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点击上方“蓝字”关注我们吧！ 睡眠障碍是帕金森病（PD）中常见且致残的非运动症状（NMS），并严重影响患者生活质量。尽管有新的证据表明，单胺氧化酶B（MAO-B）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂可能改善NMS，但它们对睡眠的具体作用未明。2025年11月，一篇发表在《Journal of Movement Disorders》的网络荟萃分析通过比较和评估MAO-B和COMT抑制剂对PD患者睡眠障碍的整体影响，以帮助优化睡眠问题的治疗策略，使治疗重点转向对这些关键NMS的个性化干预。 一、研究设计 本研究严格按照PRISMA进行，使用PubMed、Embase和Cochrane数据库进行全面检索，截止时间为2025年4月30日。纳入标准如下： (1)包括临床诊断为PD患者的研究； (2)干预/比较由MAO-B抑制剂（沙非胺、雷沙吉兰或司来吉兰）或COMT抑制剂（奥匹卡朋、恩他卡朋或托卡朋）组成； (3)结局指标包括主观或客观睡眠质量参数的改善； (4)研究设计为RCT或队列研究。 最终筛选出7项符合标准的研究，包括4项RCT，2项前瞻性观察性研究和1项回顾性观察性研究。各研究中样本量从15到157名参与者不等，平均年龄一般在60-70岁。男性参与者的比例从52.6%到76.7%不等，表明纳入研究中男性占主导地位。 二、 结果解读 MAO-B抑制剂对PD患者客观睡眠的网络荟萃分析 网络模型中的间接比较表明，与雷沙吉兰相比，沙非胺显著减少了入睡后清醒（WASO）（MD, -52.06分钟；[95% CI, -101.43到-2.69]），表明通过减少夜间觉醒在睡眠连续性方面具有临床意义的改善。沙非胺还显著增加了REM睡眠持续时间（MD, 10.22分钟 [95% CI, 0.08到20.59]），提示了在增强REM睡眠方面的潜在益处。雷沙吉兰与REM和N1睡眠持续时间的增加以及N3睡眠持续时间的减少相关。总睡眠时间（TST）、睡眠效率（SE）、睡眠潜伏期（SL）或周期性肢体运动（PLM）指数的其他比较均未达到统计学显著性。 MAO-B和COMT抑制剂对PD患者主观睡眠的网络荟萃分析 与安慰剂相比，MAO-B和COMT抑制剂均未显示对主观整体睡眠质量有统计学显著改善。 与安慰剂相比，雷沙吉兰（SMD, -2.13 [-4.99-0.73]）、沙非胺（SMD, -0.60 [-5.78-4.58]）和雷沙吉兰缓释剂0.75mg（SMD, -1.82 [-4.69-1.05]）与白天嗜睡的改善相关。 三、讨论 本研究旨在比较和评估MAO-B和COMT抑制剂对PD患者主观和客观睡眠参数的影响。虽然没有任何治疗对主观睡眠质量结局显示出统计学显著益处，但沙非胺在两个关键客观睡眠参数：REM睡眠持续时间和WASO上存在明显统计学差异，提示其在管理PD患者睡眠障碍方面的潜力。一方面沙非胺对于WASO的改善可降低因夜间觉醒而导致的睡眠碎片化和日间嗜睡。另一方面，沙非胺显著增加了REM睡眠持续时间，提示其促眠效应可能延伸到恢复基本的生理睡眠阶段。这些结果与先前的真实世界研究（如SAFINONMOTOR和VALESAFI试验）一致[1、2]，这些研究也观察到接受沙非胺的患者在客观和主观睡眠参数方面的改善。相比之下，雷沙吉兰在PSG参数上未显示统计学显著差异。 沙非胺是第三代选择性可逆MAO-B抑制剂，在100mg剂量下除了发挥多巴胺能调节外还可通过阻断钠通道和N型钙通道来抑制谷氨酸释放。由于谷氨酸在促进清醒方面发挥关键作用，其抑制与改善睡眠质量、减少夜间觉醒和增强睡眠连续性相关。此外，丘脑谷氨酸能过度激活，连同铁调节失调和多巴胺能功能障碍，导致PD患者PLM的发生[3]。基于这些数据，沙非胺调节谷氨酸能传递的能力可能有助于改善PD患者的睡眠相关参数。 四、总结 证据表明，沙非胺在改善PD患者客观睡眠参数方面显著有效。这一结果可以为针对PD患者睡眠障碍的多巴胺能辅助治疗提供临床决策证据。然而，鉴于证据有限且缺乏对照的长期研究，MAO-B和COMT抑制剂对睡眠障碍的影响仍然有限。