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分析师：赵海春（SAC:S1130514100001） 要点速读 产业前沿 前沿动向：脑机接口卷起来，Nerulink对手Paradromics获批临床 监管动态：美国HHS新局长再表态，细胞基因疗法是他议程上的重中之重 产业链：新分子涌现，到2034年，全球NCE CDMO市场将达78亿美元 资本风向 AI风起：德国默克携手Valo进军帕金森，2025年AI 制药BD已达12项 数据生态：雅培210亿美元并购肠癌早筛公司Exact Science 并购解析：那些数百亿巨资追过的资产，7年8大“豪门嫁娶”买了什么 本周观点 CGT等前沿创新，或迎监管更多支持；数据生态新赛道，隐藏未来新金矿 产业链数据更新 百利天恒全球首个双靶ADC申报上市；辉瑞非因子血友病新药中国获批 正文 一、产业前沿 前沿动向 脑机接口卷起来，Nerulink对手Paradromics获批临床 根据2025年11月20日Nature报道，Paradromics公司宣布，FDA（美国食品药品监督管理局 ) 已批准其脑机接口 (BCI) 的首个长期临床试验。该公司是埃隆·马斯克旗下神经技术公司 Neuralink 的主要竞争对手之一，计划于明年初将设备植入两名因神经系统疾病或损伤而失语的志愿者体内。该试验有两个目标：一是确认设备的安全性；二是帮助患者恢复实时语音交流能力。 Paradromics公司的脑机接口（BCI）由直径约7.5毫米的细长、坚硬的铂铱电极组成，这些电极穿透大脑皮层表面，记录深度约1.5毫米的单个神经元的活动。然后，通过导线将其连接到植入患者胸部的电源和无线收发器。 Paradromics公司首席执行官Matt Angle表示，最初，两名志愿者将在控制嘴唇、舌头和喉部的运动皮层区域植入一个电极阵列。随后，当研究参与者想象说出呈现给他们的句子时，研究人员将记录该区域的神经活动。该系统基于目前与Paradromics公司合作的研究人员之前的研究成果，能够学习哪些神经活动模式对应于每个预期的语音。 1 当参与者想象自己说话时，这些神经模式将被转换成屏幕上的文本供参与者确认，或者转换成基于参与者自己声音的旧录音的实时语音输出。这是首个正式以合成语音生成为目标的脑机接口临床试验。 2 这项试验还将探索该系统能否可靠地检测到想象中的手部动作所产生的活动，从而使个体能够控制电脑光标。根据初步结果，试验可能会扩大到十名志愿者，这些参与者将接受两个皮层植入物，以增强信号丰富度并访问其他脑区。 Neuralink公司优先考虑通过记录众多单个神经元的输出来获取高带宽信号。其脑机接口（BCI）由64根柔性聚合物线组成，每根线包含16个记录位点。在公司的首次试验中，他们瞄准了控制手部的运动皮层区域。用户可以通过意念控制电脑和机械手，该公司也多次宣称能够以破纪录的速度将信息从人脑传输到电脑。 下图展示了Paradromics Connexus® 脑机接口：（从右上角开始）皮层模块记录来自 1600 多个独立神经元的信号；颅内集线器为皮层模块供电并完成信号处理；无线发射器（皮下）提供电源和安全的高带宽数据传输。 Paradromics公司，是众多正在测试植入式脑机接口系统的公司之一。其他同类公司中，目前进展最快的是位于纽约市的脑机接口公司Synchron及其产品Stentrode。Stentrode基于血管内支架，将12至16个电极集成到设备中，能够记录血管内神经元群的平均活动。最初的试验利用运动皮层中的血管，让用户通过想象自己移动脚部来选择屏幕上的选项。 监管动态 美国HHS新局长再表态，细胞基因疗法是他议程上的重中之重 权威生物技术网站Fierce Biotech在2025年11月20日，报道了新任HHS（美国卫生与公众服务部）部长小罗伯特·肯尼迪推动FDA基因疗法审批进程的近况。 