Tolcapone

欢迎关注凯莱英药闻 近期，BridgeBio Pharma宣布，美国FDA已批准旗下Attruby（acoramidis）上市，用于治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）成人患者，以减少心血管死亡和心血管相关住院率。 Acoramidis是一种口服、强效、高选择性小分子转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，是首个在药物标签上标注可几乎完全稳定TTR的获批产品，也是全球第二款治疗ATTR-CM的药物。 关于Acoramidis Acoramidis旨在模拟具有保护作用的TTR T119M突变的功能，维持TTR蛋白的正常四聚体构象，防止具有毒性的淀粉样蛋白的产生。研究显示，与其他 TTR 稳定剂（tafamidis、diflunisal和 tolcapone）相比， acoramidis 显示出更好的效果和 TTR 稳定性。 2024年3月，拜耳宣布引进acoramidis在欧洲的独家商业化权益。根据协议条款，BridgeBio及其附属公司将获得高达3.1亿美元的前期和近期里程碑付款，并有资格获得额外的未披露销售里程碑付款和分级版税。BridgeBio 已向欧洲药品管理局提交了营销授权申请，预计将于 2025 年做出决定。 上述NDA的批准是基于ATTRibute-CM关键性试验的积极结果，该研究将转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病患者以 2 : 1 的比例随机分配至 acoramidis 组及安慰机组，主要评估第30个月的临床结果。 主要终点包括全因死亡、接受心脏移植或植入左室辅助装置复合终点、心血管相关住院累积频率、NT-proBNP 水平相对于基线的变化及6 分钟步行距离相对于基线的变化。次要终点为 6 分钟步行距离、KCCQ-OS 评分和血清 TTR 水平三项指标从基线到第 30 个月的变化。 四步主要终点分析显示，acoramidis 组患者结局优于安慰剂组，胜率为 1.8（95%CI 1.4~2.2），其中 63.7% 的成对有利于acoramidis，35.9% 有利于安慰剂。全因死亡和心血管相关住院治疗占胜率的一半以上（占所有成对比较的 58%）；NT-proBNP 成对比较产生最高的胜负比（23.3% vs. 7.0%）。 预先指定的亚组分析结果显示，每年心血管相关住院频率的相对风险比为0.496（95% CI 0.355~0.695），有利于acoramidis 组；NT-proBNP 水平相对于基线的30 个月变化（调整几何平均因子变化的比率）为 0.529，有利于 acoramidis 组（95% CI 0.463~0.604）。 在6 分钟步行距离中， acoramdis 组相对于基线的下降小于安慰剂组（95%CI 21.1~58.2；P < 0.001）。 根据 KCCQ-OS 评分评估，acoramidis 组患者的生活质量也更好。 所有 ATTR-CM 患者的血清 TTR 水平低于正常值或处于正常低值，但 acoramidis 组患者 TTR 水平始终高于安慰剂组。30 个月时，血清 TTR 水平有利于 acoramidis。 治疗期间不良事件的总体发生率相似（分别为 98.1% 和 97.6%），而 acoramidis 组患者严重不良事件发生率更低（分别为 54.6% 和 64.9%）。 Leerink Partners分析师认为，至2030年，Acoramidis的销售额可能达到18亿美元。 关于TTR药物 转甲状腺素蛋白( TTR )是负责甲状腺素和视黄醇结合蛋白转运的蛋白质。在肝脏、脉络丛和视网膜上皮中合成。正常情况下以可溶性的四聚体形式存在。TTR蛋白的点突变或其他因素导致四聚体TTR蛋白的不稳定时，蛋白质解离成单体。这些单体从天然的α-螺旋状态转变为β -折叠片构型，形成淀粉样纤维。