Insulin Degludec / Liraglutide

2024年4月27日，中国医药教育协会与北京整合医学学会联合主办的第3届「和美天下」胰高糖素样肽-1（GLP-1）领域新进展学术交流会在上海、北京、广州、成都和武汉以线上和线下形式同时举行，国际著名糖尿病专家、曾获加拿大糖尿病协会终身成就奖及美国糖尿病协会（ADA）临床糖尿病研究杰出成就奖的 Hertzel C.Gerstein 教授，与国内糖尿病专家一起探寻糖尿病诊疗理念，旨在推动我国糖尿病诊疗领域的研究和应用，改善患者生活质量。Hertzel C.Gerstein 教授：大型 RCTs 证据支持 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）对糖尿病和/或肥胖患者具有多重获益加拿大麦克马斯特大学 & 汉密尔顿健康科学研究所Hertzel C.Gerstein 教授对GLP-1RAs治疗糖尿病和/或肥胖的大型RCT证据进行了全面回顾。他总结认为，GLP-1RAs在管理2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病危险因素及肥胖方面具有明显优势，不仅有助于改善血糖、血压、体重控制，降低心血管疾病、肾脏及整体不良事件的风险，还可能有助于改善认知、睡眠呼吸暂停和其他重要临床结局（例如视网膜病变）[1]。研究还发现，高剂量GLP-1RA相比低剂量更有助降低 T2DM 患者的心血管不良事件风险[2]。该研究结论补充了GLP-1RA心血管获益的「双重暴露」理论[3]。图 1 Hertzel C.Gerstein 教授针对 GLP-1RAs 治疗糖尿病和/或肥胖的有关总结[1]GLP-1RAs 给代谢性肝病的治疗带来希望大会对GLP-1RA在代谢性肝病中的作用机制进行了探讨。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球发病率最高的慢性肝病，2023年6月，美国肝病学会与欧洲肝病学会联合发布《脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识》，建议将 NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），并正式承认非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的重要性，建议将其更名为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）[4]。代谢性肝病是GLP-1RA研究热点之一，但肝脏细胞并无GLP-1受体表达，因此 GLP-1RA对肝脏的作用主要是间接性的，其主要通过中枢神经系统（CNS）、胰腺、肝脏和肠道内生物途径综合作用降低肝脏脂质[5]。图2 GLP-1RA 通过 CNS、胰腺、肝脏和肠道直接/间接机制降低肝脏脂质[5]多项研究证实，GLP-1RA可显著减少NAFLD患者肝脏脂肪含量并改善 NASH。目前的研究显示，GLP-1RA可通过多种途径（包括减重、抗炎、减少摄食、促进胰岛素分泌、增加肝脏糖原合成/减少糖异生、促进肠道乳糜微粒合成和分泌减少等）改善代谢性肝病。GLP-1类制剂还为NASH的治疗带来了希望，一些针对NASH适应症的GLP-1类制剂已进入II/III期临床研究。目前的研究显示，GLP-1RA单药治疗可改善 NASH，但不改善肝纤维化；GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）双靶点可显著改善NASH；而 GLP-1/GIP/胰高血糖素受体（GCGR）三靶点治疗可使 90% 以上NASH患者实现肝脏脂肪正常化。GLP-1RA 有助对抗心血管、癌症、痴呆等并发症，从而降低死亡风险与会专家分别在五个分会场探讨了GLP-1RA对糖尿病患者死亡的影响。众所周知，糖尿病会显著缩短预期寿命。2021年全球有670万人因糖尿病死亡，我国每年约140万人因糖尿病死亡[6]。与非糖尿病人群相比，中国成人糖尿病患者平均寿命缩短9年[7]。糖尿病患者的死亡原因随着治疗的进展而不断演变，而心血管疾病、癌症、痴呆正在成为现阶段糖尿病患者主要死因。当前呼吸道疾病的密集流行也给糖尿病患者生存带来了威胁。研究显示，GLP-1RA具有心血管保护作用，其抗炎和抗氧化作用是保护心脏的最核心机制[8]。有研究提示GLP-1RA有助恢复 自然杀伤（NK）细胞功能，因此可潜在对抗病毒和癌细胞[9]。大型临床研究也发现GLP-1RA在预防糖尿病患者结直肠癌方面，比其他降糖药更有效[10]。此外，GLP-1RA的神经保护作用可潜在改善阿尔茨海默病（AD）[11]。大型荟萃分析研究发现GLP-1RA还有助降低呼吸系统疾病风险[12]。图 3 GLP-1RA 介导的直接/间接作用保护心脏[10]总之，GLP-1RA在对抗心血管、癌症、痴呆以及呼吸系统疾病方面的获益有助降低糖尿病患者死于这些常见并发症的风险，从而延长患者生存期。GLP-1RA 的心、肾、脑多重获益有助改善糖尿病并发症管理多名与会专家分享了GLP-1RA在治疗糖尿病并发症方面的治疗进展。糖尿病的治疗理念已经从早期的以血糖为中心，转变到以改善心肾结局为中心，而目前 AACE推出了以并发症为中心的更新治疗理念[13]。