A Phase 3 Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Multi-center Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of AR1001 Over 52 Weeks in Participants With Early Alzheimer's Disease (Polaris-AD)

This AR1001-ADP3-US01 protocol is a double-blind, randomized, placebo-controlled, multi- center, parallel-group comparison pivotal Phase 3 study to evaluate the efficacy and safety of AR1001 for the treatment of participants with early AD.

开始日期2022-12-23

申办/合作机构

ARIBIO Co., Ltd.

NCT03625622

/ Completed临床2期

A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate Efficacy and Safety of 26-Week Treatment of AR1001 in Patients With Mild to Moderate Alzheimer's Disease

A double-blinded, randomized, placebo-controlled study will be performed to evaluate the efficacy and safety of treating AR1001 in patients with mild to moderate Alzheimer's disease for 26 weeks.

开始日期2019-04-01

申办/合作机构

ARIBIO Co., Ltd.

CTR20254750

/ Not yet recruiting临床1期

在中国健康受试者中评价 AR1001 片的药代动力学、安全性、耐受性的随机、双盲、安慰剂对照、单次给药及多次给药剂量递增的 I 期桥接研究

主要目的：在健康受试者中评估 AR1001 单次和多次给药的药代动力学（PK）特征；在健康受试者中评估 AR1001 的代谢物 M-14（SK3541）单次和多次给药的 PK 特征；次要目的：在健康受试者中评估 AR1001 的安全性和耐受性；评估 AR1001 对健康受试者 QT间期的影响。

开始日期-

申办/合作机构

博纳西亚（杭州）医药科技有限公司

100 项与 Mirodenafil dihydrochloride 相关的临床结果

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4,175

项与 Mirodenafil dihydrochloride 相关的文献（医药）

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Multiple Beneficial Effects of AR1001 on Aβ‐Induced Changes in Human Minibrain

Article

作者: Cho, Hansang ; Kim, Fred ; Nam, Ju‐Suk ; Ahn, Kee‐Chan ; Choung, Jai Jun ; Jo, Hyunji ; Song, Dong‐Keun

Abstract:

Background:

Human minibrain is an effective model for studying drug effects on neurodegenerative diseases like AD. AR1001, a phosphodiesterase‐5 (PDE5) inhibitor, is being tested in a global Phase 3 clinical trial for early AD at a dosage of 30 mg QD (NCT05531526). This study aims to evaluate effects of AR1001 in the minibrain model.

Method:

Three models of human minibrain were used: single‐cultured astrocytes, single‐cultured microglia, and a triculture (neurons, astrocytes and microglia). In the single‐culture models, cells were seeded on day 1 and treated with oAβ (1μM) and IFN‐γ, with or without AR1001 (0.1, 1, and 10μM), from day 0 to day 2. Analyses using immunohistochemistry, ELISA, and immunofluorescence microscopy were conducted on day 2. In the tri‐culture model, neural precursor cells in the central compartment were differentiated for 3 weeks, followed by AR1001 treatment every 2 days for 6 weeks. Microglia were added to the annular compartment, and experiments concluded 4 days later.

Result:

In single‐cultured astrocytes, AR1001 significantly enhanced oAβ clearance at 1 and 10μM reducing oAβ–induced inflammatory markers, such as C3 (10μM), NO (0.1, 1, and 10μM), and H 2 O 2 (1 and 10μM). In single‐cultured microglia, AR1001 notably increased microglia recruitment (10μM) and oAβ clearance (0.1, 1, and 10μM), while decreasing inflammatory markers like CD86 (0.1, 1, and 10μM) and NO (10μM), and elevating the anti‐inflammatory marker CD206 (0.1, 1, and 10μM). In the tri‐culture model, AR1001 inhibited microglial recruitment into the central compartment (0.1, 1, and 10μM) and reduced Aβ1‐42 in the medium (1 and 10μM). It also reduced CD86 (1 and 10μM) and C3 (0.1, 1, and 10μM), while showing trends of increasing CCL2, CCL5, CXCL1, CXCL10, serpin E1 and C‐GSF, and decreasing IL‐8. Additionally, AR1001 markedly restored synapsin 1 and NeuN levels (1 and 10μM) and inhibited increases in p ‐tau181 and p ‐tau217 (0.1, 1, and 10μM) induced by oAβ.

