9蛋白识别并结合到特定的 DNA 序列上。gRNA通过与目标 DNA序列互补配对，确定Cas9 蛋白的切割位点。在与目标DNA结合后， Cas9蛋白切割双链DNA，产生双链断裂，随后细胞通过非同源末端连接或同源重组修复机制来修复DNA断裂，从而实现对特定基因的编辑，从而调控下游蛋白的表达和功能。 小核酸药物的治疗领域 小核酸药物在罕见病适应症上率先突破，已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病适应症有：脊髓性肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、急性肝卟啉症、原发性 1 型高草酸尿症。罕见病通常由基因突变导致，致病机理清晰，适合小核酸技术开发药物。 目前，ASO 和 siRNA 仍然是小核酸药物的研发热点，数量分别占比 38% 和32%。从临床管线适应症来看，目前肿瘤已成为小核酸药物临床管线占比最多的适应症，达 24%，其余还有遗传病 (22%)、感觉器官疾病 (13%)、心血管系统疾病 (12%) 等。除此之外，小核酸药物也在代谢性疾病，皮肤，血液疾病等领域布局。 数据来源：建银国际团队 02 全球小核酸市场 根据公开数据统计 已上市药物的介绍&历史销售数据 截至2024年8月底，全球已有19款小核酸药物及一款gRNA( 基因编辑 ) 药物获批上市，其中，Kynamro、Vitravene、Macugen 三款产品因销售额过低已经退市，目前仍在市场的有9款 ASO、6 款 siRNA 药物、1 款核酸适配体药物及1款gRNA药物。具体详见下图。 SMA外显子跳跃药物Spinzara Spinzara是由Ionis/Biogen共同研发的，全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩 (SMA) 的ASO类药物，长度为18个核苷酸。脊髓性肌萎缩症是一种致命的遗传性罕见病，是由运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病。自 2016 年上市，Spinzara在全球的销售额呈持续长趋势，是截止目前销售额最大的小核酸药物，最高峰值达到 20亿美元。自2019年以后销售额开始出现下滑，部分原因是受到治疗 SMA 另外两种药物——诺华的Zolgensma和罗氏的Evrysdi( 利司扑兰 ) 的挤压。 数据来源：公司财报 TTR靶点药物 TTR为转甲状腺素蛋白，运载甲状腺素和视黄醇分布到全身各个组织和细胞中的作用。遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (hATTR) 是一种罕见的、进行性的、危及生命的疾病。由于基因突变导致 TTR蛋白异常，在身体的各个组织和器官中沉积为淀粉样物质，从而引起多系统损害。具体可表现为周围神经病变、自主神经病变或心脏病变。目前全球已上市的TTR类小核酸药物有四款，分别是 Ionis开发的两款 ASO药物Tegsedi和Waiua，以及Alnylam的两款 siRNA药物Onpattro 和Amvuttra。其中，siRNA药物与Onpattro 和Amvuttra凭借更长间隔的给药便利性优势，具有明显的竞争优势。 数据来源：公司财报 DMD外显子跳跃药物 杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种严重的遗传性神经肌肉疾病，主要影响男性。患者通常在幼儿期开始出现肌肉无力症状，随着病情进展，逐渐丧失行走能力，最终可能累及呼吸肌和心肌，严重影响患者的生活质量和寿命。DMD 是由dystrophin基因 ( 抗肌萎缩蛋白基因 ) 突变引起的。该基因包含79个外显子，不同的突变类型可导致dystrophin蛋白功能缺陷。外显子跳跃的策略是通过特定的手段，使基因特定突变区域所在的外显子在转录过程中被跳过，从而产生一个内部缺失部分序列但仍具有一定功能的dystrophin 蛋白，该策略与Spinraza相似。目前全球有四款相关ASO药物上市，跳跃的外显子为45、51、53。 数据来源：公司财报 Leqvio 2021年12月22日，诺华和Alnylam共同开发的siRNA药物Leqvio获得FDA批准，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD)。Leqvio是首个覆盖慢性病的小核酸药物，通过靶向PCSK9mRNA 并诱导其降解，抑制PCSK9蛋白的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 水平。Leqvio是基于AlnylamESC平台设计，通过 GalNAc技术偶联修饰靶向肝脏，可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果，使其作用效果更持久。 数据来源：公司财报 Lzervay Izervay最初由Iveric Bio研发，用于治疗年龄相关性黄斑变性 (AMD) 引起的地图样萎缩 (GA)。地图样萎缩是一种晚期的年龄相关性黄斑变性，会导致患者失明，影响全世界超过500万人。2023年8月，Izervay获得美国FDA 批准，成为又一款治疗慢性疾病的小核酸药物。Izervay的作用机制是通过靶向补体C5 蛋白，抑制补体系统活化，进而避免视网膜细胞萎缩与地图样萎缩病程的进展。