研究证实，GLP-1RA治疗可降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和缺血性脑卒中风险，并改善蛋白尿，具有心、肾、脑多重获益[14-16]。《2021 AHA/ASA卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）预防指南》中明确推荐：对于合并ASCVD，如缺血性卒中的T2DM，应在二甲双胍基础上使用GLP-1RA以预防未来血管事件，无论基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平如何[14]。《2021 中国脑卒中防治指导规范》中也推荐指出：有心血管危险因素的2型糖尿病患者应用GLP-1受体激动剂可以减少心血管事件（包括脑卒中）的发生[15]。一些RCT研究证实了GLP-1RA有助改善糖尿病患者的不良肾脏结局。2024 年 ADA 指南强化了GLP-1RA在慢性肾脏病（CKD）管理方面的优势地位，推荐「对于T2DM合并晚期 CKD 成人患者，首选GLP-1RA」[17]。GLP-1RA 与钠葡萄糖协同转运体 2 抑制剂（SGLT2i）机制互补，联合治疗可进一步改善心肾获益大会对GLP-1RA与SGLT2i的联合治疗进行了探讨。GLP-1RA和SGLT2i对代谢/心血管/肾脏参数的影响具有叠加效应。无论是RCT、meta分析、CVOT 事后分析还是真实世界研究证据均一致显示，GLP-1RA联合SGLT2i治疗具有更优的代谢改善和心脑血管疾病获益。2024 年ADA指南推荐对于已有ASCVD 或具有ASCVD多重危险因素T2DM患者，可考虑GLP-1RA和SGLT2i联用，以获得额外的心血管和肾脏事件风险减少[17]。总结与会专家认为，GLP-1RA能够从病因上控制糖尿病，相比传统的降糖药物，GLP-1RA引起低血糖的风险较低，且对糖尿病并发症也具有一定的改善作用。目前糖尿病有年轻化趋势，30岁以下的糖尿病患者越来越多，GLP-1RA能给心、肾、脑带来多重获益，对于提高这类人群的生活质量、降低死亡风险和延长生存具有重要价值。此外，GLP-1RA的获益与暴露浓度和暴露时间有关，因此在临床实践中应给予患者能够耐受的最佳剂量。本文出自丁香园内分泌时间，内容仅限医疗卫生等专业人士参考，不作为任何诊疗或推荐依据内容审核：庞晶晶项目审核：金智- 上下滑动查看参考资料 - [1]Hertzel C. Gerstein MD MSc FRCPC glp-1 receptor agonists（GLP-1RAs） in diabetes/for obesity evidence from large rcts .[2]Gerstein et al.  dose response of efpeglenatide .Circulation 2023;147:1004[3]Pan Q, Yuan M, Guo L. Exposure-Response Analysis of Cardiovascular Outcome Trials With Incretin-Based Therapies. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:893971.[4]A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023 Jun 20:S0168-8278(23)00418-X. doi: 10.1016/j.jhep.2023.06.003. Epub ahead of print. PMID: 37364790.[5] Daniel J Drucker, et. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):14-32.[6] 2021IDF全球糖尿病地图（第10版）.[7] China Kadoorie Biobank Collaborative Group. JAMA. 2017 Jan 17;317(3):280-289.[8]Daniel J Drucker et al. Nat Rev Cardiol. 2023 Jul;20(7):463-474.[9]Conor De Barra, et al. Obesity (Silver Spring). 2023 Jul;31(7):1787-1797.[10]Lindsey Wang，et al.JAMA Oncol. 2024 Feb; 10(2): 256–258[11]Haiyang Du, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Nov 17:13:1033479.[12]Jin-Ping Wei, et al. Clin Respir J. 2021 Jul;15(7):847-850.[13]Endocr Pract.2023 May 29（5）:305-340.[14]2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack.[15]《2021 中国脑卒中防治指导规范》.[16]Am J Prev Cardiol. 2023 Jun; 14: 100502.[17]Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1).