Conclusion:

We found that AR1001 effectively clears oAβ and exhibits anti‐inflammatory effects in astrocytes and microglia. It also provides significant protective effects in neurons, reducing p ‐tau levels. These findings highlight the multiple beneficial effects of AR1001 on key brain components: astrocytes, microglia, and neurons.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Evaluating AR1001 as Monotherapy from a Phase 2 Study in Mild to Moderate Alzheimer’s Disease Patients

Article

作者: Choung, Jai Jun ; Kim, Fred ; Lee, Han Joo ; Xi, Tianyang ; Rock, James Arthur ; Kim, SangYun

Abstract:

Background:

AR1001 (mirodenafil), a second‐generation oral phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor, is being investigated as a disease‐modifying therapy for Alzheimer’s disease (AD). The phase 2 trial (AR1001‐ADP2‐US01) aimed to evaluate the safety and efficacy of AR1001 in patients with mild to moderate AD. After 26 weeks of once‐daily oral dosing, 10 mg and 30 mg AR1001 demonstrated acceptable safety profiles in this population. While there were no significant differences between the treatment groups for the primary endpoint, Alzheimer’s Disease Assessment Scale, cognitive subscale 13 (ADAS‐Cog‐13) at Week 26, plasma ptau‐181 and ptau‐217 AD biomarkers were significantly reduced in the 30 mg group compared to placebo.

Method:

In this double‐blind, randomized, placebo‐controlled, parallel‐group trial, 210 patients diagnosed with mild to moderate AD were randomized to receive either placebo, AR1001 10 mg, or AR1001 30 mg. Participants were administered treatment once‐daily for 26 weeks. Participants were diagnosed clinically based on 2011 National Institute of Aging and Alzheimer’s Associations criteria and were allowed to be on concomitant AD medication such as acetylcholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonists with at least 3 months of stable dose prior to screening. Pre‐specified subgroup analyses based on concomitant AD medication were conducted for ADAS‐Cog 13 and key plasma biomarkers, including ptau‐181 and ptau‐217.

Result:

Sixty‐seven and 69 participants were assigned to the placebo and AR1001 30 mg groups, respectively. At baseline, 36 of 67 (51.4%) participants on placebo and 46 of 69 (65.7%) participants on 30 mg AR1001 were on concomitant AD medication. Participants without concomitant AD medication treated with AR1001 30 mg (monotherapy) demonstrated a statistically significant improvement of 4.019 points over baseline at Week 26 (p=0.012) on ADAS‐Cog 13. AR1001 30 mg monotherapy group also demonstrated reductions of 1.361 pg/ml in plasma ptau‐181 (p=0.023) and 0.426 pg/mL in plasma ptau‐217 compared to placebo at Week 26.

Conclusion:

The subgroup analysis of participants on AR1001 30 mg without concomitant AD medication suggests potential for AR1001 as a monotherapy for the treatment of Alzheimer’s disease.

2025-11-01·JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease

A phase 2 randomized, placebo-controlled study on the efficacy and safety of AR1001, a phosphodiesterase-5 inhibitor, in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease

Article

作者: Greeley, David ; Tete, Benoit ; Prins, Neils ; Nash, Marshall ; Kim, Fred ; Rock, James ; Kim, SangYun ; Choung, Jai Jun ; Herskowitz, Brad ; Busam, Jonathan A ; Xi, Tianyang ; Sha, Sharon J

BACKGROUND:

AR1001 is a phosphodiesterase-5 inhibitor that produces improved cognitive performance and reduces amyloid-β and phosphorylated tau burdens in preclinical models of Alzheimer's disease (AD).

OBJECTIVES:

To evaluate the safety and efficacy of AR1001 in participants with mild-to-moderate Alzheimer's disease (AD).

DESIGN:

Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial conducted at 21 sites in the United States.

PARTICIPANTS:

Adults aged 55-80 years with mild-to-moderate dementia as determined by National Institutes of Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) stage 4 or 5 and Mini-mental State Exam (MMSE) score 16-26.

INTERVENTION:

Once daily oral administration of placebo, 10 mg AR1001, or 30 mg AR1001 for 26 weeks followed by 26 weeks optional extension.

MEASUREMENTS:

Co-primary efficacy endpoints were changes from baseline at Week 26 in Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog 13) and Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC). Secondary endpoints included measures of cognition, daily living, and depression. Levels of plasma biomarkers pTau-181, pTau-217, Aβ42/40 ratio, glial fibrillary acidic protein (GFAP), and neurofilament light chain (NfL) were also examined.

RESULTS:

A total of 210 participants were enrolled and 82% completed 26 weeks of treatment. AR1001 10 mg and 30 mg were well-tolerated with a similar safety profile compared to placebo. After 26 weeks, there were no differences in ADAS-Cog13, ADCS-CGIC, or in secondary efficacy endpoints between groups. Levels of plasma biomarkers pTau-181, pTau-217, and GFAP were improved in the 30 mg AR1001 group compared to placebo.

CONCLUSION:

AR1001 was safe and well tolerated. Although primary efficacy endpoints were not met after 26 weeks of treatment, participants receiving 30 mg AR1001 showed favorable changes in AD-related plasma biomarkers compared to placebo.

TRIAL REGISTRATION:

clinicaltrials.gov; NCT03625622.

