来源:《中药新药与临床药理》2025,36(3)
男性不育症中药新药研发的
瓶颈、策略与思考
刘胜京,王福,郭军
(中国中医科学院西苑医院男科)
随着全球男性精子质量不断下降,男性不育症已经成为全球性的健康问题。世界卫生组织指出,全球范围内每六对育龄夫妇中就有一对因无法在一年内自然受孕而就诊,其中男性因素占不孕不育原因的50%。目前男性不育症的发病机制尚不明确,西医常采用克罗米芬、促性腺激素和抗氧化剂进行干预,虽然在改善精子生成和氧化应激方面有一定效果,但疗效局限于特定病因,且部分药物伴有副作用,难以满足复杂、多因性男性不育症的治疗需求。故亟需研发治疗男性不育症的有效药物。
中医药有着悠久的历史,具有较完备的理、法、方、药体系,是我国具有原创优势的科技资源。目前,男性不育症的治疗药物存在可转化的中药制剂数量少、品类单一等诸多问题,具国际认可度的男性不育症中药制剂更是屈指可数。聚焦国家战略,坚持四个面向,立足我国促进人口长期均衡发展的需求,传承发展中医药治疗男性不育症优势,对研发治疗男性不育症的中药制剂有良好的前景及重要战略意义。本文立足中医药治疗男性不育症的优势,剖析男性不育症中药新药研发面临的瓶颈问题,结合当前药物研发趋势,旨在提出切实可行的策略与路径,以期为建立安全、有效、质量可控的男性不育症中药新药研创模式提供更多参考。
1
男性不育症药物研发问题与瓶颈
男性不育症的发病率逐年增高,临床及市场需求巨大;加之,市场不规范的治疗药物及保健品鱼龙混杂而又层出不穷,亟待开发临床疗效确切且规范的治疗药物。但目前关于男性不育症的中药药物研发存在以下问题。
1.1中医诊断标准化不足
药物研发的第一步是确定治疗目标,而治疗目标的确立又与清晰的疾病的诊断息息相关。然而中医对于男性不育症病名分类尚不清晰。如国家卫生健康委员会印发的《国际疾病分类第十一次修订本》中文版的疾病分类与代码中未设置弱精子症与少弱精子症等细目,统一为GB04男性不育症条目,其分类包括GB04.0(无精子症)、GB04.Y(其他特指的男性不育症)、GB04.Z(男性不育症,未特指的)3大类。国家中医药管理局、国家卫生健康委员会印发的《中医病证分类与代码》和《中医临床诊疗术语》仅设置A09.01.02.不育类病男性不育及A09.01.03.精液类病两大类,其中不育类病男性不育包括天宦、精少、精薄、精稀、无精、不射精;精液类病包括精冷、精凝、血精、精浊、脓精、遗精、梦遗、滑精。可见,对于男性不育症的分类,目前仍存在分类不清等诸多问题。导致目前药物研发时,多模糊选用男性不育症病名,缺乏严格纳入标准,导致干预对象扩大化。
辨证论治是中医诊断和治疗疾病的基本原则,是中医理、法、方、药理论在临床实际应用过程的集中反映和具体实施,其中辨证是治疗的前提和依据。尽管目前相关学会指南对男性不育症的辨证分型进行了较为详细的描述和规范,但中医证型分型及辨证标准均未完全统一,缺少公认的辨证分型依据与客观量化标准。病名诊断、证型分型的不统一以及辨证标准客观化的缺乏,使目前男性不育症的药物研发多无法较好地聚焦于男性不育症的具体病因及证型,对药物研发的精准性及后续转化研究带来了较大影响。
1.2制剂品种单一,未能满足临床需求
中医药虽以辨证论治为特色,但对于男性不育症这种治疗周期长、病情相对稳定的疾病,开发合适的中成药或医疗机构制剂尤为重要。目前已经出现的五子衍宗丸、麒麟丸、生精胶囊等市售中成药,但均为补肾填精类药物,品种单一。随着人们生活方式的改变,男性不育症的证型也在发生变化,临床上男性不育症证型以肾虚血瘀、肾虚湿热、肾虚肝郁等复合证型多见,而市场缺乏符合此类证型的药物,提示当前的中成药市场并不能完全满足临床需求。