2023年7月，安斯泰来以59亿美元收购Iveric Bio。2024年上半年，Izervay销售额合计约为1.7亿美元 ( 数据来源：公开数据，公司财报 )。 在研管线介绍 Alnylam Alnylam是siRNA领域的龙头企业。Alnylam 公司已有5款 siRNA 新药成功获批上市。Alnylam是目前在siRNA领域提交最多专利申请的公司，也是拥有最多siRNA在研产品的公司。Alnylam产品聚焦于遗传性疾病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统(CNS)及眼部疾病领域。 Ionis Ionis公司创立于1989年， 是 ASO 药物研究和开发的领头羊。公司的核心技术平台为配体共轭反义技术(LigandConjugatedAntisense，LICA)，其原理是将配体与细胞表面受体特异性偶联，从而将药物递送至目标细胞和组织。除了LICA技术外，公司还有2个核心修饰技术 ( 第2代化学修饰、第2.5代化学修饰 )，共同推动新一代ASO药物开发。Ionis公司基于自身的技术平台和阿斯利康、GSK、诺华等诸多大药企达成一系列合作，共同推进覆盖包括心血管、神经、呼吸系统、肿瘤、抗感染等在内的诸多领域的临床管线。 Sarepta Sarepta 成立于1980年，专注于罕见病的RNA疗法和基因治疗，是杜氏肌营养不良症 (DMD) 领域领导者，目前有三款针对DMD的药物上市。Sarepta的核心平台为基于 PMOs( 磷酸二胺酸吗啉寡聚物 ) 修饰的外显子跳跃技术，原理是让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解DMD症状的抗肌萎缩蛋白。此外，Serapta正在开发第二代PPMOs平台。 当前市场规模&增长趋势 据弗若斯特沙利文数据显示，小核酸药物全球市场规模从2016年 0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达 217.8%。据Evaluate和BCG预测，2026年全球寡核苷酸类药物市场规模将超150亿美元，2020年 -2025年复合年增长率35%。 已上市的小核酸市场份额高度集中，Sarepta、Ionis 和Alnylam 各雄踞一方，Sarepta和Ionis瓜分了ASO产品市场，而Alnylam近乎垄断siRNA药品市场。 与双抗、ADC 等药物市场相比，小核酸药物现有市场规模还处在快速成长期，但近5年来，小核酸药物市场保持双位数增长的良好势头，市场体量从2017年的10亿美元扩充至 2023年的45.3亿美元 ( 数据来源：已上市药物各公司财报 )，且维持至少两款小核酸上市频率在持续扩充产品阵容。 数据来源：各公司财报 全球小核酸药物法规监管框架 寡核苷酸包含核酸聚合物链，可以通过序列特异性方式控制基因表达。这些治疗方法在治疗各种疾病，尤其是以前无法治疗的罕见疾病方面展现了潜力。主要类型的寡核苷酸包括反义寡核苷酸 (ASOs)、小干扰RNA (siRNA)、小激活 RNA (saRNA)、RNA 适配体、RNA 向导 (gRNA) 等。 截至目前，美国和欧盟已批准了共计 20 种寡核苷酸药物产品 [1]，且越来越多的寡核苷酸正在通过临床前和临床阶段进入市场。以下是编者对欧盟和美国关于寡核苷酸的监管考虑和相关指南的总结。 欧盟和美国的寡核苷酸监管框架 化学合成的寡核苷酸被视为化学药物。因此，一般来说，ICH 和 EMA/FDA框架对于化学合成的寡核苷酸活性物质依然适用。然而，由于合成寡核苷酸介于小分子和生物制剂之间，它们完全或部分不在若干ICH指南明确的范围内，包括Q3A/B、Q6A/B和M7，尽管这些指南的原则仍应适用。在欧盟，化学合成的寡核苷酸目前被分类为简单的化学药品，并受现有框架的监管。然而，随着该领域技术的不断发展，可以通过不同的方法 ( 化学或生物 ) 生产寡核苷酸，从而使监管分类变得复杂。 2024年7月，EMA发布了“寡核苷酸开发和制造指南” (“Guideline on the Development and Manufacture of Oligonucleotides”) 的草案，以解决用于临床试验和上市许可的合成寡核苷酸的开发、制造和控制所需的具体信息。该草案正处于公开咨询阶段，直到2025 年1月。范围包括单链 ( 反义 )、双链 (siRNA)、适配体。其中，纯度是寡核苷酸的重要关键质量属性 (CQA)。预计将投入大量精力来表征与产品和制造过程相关的杂质。 拟议的指南将与CTD模块3和活性物质化学指南的结构保持一致。它还将涉及成品的考虑因素，如辅料选择、配方和灭菌方法，特别是含有合成寡核苷酸的配方。此外，它还将为处于溶液中且未分离的活性物质提供指导。 在美国，合成寡核苷酸疗法由FDA的药物评估和研究中心 (Center for Drug Evaluation and Research, CDER) 作为化学药物进行监管。相比之下，基于载体或启动子的寡核苷酸被分类为生物制品，由生物制品评估和研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)监管。 2024年6月，FDA发布了最终指南，题为“寡核苷酸治疗药物开发的临床药理学考虑指南 ” (“Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Oligonucleotide Therapeutics Guidance for Industry”) 。