需要更多高质量的研究，并应使临床医生能够基于睡眠概况提供个性化医疗。 参考文献 [1] Santos García D, Cabo López I, Labandeira Guerra C, Yáñez Baña R, Cimas Hernando MI, Paz González JM, et al. Safinamide improves sleep and daytime sleepiness in Parkinson's disease: results from the SAFINONMOTOR study. Neurol Sci 2022;43:2537-2544. [2] De Masi C, Liguori C, Spanetta M, Fernandes M, Cerroni R, Garasto E, et al. Nonmotor symptoms burden in motor-fluctuating patients with Parkinson's disease may be alleviated by safinamide: the VALE-SAFI study. J Neural Transm (Vienna) 2022;129:1331-1338. [3]Zimmerman JE, Chan MT, Lenz OT, Keenan BT, Maislin G, Pack AI. Glutamate Is a Wake-Active Neurotransmitter in Drosophila melanogaster. Sleep 2017;40. 提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、以人工智能重塑药物发现:其技术原理与哲学意义 2、生物信息学与人工智能药物发现与设计的研究路线 3、J. Med. Chem. | 人工智能新时代: 开启药物发现与开发的新篇章 一、以人工智能重塑药物发现:其技术原理与哲学意义 （原创 程明 物理学博士 百名博士谈科学） 以人工智能重塑药物发现：Isomorphic Labs 的研究方向、技术原理与哲学意义探析引言：算法之下，生命之上 在药物研发的漫长征途中，科学家以微米之精度对抗宏观之苦难。而如今，人工智能开始进入这一场关乎分子的叙事，不再仅仅是计算效率的代名词，它逐步转变为一种“智能理解机制”——既能预测结构，也能推演可能性。 Isomorphic Labs 的诞生，标志着一个新的问题开始浮现：AI 是否仅在执行人类的意图，还是在参与生命规律的发现过程？  当 AlphaFold 能揭示蛋白质的空间逻辑，而生成模型能创造从未存在的分子结构，我们面前不只是技术革新，更是关于知识本体、认知边界与伦理框架的新命题。 本研究将以 Isomorphic Labs 为案例，探索人工智能如何参与药物发现的结构性重塑，并引出一个核心思考：当数据成为语言、结构成为意义，我们是否正步入一个“由算法构建的医学哲学时代”？ Isomorphic Labs 是 Alphabet 于 2021 年成立的人工智能驱动药物研发公司，源自 DeepMind 的 AlphaFold 项目。本文系统梳理其研究方向与技术原理，探讨其如何通过 AI 模型重构药物发现流程，并分析其在生物建模、分子设计与临床转化中的技术路径与哲学意义。配合结构图示与文献支持，本文意在展现 AI 在医学知识生成中的范式跃迁，并反思智能系统在科学认知中的角色变迁。一、研究愿景：从“解决所有疾病”到重塑医学范式 Isomorphic Labs 的核心使命是通过 AI 加速药物发现过程，最终实现“解决所有疾病”的远景目标。其研究方向不仅是技术路径上的探索，更是知识形态上的挑战： 广义药物设计引擎构建：开发可适用于多种疾病与靶点的通用 AI 平台。 跨模态生物建模：整合蛋白质结构、小分子、核酸等多种生物数据进行统一建模。 临床转化加速：通过 AI 预测药物性能、毒性与药代动力学，缩短从设计到人体试验的周期。 这些愿景不仅旨在效率提升，更试图重新定义药物研发的知识生产逻辑。 