医疗机构制剂因其剂型多样、周转快速等优势,是补充临床需要而市场无供应的重要途径,在药物研发中占据重要地位,也是新药转化的重要来源。但男性不育症领域的院内制剂起步较晚,同样存在品种单一、不能形成规模效益等诸多问题,且目前的男性不育症院内制剂仍以补肾填精为主,不仅不能很好地填补临床空白,反而存在制剂转化后易出现上市竞争力不足等问题。因此男性不育症药物研发应注重顶层设计,着重医疗机构制剂研发,注重培育具有较好转化前景的药物。
1.3缺乏成熟的临床研究方案
近年来,中医药治疗男性不育症的临床证据逐渐增多,但这些研究多以小样本、单中心的随机对照试验为主,多中心、盲法的随机对照试验或大样本的队列研究缺乏。相关专病数据库的建设不足,对于患者无随访或者随访时间短,不能更好地评价药物疗效及安全性。更为重要的是,男性不育症临床研究缺乏严谨的临床试验设计,包括病证标准、干预时间、对照药物选择的不统一、疗效评价指标多而业内尚无严格统一标准、重复性研究较多、标准严谨的高质量研究稀缺等诸多问题,导致缺少高质量临床证据以支撑男性不育症的中药复方转化。此外,由于男性不育症研究用药周期长、随访周期长,使产品研发投入较高,缺乏成熟的临床研究评价方案也会进一步增加药物的研发风险,降低了相关企业投入资金进行男性不育症药物研发的信心。
1.4缺乏中医药疗效评价体系
现代医学对于男性生育能力评价的手段有限。目前男性不育症均以精液分析为评价指标,但精液分析并不能完全体现男性生育能力;同时,男性精液质量异常是综合性因素,多数患者还存在各种症状或亚健康状态,故男性不育症复方中药的临床价值,除了“治病”,还要“疗人”,要注重整体与局部辨证相结合。中医药在改善患者精液质量的同时,也擅长改善男性不育症的临床症状,形成一套中西医评价方法有助于完善中医药疗效评价体系。从临床研究设计、病症结合动物模型、深入的机制探索等多方面入手,构建既能体现中医特色又能被现代医学认可的综合评价体系,才能更好地全面展现中药复方在男性不育症治疗中的独特优势与实际疗效。
2
男性不育症药物研发趋势
2.1突出时代性,发挥中医药多靶点协同优势
目前对于男性不育症的治疗,西医多为经验性治疗,采用激素、抗氧化、抗感染等治疗方式,但疗效不确切。随着创新药物研发成本不断上升,单成分、单靶点的男性不育症药物研发模式受到越来越多的挑战。目前对于复杂疾病的药物治疗策略正由单一机制、单一靶点向多机制、多靶点协同治疗转移的趋势。目前许多医药企业正积极研发复方化学药物,并取得了瞩目的成绩,如治疗2型糖尿病的Xultophy、Qtern等复方药。这种研发趋势与中医药治疗思路不谋而合,且复方的应用与多靶点的治疗方式正是中医药治疗的特点和优势。中药复方治疗男性不育症已经得到越来越多的临床证据支持。对于男性不育症这种复杂性疾病,既往的单成分、单靶点的药代、药效技术体系已经不适宜用于多成分、多靶点的药物研发,中药复方的多靶点药物研发模式,可能成为未来男性不育症创新药物研发的重要方向。此外,针对中药组分进行研究,研究多糖类、黄酮类等中药有效部位协同作用的药效及机制可进一步发挥中医药治疗的多靶点协同优势。
2.2以临床价值为导向,面向治疗未被满足需求
随着人类疾病谱的变化、世界主流医药体系对于疾病认知的趋同以及国内审评审批制度的改革,科学监管与规范化引导下的“以临床价值为导向,以患者为中心”的创新中药研发成效已经初步显现。目前,《药品注册管理办法》、《中药注册管理专门规定》及《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则(试行)》的出台,优化了中药的注册路径,尤其是三结合的证据体系(中医药理论、人用经验、临床试验相结合)提供了一条加速创新中药研发的可能路径。但无论是人用经验或临床研究,药物研发应始终以患者为中心,去回答临床问题,去解决男性不育症治疗中未被满足的需求。如明确男性不育症中药干预的最适宜人群以及适用人群的年龄阶段、病情轻重、疾病病程和药物的用量、频次、是否需要联合用药等。同时还要注重药物的临床定位,优势病种是中医药行业的核心竞争力,男性不育症作为中医优势病种,应找准临床研究的切入点。在男性不育症的药物研发中,要思考如何充分利用人用经验的拓展证据来进一步提高临床试验的科学性和规范性。
