Phentermine Resin Complex

12月3日，港交所官网公示，广州银诺医药集团股份有限公司-B（以下简称“银诺医药”）已向港交所主板提交上市申请书，联席保荐人为中信证券和中金公司。 银诺医药成立于2014年，成立之初是昆药的控股子公司，直到2020年，银诺医药才开始了独立的市场化发展之路，随即引来了投资者的关注。2020年底至今，四年时间里，银诺医药一共完成过四轮融资，总共募集了超过人民币15亿元资金，投资机构包括KIP资本、同创伟业、博远资本、洪泰基金、兰亭投资、优山资本、华创资本、中金资本旗下中金启德基金、源星资本、朗玛峰创投、德屹资本、光大控股、晓池资本、国科嘉和、浦东投控等。 其最新一轮融资是2024年1月10日完成的B+轮融资，银诺医药与广州产投订立增资协议，广州产投同意以人民币2.50亿元的对价认购22,594,783股新发行的股份。该轮融资完成后，银诺医药估值为46.5亿元人民币。 1 创始人是苏帕格鲁肽α发明人 代谢性疾病是一种患病率高、症状危及生命和会带来持续的经济负担的慢性疾病。在健康意识和医疗支出不断提高、人口老龄化和临床需求不断增长以及疾病诊断水平不断提高的推动下，全球代谢性疾病药物市场呈现出增长趋势。根据沙利文资料显示，2023年全球及中国代谢性疾病药物市场规模分别达到1346亿美元及154亿美元，预期于2028年将分别增长至1947亿美元及268亿美元，年复合增长率分别为7.7%及11.8%。 尽管市场巨大，但代谢性疾病仍然是全球面临的最突出的医疗难题之一。原因是该疾病会阻碍细胞进行关键的生物化学反应，特别是涉及蛋白、碳水化合物及脂类的加工或运输，从而引起糖尿病、肥胖及超重和代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）等疾病。此外，这些疾病会透过破坏脂质代谢、葡萄糖代谢和线粒体功能等关键过程，导致神经退化，从而大幅增加罹患神经退化性疾病（包括阿兹海默症（AD））的风险。 此外，代谢性疾病通常涉及多种并发症和相互关联的致病机制，而许多现有的治疗方法旨在针对个别代谢性疾病，而不是解决患者面临的更广泛的健康问题。因此，目前大多数代谢性疾病都无法治愈，现有的治疗方法主要集中在控制及缓解症状。但长期使用药物会引起严重的副作用，使代谢性疾病进一步复杂化。例如，曾经在中国普遍用于体重管理的西布曲明，由于其重大的心血管风险，于2010年停止生产。相似地，芬特明及安非他明因不良的神经系统副作用而从中国市场撤回。 糖尿病和其他代谢性疾病的治疗和预防方面持续存在的挑战带来了大量未满足的临床需求，为创新治疗和解决方案创造了巨大的市场机会。其中，以GLP-1（胰高血糖素样肽-1）为代表的创新疗法展示出巨大的前景，有望重塑代谢性疾病的治疗模式。 GLP-1透过激活GLP-1受体来发挥生物功能，GLP-1受体在体内的各种器官和组织中表达，包括脂肪组织、肝脏、心血管系统和中枢神经系统。在胰岛中，GLP-1刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的释放，还可促进β细胞再生。此外，GLP-1疗法还能抑制食欲、延缓胃排空、调节血脂代谢和减少脂肪沉积，可提供降糖之外的其他有益疗效。因此，GLP-1疗法正被越来越多地用于治疗其他严重的健康问题（包括超重及肥胖以及MASH）。 GLP-1疗法的综合临床获益，图源招股书 不过，天然GLP-1的半衰期很短（<2分钟）。几十年来，科学家们为开发人源化、长效、更有效的GLP-1受体激动剂付出了巨大努力。根据沙利文资料显示，司美格鲁肽和度拉糖肽这两种人源长效GLP-1受体激动剂推动了GLP-1药物市场从2018年的93亿美元增长至2023年的389亿美元，年复合增长率为33.2%，在全球范围内释放出巨大的增长潜力。 银诺医药是全球第三家将创新人源长效GLP-1受体激动剂推进到注册审批阶段的公司。其核心产品依苏帕格鲁肽α（曾用名：苏帕鲁肽；商品名：怡诺轻）已向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了生物制品许可申请（BLA），目前处于即将商业化的阶段。 与天然GLP-1肽相比，依苏帕格鲁肽α具有GLP-1双分子结构，以及独特的天然铰链连接和IgG2 Fc片段设计。这使得该产品对GLP-1受体的亲和力更强，在体内被水解酶降解和肾脏滤过的速度更慢。因此，其表现出疗效强、作用持续时间长和良好的耐受性。