二、技术原理：从 AlphaFold 到结构医学的算法想象力 2.1 AlphaFold 的结构预测能力 AlphaFold 是 DeepMind 设计的蛋白质结构预测系统，其最新版本 AlphaFold 3 在精度和广度上均有显著突破： 兼容蛋白质、RNA、DNA 以及小分子的相互作用预测 使用扩散模型（diffusion models）进行三维结构生成 从序列输入转化为空间结构输出，实现药物靶点识别的自动化 这一建模能力不仅支撑药物研发，更构成了一种新的“空间认知机制”，使 AI 在生物系统中拥有某种“揭示结构”的能力。 AlphaFold技术在 2024 年获得了诺贝尔化学奖。 📊 图示 1：AlphaFold3 架构流程图   建议模块包括： 序列输入处理器 Evoformer 模块（演化表示建模） 结构生成模块（扩散模型） 交互预测接口（药物结合位点）   参考来源：Jumper et al., 2021；Hassabis et al., 2024 参考来源：Jumper et al., 2021；Hassabis et al., 20242.2 AI驱动的药物设计流程 Isomorphic Labs 构建了一个端到端的 AI 药物设计引擎，其流程包含： 数据整合 → 结构识别 → 分子生成 → 联合模拟 → 虚拟筛选 → 临床预测 该架构不只是技术链条，更是一种知识自动推演机制，其本质是 “算法化实验假设” 的展现。 📊 图示 2：AI药物设计流程图   （建议以流程图展现从生物数据输入到候选药物输出全过程） 📊 图示 2：AI药物设计流程图 此架构将药物设计流程从实验室手工试错转变为算法自动推演。三、研究合作与临床推进 截至 2025 年，Isomorphic Labs 已达成多项合作并迈入临床阶段： 与诺华（Novartis）联合开发癌症靶点药物 与礼来（Eli Lilly）合作免疫疾病新药 筹资超6亿美元用于平台扩展 首批候选药物进入临床试验筹备阶段 Colin Murdoch 表示：“我们的目标是将药物设计变成一种触控式推演——未来只需一个按钮，AI 就能给出最优治疗方案。”此语暗含了“人机共治”医学未来的预示。四、技术哲学反思：AI如何“生成”医学知识？ Isomorphic Labs 所构建的，不仅是算法平台，更是知识理解机制的改变： 知识的揭示性 vs 构造性：AI 是否揭示了生物系统中本就存在的因果结构？或仅是在数据中拟构出似真结构？ 非人类认知主体性：AI 是否已具备参与知识生成过程的“结构感知”？它的“推演能力”是否构成某种新型认知？ 结构—意义映射机制：AlphaFold 的高维建模，或可比拟弦论的“高维映射—低维现象”机制，提示我们生命结构或许可由智能模型揭示其本体逻辑。 可信性与解释性边界：当 AI 的预测效果优于人类专家，但无法被完全解释时，我们该如何界定医学知识的“信任结构”？ 五、结语：迈向结构医学与智能认知融合时代 Isomorphic Labs 所做之事，是在重构药物设计的逻辑地基，更是在探索科技介入生命认知的新哲学路径。在未来的医学图景中，数据将不再只是支撑实验，而成为“理解生命结构”的中介语言。而人工智能，则可能是第一位能与我们共同诠释生命意义的非人类合作者。 六、参考文献 Jumper, J. et al. (2021). Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature, 596(7873), 583–589. Hassabis, D. et al. (2024). AlphaFold 3: Predicting biomolecular interactions with diffusion-based AI. Nature. Gizmodo (2025). An AI That Promises to “Solve All Diseases” Is About to Test Its First Human Drugs. Rovelli, C. (2016). Reality Is Not What It Seems: The Journey to Quantum Gravity. Penguin Books. Quine, W.V.O. (1960). Word and Object. MIT Press. Heidegger, M. (1927). Being and Time. Niemeyer Verlag. Langlands, R. (1967). Problems in the Theory of Automorphic Forms. 