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AI 正在重塑药物研发的范式，通过提升效率、降低成本、增强成功率，推动精准医疗与个性化治疗的发展。尽管存在数据、合成、靶点与监管等方面的挑战，随着算法进步与多学科融合，AI有望成为未来药物发现的核心驱动力。 01 AI 在药物研发各阶段的应用 人工智能（AI）已成为现代药物研发领域的变革性技术，正从根本上重塑新药发现、优化及临床转化的全过程。AI与药物研发的深度融合，有望显著改变人类疾病治疗格局，为药物研发带来前所未有的精准性、高效性与创新性。 药物研发是涵盖靶点识别、先导化合物发现、临床前开发、临床试验、新药审批及上市后监测等多个关键阶段的复杂流程。传统药物研发模式具有成本高昂、周期漫长、流程复杂且成功率低的特点。数据显示，开发一款新药的平均成本已升至约26亿美元，研发周期通常长达12至15年。即使在进入临床试验阶段后，新药总体成功率仍低于10%。 通过运用机器学习、深度学习及预测分析等先进计算技术，AI在以下关键环节加速药物研发进程： 自动化数据分析 分子模型构建 靶点识别 虚拟筛选 先导化合物优化 临床开发 如图1所示，基于AI的方法已贯穿从靶点识别到上市后监测的完整药物研发链条。 图1. 人工智能在药物研发不同阶段的应用。药物研发过程包括多个关键阶段，如靶点识别、药物发现、临床前开发、临床试验、监管机构的药物批准以及上市后监测。基于人工智能的方法有望助力药物研发的所有阶段。 传统方法（包括全基因组敲除筛选和亲和下拉实验）通常被用于靶点识别。然而，这些方法往往受限于耗时较长、人力需求大且失败率相对较高的制约。人工智能通过生成多组学数据，在识别疾病相关分子模式及因果关系方面展现出巨大潜力，从而加速药物靶点发现。 图深度学习将图结构与深度学习相结合，能高效识别新型药物靶点。此外，将科学文献、医学文献与多组学数据整合构建知识图谱，有助于AI预测疾病通路与基因之间的关联。将生物医学大语言模型与知识图谱或生物网络相结合，为连接生物过程、疾病和基因提供了精准高效的手段。例如，PandaOmics平台通过多组学数据和生物网络分析，识别出TRAF2和NCK相互作用激酶作为治疗纤维化的潜力靶标，最终促成开发出该靶点的特异性抑制剂INS018_055（图2和表1）。 图2. 在不同阶段的人体临床试验中，具有代表性的由人工智能发现的临床候选药物的化学结构。 表1. 临床试验中具有代表性的人工智能发现药物概述 虚拟筛选是一种强大且具有前景的计算机辅助药物发现方法，通过对大规模化合物库进行分析，以识别与特定靶点具有高结合率的化合物。虚拟筛选主要分为两类： （1）基于结构的虚拟筛选：利用靶点三维结构及其结合位点信息，预测大型化合物库与蛋白质靶点间的相互作用； （2）基于配体的虚拟筛选：在靶点结构信息缺失时采用，通常运用定量构效关系、药效团模型及相似性匹配等方法。 基于AI的配体-受体对接模型能够通过等变神经网络等算法，预测配体空间构象并直接生成复合物原子坐标。这些强大模型还可学习配体-受体距离的概率密度分布，从而以更高精度形成、调整并优化结合构象。近期基于深度学习的配体-受体共折叠模型（包括AlphaFold3与RosettaFold）已展现出直接通过序列信息预测复合物结构的巨大潜力。 基于人工智能的模型在生成具有理想分子特性的新型化学结构方面潜力巨大，能显著加速药物研发进程。传统的药物发现方法（包括基于结构的设计、基于配体的设计及药效团设计）主要依赖现有化合物库、专家知识及预设规则。相比之下，人工智能（特别是深度学习）能够自动生成针对特定生物活性优化的新型分子实体。 以强化学习为例，该方法通过迭代反馈机制，根据每轮结果在稳定性、结合亲和力及构象等特定指标上的表现，持续优化化合物设计。变分自编码器（VAE）和生成对抗网络（GAN）等生成模型能够基于现有数据生成新型化合物。尽管这两种模型在拓展化学空间方面具有重要价值，但其生成的新化合物可能存在合成可行性不足、稳定性欠佳或缺乏生物活性等局限。 吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性在决定候选药物的安全性与有效性方面起着关键作用。