该指南概述了FDA对通过沃森-克里克碱基配对靶向RNA的寡核苷酸治疗药物的临床药理学考虑，而其他作用机制则不涵盖。它详细说明了开发者在确定哪些研究是必要时应考虑的几个因素，以表征这些产品的临床药理学。 2021年，FDA发布了一系列草案指导文件 [4-7]，涵盖了为开发用于严重致残或危及生命 (severely debilitating or life-threatening, SDLT) 遗传疾病的个体化反义寡核苷酸 (ASOs) 的主办 - 研究者的行政、非临床、临床和CMC( 化学、制造和控制 ) 建议。行政和程序指南重点关注在个体化 ASO 药品开发计划期间与 FDA 互动，包括与机构互动和IND提交期望。非临床测试指南为支持IND申请的一小部分患有SDLT疾病的个体提供了FDA对ASOs的非临床测试建议。临床建议指南概述了IND提交的重要临床考虑事项，包括最初和持续的给药、剂量和患有SDLT疾病的个体的临床监测。最后，CMC指南提供了主办-研究者在IND提交中应包含的化学、制造和控制信息的建议。 2024年1月，FDA发布了一份新的指导文件 “ 人类基因治疗产品纳入人类基因组编辑的指导意见 ” (“Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing Guidance for Industry”) 。该文件概述了为IND提交设计、制造和检测基因组编辑 (GE) 组件的建议。它建议选择特定于基因组目标的设计平台，优化组件以最小化非目标效果，并在IND中包含详细的设计理由和序列。需要包括全面的制造描述，包括质量控制措施和原材料清单。GE组件必须经过无菌性、鉴别、纯度和活性测试，并在IND中包含稳定性研究。建议遵守CGMP并在产品开发初期与FDA进行控制策略的磋商。 全球小核酸法规监管的挑战与机遇 寡核苷酸制造商在控制和分析手性化学方面面临着挑战，特别是对于含有磷硫酸二酯键的寡核苷酸。由于这些杂质的复杂性和质量相似性，使用单一方法完全解决所有产品相关杂质通常是不可行的。制造商应改进分离技术，例如使用与紫外分光光度法联用的质谱 (MS) 或采用正交分析方法。如果尽管做出这些努力，仍有未充分分离的活性物质杂质，这些杂质应根据结构类别进行表征和控制。这些分组的结果应理想地反映合成步骤、控制策略或降解途径的有效性。 寡核苷酸合成整体上可以利用不同产品的现有知识和平台制造经验。起始材料及其性质大多是具备充分的表征。如果有充分理由，制造商可以参考有关制造过程的先前知识，例如固相载体或偶联试剂的选择。然而，必须在开发部分中解决具体细节，例如反应时间、温度和摩尔当量。因此，基于质量源于设计的概念，选择经过验证、有良好放大性、并符合GMP要求的工艺技术平台将有效支撑寡核苷酸制造商满足日益增加的法规要求，实现药物开发通往上市许可的路径。 03 中国小核酸市场 PART 01 中国小核酸药物在研公司及管线 近年来，国内小核酸药物的临床申报数量显著提升。2023 年，中国小核酸药物临床申报数量已超 180 件，获批受理数量约150 件。( 数据来源：CDE 临床实验 ) 除初创企业外，国内也有不少上 市药企在该领域积极布局，例如腾盛博药、恒瑞医药、石药集团等药企均有管线进入临床，但基本处于早期阶 段，适应症以癌症及慢性病为主。 小核酸药物作为一种新型药物形式，具有广阔的发展前 景。未来，随着技术的进步和研究的深入，预计会有更多的小核酸药物管线涌现，并且在更多疾病领域取得突破。同时，行业内也需要更多差异化的创新，以推动中国小核酸药物的发展并满足未被满足的临床需求。 短链小核酸药物代表公司 瑞博生物 瑞博生物于 2007 年在苏州成立，专注于小核酸药物研究和开 发。2013年， 瑞博生物从Life Technologies Corporation(美国) 引进小核酸递送技术，并在此基础上优化升级基于GalNAc的RIBO-GalSTAR肝靶向递送平台，目前公司已经获得中美等重要法域专利局对该技术的专利授权，并已有四款靶向肝脏的核酸药物进入临床阶段。此外，瑞博生物还自主研发了小核酸肿瘤靶向递送平台技术 RIBO-OncoSTAR，以及 RSC2.0 核酸修饰平台。 2012年，瑞博生物从美国Quark公司引进了RBD1007/QPI-1007。2017年与Ionis公司开展合作，引进三款用于治疗代谢疾病和癌症的ASO药物管线。通过自主创新和国际合作打造了丰富的小核酸药物研发品种管线，覆盖了心血管和代谢、肝病、眼科疾病、罕见病和其他适应症等多个疾病治疗领域。 圣诺医药 圣诺医药于2007年成立于美国，目前在中美均设有总部。公司的核心优势在于开发了 PNP( 多肽纳米颗粒 ) 递送平台、GalNAc-RNAi递送平台、PDoV-GalNAc递送平台。在研管线方面，目前圣诺医药自主开发多款小核酸药物，治疗领域广泛覆盖肿瘤、纤维化、医学美容、代谢和心血管疾病等。公司目前的核心候选产品 STP705/707 是由PNP递送的TGF-β1/COX2siRNA药物组合，该双靶点的产品已经覆盖肿瘤以及医学美容治疗领域。 海昶生物 海昶生物于2013年在杭州成立，是一家专注于从事mRNA疫苗、小核酸药物递送、脂质体等纳米技术的开发的国家高新技术企业。海昶生物拥有自主知识产权的核酸药物递送系统QTsome™的核心技术优势，在此基础上延伸和扩大平台，打造出国内一流的 mRNA 递送系统技术平台。