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项与 Mirodenafil dihydrochloride 相关的新闻（医药）

2026-01-20

·百度百家

AI制药再落重子！英矽智能携手复星系衡泰生物，6600万美元押注中枢神经新药

2026年1月20日，AI制药领军企业英矽智能（03696.HK）宣布与深圳衡泰生物达成重磅合作，就旗下ISM8969项目签署独家许可与共同开发协议。作为复星医药与鹏复生物医药基金联合孵化的企业，衡泰生物的入局，将与英矽智能携手加速这款口服穿透血脑屏障的NLRP3抑制剂的全球开发。根据协议，双方各持项目50%全球权益，英矽智能最高可获6600万美元预付款及里程碑付款，其中1000万美元预付款将在协议生效后30日内到账。这起合作不仅是AI制药与产业资本的深度绑定，更有望填补中枢神经系统疾病治疗的临床空白。一、ISM8969有多能打？破解两大中枢药研发难题 ISM8969之所以能引发行业关注，核心在于它精准破解了中枢神经系统疾病药物研发的两大核心痛点——血脑屏障穿透难与靶点针对性弱。作为一款新型NLRP3抑制剂，它的两大特性让其具备“同类最佳”潜力。首先是“穿透血脑屏障”的能力。血脑屏障就像大脑的“防火墙”，能阻挡绝大多数药物进入脑组织，这也是阿尔茨海默病、帕金森病等中枢疾病新药研发屡屡失败的关键。而ISM8969通过英矽智能自主研发的生成式化学引擎Chemistry42优化分子结构，实现了优异的血脑屏障渗透效果，可直接作用于脑部炎症靶点，为神经退行性疾病治疗提供了新路径。其次是靶向NLRP3炎症小体的精准性，研究表明，NLRP3异常激活是神经炎症的核心驱动因素，与帕金森病、阿尔茨海默病等疾病发病密切相关，但目前全球尚无特异性NLRP3抑制剂获批，临床需求迫切。更值得一提的是，这款新药的研发全程由AI赋能。英矽智能通过AI平台快速完成靶点验证、分子设计与优化，将传统药物研发10-12年的周期大幅压缩，ISM8969已于2025年8月完成IND-enabling研究，预计2025年第四季度提交临床研究申请，研发效率远超行业平均水平。二、强强联合的底层逻辑：AI研发+产业资本的互补共赢此次合作并非偶然，而是英矽智能的AI研发优势与衡泰生物背后的产业资源形成精准互补。英矽智能作为AI制药龙头，擅长通过算法加速新药发现与早期研发，但在后期临床推进、全球商业化落地等环节需要更强的资源支撑；而衡泰生物背靠复星医药与专业生物医药基金，恰好能补齐这一短板。复星医药在中枢神经系统领域布局深厚，此前已通过收购绿谷医药、许可引进AR1001等动作，构建起“药物+器械”的协同管线，尤其在阿尔茨海默病、帕金森病等领域积累了丰富的临床开发与商业化经验。根据协议分工，英矽智能将主导ISM8969的IND申报及I期临床试验，衡泰生物则牵头后续全球临床研究、监管注册及商业化，这种“早期AI赋能+后期产业落地”的模式，能最大化缩短新药上市周期。对英矽智能而言，6600万美元的款项的不仅能缓解研发资金压力，更能通过复星的全球网络拓展国际市场；对衡泰生物及复星系来说，借助AI技术切入高潜力的NLRP3抑制剂赛道，可进一步丰富中枢神经管线，抢占临床空白市场，双方各持50%权益的约定，也让合作更具长期绑定效应。三、赛道风口已至：NLRP3抑制剂成全球研发焦点 ISM8969的合作落地，恰逢NLRP3抑制剂成为全球医药研发的“香饽饽”。近期全球制药巨头纷纷加码这一赛道，礼来更是以12亿美元收购专注NLRP3抑制剂的Ventyx公司，其核心管线VTX3232（中枢穿透性NLRP3抑制剂）已进入二期临床，足见赛道价值。从临床需求来看，中枢神经系统疾病市场空间广阔，但治疗手段有限。仅阿尔茨海默病全球患者就超5000万人，且缺乏根治药物；帕金森病患者超800万人，现有药物仅能缓解症状，无法延缓疾病进展。NLRP3抑制剂通过抑制神经炎症，有望从根源上改善疾病进程，而非单纯对症治疗，市场潜力巨大。从行业竞争来看，目前全球范围内中枢穿透性NLRP3抑制剂多处于临床早期阶段，ISM8969凭借AI研发的效率优势，有望实现“弯道超车”。英矽智能与衡泰生物的合作，不仅是中国企业在该赛道的重要布局，更有望打破海外企业的技术垄断，抢占全球市场先机。四、AI制药的商业化启示：不止于“快”，更在于“落地” 这起合作也为AI制药行业的商业化提供了重要启示：AI技术的核心价值不仅是缩短研发周期，更要与产业资源深度融合，才能实现从“实验室分子”到“临床药物”的转化。过去AI制药企业多聚焦早期研发，后期临床与商业化能力不足，导致大量优质候选药物难以落地，而英矽智能与衡泰生物的模式，为行业提供了可借鉴的协同路径。对国内AI制药企业而言，随着赛道竞争加剧，“AI+产业资本”的合作模式将成为主流。一方面，AI企业可借助基金与药企的资源加速临床落地，降低研发风险；另一方面，传统药企也能通过AI技术突破研发瓶颈，丰富管线布局。这种融合不仅能提升新药研发效率，更能推动中国创新药从“跟跑”向“领跑”转型。值得注意的是，AI制药仍面临临床验证、算法可靠性等挑战，ISM8969后续能否在临床试验中展现出优异疗效，仍需时间检验。但不可否认的是，AI与产业资本的深度绑定，正在重构新药研发的生态，为攻克中枢神经系统疾病等难治性疾病带来新希望。英矽智能与衡泰生物的合作，是AI制药赋能创新药研发的生动实践，更是中国生物医药产业“技术+资本”协同发展的缩影。在中枢神经疾病治疗需求迫切、NLRP3抑制剂赛道快速升温的背景下，这款AI设计的新药有望成为打破临床空白的关键力量。对患者而言，这场跨界合作带来的不仅是一款潜在新药，更是对难治性中枢疾病治疗的新期待；对行业而言，它印证了AI技术在新药研发中的实用价值，也为中国创新药走向全球提供了新路径。未来，随着更多AI赋能新药进入临床，生物医药产业将迎来更高效、更精准的发展新阶段，最终惠及全球患者。#热爆趣创赛#