较差的ADMET特性是导致许多临床试验失败的主要原因。早期ADMET评估有助于降低因药物性质不佳导致的失败风险，从而提高药物研发成功率。 传统的湿实验室ADMET评估方法存在耗时长、成本高等局限，阻碍了药物研发进程。为突破这些限制并加速研发，人工智能利用分子描述符或分子指纹预测ADMET特性展现出巨大潜力。拜尔的计算机ADMET平台采用随机森林（RF）和支持向量机（SVM）等机器学习工具，其中使用了扩展连通性指纹等分子描述符。 基于深度学习（DL）的ADMET预测方法能够从简单输入数据中自动提取特征表示。研究表明，在ADMET数据集上训练时，深度神经网络（DNNs）的表现与传统机器学习模型相当或略胜一筹。此外，图神经网络（GNNs）已成为预测ADMET特性的强大工具。例如，GeoGNN模型利用几何信息在ADMET预测中展现出卓越性能。 人工智能正在通过综合分析患者的临床病史、基因图谱和生活方式等多维度数据，从根本上改变临床试验的格局。利用AI工具对这些数据进行分析，可促进生物标志物的发现和患者特征识别，从而提升临床试验的信息量和效率。通过优化治疗方案、患者筛选及结果评估，AI能够提高临床试验成功率，加速药物向临床应用的转化。 人工智能模型可促进诊断性生物标志物的发现，为临床诊断提供预测性见解和宝贵指导。例如，"nuclei.io"数字病理框架通过整合人工智能、主动学习和实时反馈，辅助病理学家进行诊断，显著提升诊断效率与准确性。 此外，人工智能在识别预后生物标志物方面展现出潜力，为个性化和靶向治疗开辟新途径。以深度学习模型为例，能够通过分析血液样本中CD8+T细胞的形态特征，将其作为脓毒症的有效预后指标。更有研究表明，深度学习模型在识别蛋白质组生物标志物方面具有潜力，可精准预测肝脏疾病的预后转归。 人工智能方法在优化治疗窗、改善药物安全性特征及调整剂量-效应关系方面发挥着关键作用，从而有效应对精准治疗中的核心药代动力学挑战。例如，一项涉及442种小分子激酶与2145种不良事件的研究采用基于机器学习的模型，成功识别出新型激酶-不良事件关联，为降低副作用及指导开发更具安全性优势的小分子激酶抑制剂提供了宝贵见解。PharmBERT模型能够自动从处方标签中提取关键药代动力学信息，助力药物不良反应及药物相互作用的识别。 人工智能技术通过分析大规模医疗数据集，对现有药物进行再利用，显著加速了针对多种人类疾病的有效疗法开发。例如，在冠状病毒感染治疗中，AI已成功应用于现有药物的重新定位，彰显了其在发现已批准药物新治疗用途方面的关键价值。 此外，基于电子健康记录和保险索赔等真实世界数据，可进一步推动AI驱动的药物再利用。举例而言，研究人员利用深度学习模型对包含数百万冠状动脉疾病患者的队列进行分析，成功筛选出能显著改善疾病结局的药物及药物组合。 上市后监测涉及药物不良事件的报告，旨在持续保障和验证药物的有效性、安全性及质量。监管机构需要收集、识别、评估和处理全球范围内的不良事件报告，这使其在药品安全性监测方面面临重大挑战。 凭借人工智能技术分析大规模数据集的卓越能力，它可帮助监管机构优化不良事件处理流程。美国FDA下属的药品审评与研究中心（CDER）正在应用基于AI的方法来处理和评估提交至FDA不良事件报告系统（FAERS）的个例安全性报告（ICSRs）。例如，CDER下属的监测与流行病学办公室（OSE）已开发出机器学习模型，通过监督式机器学习和文本工程技术实现不良事件报告的自动分类。 此外，该中心还创建了具备人工智能/机器学习（自然语言处理）和先进可视化功能的信息可视化平台（InfoViP）。该平台旨在通过识别重复ICSRs、基于标签信息对ICSRs进行分类，以及可视化呈现临床事件时间线等方式，深入分析上报的不良事件数据。 02 代表性AI辅助药物候选物 核心洞察与趋势分析 技术策略多样化： 药物重新定位：占据相当大比例（如PXT3003, HLX-0201, LAM-001/002A, SOM0226/3355, BXCL501），利用AI从已有药物中快速发现新适应症，显著缩短研发周期。 