产品管线覆盖传染病预防、肿瘤免疫治疗、抗肿瘤、镇痛等领域。目前，公司拥有 6 个核酸相关药物在研，进展最快的是针对原发性肾癌的 HCO201。 中美瑞康 中美瑞康成立于2017年，专注于研发上调疾病细胞中治疗性基因表达的相关药物，主要是利用小激活RNA(saRNA) 靶向并“启动”内源性基因的转录，恢复内源性蛋白质的天然功能。递送平台方面，公司拥有SCAD( 智能化学辅助递送 )具有自主知识产权的GOLD肝脏靶向递送技术。中美瑞康的研发管线聚焦于目前尚无靶向治疗药物的疾病，包括单基因遗传病。目前已经布局了多样化的管线项目，涵盖中枢神经系统、肝脏、眼科和肿瘤等疾病治疗领域。 百奥迈科 百奥迈科是由朱远源博士于2006年创立的聚焦于小核酸药物研发及产业化的生物科技企业，公司目前建立了国际水平的药靶构建、药靶筛选、结构修饰、工业化合成、传输系统、体内有效性评价及量化生产等一系列完整的小核酸药物开发技术链，申请国内外专利 40余项。公司目前拥有针对肝炎、肝癌、老年黄斑变性、皮肤高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宫颈癌等的小核酸药物管线。 舶望制药 舶望制药成立于2021年，专注于siRNA药物的开发，联合创始人舒东旭博士曾任Arrowhead公司高级科学家。公司开发的行业领先的RNAi平台技术，名为RADS(RNA molecules with superior Activity、Durability and Safety，具有卓越活性、持续时间和安全性的 RNAi 分子 )。在产品管线上，公司在心血管疾病、罕见病、病毒感染、代谢疾病、神经系统疾病均有布局。心血管疾病的系列产品、针对遗传性血管水肿的产品、针对乙肝的产品均已经推进至 I 期临床。 安天圣施 安天圣施于2017年成立，是中国首个以RNA剪接和RNA编辑为靶标研发反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotide,ASO) 药物的公司，拥有多项国际最新ASO技术，多个项目在推进中，其中针对DMD( 杜氏肌营养不良症 )、SCA3( 脊髓小脑性共济失调3型 ) 等疾病的药物研发已取得重要进展。安天圣施在原有技术基础上优化升级，发明了新一代干预RNA剪接的5D-ASO和新立康生命科技型ASO诱导RNA编辑的ANISPR等以ASO为核心的新药研发技术。 腾盛博药 腾盛博药成立于2018年，专注于传染性疾病和中枢神经系统疾病，目前建立了一条由10余种创新候选治疗药物组成的管线。 产品管线中Elebsiran 是一种研究性皮下注射靶向HBV的小干扰核苷酸(siRNA)，具有刺激有效免疫应答的潜力，并对HBV具有直接抗病毒活性。根据与VirBiotechnology 签订的授权许可协议，腾盛博药拥有在大中华区独家开发和商业化 Elebsiran 的权益。 星曜坤泽 星曜坤泽成立于2021年，是一家肝病治疗领域创新药开发商，主要聚焦于肝病领域，通过自研和License-in相结合的模式快速建立自己的产品线。 HT-101注射液是一款GalNAc偶联的siRNA药物，据公开信息显示，HT-101在临床前药效学研究中，可降低乙肝病毒多种关键成分，并持续抑制病毒复制超过70天。尤其是在降低乙肝表面抗原（S抗原) 水平上有着出色表现：在AAV-HBV小鼠模型中、高剂量组中，均可降低 S抗原接近1000倍；在高剂量组小鼠血清中，同时检测到了高水平的乙肝表面抗原抗体。HT-102，为一款靶腾盛博药向乙肝病毒表面抗原(HBsAg) 的中和抗体，其首个适应症为慢性乙型肝炎(CHB)。后续临床开发中，星曜坤泽将会探索siRNA与中和抗体联用用于慢性乙型肝炎的功能性治愈。星曜坤泽的“siRNA+中和抗体”的组合，为国内首创。 悦康药业 悦康药业通过收购天龙药业100%股权，成为国内首个获得核酸药物临床批件的上市药企。天龙药业是国内最早研究核酸药物的公司之一，天龙药业的1类新药CT102是我国首个完全自主研发的反义核酸(ASO)药物。CT102是一种靶向人胰岛素样生长因子1型受体 (IGF1R)基因的ASO药物，用于治疗原发性肝细胞癌。目前，CT102正在进行IIa期临床试验。I期临床试验结果表明，CT102具有良好的安全性和耐受性，未发生导致药物停用或受试者退出的不良反应。由杭州天龙自主开发的靶向PCSK9基因的小干扰核糖核酸(siRNA) 药物YKYY015,获得美国食品药品监督管理局(FDA)同意用于治疗以LDL-C升高为特征的原发性(家族性和非家族性)高胆固醇血症或混合型高脂血症进行临床试验，该药物的化合物核心专利已获得国家知识产权局发明专利授权，并同步完成了PCT国际申请，公司享有全球独占权益。 长链小核酸药物代表公司 博雅辑因 博雅辑因(Edigene,Inc.)总部位于北京，在广州以及美国剑桥设有分公司。该公司的技术平台包括针对造血干细胞和T细胞的体外细胞基因编辑治疗平台、基于RNA单碱基编辑技术的体内基因治疗平台、致力于新药研发的高通量基因组编辑筛选平台。核心管线是针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品ET-01。2021年1月18日，中国国家药品监督管理局药品审评中心批准了其ET-01的临床试验申请，这是国内首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品。 