2026-01-14

·钟书神经药研所

迎接充满希望的2026：阿尔茨海默病在研靶向疗法，我们还有哪些期待？

2026年有可能成为阿尔茨海默病（AD）治疗领域的“数据爆发年”。随着礼来、Biogen、卫材、葛兰素史克等多家跨国药企的临床2/3期研究陆续进入收尾阶段，一系列靶向β淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白及神经保护机制的在研疗法即将交出阶段性答卷。其中，礼来旗下Remternetug的3期TRAILRUNNER-ALZ-1试验预计将于今年年初公布初步数据，有望成为继多奈单抗之后又一重磅Aβ靶向疗法；而卫材的tau靶向抗体Etalanetug与仑卡奈单抗的联合疗法，旨在首次探索Aβ+tau双靶点联合策略，备受行业瞩目。此外，反义寡核苷酸疗法、口服小分子、主动免疫疫苗等多元技术和新兴靶点也将在今年迎来临床验证。这些数据的集中发布，不仅将重塑AD疾病修饰疗法的研发范式，也有望为全球数千万患者带来新的希望。1. Remternetug治疗AD的3期TRAILBLAZER-ALZ-1试验（礼来） 3期TRAILRUNNER-ALZ-1试验正在评估remternetug在早期AD（包括轻度认知障碍[MCI]和轻度AD痴呆）患者中的应用。该产品是一种靶向Aβ的单克隆抗体，特异性靶向与AD特征性淀粉样斑块聚集相关的焦谷氨酸化Aβ亚型。该产品治疗靶点与已获批上市的多奈单抗相同，被认为是多奈单抗的迭代产品，1期临床研究数据提示其具有快速清除Aβ斑块的作用，且可允许患者自行进行皮下注射给药。该试验包括52周双盲期和长达76周的开放标签扩展期。主要终点为淀粉样蛋白PET扫描显示的斑块清除率，其他次要终点包括达到完全斑块清除的时间、药代动力学以及包括Remergentug 抗药抗体在内的多项安全性指标。该研究于2022年8月启动，已完成1667例受试者招募，预计今年3月份左右将有初步数据读出。另一项3期研究TRAILRUNNER-ALZ-3也在同步进行中，预计将于2029年完成。2. Sabirnetug治疗AD的2期ALTITUDE-AD试验（Acumen） Sabirnetug（ACU-193）是一款由Acumen Pharmaceuticals开发的人源化IgG2单克隆抗体，其靶点为可溶性Aβ寡聚体（AβOs），这是一种在AD早期即出现、被认为对突触毒性最强的一类Aβ形式。与多数清除斑块类抗体不同，Sabirnetug选择性中和可溶性寡聚体（对寡聚体的亲和力比单体Aβ高600倍），从而阻断突触损伤及后续神经退行性级联反应。 1期临床试验结果提示，AD患者接受多次ACU-193注射治疗后脑内Aβ斑块沉积显著减少，效果与仑卡奈单抗相当。正在进行中的ALTITUDE-AD（NCT06335173）是一项II期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，2024年启动，已在全球共入组542例早期AD患者，按1:1:1随机分配至Sabirnetug 35 mg/kg，50mg/kg和安慰剂治疗组。主要终点为治疗18个月时iADRS（复合阿尔茨海默病评分量表）相对于基线的变化，预计将于2026年底公布顶线结果。 3. PRI-002在早期AD患者中的2期PRImus-AD研究（Priavoid GmbH） PRI-002 是由 Priavoid 开发的一种口服小分子，通过高亲和力结合并稳定Aβ 单体，阻止寡聚化并促使已形成的有毒寡聚体解聚，从而减少突触毒性、恢复突触可塑性。动物模型显示口服后脑内浓度与血浆相近，可改善认知且不依赖斑块清除。在早期AD患者中开展的1期研究结果提示该产品可能改善患者CERAD词语回忆功能评分，但对脑脊液包括Aβ在内的生物标志物无显著改善。临床2期 PRImus-AD研究共纳入约540例患者，随机分配至 PRI-002 300 mg/天，600mg/天和安慰剂治疗组，治疗期为48–96周。主要终点为第48周 CDR-SB评分相对基线的变化该研究于2024年2月启动， 2025年2月提前完成所有患者入组，预计2026年10 月公布初步结果。 4. ACI-24.060在AD和唐氏综合征患者中1/2期ABATE研究（AC Immune） ACI-24.060 是 AC Immune/Takeda 联合开发的一种主动免疫脂质体疫苗。