作者：程明，物理学博士。曾在《自然》和《物理评论通讯》（PRL）等世界顶尖学术杂志上发表过十余篇论文。这些论文被多本教科书引用，包括宾大著名教授Lubensky所著《凝聚态物理原理》。2016年诺贝尔物理奖获得者Kosterlitz教授在《物理学进展》发表的总结拓扑相变30年的文章中，第一页就提到了程明博士的论文。程明博士曾在美国硅谷多家高科技公司工作，并著有《留美专家谈电子商务》（广东人民出版社，2000年）和《有机分子的电子晶体学》（Springer，2012，章节作者）。曾海归在武汉大学和南京大学任教，并担任研究生指导老师。 二、生物信息学与人工智能药物发现与设计的研究路线 （原创 AIDD药物设计 AIDD人工智能药物发现与设计） 生物信息学与人工智能药物发现与设计的研究路线 一、研究路线 1.1 路线图 数据获取 → 靶点预测 → PPI 网络分析 → 数据整合 → AI 算法筛选核心靶点（机器学习 & 神经网络） → 功能验证→ 核心靶点验证→ AIDD 技术（化合物数据获取与预处理 & 基于配体的药物发现与设计 & PDB 与分子对接 & 分子动力学模拟与分析） → 分子验证 二、GEO 数据获取与预处理 1.1 数据获取与预处理 GEO 数据库下载一> 质量控制一> 标准化处理 1.从 GEO 数据库获取疾病相关的转录组数据 2.数据质量评估和批次效应校正 3.样本分组和临床信息整理 1.2 差异表达分析 差异基因筛选一> 火山图/热图可视化一> 统计学验证 1.使用 DESeq2/edgeR 进行差异表达分析 2.设定阈值：|log2FC|>1， adj.P < 0.05 3.生成差异表达基因列表 差异表达基因筛选 1.统计模型：limma 线性模型，经验贝叶斯方法 2.显著性检验：eBayes 调节 t 统计量，Benjamini-Hochberg 多重校正3.筛选标准：|logFC|>1，FDR<0.05 4.表达模式聚类：层次聚类，Ward 算法，K-means 验证 三、疾病靶点与化合物靶点预测 3.1 疾病相关基因挖掘 GeneCards 数据库策略 1.检索策略：布尔逻辑"xxx" AND ("xxx" OR "xxxx") 2.评分筛选：Relevance Score>1，文献共现频率权重 3.信息提取：基因别名，蛋白名称，功能摘要，疾病关联强度 4.数据库构建：结构化疾病-基因关联映射表 多数据库交叉验证 1.数据整合：DisGeNET，OMIM，CTD 数据库联合查询 2.文本挖掘：PubMed 文献共现，PMI(Pointwise Mutual Information)评分 3.表达验证：转录组数据验证疾病基因表达模式 4.可靠性评估：多源数据一致性分析 3.2 韦恩图交集分析 1.数据集整合：GeneCards 疾病基因，OMIMDisGeNET，OMIM，CTD 取交集 2.交集计算：超几何检验评估重叠显著性 3.Jaccard 指数：J(A,B) = |A∩B|/|A∪B|，相似性量化 4.可视化分析：VennDiagram 包，UpSetR 包多集合交集 四、WGCNA 共表达网络分析 4.1 网络构建与模块识别 软阈值优化选择 1.无标度评估：幂律分布 R²>0.8，网络拓扑验证 2.参数扫描：β值 1-30 范围，平均连接度权衡 3.最优选择：R²首次达标的最小β值 4.网络特性：稀疏性控制，生物网络特征保持 共表达网络构建 1.邻接矩阵：A[i,j] = |cor(x_i, x_j)|^β 2.拓扑重叠矩阵：TOM 计算，直接/间接连接整合 3.距离矩阵：1-TOM 作为层次聚类输入 4.模块检测：dynamicTreeCut 动态剪切算法 模块合并与优化 1.模块特征值：Module Eigengene(ME)，第一主成分 2.