ET-01是一款处于研发阶段的体外基因编辑疗法自体产品，通过采集患者自体动员外周血单核细胞，富集CD34+细胞群后，采用 CRISPR/Cas9系统编辑 BCL11A基因的红系增强子，用于治疗输血依赖型β地中海贫血。 瑞风生物 瑞风生物在遗传病、复杂疾病和肿瘤领域等皆有管线布局，其中 β- 地中海贫血创新药已进入临床阶段，此外拥有α-地贫、眼科、中枢神经系统、代谢等多项早期研发管线。 2024年5月，瑞风生物宣布其创新基因编辑药物rm-004在针对α- 地贫的临床研究中取得突破性成果，首例患者成功治愈并顺利出院，这是全球首款α-地贫基因编辑药物应用的首例治愈案例。rm-004是一款全球首创(first-in-class)的α-地贫造血干细胞基因编辑药物，采用CRISPR基因编辑技术，对患者基因序列进行高效靶向编辑，实现α-珠蛋白基因的校正，从而使血红蛋白含量和携氧功能恢复正常。 本导基因 本导基因成立于2018年，拥有国际领先的创新型递送技术平台 BDlenti 和 BDmRNA，布局管线众多。 基因编辑治疗病毒性角膜炎(BD111)，已完成 3 例IIT人体临床，是全球唯一慢病毒递送Cas9mRNA技术、世界第二例体内 CRISPR/Cas9基因编辑治疗的人体临床研究项目。慢病毒载体转导自体CD34+造血干细胞治疗输血依赖型β-地中海贫血的项目 (BD211)，已完成2例IIT人体临床，这是国内首次基于慢病毒载体基因转导技术治疗中重型地中海贫血的成功案例。基于BDlenti 技术平台开发的基因编辑治疗湿性老年性黄斑变性(BD311)，已完成1例IIT临 床。2023年8月17日， 该公司的BD112体内基因编辑疗法获得了欧盟委员会授予的孤儿药资格认定，拟用于治疗亨廷顿舞蹈症。BD112是一款基于原创性VLP递送技术的体内基因编辑创新疗法，目标实现高效、瞬时的CRISPR基因编辑递送。 邦耀生物 上海邦耀生物科技有限公司成立于2013年9月11日，公司已产生 100多项专利成果，有5个项目在8所知名医院开展研究者发起的临床试验(IIT)，3个项目已获批IND，正式进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入IND申报阶段。邦耀生物搭建了基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T(QuikInCAR-T)平台、通用型细胞平台、增强型 CAR-T平台等五大具有自主知识产权的技术平台。 公司涉及基因编辑的管线包括基于CRISPR基因编辑技术成功治疗的重型地贫，首例用药患者已摆脱输血依赖至今超4周年。此外，公司首款基于CRISPR/Cas9基因疗法“BRL-101自体造血干祖细胞注射液”获批中国IND。截至2023年7月20日，临床数据显示，10 例患者经BRL-101基因治疗后全部得到治愈。10例患者给药后随访时间24.6个月(4.3-39.2)，10例 (100%) 获得脱离输血依赖，TI持续时间最长者已达到 37.2 个月 ( 数据来源：邦耀生物 ASH 大会报告 )。 中因科技 中因科技成立于2016年，旗下有7个在研遗传性眼病基因治疗管线。2024年2月7日，中因科技首个眼科基因编辑1类创新药 ZVS203e获国家药监局药审中心(CDE) IND 默示许可。2023年12 月20日，该管线获美国FDA IND默示许可。 ZVS203e注射液利用第三代人工核酸内切酶CRISPR/Cas9，对突变的RHO基因进行定点编辑，达到一次给药终身治愈的效果。该药物于 2023年9月在IIT中完成全球首个RHO基因突变RP患者的注射给药，在首例患者中表现出良好的安全性和有效性。 尧唐生物 尧唐(上海)生物科技有限公司成立于2021年7月，是一家专注于结合mRNA体内递送技术和基因编辑技术，开发新一代mRNA药物和基因编辑药物的高科技生物技术公司。尧唐生物拥有国内稀缺的高通量基因编辑器进化平台，其三大技术平台Cas酶、碱基编辑器及脂质纳米颗粒(LNP)均拥有自主知识产权和核心专利保护，确保专利在全球范围的自由实施。 公司目前首个体内基因编辑药物管线YOLT-201的IND申请获得国家药监局药审中心批准 , 是中国首个获批临床的体内基因编辑药物。2023年12月启动了研究者发起的临床研究(IIT)，并完成了前三例受试者给药，取得了优异的初步临床数据。YOLT-202治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)。 正序生物 正序(上海)生物科技有限公司成立于2020年。公司与上海科技大学就碱基编辑系统底层平台自主专利签订独家永久授权协议。2024年4月2日，CS-101注射液成功获得国家药品监督管理局的新药临床试验(IND)默示许可，这是中国首个针对β-地中海贫血症的碱基编辑创新疗法。 CS-101注射液是其利用变形式碱基编辑器tBE(transformer Base Editor) 开发的针对β-地中海贫血症的创新型精准基因编辑疗法。通过对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，实现单次给药即可彻底治愈β-地中海贫血症的目的。 PART 02 中国小核酸发展与全球的对比 与全球相比，中国小核酸药物研发起步较晚，上市产品数量少，且管线大多处在临床早期阶段。由中国团队自主开发、进入Ⅱ期的产品数目更是凤毛麟角。 此外，中国小核酸药物与研发的适应症领域也与国外有所不同。