该疫苗产品接种后可优先识别寡聚体与焦谷氨酸化Aβ，诱导高滴度抗Aβ IgG/IgM抗体产生，促使斑块清除且几乎不激活炎症性T细胞，从而可能避免和降低Aβ抗体药物常见的不良反应，即淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）风险。这项名为ABATE的临床1/2期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照，两个队列研究，目前在美国、西班牙、英国 18 家中心开展。总计纳入约140 例患者，分为2个队列，AD 患者队列 ≥70 例，唐氏综合征患者队列 ≥70 例。AD队列的患者计划在0-12 个月内完成 4-7 次疫苗的皮下注射治疗。主要终点为包括MRI观察到的ARIA在内的多项安全性指标。该研究于2022年6月启动首例患者入组，计划于2026年年中公布结果。 5. Etalanetug（E2814）联合仑卡奈单抗治疗早期AD的2期研究（卫材） Etalanetug是一款人源化 IgG1 单抗，靶向 tau 蛋白微管结合区（MTBR）特定表位，且对寡聚体或聚集体 tau 的亲和力远高于正常 tau单体。一项在常染色体显性阿尔茨海默病患者中开展的I/II期研究结果显示，接受Etalanetug治疗12周后，患者脑脊液p-tau217水平下降了30%，并在长期治疗中持续下降。该项正在进行中的2期研究是一项多中心、随机、双盲、平行组、剂量探索，与标准治疗联用（仑卡奈单抗）的研究。符合入组标准的早期AD患者在接受仑卡奈治疗基础上随机分配接受4个不同剂量的Etalanetug或安慰剂治疗，总治疗期18个月（约 80 周），随后有3个月安全性随访。主要终点为6个月时脑脊液中MTBR-tau243 相对基线的变化。该研究于2024年9月启动首例患者入组，目前已完成所有105例受试者招募，预计将在2026年12月完成所有患者6个月的随访。该研究是AD领域探索Aβ+tau双靶点联合治疗的首次尝试，如获得积极结果，将为后续联合疗法的开发奠定基础。6. BIIB080在早期AD患者中的2期CELIA研究（Biogen） BIIB080是首个进入AD临床开发阶段的针对tau蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在通过RNA水平的调节减少tau蛋白的生成。已完成的临床1b期研究结果显示，BIIB080鞘内给药治疗可显著且持续减少AD患者脑脊液中的总tau蛋白（t-tau）和磷酸化tau蛋白（p-tau）水平。在两个较高剂量组中，观察到CSF中t-tau和p-tau181分别降低约56%和51%。 Biogen已于2022年启动在早期AD患者中开展的2期临床研究（CELIA研究），旨在评估三种不同给药剂量和频率的BIIB080相较于安慰剂治疗的疗效和安全性。该研究主要终点是治疗76周后CDR-SB评分变化，次要终点包括CDR-SB, ADCS-ADL-MCI, ADAS-Cog13, MMSE, iADRS, 和ADCOMS等量表评分以及安全性评估指标。该研究现已完成所有416例患者的全部入组，预计2026年年中有初步数据读出；所有患者的随访可能将持续至2029年。7. AR1001 3期POLARIS-AD研究（AriBio） AR1001是一种选择性磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，可能通过增加 cGMP 水平来干扰 NO/CGMP/PKG/CREB 信号通路，从而潜在影响神经突触可塑性和学习记忆功能。已完成的2期研究分析结果显示，对于没有接受其他对症药物，仅单独服用30mg AR1001的受试者的认知功能得到显著改善。正在进行的POLARIS-AD研究是一项3期，全球多中心，双盲，安慰剂对照研究，主要终点为治疗52周后CDR-SB评分相较基线的变化。该研究与2022年12月启动，已完成1535例受试者入组，预计将在2026年公布顶线结果。