2.3聚焦中医特色,切入中医优势
随着社会发展和环境变化,全球疾病谱已经发生改变,慢性复杂性疾病已成为主要的健康威胁。在此背景下,治疗理念正由治愈疾病为目标的高技术追求,逐渐向生理心理-社会-环境的整体医学模式过渡。男性不育症的治疗既往多关注于精子质量的改善,忽视了对男性不育症患者的整体调节,应树立以患者为中心的全生命周期诊疗管理思路,将防、诊、治、保、康、养一体化理念与男性不育症干预相结合。必须认识到,不能把男性简单视为“精子存储器”,而要“整体与局部并重”,将患者状态与精液质量进行同步考虑,需要寻找男性不育症治疗的“着力点”。如郭军教授针对备孕男性提出的“治精、养精、强精”三部曲理念,认为针对精液质量确有问题者应“治精”;精液参数正常而有临床症状者应“养精”;精液质量正常但仍不育者可“强精”,如此可更好地发挥中医整体干预的优势,促进男性生育力的整体提高及男性大健康发展。
2.4基于顶层设计的多学科交叉融合,是加速药物研发的重要方式
从临床药物到临床产品是一个漫长且复杂的过程,且药物研发过程不能仅限于临床医生参与,需要基于顶层设计进行多学科交叉融合,包括医信融合、医理融合、医工融合、医研融合等多学科交叉,形成突破性的、可转化的创新。如古籍是中药新药研发处方的重要来源之一,当前关于男性不育症的古籍挖掘不足,限制了古籍临床今用,未能有效实现中医古籍整理成果与临床需求的深度融合,使临床缺少信息化大数据平台证据支撑,故需提升医信融合度以实现中医古籍与当代临床的双向互动,加快药物研发进程。男性不育症治疗药物处方涉及中药多、成分复杂等因素,化学、药学等学科的参与可解决化学、药理特性不明确等问题;药物剂型及成药性等问题则需要药学、企业等深度参与,解决成药性瓶颈等市场前转化的关键技术问题。通过建立多学科交叉模式背景下的“医-研企”协作全产业链研发平台来整合优势资源,是加速男性不育症药物研发的重要途径。
3
中药新药研发的实践与思考
3.1中医理论传承创新发展是中药新药研发的必经之路
理论创新是中医药创新发展的基础和源头。在中医传统特色与当代自然科学冲突与融合的时代,中医学面临多学科、多视觉、多文化的冲击。一方面,我们要认识到中医药现代化的目的是更好地发展中医,在用现代研究方法解释和验证中医的过程中,不能失去中医的主体思维和优势理论,不能陷入化药研发的思维模式;另一方面,我们也要认识到,针对目前疾病谱的变化与时代大背景下,中医理论也应顺应时代发展进行创新,如王琦院士提出理论重构是中医药发展的必然进程。药物处方的创立是基于中医理论的创新。基于传统中医理论进行“中医理论重构”,可以加强对名老中医经验的传承,正确传承、科学发展中医理论,有利于男性不育症进行理论创新并构建理论谱系,是男性不育症药物研发的必经之路。如古代传统医家对于男性不育症的认识多从肾虚角度出发,形成了以补肾为核心的治法,但现今临床发现,单纯补肾往往不能取得显著疗效。究其原因,“当代之人,异于往昔之人,当代之病,亦异于往昔之病”,疾病随时代发展而演变。随着现代男性生活压力的增大和生活方式的巨大变化,男性不育症发病机制更为复杂,脑、心等在男性不育症中发挥着越来越重要的作用。如郭军教授基于“肾主生殖”概念提出“脑-心-肾-精室”轴理论,并用于男性不育症的辨证论治,创制了具有显著临床疗效的灵归养元膏等系列处方。