此外，依苏帕格鲁肽α是在人源化程度较高的哺乳动物细胞系中产生，因此活性强，免疫原性低。 该产品发明人为银诺医药创始人兼董事长兼总经理王庆华博士。此外，王庆华博士还是多个糖尿病代谢病创新药发明人。在代谢性疾病领域，王庆华博士拥有超过25年的专业知识。其在2002年率先发表GLP-1治疗2型糖尿病的体外分子细胞机制以及体内调控机制，再于2007年率先发表利用重组融合蛋白工程技术生产长效GLP-1以治疗2型糖尿病的策略。目前，王庆华实际控制银诺医药35.1456%的表决权，为银诺医药的实际控制人。 2 10亿级GLP-1重磅产品即将商业化 根据招股书显示，银诺医药是亚洲第一家及全球第三家将原研人源长效GLP-1受体激动剂推进到注册审批阶段的公司。 早在2023年9月，银诺医药首个管线药物依苏帕格鲁肽α（Efsubaglutide Alfa）的新药上市申请就已获CDE受理，用于单药治疗在饮食和运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病以及联合治疗二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病。 依苏帕格鲁肽α预计将于2025年上半年获得批准上市，有望成为我国首个自主知识产权的人源、长效GLP-1受体激动剂。根据公开资料，苏帕鲁肽实现产业化后，将是一个实现10亿-30亿元工业产值和销售的重磅产品，有望改写中国生物制药产业的行业格局。行业对依苏帕格鲁肽α的看好，应该也是银诺医药4年完成15亿融资的重要原因。 目前，包括依苏帕格鲁肽α在内，全球范围内共有67款治疗2型糖尿病的创新GLP-1受体激动剂候选药物正处于临床评估阶段。这67款候选药物中，有16款即将商业化（4款提交了NDA/BLA，12款正在进行Ⅲ期临床试验）；在这16款产品中，有8款为人源长效GLP-1受体激动剂，其他则是动物来源或短效GLP-1受体激动剂。 处于NDA/BLA/Ⅲ期临床阶段的人源长效GLP-1受体激动剂，图源招股书 在商业化端，目前，全球范围内共有十种创新GLP-1受体激动剂药物获批用于治疗2型糖尿病，其中三种是人源长效GLP-1受体激动剂，其他七种获批产品为动物源性或短效GLP-1受体激动剂。2023年，该三种人源长效GLP-1受体激动剂（即度拉糖肽、司美格鲁肽及替尔泊肽）的市场份额占全球GLP-1糖尿病药物市场的86.4%。 三种获批的创新、人源长效GLP-1受体激动剂概况，图源招股书 在疗效方面，与已上市产品相比，依苏帕格鲁肽α在降糖方面并不逊色。根据已发表的临床数据显示，司美格鲁肽单药治疗（1.0 mg）、度拉糖肽单药治疗（1.5 mg）及替尔泊肽单药治疗（15.0 mg）分别令HbA1c水平降低1.6%、0.8%及1.7%。在三期临床试验中，经过前4周的治疗，接受依苏帕格鲁肽α单药治疗（3.0 mg）的T2D患者的血红蛋白A1c （HbA1c）水平降低了1.1%；在一项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验中，1.0mg和3.0mg剂量的依苏帕格鲁肽α单药治疗在第24周时使HbA1c分别较基线显著降低1.7%和2.2%，具有统计学和临床意义。 此外，依苏帕格鲁肽α还表现出显著较长的平均半衰期，为204小时。根据药品说明书，司美格鲁肽、度拉糖肽及替尔泊肽的平均半衰期分别为168、112和120小时。依苏帕格鲁肽α的长效作用可能使给药频率降低，即每两周给药一次，提高患者对长期疾病管理的依从性。 依苏帕格鲁肽α还具有良好的安全性。在依苏帕格鲁肽α的临床试验中，均未观察到药物相关2级或以上低血糖案例。在临床试验中，依苏帕格鲁肽α治疗报告的恶心及呕吐（常见不良事件）的发生率低于其他已上市的人源长效GLP-1受体激动剂。依苏帕格鲁肽α还显示出对血糖和体重控制的双重作用。与安慰剂相比，依苏帕格鲁肽α还可以显著改善心血管代谢风险指标，包括腰围、体重指数（BMI）的大幅降低及各种血脂参数的改善。 3 6条管线3年花11亿元 不过账上还有4.6亿 除2型糖尿病外，银诺医药还正在开发依苏帕格鲁肽α在减重和非酒精性脂肪肝领域的适应症。在治疗肥胖和超重方面，银诺医药正在中国就此进行IIa期临床试验并预期于2024年底取得主要终点结果；在治疗MASH方面，银诺医药已就此获得FDA IND批准以展开IIa期试验，并将在美国及中国启动一项MASH多中心临床试验。 