8. GSK4527226 (AL101) 2期PROGRESS-AD研究（GSK/Alector） GSK4527226（AL101）是Alector公司开发的一种人源化单克隆抗体，其作用机制是通过阻断并内化sortilin受体，从而减少前颗粒蛋白（PGRN）的降解，提升中枢神经系统中PGRN的水平。 PGRN是一种具有神经保护作用的蛋白，其水平降低与AD等多种神经退行性疾病风险增加相关。临床前及1期临床研究显示，AL101可使脑脊液中PGRN水平升高约2倍，支持其作为AD的潜在治疗策略。 2021年7月，Alector 宣布与葛兰素史克达成协议，共同开发旗下两款靶向PGRN的产品AL001和AL101；两年后，PROGRESS-AD 2期研究启动，并于2025年4月完成367例患者的入组。该研究纳入的早期AD患者，随机分配接受两种不同剂量的AL101和安慰剂治疗，治疗周期为76周，研究结果预计将于2026年下半年公布。该研究也是首个靶向PGRN疗法用于AD治疗的概念验证研究；而其同靶点产品AL001(Latozinemab)在额颞叶痴呆患者中的临床3期研究未达到延缓疾病进展的主要终点。总结和展望 2026年正在进行中的AD临床试验标志着AD治疗正从“单一靶点突破”迈向“多重机制协同”的新阶段。无论是Aβ清除疗法的迭代升级（如Remternetug）、tau蛋白的精准干预（如BIIB080、Etalanetug），还是针对神经保护、突触可塑性的新型策略（如AR1001、GSK4527226），都显示出行业对AD复杂病理机制的深入探索与创新应对。然而，不可否认的是，AD临床试验和药物开发的挑战依然存在。包括ARIA等在内的安全性问题、长期疗效的可持续性、患者群体的异质性，以及治疗可及性与成本问题，仍是药物在进行临床开发之初就应纳入考量的问题。此外，部分机制创新疗法（如PRI-002口服小分子、ACI-24.060疫苗）虽在临床前和早期临床中展现出潜力，但其在更大规模试验中的表现仍需谨慎观察。对所有AD领域临床研发的参与者，决策者，临床医生和数以千万计的患者，2026年将是AD治疗领域充满期待的一年。随着多项关键数据的公布，我们有望看到更多治疗选择从实验室走向临床，并为后续药物研发与组合策略提供宝贵证据。无论结果如何，这些探索都将加深我们对AD疾病机制的理解，推动整个领域向更加个性化、多靶点、早干预的未来稳步前进。更多阅读：强生II期研究失败后，靶向Tau蛋白的阿尔茨海默病治疗：路在何方？卫材旗下研究性阿尔茨海默病治疗药物etalanetug获FDA快速通道资格认定 2025阿尔茨海默病临床研发管线大盘点：182项临床试验蓬勃开展中主要参考资料： 1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05463731 2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06335173 3.https://investors.acumenpharm.com/static-files/c6a0d4a6-b7ec-421c-9230-d245ec96f9b4 4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06182085 5. Kutzsche J, et al. Nat Commun. 2025 May 6;16(1):4180. 6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05462106 7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06602258 8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05399888 9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05531526 10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06079190 声明：本文图片和内容主要来自官方和新闻网站，以及公开发表的学术会议或文献信息，如涉及版权问题，请联系删除。本文内容仅供信息分享和学术探讨之用，不构成任何形式的医学建议或健康指导。