诺和诺德、礼来正进行下一代药王之争，复盘两大巨头的成长历程，均为横跨胰岛素、减肥药的双料王，在糖尿病治疗领域的优势可平移至减肥领域。在中国，胰岛素、减肥药均属于定价机制较为温和的领域，谁将成为国产胰岛素、减肥药双龙头，有着重要意义。胰岛素专项接续集采4月23日开标，与首轮集采有效衔接，以稳价格、稳供应、稳临床为目标，延续并优化采购规则，在充分尊重临床选择的前提下，质优价优的胰岛素产品市场份额大幅提升，推动胰岛素行业的稳定发展及产品升级换代，让患者持续受益。首轮胰岛素集采中，甘李药业积极响应国家政策，以普惠低价全产品高顺位中标，年销售量和市场渗透率均大幅提高。本次胰岛素专项接续，甘李药业初心不变，持续提供优质普惠的产品。甘李参与申报的精蛋白人胰岛素混合注射液（30R）、赖脯胰岛素注射液、门冬胰岛素注射液、甘精胰岛素注射液、精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）及门冬胰岛素30注射液等品种在胰岛素接续采购中均获得拟中选资格，所有参加组别均有拟中选A类品种，覆盖预混人胰岛素、餐时胰岛素、基础胰岛素类似物、预混胰岛素类似物等采购组。甘李药业通过集采强化三代胰岛素龙头地位，并在下一阶段竞争中（第四代胰岛素布局、胰岛素类似物出海）占得先机，同时GLP-1长效减肥药研发进度领先，GZR18注射液是国内首个与司美格鲁肽进行头对头实验的GLP-1RA的创新型产品。集采中累积的胰岛素渠道优势，有利于GLP-1药物的快速投放，胰岛素龙头也将成为GLP-1龙头，在下一轮降糖减肥竞争中占有优势。甘李药业主要降糖药品布局及器械产品  据公司2023年财报01 份额增长，集采赢家两轮胰岛素集采，缔造出一个各方共赢的格局。中国有1000万左右糖尿病患者使用胰岛素，集采使胰岛素价格从全球价格高地降至全球较低水平，中选胰岛素平均年用量约3.5亿支（集采前约为2.5亿支），糖友们接受胰岛素治疗的可及性和规范性得到提升。临床认可度更高的三代胰岛素，集采降价后缩小与二代胰岛素的价差，进一步提升患者使用的公平性，推动用药结构升级，三代胰岛素使用量占比从58%提升至70%，向欧洲国家的用药结构趋近。接续采购更加注重稳供应、稳价格、控价差，给予企业稳定的发展预期、合理的利润空间，设置复活机制，保障供应稳定多元，产品中选率高达92%，国内核心企业份额有望快速提升。政策协同促进医疗机构准确报量，第三代胰岛素类似物整体需求量增加、使用占比提升，反映临床用药升级，也将促使企业加大研发投入，推动产品升级换代。甘李药业领衔三代胰岛素迭代。三代胰岛素类似物可更好地模拟生理胰岛素分泌，帮助糖尿病患者更好地管理血糖水平，减少波动。对标国外胰岛素市场格局，三代替换二代胰岛素是发展大趋势。据Insight数据，2019年国内三代胰岛素市场份额为58%，而欧美市场三代胰岛素份额已经达到85%。在2021年11月胰岛素国采中，甘李药业5 款三代胰岛素全部高顺位中标。经历暂时的降价阵痛后，甘李药业成功实现以价换量，业绩回暖，2023年营收26.08亿元，同比增长52.31%，净利润3.40亿元，同比扭亏，其中，基础（长效）胰岛素产品销售量同比增长32.47%，餐时（速效）和预混胰岛素产品销售量同比增长112.38%。在最近的胰岛素专项接续采购中，国产公司产品大部分以相对平稳价格实现A类中标，有望进一步加速国产替代。胰岛素接续采购的续约规则跟集采其他批次的规则有所不同，生物药从研发、生产、销售、配套服务各个环节都需要更多投入，政策温和将从更高层面推动整个行业稳定健康发展。甘李药业接续采购中积极响应国家政策，在四个采购组中均有产品中选。核心产品甘精胰岛素中选价格为65.30元/支，在本次胰岛素接续集采中，甘李药业首年采购需求量为4177万支，较上次集采首年采购需求量增加2513万支，增长率达151%。