这些纤维可以沉积在任何器官，特别是神经和心脏，导致淀粉样变性，称为ATTR，可以是突变型TTR ( TTRm )或野生型TTR ( TTRwt )。 根据市场调研机构Grand View Research公司报告，2022年ATTR药物销售额为51,1亿美元，预计2022-2030年将以复合年均增长率（CAGR）为7.6%的速度增长，届时将达到91.7亿美元。 据不完全统计，目前在研的TTR药物约20余种，主要以小核酸、小分子、基因编辑疗法、单抗为主。 关于ATTR-CM TTR由肝脏合成时，在血中负责转运视甲状腺素和黄醇结合蛋白-维生素A复合物的蛋白，正常情况下为四聚体，当解离成单体并错误折叠为淀粉样物质并沉积于心肌间质时，会导致心肌病变，即ATTR-CM。 ATTR-CM患者生活质量差、生存率低，野生型（wtATTR）患者的中位生存期为诊断后43~57个月，而由遗传导致的突变型（hATTR或mATTR）患者的生存期则取决于突变基因，其中Val122Ile突变型患者的中位生存期仅为诊断后31个月。ATTR-CM患者死亡原因多为心原性因素，包括猝死和心衰。 目前，全球约有5万名hATTR患者，20-30万名wtATTR患者。根据一项法国的全国范围流行病学数据，2011年至2017年间，法国ATTR-CM患者发病率涨幅超6倍，从2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年。患者的性别比（男/女）从2011年的1.52上升至2019年的2.23，确诊时的中位年龄为82.0岁。 据统计，全球约有80%的ATTR-CM患者并没有得到治疗，约有75%的患者对目前的标准治疗没有应答或者仅有部分应答。因此，ATTR-CM治疗领域存在巨大的未满足临床需求。 据统计，目前在研ATTR-CM治疗药物约10余种。其中，辉瑞的Tafamidis（氯苯唑酸）是首个被证实对治疗ATTR-CM有效的TTR 稳定剂，2023年Tafamidis系列药物全球销售额高达33.21亿美元，是辉瑞全年销售额TOP10的药物。此外，作为小核酸药物的领衔企业，Alnylam的vutrisiran治疗ATTR-CM的临床III期HELIOS-B研究于2024年6月披露积极顶线结果，公司将在2024下半年使用优先审评券（PRV）向美国FDA递交补充新药申请（sNDA）。 从三者的研究数据来看： tafamidis在 30 个月时全因死亡率降低了 30%，心血管住院率降低了 32%，70%接受治疗的患者在这一截止时间仍然活着。 接受acoramidis治疗30个月后，全因死亡率减少了25%，心血管相关住院率减少50%，80%的病人截止当时还活着。 vutrisiran在 30 个月时，单药治疗患者的全因死亡率降低了35%，全因死亡率和复发性心血管事件综合指标降低33%。 此次acoramidis的获批，势必将与辉瑞的tafamidis、及Alnylam的vutrisiran，在未来ATTR-CM市场中，形成“三足鼎立”局势。 关于BridgeBio BridgeBio是一家新型生物制药公司，在资本市场上表现活跃，进行了多次成功的融资。 2019年，公司通过IPO融资了3.48亿美元，成为当年生物科技领域最大的IPO之一。 2021年11月，BridgeBio获得了高达7.5亿美元的非稀释性债务融资。 2023年9月，BridgeBio宣布了一项2.5亿美元的私募股权融资，由卡塔尔投资局（QIA）领投。 2024年1月，BridgeBio还获得了12.5亿美元的重大融资，这一资金主要来自Blue Owl Capital和加拿大养老金计划投资委员会（CPPIB）的子公司CPPIB Credit Investment。 公司的产品管线涵盖了多个治疗领域，包括遗传性心脏病、神经学、肿瘤学等，其中一些项目已经进入临床后期阶段。 参考资料 1、公司官网 2、ZZ读文献、心机淀粉样变、医药经济报、药企市值评估 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