2026-01-14

·天浚脑科学

2025年阿尔茨海默病药物研发管线综述

内华达大学医学院Jeffrey L. Cummings联合克利夫兰诊所、凯斯西储大学医学院，共同总结了2025年阿尔茨海默病（AD）药物研发管线。2025年全年共有182项临床试验评估138种药物；研发管线具有多样性：生物疾病靶向疗法（DTTs）占管线的30%，小分子DTTs占43%；认知增强药物占14%；改善AD患者神经精神症状的药物占11%。生物标志物在其中发挥了重要作用，是27%活跃试验的主要结局指标。再利用药物占管线药物的33%。该综述2025年发表在Alzheimer's & Dementia。一、数据采集与分析 1.所有数据来源于临床试验注册平台clinicaltrials.gov，该平台由美国国立卫生研究院（NIH）下属的美国国家医学图书馆维护。 2.数据分析解读在内华达大学拉斯维加斯分校临床试验观察站和克利夫兰诊所网络医学实验室进行。 3.索引日期为2025年1月1日。 4.纳排 4.1.包括1期、1/2期、2期、2/3期及3期临床试验；不包含0期或4期临床试验。 4.2.涵盖AD连续谱：临床前AD、MCI/前驱期AD、轻度至重度AD痴呆。 4.3.排除标准： 4.3.1.非药物治疗方案的临床试验，包括运动疗法、生活方式干预、认知行为疗法、照护者干预、膳食补充剂或医用食品等。 4.3.2.干细胞疗法的临床试验亦未纳入。 4.3.3.若无干预措施，则不包含生物标志物相关试验。 5.分析框架： 5.1.基于阿尔茨海默病研究通用本体论（CADRO）对药物靶点进行系统分类，包括：Aβ ；tau蛋白；载脂蛋白E（APOE）、脂质及脂蛋白受体；递质受体；神经发生；炎症；氧化应激；细胞死亡；蛋白质稳态/蛋白病；代谢与生物能量学；血管系统；生长因子与激素；突触可塑性/神经保护；肠-脑轴；昼夜节律；环境因素；表观遗传调控因子；多靶点；未知靶点；其他。 5.2.根据作用机制与靶点信息将药物按治疗目的分类为疾病靶向疗法（DTTs）或对症治疗 5.2.1.“DTT”优于“疾病修饰疗法（DMT）” 5.2.2.将DTTs分为生物制剂（如单克隆抗体、疫苗、反义寡核苷酸[ASOs]）和小分子药物（如通常口服给药且分子量小于500道尔顿的药物）。 5.2.3.将对症治疗药物分为具有潜在认知增强特性的药物和旨在改善神经精神症状（NPS）的药物，明确试验针对的NPS类型如激越、精神病、淡漠。二、主要结果 1.2025年新药管线概况（原文图1） 1.1.共182项临床试验评估138种AD管线药物 1.1.1.48项评估31种III期药物（原文图3） 1.1.2.86项评估75种II期药物（原文图4） 1.1.3.48项评估45种I期药物。 1.1.4.16/182项是既往试验的长期扩展研究。 1.2.与2024年相比 1.2.1.AD研发管线新增56项临床试验：3期临床试验新增10项，2期新增25项，1期新增21项。 1.2.2.仍在研发管线但现已退出的药物中，25项临床试验已完成，8项终止，8项状态未知（系统中无更新数据）。 1.3.涵盖的AD连续疾病阶段 1.3.1.8项（4%）试验针对认知功能正常但存在症状性AD风险的受试者； 1.3.2.64项（35%）试验纳入被归类为AD或前驱期AD的轻度认知障碍（MCI）患者（无论是否通过生物标志物确认AD病理改变）； 1.3.3.48项（26%）试验涉及早期AD患者（MCI或轻度AD痴呆）； 1.3.4.103项（57%）试验允许轻度AD痴呆患者参与； 1.3.5.75项（41%）试验包含中度或重度AD痴呆患者，以及任何严重程度的AD痴呆患者（这些类别并非互斥，部分试验同时纳入多个类别的受试者）。 1.4.临床试验的地域分布 1.4.1.67项（39%）仅在北美地区开展；47项（28%）仅涵盖北美以外地区； 1.4.2.56项（33%）同时包含北美与非北美地区的临床试验中心（即为“全球性”试验）。 2.基于治疗策略的分类体系 2.1.治疗目的分布: 2.1.1.DTT药物102种（74%）：旨在调控AD病理生理过程，延缓临床衰退 - 42种（30%）生物制剂：如单抗、疫苗、反义寡核苷酸 - 60种（43%）小分子药物：口服，分子量<500道尔顿 2.1.2.对症治疗药物35种（26%） - 认知增强剂：20种（14%） - 神经精神症状（NPS）药物：15种（11%） 2.2.基于 CADRO的靶点分类（原文图2） 2.3.药物种类对应各期临床试验总结如下表 2.4.各阶段在研管线药物靶点汇总如下表 3.生物标志物在2025年阿尔茨海默病（AD）药物研发管线的临床试验中发挥关键作用 3.1.104/182项（57%）临床试验将生物标志物作为入选标准 3.2.影像标志物作为纳排标准 3.2.1.47/182项（26%）使用Aβ—PET作为纳入标准：7项1期试验、29项2期试验和11项3期试验。 3.2.2.59/182项（32%）使用MRI作为排除标准：9项I期试验、32项II期试验和18项III期试验。 3.3.