相似模块合并：ME 相关系数>0.75，dissimilarity<0.25 3.参数调优：deepSplit=2，minClusterSize=30-100 4.稳定性验证：bootstrap 重采样评估 4.2 模块-表型关联分析 关联强度计算 1.基因显著性：GS = |cor(基因表达, 表型)| 2.模块成员度：MM = cor(基因表达, ME) 3.核心基因筛选：GS>0.5 且 MM>0.8 4.Hub 基因识别：网络连接度分析模块功能注释 1.GO 富集分析：生物过程(BP)，细胞组分(CC)，分子功能(MF) 2.KEGG 通路富集：代谢通路，信号转导通路 3.统计检验：hypergeometric test，FDR<0.05 4.功能网络构建：相关生物学过程聚类 五、多组学数据整合分析 5.1 韦恩图多重交集 1.数据源整合：疾病相关基因，WGCNA 模块基因 2.交集统计：三重/四重交集分析 3.显著性检验：超几何分布检验，p 值校正 4.核心靶点候选：多数据源交集基因集合 5.2 蛋白质相互作用网络(PPI)分析 网络构建策略 1.数据库整合：STRING，BioGRID，HPRD 高置信度相互作用 2.置信度阈值：combined score>0.7 3.网络拓扑分析：度中心性，介数中心性，紧密中心性 4.社区检测：Louvain 算法，模块度优化 Hub 基因识别算法 1.Hubba 算法：多种中心性指标综合排序 2.NCA 分析：Network Component Analysis 3.算法交集：多算法结果取交集，增强可靠性 4.功能验证：已知生物学功能对比验证5.3 功能富集分析 1.GO 术语富集：分子功能，生物过程，细胞定位 2.KEGG 通路分析：代谢通路，疾病通路，信号通路 3.富集网络构建：Cytoscape，EnrichmentMap 插件 4.功能模块聚类：相关生物学过程归类 六、机器学习算法筛选核心靶点 6.1 特征工程与数据预处理 数据质量控制 1.缺失值处理：MICE(Multivariate Imputation by Chained Equations) 2.异常值检测：IQR 方法，Winsorizing 策略 3.数据标准化：Z-score，min-max，robust scaling 4.特征选择：方差过滤(threshold=0.01)，相关性分析(r<0.95) 样本平衡策略 1.过采样技术：SMOTE 合成少数类样本 2.欠采样方法：随机欠采样，Tomek links 3.集成平衡：BalancedRandomForestClassifier 4.代价敏感学习：不同类别误分类权重设定 6.2 多算法模型构建 随机森林模型 1.参数设置：n_estimators=500-2000，max_features=sqrt(n_features) 2.性能评估：OOB 误差，特征重要性排序 3.参数调优：网格搜索，交叉验证优化 4.模型解释：feature_importances_分析支持向量机优化 1.核函数选择：linear(高维)，RBF(非线性)，polynomial 2.参数调优：C 值(正则化)，gamma 值(RBF 核) 3.模型验证：分层 k 折交叉验证 4.特征权重：linear kernel 系数分析 神经网络架构 1.网络设计：MLP 多层感知机，输入层+隐藏层+输出层 2.正则化策略：Dropout(0.2-0.5)，Batch Normalization 3.激活函数：ReLU(隐藏层)，sigmoid(输出层) 4.优化算法：Adam 优化器，学习率衰减 LASSO 回归分析 1.目标函数：minimize ||y-Xβ||² + λ||β||₁ 2.求解算法：coordinate descent，坐标下降法 3.参数选择：交叉验证选择λ，regularization path 4.特征选择：非零系数对应重要特征 多因素逻辑回归 1.模型构建：多变量 logistic 回归，最大似然估计 2.变量筛选：向前选择，向后消除，逐步回归 3.模型诊断：Hosmer-Lemeshow 拟合度检验 4.