帕金森病（Parkinson's disease，简称PD）帕金森病是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大神经退行性疾病，于1817年由James Parkinson医生最早描述其症状，并以他的名字命名。作为常见的中老年神经系统退行性疾病，临床表现为震颤、肌强直、姿势平衡障碍等运动症状和睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状，中晚期阶段常伴有运动并发症，严重影响患者的生活质量。变，万物随阳气上升而萌芽生长。 “ 据统计，全球范围内约有1000多万名患者饱受帕金森病的困扰。而我国的帕金森病患者人数预计将从2005年的199万人上升到2030年的近500万人，几乎占到全球帕金森病患病人数的一半。”发病机制帕金森的主要病理变化发生在中脑黑质腹侧的致密部，该区含有大量多巴胺神经元，患者致密部神经元大量死亡，有的甚至丧失高达70%的神经元，导致多巴胺的缺乏以及动作、边缘系统等神经回路的故障。二十世纪60年代研究发现，多巴胺前体化合物左旋多巴对帕金森症有治疗效果，直到今天仍是治疗帕金森的主力药物。然而，多巴胺制剂只能缓解帕金森症状，治标不治本，且副作用较大。后续研究发现，大脑黑质的病变与α-突触核蛋白有关，这种蛋白异常积聚，形成纤维蛋白沉淀并最终导致神经细胞死亡。α-突触核蛋白是可溶性蛋白，导致其异常聚集通常伴随着免疫激活、神经炎症、线粒体功能障碍以及溶酶体和内体功能的改变。研究者发现，这些病理过程与基因密切相关。比如，具有PRKN基因突变和主要线粒体功能障碍的患者表现出一种受限的细胞丧失模式，主要局限在黑质纹状体系统中，没有典型散发性帕金森病中所见的广泛病理和非运动特征。相反，具有SNCA或GBA突变，且α-突触核蛋白病理明显的患者在早期表现出非运动特征，包括自主神经功能障碍和痴呆，可能反映了全身和大脑中的广泛病理。这些风险基因不一定与α-突触核蛋白的病理直接相关。目前已经确定七个基因作为单基因病因，其中四个导致晚发性、常染色体显性遗传疾病（即LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），三个导致早发性、常染色体隐性遗传疾病（即PARKIN、DJ1和PINK1）。第八个基因GBA的变异是帕金森病的最常见遗传风险因素。未来有望开发出针对专门靶点的治疗药物。主要治疗思路流程除多巴胺制剂之外，儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂以及单胺氧化酶B型抑制剂也是帕金森的常用药物。根据《2020年中国帕金森病治疗指南》，对早发型、晚发型帕金森病，根据主要症状的不同选择不同的治疗方案（图1）。图1.患者用药选择流程图参考来源：《2020年中国帕金森病治疗指南》；DAs：多巴胺受体激动剂；MAO-BI：单胺氧化酶B型抑制剂；COMTI：儿茶酚-O-甲级转移酶抑制剂2020年指南继续强调了多学科治疗： ①坚持综合治疗，应对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合治疗；②强调多学科治疗模式，药物治疗仍为首选，并结合手术、运动与康复、心理干预等多种治疗手段；同时，提倡在临床条件允许的情况下，组建神经内科、功能神经外科、神经心理、康复乃至社区全科医生等多学科的医生团队；③明确全程管理，目前的治疗仍以改善症状为主，不能阻止病情的发展，治疗不仅立足当前，而且需长期管理，以达到长期获益。常见药物与在研新药根据传统治疗分类和在中国获批的药品，帕金森治疗药物主要有以下几种。