据华西证券分析，按照续标首年采购需求量和续标价格（不考虑失标产品和企业），此次续标合计采购金额为93.29亿元，其中二代胰岛素金额为19.8亿元，占比21.3%，三代胰岛素金额为73.4亿元，占比78.7%，三代胰岛素已占据绝对市场份额。甘李药业代表国产与三代胰岛素原研企业同台竞争。据华西证券分析，在三代胰岛素首年采购需求量中，诺和诺德、甘李药业、赛诺菲、礼来采购金额分别为25.19/17.39/12.59/9.69亿元，占比分别为34%/24%/17%/13%，其中原研企业占比为64.6%，仍具有较大国产替代空间。02 奔赴胰岛素下一站甘李药业正加速从模仿创新向原始创新的阶段转变。在国产胰岛素企业中，甘李药业保持着最高的研发强度，2023年研发投入5.8亿元，占营收比重22.3%。自研新药GZR4注射液和GZR101注射液均围绕着世界最前沿的空白创新领域开展布局。糖尿病属于慢性疾病，需要长期用药，目前基础胰岛素产品以日制剂为主，第四代超长效胰岛素周制剂，可降低注射次数，减少患者注射负担，将是改变目前胰岛素市场销售格局的又一重磅产品。GZR4注射液属于第四代胰岛素类似物，预期在人体每周皮下注射给药一次，实现平稳控制基础血糖。与日制剂相比，胰岛素周制剂预计每年可减少胰岛素注射300余次，大幅降低注射频次，助力克服患者注射障碍，减轻治疗负担，有望提高患者群体的整体依从性和生活质量。全球范围内尚未有胰岛素周制剂产品获批上市，GZR4注射液中美临床试验同步推进，国内已推进至临床II期。GZR101注射液属于第四代预混双胰岛素复方制剂，由甘李药业在研的长效基础胰岛素GZR33与速效门冬胰岛素混合制成，在每日一次给药的情况下能模拟生理性胰岛素分泌的双相模式，兼顾空腹和餐后血糖控制，平稳降糖，提高血糖控制达标率，同时简化治疗，提高患者依从性和降低治疗负担，优化糖尿病长期管理，有利于降低或延缓并发症的发生。2023年12月，GZR101注射液完成与德谷门冬双胰岛素注射液进行头对头II期临床试验的首例受试者给药。胰岛素的下一站在空间上是打入发达国家市场。甘李药业2023年出口销售3.27亿元，同比增长131.78%，出海势如破竹，在人口大国印度、印度尼西亚、巴西均取得商业化突破。甘精胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素在美国及欧洲均处于上市审评阶段，有望在发达国家市场实现突围，通过过硬的产品质量和成本优势抢占高价值市场。03 胰岛素优势赋能GLP-1减肥药是足以穿越周期的超高景气赛道，国产长效GLP-1世纪大战即将打响，谁将胜出？真正想要在未来占有较高的市场份额，除了目前的研发速度较量外，重点还是要看各公司的产品商业化能力。甘李药业GZR18注射液研发进度，位于国产GLP-1单靶点长效注射剂前三位，2023年6月，完成肥胖/超重适应症的IIb期临床试验首例受试者给药。长效GLP-1商业化受到药效、产能、商业化销售团队的影响，甘李药业均具备明显优势。一是在保证药物有效性的基础上，积极寻求产品差异化和优效性来应对激烈的市场竞争。甘李药业是目前首个选择与司美格鲁肽注射液头对头评估药物有效性的国产单靶点GLP-1RA的企业，且GZR18注射液是一款周制剂产品，适应症覆盖糖尿病、肥胖/超重。目前各公司对GLP-1RA在肥胖/超重适应症研究在全球尚处于市场初期阶段，在中国还未有一款相关周制剂产品获批上市。公司提前布局，具有显著的产品差异化优势。二是具有充足的产能规模，产品供应保障能力较强。公司已拥有充足的土地和厂房储备，规模化生产能力领先，产能持续增加，可满足未来快速增长的中国乃至全球的市场潜在供应需求。三是在糖尿病治疗领域深耕多年，拥有领先且丰富的商业化经验和2000余人的专业学术推广团队，销售渠道成熟，品牌优势明显，在胰岛素集采中，获得近万家的新准入医疗机构，降糖商业化网络进一步扩大，可支持GLP-1产品上市后快速放量。在集采后重新站起来，甘李药业体现出较强的经营韧性。从国产替代到出海欧美，从三代胰岛素到四代胰岛素，从降糖到减重，甘李药业将下一个阶段继续成为创新引领者。