据统计，中国小核酸药物在研管线中，占比较大的为心血管系统疾病和肝脏疾病，遗传疾病在国内项目中的占比较低，可能与罕见病在国内支付体系仍不完善有关。 最后，全球小核酸制药企业能够通过上市、非上市等方式更快地拓展融资渠道，对于初创企业尤其能够加快技术和产品的发展。中国资本市场对小核酸药物的认知比欧美更晚。但近年来，多家中国小核酸企业获得大额融资，并且开始出现向海外的对外授权合作。伴随我国小核酸药物研发能力提升，中国小核酸药物产品研发的差异化创新已经迎来突破阶段。 04 小核酸药物发展的主要驱动因素及挑战 PART 01 小核酸市场发展的主要驱动因素 1 市场需求 从市场规模来看，随着2016年两款ASO药物的上市，打破了多年药物市场的沉寂。据沙利文统计，小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。预计2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。 相比之下，我国小核酸药物市场仍处于发展的早期阶段。但国内患者人群基数大，未满足的临床需求较多，因此，随着国内核酸药物技术的不断开发和企业的不断成熟，我国的小核酸药物行业也将迎来快速发展期。预计到2030年我国小核酸药物市场也将达到 100亿元。 2 技术创新 技术的更新与迭代将有助于解决目前小核酸药物发展过程中存在的痛点，即药物递送技术难题与脱靶效应控制，未来，小核酸药物研发将对其有效性与安全性有更大把握，对毒副作用 , 减少副反应事件的发生频率，同时进一步提升药物疗效。递送技术的创新突破有助于促进核酸药物给药途径的发展。持续研究和开发的核酸药物递送平台，包括偶联递送系统、siRNA/ 化学药物偶联物的不同组合、肽配体肿瘤靶向、纳米颗粒载体系统的高度优化组合以及通过呼吸道给药进行疾病治疗等，将推动递送技术和多种给药途径包括皮下注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射等的共同发展。 3 科研转化 近年来，关于小核酸药物的靶点创新、化学修饰以及递送系统的研究层出不穷。基于中国国内院校学者的调研及文献报道，我们发现国内学者研究的重点是发掘新型的递送系统。同时，由于我国小核酸行业刚处于起步阶段，相关学者的研究成果进入临床转化阶段的并不多。展望未来，随着科研成果和人才的积累，中国科研转化成果有望迎来蓬勃发展。 ( 资料来源：各公司网站及公开资料整理，空白部分无公开信息，截止日期2023年9月 ) PART 02 小核酸药物发展的主要挑战 小核酸药物作为一种创新的基因治疗方法，在其研发和商业化的过程中面临着多层面的挑战。这种新兴技术不仅需要克服技术上的障碍，还要应对复杂的监管环境和市场需求。从药物设计到临床试验，从生产工艺到市场推广，每个环节都存在着独特的困难和风险。尽管如此，小核酸药物的潜力巨大，有望为许多难治性疾病带来突破性的治疗方案，这也是推动行业持续努力克服这些挑战的动力所在。本文将从技术、监管和商业化三个方面对这些挑战进行总结。 技术 监管 商业化 序列设计 递送系统 生产工艺 监管框架的适应 临床试验设计 上市后监测 市场接受度 定价和支付 市场竞争 国际市场拓展 技术挑战 序列设计 小核酸药物的序列设计是一个复杂的过程，主要面临以下挑战： 特异性：小核酸的序列设计必须具有高度的特异性，以避免脱靶效应或非特异性基因沉默。这要求对目标基因及其相关序列进行全面分析，并通过生物信息学方法预测可能的非特异性结合位点。同时，还需要通过体外和体内实验验证药物的特异性，以最大程度地减少潜在的副作用。 效率：需要考虑位置依赖性和序列偏好，以提高基因沉默效率。这涉及到对目标mRNA结构的深入分析，包括二级结构预测和可及性评估。同时，还需要考虑小核酸与目标序列的热力学稳定性，以及可能的off-target效应。通过综合考虑这些因素，可以设计出更有效的小核酸序列，从而显著提高基因沉默的效率和特异性。此外，利用机器学习算法对大量实验数据进行分析，可以帮助建立更准确的序列设计模型，进一步优化小核酸的功能。 稳定性：由天然核酸组成的siRNA在环境中或体内容易被核酸酶降解，这限制了其储存时限及在体内的持久性和有效性。需要通过化学修饰提高小核酸在体内的稳定性。这包括对核酸骨架进行修饰，如使用磷酸硫代键或2’-O-甲基化，以增强其抗核酶降解的能力。同时，还可以在核酸末端添加特殊结构，如帽状结构或环状结构，进一步提高其稳定性。这些化学修饰不仅能延长小核酸在体内的半衰期，还能增强其与靶标的结合亲和力，从而提高治疗效果。然而，在进行化学修饰时需要谨慎平衡稳定性和活性，确保修饰后的小核酸仍能保持其原有的生物学功能。 递送系统 开发有效的递送系统是小核酸药物面临的另一个重要挑战，主要包括： 细胞摄取效率：siRNA带负电荷较多，很难自主通过细胞膜，递送载体需具备跨膜能力，并优先选择摄取效率高的载体。 靶向性：未经修饰的siRNA在体内可能会随机分布，无法特异性地到达目标组织或细胞。通过化学修饰或使用靶向肽、抗体等来提高siRNA的靶向性，确保其能够特异性地递送到目标细胞。 药代动力学：siRNA在血液循环中的停留时间较短，需要延长其在血液循环中的停留时间，以提高其到达目标组织的机会。 生产工艺 小核酸药物的生产面临以下挑战： 成本：原材料和设备成本高昂，包括核苷酸单体、保护基、活化剂等特殊化学品的价格昂贵，以及用于合成和纯化的专业设备投资巨大。