体液标志物 3.3.1.52/182项（29%）使用了体液（包括血液、血浆、血清、脑脊液）标志物作为纳入标准； 3.3.2.17项试验使用了 Aβ 测量指标；17项试验在液体样本中检测了过磷酸化tau蛋白（p-tau）。 3.4.50/182项（27%）以生物标志物作为主要结局指标 3.4.1.26项试验将影像学生物标志物作为主要结局指标，22项试验评估了体液样本。 3.4.2.1项I期试验、4项II期试验和4项III期试验将淀粉样蛋白PET作为结局指标。 3.4.3.MRI作为结局指标的应用包括3项I期试验、4项II期试验和2项III期试验。 3.4.4.作为主要结局指标，11项临床试验评估了 Aβ 变化，其中2项检测了体液样本中的分析物。 3.4.5.测量tau病理学时，1项试验采用tau PET，7项试验使用p-tau生物标志物。 3.4.6.总tau蛋白和神经丝轻链（NfL）分别有2项和3项试验将其作为主要结局指标。 4.联合用药试验：20/182项（11%） 4.1.药效学联合: 10项，靶向炎症或Aβ病理生理学。 - 其中2项采用达沙替尼+槲皮素清除衰老细胞，靶向神经炎症。 4.2.药代动力学联合 4.2.1.10项试验优化药物暴露 4.2.2.6项试验评估右美沙芬与CYP2D6抑制剂的药代动力学组合，旨在降低肝脏代谢、促进活性成分更有效地进入中枢神经系统（CNS）。 4.2.3.4项关于Xanomeline联合trospium的临床试验：阻断外周胆碱能副作用，治疗NPS。 5.2025年预期完成的临床试验 5.1.12种药物完成临床三期：dextromethorphan联合奎尼丁、纳比隆、司美格鲁肽、 simufilam, nilotinib、piromelatine、masupirdine、AR1001、Xanomeline联合trospium、valiltramiprosate、 5.2.Rotigotin联合卡巴拉汀、右美沙芬联合安非他酮。 5.3.29种药物完成临床二期：涵盖神经炎症、tau、突触可塑性等多元靶点。三、临床意义与结论 1.AD药物研发管线具有较高的活跃度 1.1.Phase 1试验的爆发式增长，增幅约两倍； 1.2.管线多样性（15个CADRO类别）降低了对单一靶点的过度依赖风险。 2.北美地区临床试验点2227个vs全球其他地区2302个试验点，数量大致相当。 2.1.可能加速受试者招募，加速试验进程； 2.2.扩大临床试验队列中受试者的人口统计学特征； 2.3.更深入地理解AD的生物学异质性，提高临床试验结果的普适性，并促进临床实践中精准医疗的实施。 3.生物标志物驱动的范式革命 3.1.影像和血液标志物更多作为药物临床试验的纳排标准和主要结局设定。 3.2.血液生物标志物异军突起 3.2.1.体液标志物已被作为药物开发工具应用于临床试验中的诊断、监测及药效学反应评估。 3.2.2.血液标志物在AD诊断中发挥更大作用。 3.2.3.血浆p-tau217在诊断准确性上与AD病理的脑脊液生物标志物相当。 4.结论 4.1.使用生物标志物来确定资格和作为临床试验的结局指标，显示了生物标志物在阿尔茨海默病药物开发中日益重要的作用。 4.2.生物标志物的发展势头使抗淀粉样蛋白疗法受益，活跃的科学与试验框架可能有助于开发针对更广泛患者群体其他靶点的治疗方案。 4.3.增加临床试验中心数量有助于扩大受试者招募规模，还能提升招募效率、优化运营效能并提高试验质量。本文仅代表编辑个人对原文献的翻译理解，不能作为直接引用证据。原文献可通过PubMed或杂志官网获取。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床3期	美国	ARIBIO Co., Ltd.	2022-12-23
阿尔茨海默症	临床3期	中国	ARIBIO Co., Ltd.	2022-12-23
阿尔茨海默症	临床3期	加拿大	ARIBIO Co., Ltd.	2022-12-23
阿尔茨海默症	临床3期	捷克	ARIBIO Co., Ltd.	2022-12-23
阿尔茨海默症	临床3期	丹麦	ARIBIO Co., Ltd.	2022-12-23
阿尔茨海默症	临床3期	法国	ARIBIO Co., Ltd.	2022-12-23
阿尔茨海默症	临床3期	德国	ARIBIO Co., Ltd.	2022-12-23
阿尔茨海默症	临床3期	意大利	ARIBIO Co., Ltd.	2022-12-23
阿尔茨海默症	临床3期	荷兰	ARIBIO Co., Ltd.	2022-12-23
阿尔茨海默症	临床3期	波兰	ARIBIO Co., Ltd.	2022-12-23

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03625622 (BusinessWire) 人工标引	临床2期	阿尔茨海默症	210	AR1001 10 mg	夢鹹艱糧觸顧蓋積膚襯(獵餘獵淵憲蓋積壓顧齋) = 鏇選範範網築糧廠壓簾鹹範膚齋糧鹽網鏇願艱 (鏇醖製鏇網糧繭製廠夢 )	积极	2021-11-04
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