从头设计：通过生成式AI（如INS018-055）、SBVS（如NDI-034858）和物理建模（如SGR-1505）等方法，设计具有理想性质的全新分子实体。 平台化驱动：Recursion、Lantern Pharma、Relay Therapeutics等公司均依赖其专有的集成AI/ML平台系统性推进研发管线。 2. 疾病领域聚焦： 肿瘤学是最大的应用领域，涉及多种实体瘤和血液癌症。 中枢神经系统疾病（如抑郁症、ALS、亨廷顿病）和自身免疫/炎症性疾病（如银屑病、溃疡性结肠炎）也是AI重点关注的领域。 罕见病（如腓骨肌萎缩症、神经纤维瘤病）通过AI药物重定位获得了新的治疗希望。 3. 临床阶段分布： 多个项目已进入后期临床阶段（II期、III期），这证明了AI驱动发现的分子确实能够成功推进到临床验证阶段，AI不再仅仅是早期工具。 仍有大量项目处于早期临床（I期、I/II期），显示出该领域持续强劲的研发活力。 截至目前，已有大量由人工智能发现的药物进入人类临床试验的不同阶段，这凸显了AI在药物研发中日益增长的重要性。图2展示了通过AI技术辅助开发的部分代表性药物的化学结构，其临床试验概览见表1。 03 挑战与未来方向 尽管AI技术——正如前述候选药物在人类临床试验中取得的里程碑式成功所印证——拥有巨大潜力，但若要彻底变革药物研发领域，仍面临诸多显著局限性。 训练所需高质量数据的匮乏，导致AI在新靶点、生物标志物发现及其他相关应用中的效能受限。此外，现有数据中存在的信息不完整、偏差与错误，以及涉及伦理争议的数据，进一步削弱了AI结果的可靠性。已发表阴性数据（包括失败实验和结果不理想的试验）的缺失，阻碍了人们对药物疗效、靶点-疾病关系及更广泛临床特征的深入理解。 当前生成式方法在创造新型化学结构方面前景广阔，但其生成的许多结构可能存在合成不可行或不稳定的问题。虽然结合了详细反应知识的分子生成方法已展现出显著潜力，但仍需进一步优化。 对于传统上"不可成药"靶点（如具有柔性动态结构或缺乏明确结合位点的转录因子、支架蛋白），基于AI的药物发现方法面临重大挑战。通过将AI工具与高内涵筛选技术结合来探索构象空间、寻找合适结合位点，或可应对这些难题。 此外，许多被称为"黑箱"的AI平台或系统缺乏决策过程透明度，这为获得监管机构和临床医生的信任设置了潜在障碍。同时，美国FDA仍在制定针对AI驱动药物开发的明确指南，这给AI辅助医药产品带来了不确定性。AI技术的独特性持续为药物开发者和监管机构带来双重挑战。 在人工智能助力药物研发的同时，未来仍需着力解决现存挑战，以充分释放AI技术潜力并使其成为标准实践。当前亟需制定可行策略以确立数据标准、促进数据共享，并开发能够从有限数据中得出准确预测的新型AI算法。 融合化学与文本信息的多模态学习方法展现出解决数据匮乏问题的潜力。通过整合蛋白质相互作用、多组学数据、疾病特异性分子通路及临床记录等信息，AI能够通过药物重定位策略挖掘现有药物治疗罕见病的潜力。基于深度学习的药物分类等多模态技术可揭示潜在作用机制、预测疗效并评估毒性，彰显了AI方法在药物研发领域的未来前景。 基于AI的模型有望彻底改变医学建模与模拟的格局。未来AI模型将能够生成全面的虚拟人体模拟，为疾病机制、药物作用及个体生物多样性研究提供宝贵见解。通过模拟多场景优化筛选标准、加速患者招募并确保试验人群更具多样性和代表性，AI技术将显著改善临床试验设计。 04 结论 总之，人工智能凭借其加速研发进程、降低开发成本及提高成功概率的能力，在应对传统药物研发挑战方面展现出巨大潜力。先进的AI方法能够分析海量数据以识别新靶点、提升虚拟筛选效率、完成先导化合物优化并推动临床前开发。 在早期临床试验阶段，人工智能通过辅助患者招募和预测试验结果，有效降低试验失败风险。此外，AI技术能够区分普通预后生物标志物与药物反应预测标志物，从而推动个体化治疗的发展。若能在药物研发全流程中审慎应用人工智能技术，将最终促进针对多种人类疾病的新型精准药物的发现。 参考文献： A New Era of Artificial Intelligence (AI): Transforming Drug Discovery and Development. J. Med. Chem. 2025, 68, 23643−23652