这些因素共同导致了小核酸药物生产成本的居高不下，对其商业化形成了重大挑战。 合成效率：在寡核苷酸合成过程中，核酸单体的耦合效率是核心要素之一。耦合效率的高低直接影响到药物的产量和质量。然而，耦合效率受到多种因素的影响，如序列设计、合成环境温湿度、脱保护时间等，这些因素都增加了合成效率的不确定性。 纯化难度：小核酸药物的纯化过程面临着多重挑战。首先，需要开发高效的纯化方法以去除各种杂质，包括未反应的原料、保护基、副产物等。这些杂质可能与目标产物具有相似的物理化学性质，增加了分离难度。其次，纯化过程中需要保持小核酸的完整性和活性，避免因温度、pH 值或其他因素导致的降解。此外，不同长度和序列的小核酸可能需要不同的纯化策略，这就要求研发团队具备灵活调整纯化方案的能力。最后，在保证高纯度的同时，还需要考虑纯化效率和成本，以实现规模化生产的可行性。因此，开发一套既能有效去除杂质，又能保持产品稳定性和活性，同时还具有成本效益的纯化方法，是小核酸药物生产过程中的一个关键挑战。 环境健康安全(EHS)：小核酸药物的生产过程涉及多种化学物质和复杂的合成步骤，可能产生有害废弃物和副产品。这些物质如果处理不当，可能对环境造成污染，或对工作人员的健康构成威胁。因此，需要建立完善的EHS管理体系。 监管挑战 监管框架的适应 由于小核酸药物的独特性质和创新性，现有的监管框架需要进行全面调整和优化。这一过程涉及多个关键方面，主要挑战包括： 安全性评估：需要制定适合小核酸药物特性的全面安全性评估标准。这包括评估潜在的脱靶效应、免疫原性、长期毒性等特定风险。同时，还需要考虑小核酸药物可能产生的系统性影响，如对基因表达调控网络的潜在干扰。 有效性证明：需要建立合适的临床终点来证明小核酸药物的有效性。这可能涉及开发新的生物标志物或影像学指标，以更准确地反映药物的治疗效果。同时，还需要考虑如何评估小核酸药物在不同患者群体中的有效性差异。 质量控制：需要制定特定的质量控制标准和方法，以确保小核酸药物的一致性和稳定性。这包括开发高灵敏度的分析方法来检测微量杂质，建立适用于小核酸药物的稳定性测试方案，以及制定特殊的生产过程控制策略。 生产工艺验证：需要建立适用于小核酸药物的生产工艺验证标准，确保大规模生产的一致性和可靠性。这可能涉及开发新的分析技术和验证方法，以满足小核酸药物的特殊要求。 临床试验设计 小核酸药物的临床试验设计面临着独特的挑战，需要创新性的解决方案： 患者招募：特别是针对罕见病的治疗，可能难以招募足够的患者。这需要采用创新的招募策略，如利用社交媒体和患者组织网络，开展多中心国际合作试验，以及考虑使用适应性试验设计来提高试验效率。 剂量确定：需要在安全性和有效性之间找到精确平衡。这可能涉及使用新型的剂量递增方案，如贝叶斯最优设计，以更快速、准确地确定最佳剂量。同时，还需要考虑个体化给药策略，以适应不同患者的需求。 长期安全性评估：需要设计长期随访研究以全面评估小核酸药物的长期安全性。这包括制定详细的长期随访计划，建立患者登记系统，以及开发特定的长期安全性评估工具。同时，还需要考虑如何评估潜在的远期效应，如对后代的影响。 生物标志物开发：需要识别和验证特定的生物标志物，以监测药物反应和预测潜在的不良反应。这可能涉及运用高通量组学技术和人工智能算法来发现新的生物标志物。 上市后监测 小核酸药物上市后的监测面临着复杂的挑战，需要建立全面而灵活的监测体系： 罕见不良反应的检测：需要建立高度敏感和特异的系统来检测和报告罕见但可能严重的不良反应。这可能涉及利用大数据分析和人工智能技术来增强信号检测能力，建立国际合作网络以扩大监测范围，以及开发患者报告结果 (PRO) 工具来捕捉细微的不良反应。 长期疗效评估：需要持续评估小核酸药物的长期疗效，包括对疾病进展的影响和生活质量的改善。这可能涉及建立长期随访登记系统，开发创新的远程监测技术，以及利用真实世界数据来补充传统临床试验数据。 风险管理：需要制定和实施全面而动态的风险管理计划。这包括建立多层次的风险评估模型，制定针对性的风险最小化措施，以及建立快速响应机制以应对潜在的安全性问题。同时，还需要考虑如何有效地与医疗专业人士和患者沟通风险信息。 药物基因组学监测：需要持续评估小核酸药物对患者基因组的潜在影响，包括可能的表观遗传学改变。这可能涉及建立长期的基因组监测计划，开发高灵敏度的基因检测技术，以及建立基因数据库以追踪潜在的长期影响。 商业化挑战 市场接受度 作为一种新兴疗法，小核酸药物在市场接受度方面面临着多重挑战，需要多方面的努力来克服： 医生和患者教育：需要开展广泛而深入的教育活动，以增加医疗从业者和公众对小核酸药物的了解和信任。这包括组织专业培训、学术研讨会、患者宣教活动等，全方位提高各方对这一创新疗法的认知和接受程度。同时，还需要通过多种渠道传播小核酸药物的作用机制、潜在优势和治疗价值，以消除可能存在的误解和疑虑。 临床证据：需要设计和实施长期、大规模的临床试验，积累更多的疗效和安全性数据。这不仅包括药物的直接治疗效果，还需要关注长期使用的安全性、生活质量改善等多个维度。同时，需要建立完善的随访机制，持续收集和分析真实世界数据，以进一步支持小核酸药物的临床应用价值。 患者支持体系：建立全面的患者支持体系，包括提供详细的用药指导、副作用管理建议、心理支持等服务，以提高患者的依从性和治疗体验，从而增加对小核酸药物的接受度。 定价和支付 小核酸药物的高成本带来了定价和支付方面的挑战，需要采取创新的策略来解决： 定价策略：需要综合考虑药物的研发成本、生产成本、市场需求和支付能力等因素，制定灵活的定价策略。