3.2前瞻性的处方设计优化是中药新药设计的关键环节
目前男性不育症的中药复方转化多源于人用经验或源于医师对长期临床经验的总结凝练,但部分临床医师的经验方存在组成及用量不固定等问题。在处方转化时,在保证疗效的基础上应基于中医理论及人用经验进行优化。因此,新药转化思路应由个体处方(个体获益)转变为群体获益,需要对处方的药物、剂量、炮制方法等进行严格固定,并于成果发表前进行专利注册以保护知识产权。此外,男性不育症的处方往往面临处方药味多、日服生药量大、药物出膏率高等限制,导致男性不育症处方转化时极易出现因剂量太大而无合适承载剂型。故在处方设计过程中,要充分考虑患者日服剂量及出膏率,避免出现药味过多、日服生药量不合理的情况。
在男性不育症处方设计之前,要对行业内处方情况进行摸查,避免出现处方雷同或高度类似,以导致出现同类竞争品过多、重复研制的情况,造成研发资源浪费,甚至有可能导致市场饱和,削弱产品的竞争力和创新价值。此外,还要对处方药物的组成、来源、理论依据及使用背景情况进行详细了解。处方设计在保证疗效前提的基础上,应关注药典用量,并需要综合考虑有效性、安全性、经济性、适宜性、创新性、可及性等问题,进行综合评价。由于男性不育症服药周期长,要充分考虑药物可能存在的安全性隐患及对子代的影响。如《妙一斋医学正印种子编》概括男性不育症的处方“其治法颇难,其立方不易”,男性不育症处方确立不是一蹴而就。此外,处方优化亦为新药研发的重要过程,处方确立过程往往需要基于临床实践及药学等层面的多次优化,注意处方的来源与演变应有据可循、有理可依。
因精子生成与成熟周期的客观问题,关于男性不育症的治疗不可避免地面临较长的疗程。因此,关于男性不育症的药物剂型与包装设计,要充分考虑到服药周期以及男性中青年患者的依从性问题。在遵循“五方便”(便于服用、生产、携带、运输、贮藏)的原则基础上,应考虑如何通过剂型、体验、功能的变化以增强处方疗效及男性不育症患者依从性,带来更多新的价值。如灵归养元膏即在前期灵归方基础上,综合考虑处方药味、药物安全性、日服药量等问题,基于“脑-心-肾-精室”轴理论进一步优化组方,筛选提炼出最终确定符合男性不育症肾虚血瘀病证特点的一组方药;在剂型选择方面,综合考虑颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、口服液等多种剂型,根据出膏率、药物成分性质及前期实验,最终选择剂型制备为膏剂,也符合男性不育症“缓以图治”的特点。
3.3人用经验与临床试验主导的疗效评价体系是中药新药研发的特色与优势
中医药理论、人用经验和临床试验“三结合”的证据体系更符合中医药源于临床、回归临床的特点,对于男性不育症这种干预周期长、研发费用高的疾病,提供了一条药物加速研发的路径。男性不育症的药物研发要重视从人用经验中寻找突破点,加强男性不育症临床人用经验的规范化研究和管理。首先,要进一步对男性不育症的病名、证型进行规范,合理取舍交叉重叠的证型,删减虚高的辨证数量,加强症状规范表述;然后在保持个性化辨证论治的同时,总结凝练相对固定的处方,并在临床实践中验证其效果;最后,要注重数据库建设,如建设基于人用经验的男性不育症专病数据平台,利用数智化平台科学、规范地保存并管理数据,解决人用经验不规范、数据不全面、无法溯源等问题,为高质量循证研究提供保障。
此外,对于男性不育症这种中医药具有治疗优势的慢性疾病,应开展多中心、大样本、前瞻性的真实世界研究,对主要终点进行持续观察并建立长期随访。明晰中医药治疗男性不育症的具体优势人群、优势环节、优势阶段,这也是男性不育症研究的高质量发展的必然要求。如目前研究发现,辅助生殖技术(ART)前对男性不育症患者进行中医药干预,可显著提高ART的成功率。但关于中医药干预ART后的妊娠率、活产率、优胚率等问题仍缺少更进一步研究,对于子代等问题也缺少相关数据。对于男性不育症的药物临床研究策略,可能需要在“三结合”模式基础上,采用队列研究及真实世界研究等方法,逐步建立和完善男性不育症的中医药疗效评价体系。