效应量评估：OR 值，95%置信区间 6.3 集成学习与结果整合 1.算法交集：多算法重要特征交集分析 2.投票机制：软投票，硬投票分类器 3.Stacking 集成：元学习器整合多模型预测4.核心靶点确定：多算法一致性筛选 七、核心靶点功能验证 7.1 诊断效能评估 ROC 曲线分析 1.曲线构建：敏感性 vs(1-特异性)，AUC 计算 2.最佳截断点：Youden 指数最大化 3.置信区间：DeLong 方法，95%CI 估计 4.模型比较：多模型 AUC 比较检验 列线图风险评估 1.回归模型：多变量 logistic 回归 2.点数分配：回归系数权重，nomogram 构建 3.校准评估：校准曲线，Hosmer-Lemeshow 检验 4.临床应用：风险评分系统，预测概率 7.2 功能富集深度分析 GSEA 基因集富集 1.基因排序：fold change 排序，ranked gene list 2.富集分数：ES 计算，NES 标准化 3.显著性检验：permutation test，1000 次置换 4.结果解释：富集通路，核心基因识别 ssGSEA 单样本分析 1.单样本评分：每样本基因集富集分数 2.标准化处理：样本间可比性 3.生物学应用：免疫浸润，代谢活性评估4.差异分析：组间 ssGSEA 评分比较 富集网络构建 1.网络节点：GO terms，KEGG pathways 2.边关系：基因重叠，语义相似性 3.模块识别：MCL 聚类，功能模块划分 4.可视化：Cytoscape，EnrichmentMap 插件 7.3 表达模式验证 1.差异表达分析：核心靶点在不同组织/条件下表达 2.时空表达模式：发育阶段，疾病进程表达变化 3.共表达网络：核心靶点相关基因网络 4.实验验证：qRT-PCR，Western blot 确认 八、基于 AIDD 技术框架 8.1 化合物数据获取与预处理 ChEMBL 数据库查询技术 1.ChEMBL API：chembl_webresource_client，程序化数据获取 2.靶点查询：UniProt ID 查询，target_type="SINGLE PROTEIN" 3.活性数据过滤：IC50/EC50/Ki 值，standard_type 筛选 4.数据框构建：pandas DataFrame，结构化存储 ADMET 分子过滤技术 1.Lipinski 五规则：MW≤500Da，LogP≤5，HBD≤5，HBA≤10 2.Veber 规则：TPSA≤140Ų，RotBonds≤10 3.RDKit 描述符：Descriptors 模块，理化性质计算 4.Lead-likeness 过滤：MW 250-350Da，LogP 1-3 范围不良子结构过滤 1.PAINS 过滤：Pan Assay Interference Compounds 识别 2.Brenk 过滤器：有毒/反应性基团检测 3.SMARTS 模式：子结构搜索，HasSubstructMatch 函数 4.Alert 集合：预定义不良子结构库应用 8.2 基于配体的药物设计 化合物相似性分析 1.分子指纹：Morgan fingerprints，radius=2，nBits=1024 2.Tanimoto 系数：相似性计算，threshold=0.7 3.MACCS keys：166-bit 结构指纹，药效团识别 4.相似性矩阵：化合物间相似性热图可视化 化合物聚类分析 1.Butina 聚类：基于距离阈值的聚类算法 2.层次聚类：scipy.cluster.hierarchy，树状图构建 3.聚类验证：silhouette 系数，Davies-Bouldin 指数 4.代表性选择：每个簇的中心化合物选择 机器学习活性预测 1.特征工程：分子指纹，描述符标准化 2.随机森林：sklearn.ensemble.RandomForestClassifier 3.模型评估：交叉验证，ROC-AUC，混淆矩阵 4.特征重要性：feature_importances_分析 神经网络配体筛选 1.前馈神经网络：Keras/TensorFlow 构建 2.输入特征：分子指纹，描述符矩阵3.