值得一提的是，在爆火的GLP-1减重方面，依苏帕格鲁肽α的进度可能不具备明显的优势。截至2024年11月底，国内获批的GLP-1R、GLP-1R/GIPR类产品已有4款，分别来自华东医药、仁会生物、诺和诺德、礼来这四家企业。在临床阶段，国内的GLP-1类减重产品则更多。根据公开资料显示，目前国内有超过56款GLP-1类产品在开展减重适应症方面的研究，其中55%的产品已经进入临床Ⅱ期、Ⅲ期、申报上市、获批上市阶段。这意味着，未来两到三年，国内GLP-1类产品在减重赛道的竞争将会进一步加剧。 此外，随着各家产品逐步走向市场，GLP-1类产品在产能方面也有巨大需求。今年以来，诺和诺德和礼来都分别在中国投资建厂，以扩大产能。可以预见，在技术和产品之争到达一定阶段，不久之后，GLP-1减重赛道将迎来产能和价格之争。依苏帕格鲁肽α在加快进度的同时，还需要在减重方面拥有良好的疗效和可及的价格。 除了走得较快的依苏帕格鲁肽α之外，银诺医药还拥有YN014、YN401、YN209、YN203、YN202等五款候选药物，这些药物目前处于临床前阶段或IND待启动阶段，用于治疗阿尔茨海默病、肥胖、超重、MASH、1型糖尿病和2型糖尿病等代谢性疾病。 银诺医药目前在研管线，图源招股书 ①用于治疗阿尔茨海默症（AD）的YN014：一种治疗AD的候选药物。该候选药物使用一种新型治疗方案，可以保护神经元细胞的同时减少β－淀粉样蛋白（Aβ）、磷酸化tau蛋白及与AD发病有关的蛋白质的产生和释放，并抑制引起大脑炎症的小胶质细胞的活性。YN014目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2024年第四季度或2025年第一季度向NMPA及FDA提交IND申请。 ②用于治疗1型糖尿病（T1D）的YN401：一种靶向具有保护β细胞、促进增殖及抑制自身免疫双重作用的β细胞特异性靶点的创新候选药物，用于治疗1型糖尿病。YN401目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2025年向NMPA提交IND申请。 ③用于治疗MASH的YN209：一种针对肝特定通路的候选药物，用于治疗MASH。YN209专门靶向肝细胞，通过抑制游离脂肪酸生成（脂肪生成）、增强脂肪分解（脂肪分解）和促进游离脂肪酸β氧化来发挥肝脏作用，从而通过自噬过程改善线粒体功能，有助于清除受损细胞。YN209目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2025年下半年向NMPA提交IND申请。 ④用于治疗2型糖尿病（T2D）的YN203：一种靶向胰高血糖素受体（GCGR）信号通路的重组融合蛋白，用于治疗2型糖尿病。YN203具有针对肝脏和胰腺的双重靶向机制。在肝脏中，YN203抑制GCGR介导的信号通路，减少肝脏糖异生。在胰腺中，YN203促进细胞生长并抑制细胞凋亡，导致胰腺β细胞增殖，并增加胰岛素合成和分泌。YN203目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2026年下半年向NMPA提交IND申请。 ⑤用于治疗肥胖及超重的YN202：一种靶向生长素释放肽受体（GHS-R）结合域的重组融合蛋白，开发用于治疗肥胖及超重。生长素释放肽是一种刺激食欲和促进脂肪储存的激素。YN202与生长素释放肽竞争结合GHS-R受体，可调节外周循环中生长素释放肽和肥胖相关激素的水平，从而引起饱腹感并减少食物摄入量，从而达到减重目的。YN202目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2026年就该候选药物向NMPA提交IND申请。 多款管线并行推进，自然少不了资金的支持。根据招股书显示，2022年、2023年以及截至2024年6月30日止六个月，银诺医药分别亏损人民币3.01亿元、7.33亿元和0.75亿元。其中，研发投入巨大，2022年、2023年以及截至2024年6月30日止六个月的研发开支分别为人民币2.67亿元、4.92亿元和0.52亿元。 好在，银诺医药并不缺钱，截至2022年12月31日、2023年12月31日和2024年6月30日，银诺医药拥有的现金及现金等价物分别为人民币1.27亿元、1.58亿元和4.63亿元。 本轮IPO也将为银诺医药带来另一波资金。根据招股书显示，所募资金将主要用于核心产品适应症扩展（肥胖及超重、MASH）的进一步临床研究；依苏帕格鲁肽α的商业上市、生产；补充营运资金及其他一般企业用途。 期待银诺医药早日加入GLP-1商业化战场，成为我国首个国产人源长效GLP-1药物，进入数百亿销售规模的新一代糖尿病药物蓝海。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