3.4建立机制清晰的复方研究体系是中药新药研发迈向国际化的重要支撑
目前男性不育症的基础研究严重不足,体现在实验多局限于精液质量、睾丸及附睾病理形态观察以及性激素、氧化应激、炎症反应等指标,对药物的具体机理阐述不够透彻,无法体现中医药多靶点的治疗优势,难以为临床研究及药物进一步走向国际化提供高质量证据支撑。因此,应重视男性不育症的基础机制研究,探索出较为完善的系列男性不育症评价体系。综合运用目前的生物信息学、多组学等技术开发出更符合临床男性不育症发病机理的动物及细胞模型;另外,充分利用人体精液、血液等临床标本,有助于揭示药物治疗男性不育症的生物学内涵及作用效应,为中医药治疗男性不育症提供有力的机制依据。
此外,所谓“机制清晰”指除包括作用机制外,还应包括组方机制。组方机制包括中医理论组方解读及中药药效物质基础解析,分别通过中医理论基础及西医物质基础对处方进行评价。中医理论组方解读是从中医理论层面对处方的合理性进行分析,明确处方“君-臣-佐-使”及组方立论基础。如灵归养元膏,应分析如何通过药物之间的配伍关系,体现“脑-心-肾-精室”轴的立论基础及男性不育症肾虚血瘀的病机。中药有效成分是中药发挥药效的物质基础,中药药效物质基础解析是确保药物安全及稳定性的保证。应充分认识到男性不育症中药复方成分和作用机理的复杂性,对药物的有效组分、有效成分群进行定性及定量研究,使药物达到“组分合理,成分清晰,配伍恰当,质量可控”的目的,实现“药效协同、毒性拮抗、代谢有益、靶标互补”的目标,为男性不育症中药复方开发及精制组分中药等创新中药的后续研发提供基础。
4
小结
男性不育症中药制剂研发市场巨大、前景广阔,但也存在诸多难题,机遇与挑战并存。目前男性不育症存在诊断标准化不足、制剂品种单一、缺乏成熟临床研究方案及中医特色评价方法等诸多问题。在中药新药研发过程中应增强顶层设计,以临床价值为导向,聚焦中医特色,加强临床设计规范,注重多学科交叉,形成中医药治疗男性不育症的原创理论、优势诊疗方案、有效方药和高水平证据体系。通过着力构建完善的男性不育症“理论研究-临床研究-基础研究-临床应用”的中药新药研发创新链和疗效评价证据链,将转化从论文引用,逐步落实到实际应用、推广应用、商业化应用、产业化应用,做好中国原创药,更好地实现男性不育症药物及成果转化。
版权声明:本文来源于《中药新药与临床药理》2025,36(3)。中药大品种联盟(BBTCML)编校发布。编辑:远志。转载请标注作者及出处。本公众号文章、图片、视频版权归原作者所有,仅供学习参考,如有侵犯版权请联系中药大品种联盟秘书处,我们将及时回复。
中药大品种联盟秘书处联系方式:
邮箱:bbtcml@163.com
电话:84099077
热门文章推荐,点击即可阅读
《我国中药新药临床研究技术指导原则演变、现状和展望》
《真实世界数据在中药研究中的应用与展望》
《2000万成果转化落地!中山一院携手康臣药业推动院内制剂“白花紫莲颗粒”迈向产业化》
特别提示
由于公众号平台更改了分发机制,不再按照时间显示,而是按权重随机推送,如您没有对我们公众号设为星标,也很少点在看,权重会降的非常低,有可能看不到我们的推文内容了。
如果大家觉得我们的内容还不错,还想每天看到更多文章,请大家动动手:
1.将“大品种联盟”公众号设为星标⭐
2.看完文章,在文末右下角给我们点下“在看”
3.点击左下角 “分享”,更欢迎您的留言评论。
▼▼▼点击阅读原文,查看历史消息