网络架构：Dense layers，Dropout 正则化 4.活性预测：二分类，回归任务 8.3 结构生物信息学(PDB 与分子对接) 蛋白质数据库查询 1.PDB API：pypdb，biotite 包查询 2.结构过滤：分辨率<3.0Å，X-ray 衍射 3.配体筛选：has_ligand=True，小分子配体 4.数据解析：PDB 格式解析，坐标提取 结合位点相似性分析 1.口袋比较：CASTp，fpocket 算法应用 2.形状相似性：ROCS，体积重叠计算 3.静电相似性：ESP 相似性，coulombic map 4.脱靶预测：相似结合位点，潜在副作用 结合位点检测 1.DoGSiteScorer：几何算法，口袋识别 2.CASTp 服务器：拓扑分析，空腔计算 3.口袋特征：体积，表面积，疏水性评分 4.可成药性：druggability score，开发潜力 蛋白质-配体对接 1.Smina 对接：AutoDock Vina 改进版 2.搜索参数：exhaustiveness=8，搜索空间定义 3.评分函数：Vina scoring，结合亲和力预测 4.构象聚类：RMSD 阈值，代表性 pose 选择蛋白质-配体相互作用分析 1.PLIP 算法：相互作用自动识别 2.相互作用类型：氢键，疏水，π-π，盐桥 3.几何参数：距离，角度，相互作用强度 4.可视化：NGLView，3D 相互作用展示 蛋白质-配体相互作用预测 1.序列-结构特征：蛋白质表示学习 2.相互作用建模：双塔架构，对比学习 3.结合亲和力：回归预测，Kd/Ki 值 4.虚拟筛选：大规模化合物库筛选 8.4 分子动力学模拟 分子动力学模拟设置 1.OpenMM 引擎：力场设置，AMBER ff14SB 2.系统准备：溶剂化，离子化，PDB2PQR 3.模拟参数：温度 300K，压力 1bar，时间步长 2fs 4.轨迹输出：DCD 格式，坐标保存 分子动力学轨迹分析 1.MDAnalysis：轨迹读取，分析框架 2.RMSD 计算：蛋白质主链，配体稳定性 3.RMSF 分析：残基柔性，B-factor 计算 4.相互作用分析：氢键占有率，接触分析8.5 轨迹分析与结果解释 稳定性与构象分析 1.RMSD 分析：蛋白质主链，配体位置稳定性 2.RMSF 分析：残基柔性，B-factor 映射 3.回转半径：蛋白质紧密度，构象压实性 4.主成分分析：Essential dynamics，主要运动模式 相互作用动力学 1.氢键占有率：时间百分比，稳定性排序 2.距离演化：关键相互作用距离时间变化 3.相互作用指纹：IFP 动态变化，模式识别 4.水分子桥接：结合位点水分子密度分布 自由能与热力学 1.MM-PBSA 计算：结合自由能估算 2.熵贡献：normal mode analysis，振动熵 3.残基分解：per-residue 能量贡献 4.统计分析：block averaging 三、J. Med. Chem. | 人工智能新时代: 开启药物发现与开发的新篇章 （原创 DrugSeek DrugSeek） 人工智能（AI）正以前所未有的速度改变现代药物发现与开发模式。面对传统流程耗时长、成本高、成功率低等挑战，AI 的加入让药物研发从“经验驱动”迈向“数据驱动”“模型驱动”，提升了效率、精准度与创新空间。 药物开发通常包括靶点识别、药物发现、先导化合物优化、ADMET 评估、临床试验、上市与上市后安全监测等环节。AI 几乎在每个阶段都展现出颠覆性力量。 图 1｜AI 在药物发现与开发各阶段的应用概览。 AI 赋能靶点发现：让隐藏的疾病机制被“看见” 传统靶点筛选依赖基因敲低、蛋白质捕获等实验技术，周期长、成本高、失败率也不低。 AI 的出现改变了这一局面： 图神经网络（GNN）+ 多组学数据：揭示疾病相关分子模式与因果关系。 知识图谱融合生物医学文献、多组学数据：帮助模型预测疾病-基因-通路之间的潜在关联。 生物医学大模型（Bio-LLMs）：可从庞杂数据中自动归纳潜在靶点。 例如，AI 平台 PandaOmics 通过分析疾病网络成功识别 TNIK 为纤维化靶点，并推动小分子 rentosertib 的产生。 