点击“蓝字”关注我们 编者按：肥胖医学协会将肥胖定义为一种严重的、慢性的、进行性的、复发性的、可治疗的多因素神经行为疾病，其中体内脂肪增加促进脂肪组织功能障碍和异常脂肪组织的压迫，导致不良的代谢、生物学和社会心理健康等后果。肥胖患者面临着发病率和死亡率增加的问题，同时在执行日常任务（如爬楼梯）时也受到限制。肥胖与220多种并发症有关，例如2型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和慢性肾脏病（CKD），这些并发症也限制了患者的能力，亟需药物治疗[1]。过去多年，减重治疗药物研发历经诸多波折，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的减重适应证获批为肥胖治疗提供了新变革！本刊邀请解放军总医院第一医学中心臧丽教授对减重药物的研发历史进行回顾，一起来看看！ 臧丽 教授 解放军总医院第一医学中心内分泌科 副主任医师 副教授 硕士生导师 中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员 中国医师协会内分泌代谢科分会青年委员会副主任委员 北京医学会糖尿病学分会委员兼工作秘书 解放军医学会内分泌学分会青年委员会秘书长 国际糖尿病杂志青年编委 《Diabetes Care 中文版》青年编委 《Endocrine Reviews 中文版》青年编委 肥胖症的药物治疗有着悠久而曲折的历史，早在19世纪末，西方就已出现用药物治疗肥胖的方法，如甲状腺激素类药物等。在随后100多年，线粒体解偶联剂、肾上腺素能药物等逐渐进入市场。但可惜好景不长，许多有前景的药物因各种问题而被陆续撤回（图1）[2-4]。 图1. 目前FDA批准的减重药物预览 究其根本，安全性是导致减重药物撤市的重要原因。其中，大多数药物（如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、彩虹药丸）与心血管不良影响相关，而部分药物（如利莫那班）可能导致自杀风险增加，部分药物（如甲基苯丙胺）会导致药物依赖和滥用的可能性增加。此外，由于成瘾潜力或出现快速耐受，某些药物仅建议短期使用（芬特明、安非拉酮、盐酸卡汀）[2-4]。 上市减重药物选择有限，研发面临多重挑战 由于技术和社会原因，寻求抗肥胖药物一直极具挑战性。目前，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于抗肥胖的药物有脂肪酶抑制剂的奥利司他、去甲肾上腺素（NE）激动剂/γ-氨基丁酸（GABA）激动剂和谷氨酸拮抗剂的芬特明/托吡酯组合、阿片受体拮抗剂/多巴胺（DA）和NE再摄取抑制剂的纳曲酮/安非他酮组合、GLP-1RA的利拉鲁肽和司美格鲁肽以及GIP/GLP-1双靶点激动剂的替尔泊肽（图2）[2-4]，而我国批准的药物仅有奥利司他、贝那鲁肽0.2 mg、司美格鲁肽2.4 mg、利拉鲁肽3.0 mg这4种药物[2-4]。 图2. FDA批准的治疗肥胖症的药物及其作用部位 其中，奥利司他作为脂肪酶抑制剂可通过抑制胃肠道和胰腺脂肪酶，从而阻断甘油三酯的水解并减少肠内皮对脂肪酸的吸收。研究发现，其通常会导致与食物一起消耗的大约1/3的脂肪酸不被吸收[2]。XENDOS研究发现，奥利司他组体重减轻为5.8 kg，服用奥利司他后不良反应主要为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱和皮疹等，长期应用可能导致脂溶性维生素如维生素D、维生素E、维生素K等缺乏[5]。 GLP-1RA占据主导地位，引领减重新变革 实现体重正常化以及适当的耐受能力和安全性的长期药物治疗仍然是一个难以克服的挑战。然而，最近针对包括GLP-1RA在内的先进治疗候选药物的临床试验使大家相信，突破性的、基于药物的肥胖管理有可能实现。2014年，FDA批准利拉鲁肽3 mg用于治疗成人肥胖，成为首个用于体重管理的GLP-1RA[2-4]。