这可能包括采用价值导向定价模式，基于药物的治疗效果和对医疗系统的整体价值来确定价格。同时，可以考虑实施差异化定价，针对不同市场和患者群体制定相应的价格策略。 医保覆盖：需要积极与政府、保险公司和其他相关方进行沟通和谈判，努力将小核酸药物纳入医保报销范围。这可能涉及提供详细的成本效益分析、预算影响评估等数据，以证明小核酸药物的长期经济价值。同时，可以探索创新的支付模式，如基于疗效的支付、分期付款等，以降低医保系统的财务压力。 患者援助计划：设立专门的患者援助计划，为经济困难的患者提供药品折扣或免费用药机会，以提高药物的可及性，同时树立良好的企业形象。 市场竞争 小核酸药物面临来自传统疗法和其他新兴疗法的激烈竞争，需要采取多种策略来建立和维持竞争优势： 差异化：需要通过深入的市场研究和临床数据分析，清晰地定位小核酸药物的独特优势。这可能包括更高的靶向性、更低的副作用、更便捷的给药方式等方面。同时，需要开发针对特定疾病或患者群体的个性化治疗方案，以凸显小核酸药物的差异化价值。 知识产权保护：需要建立全面而强大的专利组合，不仅包括核心技术专利，还应涵盖制剂、给药系统、生产工艺等相关领域。同时，需要制定长期的专利策略，包括专利布局、专利维护和专利诉讼准备等，以全方位保护技术创新成果。此外，还应关注商业秘密的保护，建立严格的保密制度和流程。 战略合作：与其他生物技术公司、制药企业或学术机构建立战略合作关系，整合各方优势资源，增强市场竞争力。这可能包括联合开发新的小核酸药物、共享研发平台或市场渠道等多种形式的合作。 国际市场拓展 小核酸药物的全球化战略面临着多方面的挑战，需要采取综合性的国际化策略： 监管差异：需要深入研究不同国家和地区的监管要求，制定针对性的注册策略。这可能包括建立专门的国际注册团队，与各国监管机构保持密切沟通，及时了解政策变化。同时，需要根据不同市场的要求，调整临床试验设计、生产质量标准等，以满足各国的监管需求。此外，还应考虑参与国际监管协调项目，推动小核酸药物监管标准的全球统一。 文化差异：需要深入了解目标市场的文化特点、医疗体系和患者需求，制定本地化的市场策略。这包括调整产品包装、说明书、营销材料等，以适应当地语言和文化习惯。同时，需要培养具有跨文化沟通能力的国际化人才团队，以更好地开展市场推广和客户服务。此外，还可以考虑与当地知名医疗机构或患者组织合作，增强品牌的本地认知度和信任度。 合作伙伴选择：需要在全球范围内审慎选择合适的合作伙伴，包括研发伙伴、生产伙伴、销售代理等。这需要建立系统的合作伙伴评估体系，考虑其技术实力、市场影响力、合规记录等多个维度。同时，需要制定清晰的合作协议，明确双方权责，建立有效的沟通机制和绩效评估体系。此外，还应考虑建立全球化的合作伙伴管理平台，实现资源共享和协同创新。 免责声明：转载内容旨在分享，如涉及作品内容、版权和其他问题，请联系我们删除。文章内容为作者个人观点,并不代表本公众号赞同或支持其观点。本公众号拥有对此声明的最终解释权。

点击蓝字 关注我们 编者荐语： 近日，教育部高等学校科学研究发展中心公布了全国25个科技成果转化典型案例，上海科技大学共有两项成果成功入选。 本期我们聚焦的是，由生命科学与技术学院陈佳教授团队建立的“中国原创无DNA损伤单碱基编辑技术药物研发转化平台”。该成果成功入选中国高校科技成果转化典型案例，充分展现了上科大的创新实力与转化能力。 由上海科技大学生命科学与技术学院陈佳教授团队原创的高精准变形式碱基编辑技术（tBE）属于下一代基因编辑技术，它通过巧妙的“锁-钥匙”的设计，从根本上避免了传统基因编辑导致的 DNA 双链断裂与脱靶风险，实现了从“可编辑”到“安全、精准编辑”的跨越。团队利用该技术成功搭建了药物转化平台，目前首款转化的药物 CS-101 注射液是全球首创的针对β-血红蛋白病的碱基编辑药物，已成功治愈十余位来自中国、老挝、马来西亚、巴基斯坦、尼日利亚等国内外β-血红蛋白病患者，全部接受CS-101治疗的患者（β-地贫和镰贫患者）均已成功摆脱输血依赖，治愈率达到100%。CS-101注射液相比传统基因编辑药物，安全性更高、疗效更好，具有成为同类最优的基因治疗药物的潜力。同时，针对持续性乳糜微粒血症/高甘油三酯血症等代谢类疾病开发了体内基因编辑药物CS-121注射液，可实现“一次治疗，终身有效”，多位受试者已完成给药并顺利出院，这也是全球首次通过靶向碱基编辑 APOC3 基因治疗高血脂患者的案例。除此之外，正序生物在心血管疾病、代谢疾病等领域布局多条管线，正加速推进临床。 上海科技大学基于“双创实践教育+科技成果转化”的创新路径，通过专利运营、资本对接、跨学科协作，助力科学家发明人创立基因编辑公司，将 tBE 技术从实验室推向全球市场。首先，开展全球专利布局。上科大针对tBE 技术申请专利，成功获该技术国际专利授权，覆盖中、美、澳、日等全球 15 个国家和地区，形成技术壁垒；其次，搭建创新创业平台和生态。上海科技大学举办创新创业大会，该技术项目获天使轮融资，并依托技术转移办公室成立创新型企业（正序生物），实现“实验室-企业”无缝衔接。再次，授予全球独占实施许可。上海科技大学通过全球独占许可协议将专利授权正序生物，开展产业转化。 正序生物已完成数轮融资，展示出了资本市场对正序生物原创技术及产品的高度认可。未来，正序生物将加速CS-101注射液和CS-121注射液临床试验和商业化上市进程，同时，积极开发针对其他遗传疾病、心血管疾病、肿瘤等领域的创新基因编辑药物，为全球患者提供兼具根治性疗效与高安全性的治疗新选择。