AI 加速虚拟筛选：从“筛库”到“共折叠”的跨越 虚拟筛选 VS 是计算机辅助药物设计的核心手段： 结构基础虚拟筛选 SBVS：利用蛋白质三维结构预测配体结合。 配体基础虚拟筛选 LBVS：在缺乏结构信息时通过 QSAR、药效团等方法筛选。 如今，AI 尤其是**等变神经网络、深度生成模型与“配体-受体共折叠模型”**正让虚拟筛选进入新阶段： 可直接预测复合物原子坐标 可学习并重建配体-受体距离分布 AlphaFold3、RosettaFold 甚至可以“序列输入、复合物输出” 精准度与效率实现质的飞跃。 AI 生成化合物：迈向无限化学空间 传统化合物设计受限于已有化学库与专家经验，探索空间有限。 AI 则能： 自动生成具有特定靶向活性的新分子 使用强化学习 RL 优化稳定性、亲和力、构象 利用 VAE、GAN、扩散模型等探索全新化学结构 虽然目前仍存在可合成性与稳定性问题，但 AI 的生成能力已经大幅提升新分子的发现效率。 图 2. 处于不同人体临床试验阶段的代表性 AI 发现的临床候选药物的化学结构。 AI 推动 ADMET 预测：把失败挡在临床前 许多候选药物在临床失败源于 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）表现不佳。 AI 可以： 使用指纹、描述符快速训练 ML 模型 通过深度学习自动提取关键结构特征 使用 GNN 捕捉几何信息并预测复杂 ADMET 属性 例如 GeoGNN 已展示出优秀的预测性能，为早期淘汰不佳候选物提供了可靠手段。 AI 智能化临床试验：让药物更快走向患者 AI 可从临床记录、基因组数据、生活方式等多模态数据中提取深层信息，帮助： 优化患者招募 识别预测性生物标志物 优化给药方案 提高试验成功率 此外，AI 还能支持疾病诊断与预后预测，加速精准医学落地。例如 nuclei.io 框架可辅助病理诊断，提高效率与准确性。 AI 加速药物再利用（Drug Repurposing） AI 擅长处理真实世界数据（RWD），如电子病历、医保数据等，可帮助发现已有药物的新用途。 疫情期间，AI 被用于快速评估抗冠状病毒潜在药物；在心血管疾病领域，AI 模型已用于识别可改善疾病预后的药物组合。 AI 加强上市后监管：让药物更安全 监管机构面对海量上市后不良事件（AEs）。AI 帮助： 自动分类不良事件报告 检测重复记录 识别高风险药物—事件模式 可视化临床事件时间线 FDA 已采用 AI 对 ICSR（个例安全报告）进行处理，提高监管效率。 AI 发现的创新药正在进入临床 目前已有大量 AI 参与开发的药物处于 I–III 期临床，涵盖： 纤维化（TNIK 抑制剂 rentosertib） 抑郁症（KOR 拮抗剂 navacaprant） 牛皮癣（TYK2 选择性抑制剂 zasocitinib） IPF、IBD、FGFR2 肿瘤药物 多款基于 AI 的再利用药物（如 tolcapone、sirolimus 的新适应症） 这些成功案例展示了 AI 从“辅助工具”迈向“研发驱动力”的趋势。 挑战与未来方向：AI 仍需跨越多道鸿沟 尽管成绩亮眼，AI 在药物研发中的应用仍面临重大挑战： 高质量数据稀缺、噪声大、偏差多 负面数据缺失阻碍模型学习失败机制 生成分子可合成性与药理可靠性仍不足 AI 难以攻克无明确结合位点的“不可成药靶点” 模型黑箱问题影响监管与临床信任 FDA 等机构的 AI 指南尚不完善 未来发展方向包括： 更严格的数据标准与共享机制 更适应小样本的模型 融合文本、结构、反应等多模态学习 虚拟人体模型辅助疾病模拟 用 AI 优化临床试验及患者招募流程 AI 将从“加速器”升级为“药物研发生态系统的核心基础设施”。 结语：AI 正推动药物研发进入新纪元 AI 正在全流程革新药物发现： 提高靶点发现效率 加速虚拟筛选 优化新分子设计 改善 ADMET 预测 支持精准临床试验 推动药物再利用 加强上市后安全监测 只要合理使用，AI 有望让更多精准、高效、安全的新药更快到达患者手中，为人类健康带来重大突破。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。