今年，FDA批准司美格鲁肽2.4 mg用于初始体重指数（BMI）≥30 kg/m2（肥胖）或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等患者，成为首个用于体重管理的GLP-1RA周制剂。 究其原因，GLP-1RA一方面可延缓胃排空和胃肠蠕动，增加机体饱腹感，降低摄食；同时增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，随着棕色脂肪产热增加，增加能量耗损；另一方面，GLP-1RA可直接刺激阿黑皮素原（POMC）/可卡因苯丙胺调节转录物（CART）阳性神经元，并通过GABA信号间接抑制神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）阳性神经元的神经投射，从而抑制食欲，减少摄食量[2-4]。 STEP系列研究证实了司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射与安慰剂相比的疗效和安全性。其结果显示，司美格鲁肽2.4 mg组治疗68周后，显著降低体重达15%~17%（图3）[6-11]。 图3. 司美格鲁肽2.4 mg显著降低体重 司美格鲁肽2.4 mg的安全性也经过了验证，不良事件发生率与安慰剂组相仿，导致停药的不良事件发生率低，通常为轻中度、一过性的胃肠道反应，如恶心、腹泻、呕吐和便秘等，并随治疗时间延长而逐渐减轻或消失[6-11]。纳入STEP 1、2、3和5研究的事后分析发现，68周时，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg治疗不仅不会增加出现抑郁或自杀意念/行为症状的风险，而且可能与抑郁症状的小幅减少相关。 结语 药物研发过程漫长而艰辛，许多药物因各种原因退市，不能成为临床用药。尽管如此，临床肥胖患者需求和巨大市场仍是持续进行抗肥胖药物研发的强大动力。随着GLP-1RA减重适应证的批准上市，肥胖治疗出现了新变革。相信未来随着新兴生物医学工程技术的发展以及个性化多分子药物的开发，肥胖治疗会更安全、更持久、更有效，不仅能更好地减轻体重，还能改善心脏代谢健康，为肥胖症的精准医疗开辟新径。 注：不同剂量的司美格鲁肽注射液用于不同的适应证，本材料所提及的司美格鲁肽（2.4 mg）注射液的适应证均为适用于长期体重管理治疗的GLP-1RA周制剂。其具体适应证为：适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数（BMI）符合以下条件：≥30 kg/m2（肥胖），或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Craig HC, et al. Obes Pillars. 2024 Aug 8; 12: 100123. 2.Pilitsi E, et al. Metabolism. 2019; 92: 170-192. 3.Müller TD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2022; 21(3): 201-223. 4.Onakpoya IJ, et al. BMC Med. 2016; 14(1): 191. 5.Ludvik B, et al.Diabetes Care. 2004; 27(2): 436-440. 6.Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002. 7.Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984. 8.Wadden TA, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1403-1413. 9.Rubino D, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1414-1425. 10.Garvey WT, et al. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091. 11.Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。