2025年3月，美国再生医学联盟（该联盟有400多家生物技术成员公司）首席执行官蒂姆·亨特受邀与HHS新部长会面；后者向在场的再生医学行业内部人士明确表示，细胞和基因疗法是他议程上的重中之重。 6 月，亨特受邀参加了由 FDA 主办的基因治疗圆桌会议 ，会上小罗伯特·肯尼迪要求与会的科学家和倡导者列出他们希望取消的法规清单。 此次对话最终促成了亨特在7月与FDA局长马丁·马卡里医学博士和CBER（生物制品评估与研究中心）主任维奈·普拉萨德医学博士的会面。上周，马卡里和普拉萨德发表了一篇备受瞩目的文章，概述了一种“可能的机制途径”，这可能为个性化疗法的市场推广提供一种新的方法。 文章中概述的途径有望将近期针对一名被称为 “KJ宝宝”的患者的成功治疗案例，大幅扩展 为一种广泛适用的监管方法，并为估计3亿患有罕见遗传疾病的患者带来新的希望，使他们能够获得可及的治疗。 产业链 新分子涌现，到2034年，全球NCE CDMO市场将达78亿美元 根据Globenewsire 2025年11月24日报道，Precedence Research的姊妹公司Towards Healthcare 发布的一项研究显示，2024年全球NCE（新化学实体，即新分子) CDMO（合同研发生产服务商）市场规模为 26.5 亿美元，预计到 2034 年将达到约 78.3 亿美元，年复合增长率为 11.44%。 该研究指出，全球新分子CDMO市场的关键趋势包括CDMO企业越来越多地采用连续生产和流动化学系统，以更好地处理新型分子；人工智能和数字工具更多地应用于工艺开发和分析；CDMO企业与生物技术公司之间开展的合作日益增多，以管理特殊和复杂的新型化学实体（NCE）。此外，CDMO企业正在扩大产能和地域覆盖范围，尤其是在亚太地区，以满足不断增长的市场需求和全球监管预期。 推动新分子CDMO市场增长的主要因素有以下4点：（1）管线扩展至外包需求增长，（2）分子更复杂至专业需求增加，（3）成本与时间压力推动外包，（4）地缘、供应链和监管等因素的影响。 新药研发管线不断扩大，外包需求日益增长：制药行业正在不断开发新的化学实体，以满足未被满足的医疗需求，尤其是在肿瘤学、罕见病和免疫学领域。许多制药企业缺乏内部生产能力，因此需要将生产外包给合同研发生产企业 (CDMO)。 分子的复杂性和对专业服务的需求：从传统的小分子药物转向高效的手性药物、溶解度低的药物或复杂的化合物，意味着药物研发人员需要具备高水平工艺开发、放大、分析和监管支持能力的 CDMO。 推动战略外包的成本和时间压力：药物研发时间和成本面临越来越大的压力，监管措施（快速通道、加速审批）也促使企业利用外包给 CDMO 来帮助降低风险，专注于核心研发和更快的上市。 影响 CDMO 增长的地缘政治、供应链和监管因素：供应链中断、受限市场的回流、日益严格的监管审查以及对全球制造布局的需求，都在促使企业与能够提供合规、可扩展和灵活的制造服务的 CDMO 合作。 二、资本风向 AI风起  德国默克携手Valo进军帕金森，2025年AI制药BD已达12项 近期，全球药企巨头纷纷加大对AI制药布局，值得密切关注与跟踪。根据医药魔方等2025年11月20日报道，Valo宣布与德国默克达成战略合作，以推动帕金森病及相关疾病的治疗发现。此次合作，默克将利用Valo的AI生物学平台来识别和验证新的疾病靶点，以及利用Valo的闭环发现平台快速生成临床前化合物。该合作总额超过30亿美元，包含预付款、潜在里程碑付款，以及特许权使用费和研发资金。 Valo成立于2019年，由Flagship Pioneering于2020年9月正式向外推出，该公司利用数据和AI开发下一代药物研发平台，产品线涵盖心血管/代谢/肾脏疾病、癌症和神经退化性疾病等多个治疗领域。根据公司官网和华尔街见闻，礼来3季报大超预期，得益于替尔泊肽（Zepbound）和糖尿病治疗药物Mounjaro持续强劲的市场需求，礼来第三季度业绩全面超越市场预期并上调全年指引。 Valo的核心平台为Opal Computational Platform（Opal）。