复方左旋多巴：恩他卡朋双多巴、多巴丝肼多巴胺受体激动剂（DAs）：溴隐亭、培高利特（已撤市）、吡贝地尔、甲磺酸-a-二氢麦角隐亭、普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀儿茶酚-O-甲级转移酶抑制剂（COMTI）：托卡朋和恩他卡朋单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：雷沙吉兰和司来吉兰抗胆碱药：苯甲托品、苯海索以及苯海拉明去甲肾上腺素前体：屈昔多巴神经保护剂：单唾液酸四己糖神经节苷脂钠此外，还有左旋多巴和卡比多巴，其中卡比多巴需与左旋多巴联用。帕金森领域进展较慢，从2010年至今，美国FDA批准的能用于缓解帕金森症状的新分子实体仅4款：Acadia Pharma 的5-羟色胺2A受体反向激动剂酒石酸匹莫范色林、US WorldMeds的沙非酰胺、协和发酵麒麟的A2A受体拮抗剂伊曲茶碱以及第三代强效COMTI奥匹卡朋。奥匹卡朋已有复星医药引进中国，目前正在进行临床试验。在国内进行开发的帕金森药品见下表。来源：GBI SOURCE新兴技术干细胞衍生药物治疗帕金森成为一条新的探索帕金森治疗的路径。继拜耳BlueRock之后，睿健医药成为国际第二家、国内首家提交帕金森领域多能干细胞衍生药物临床申请的公司。2022年4月28日，国家药监局受理了睿健医药自主研发的帕金森管线人源多巴胺能前体细胞注射液NouvNeu001的IND申请。临床前数据显示，通过睿健医药自研的高效化学小分子诱导功能细胞再生技术，NouvNeu001 移植入体内后可高效转化为成熟多巴胺能神经元，分泌多巴胺递质，并与体内原有神经元形成神经连接，产生综合性的治疗功能，改善帕金森症状。这类前体细胞除了能够分泌多巴胺这类递质之外，还可进一步分泌多种蛋白及小核酸来改善帕金森病灶，为移植到脑部的细胞发挥作用提供良好的“土壤”环境。企业交易活动国内对帕金森病的研究对比国际略显落后，因此一些企业开始引进海外的产品和技术。2018年1月，万邦生化（母公司复星医药）与葡萄牙公司BIAL达成合作，在中国大陆独家销售代理其帕金森病治疗药物奥吡卡朋；2020年10月，日本药企Kissei Pharmaceutical宣布已与中国生物医药公司AffaMed Therapeutics就其帕金森在研新药KDT-3594达成许可协议，Affamed Therapeutics将获得在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）和东南亚六国（包括新加坡，马来西亚，泰国，印尼，越南和菲律宾）开发和商业化KDT-3594（DAs）的独家权利;2021年4月，赛神医药与礼来达合作，获得在大中华区开发和商业化针对帕金森病α-突触核蛋白靶向疗法的权利；2022年3月，上海中泽医药与美国公司 Digestome Therapeutics达成合作，获得后者DGX-001在大中华市场的独家权利。DGX-001是一种全球首创口服治疗药物，可用于治疗精神分裂症的阴性症状和认知障碍，以及帕金森病的非运动症状；2022年3月，翼思生物与德国史达德大药厂（STADA Arzneimittel AG）子公司Brtiannia Pharmaceuticals Ltd签署了一项许可协议，获得在中国大陆、香港和澳门开发和商业其皮下注射阿扑吗啡用于帕金森病的独家权利；2023年5月，畅溪制药与美国公司Acorda Therapeutics达成合作，引进后者INBRIJA（左旋多巴吸入粉雾剂）在大中华地区（中国大陆及港澳台地区）的权利。INBRIJA已在美国和欧盟获批上市，用于正在接受左旋多巴-多巴脱羧酶抑制剂治疗的成年帕金森病患者，其在关闭期（OFF episodes） 的间歇性治疗；2024年1月，斯坦福大学与先声药业达成合作研究协议，将共同推动一项神经系统领域的探索性研究，为帕金森患者研发创新疗法。帕金森发现至今，目前虽有多种可以缓解症状的疗法，但还没有一种能够延缓疾病进展或治愈疾病。未来，开发这一疾病更理想的治疗方法依然是医学领域的重要目标之一。\ | /★联 系 我 们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击 阅读原文 立即订阅相关报告