Opal平台基于数千个来源的纵向数据集，不仅可以预测可用作新药物的分子，还能预测这些药物如何影响患者的身体。该平台能力的背后，是庞大的底层数据积累。2019—2020年期间，Valo先后收购了AI制药公司Numerate 和生物制药商FORMA Therapeutics，并借此获得了两个早期发现实验室和R&D库等资产，其中Numerate的平台包含3万多个模型、70 万亿个分子和超过 25 个药物项目。这些资产是Opal 平台“变强”的基石。 这是Valo今年以来第二次成功与MNC达成大额交易。早在1月，Valo宣布与诺和诺德达成了一项扩大协议，利用Valo广泛的人体数据集和人工智能计算为基础，发现和开发新的肥胖、2型糖尿病和心血管疾病治疗方法。根据协议条款，Valo有权获得预付款、股权投资和潜在的近期里程碑付款，共计1.9亿美元，现在有资格获得多达20个药物项目的里程碑付款，另外还有9个新药项目，共计约46亿美元。 根据Insight数据库统计，截至2025年11月21日，全球AI制药领域已经达成12项BD交易。除了上文所述Valo与德国默克制药总额30亿美元的最新合作之外，近期礼来制药又大举合作英矽智能和Ailux Biologics,葛兰素史克、罗氏等药企巨头也纷纷出手AI制药领域。 数据生态 雅培210亿美元并购肠癌早筛公司Exact Science 本周，我们跟踪的全球1133只医药医疗股中，涨幅Top 30的个股中，市值增长第一的是肠癌早筛公司Exact Science，一周市值上涨近64亿美元。2025年11月20日，雅培与Exact Sciences两家公司共同宣布达成最终协议。雅培将收购Exact Sciences，这将使其得以进入并引领快速增长的癌症诊断领域，为数百万患者提供服务。我们认为，此项收购的意义，可能远不止是雅培看中Exact肠癌早筛产品Cologuard。在Tempus AI等公司因医疗数据价值备受资本市场关注的背景下，一个贯穿癌症预防、诊断、治疗和监测全周期的数据驱动型医疗生态的构建，很可能是巨头布局的未来看点。 根据协议条款，Exact Sciences的股东将获得每股105美元的普通股，总股权价值约为210亿美元。 雅培将以每股105美元的现金收购Exact Sciences所有已发行股份，总股权价值约为210亿美元，企业价值约为230亿美元。 雅培的融资计划包括承担Exact Sciences约18亿美元的净债务。合并后，两家公司将加速创新，扩大改变生命的诊断技术的普及范围，并帮助更多患者在癌症早期、最易治疗的阶段发现并进行治疗。 Exact Sciences专注于癌症的早期检测和个性化治疗。Exact Sciences全面的产品组合在癌症诊断前、诊断中和诊断后为患者及其医疗保健提供者提供支持。 该公司是癌症筛查、精准肿瘤学和基因检测领域的领导者。其产品包括：Cologuard®检测，一种市场领先的非侵入性结直肠癌筛查方案；Oncotype DX®检测，可为乳腺癌患者的个性化治疗决策提供信息； Oncodetect™ 可识别分子残留病灶 (MRD)，帮助评估复发风险并指导后续治疗；Cancerguard ™是一种多癌种早期检测血液检测。 全球每年约有 2000 万人被诊断出患有癌症，其中包括 200 万美国人。由于人口增长、老龄化和其他因素，预计未来几年这一数字还将继续上升。 并购解析 雅那些数百亿巨资追过的资产，7年8大“豪门嫁娶”买了什么 纵观百年医药行业历史，诸如上述雅培并购Exact这样超过200亿美元以上的巨额并购并不多；在2019到2025年的短短7年间，已发生了8起包含雅培此次并购在内的重大并购。每一次重大并购，都为我们预示着此后或近或远的未来，引领行业的崭新高成长赛道或重磅药的崛起。 2019年，武田以620亿收购夏尔（Shire）。 日本武田药品通过这笔收购，一跃成为罕见病领域的全球领导者。夏尔公司带来了用于治疗干眼症的Xiidra和治疗血友病的Adynovate等药物，使武田在罕见病、胃肠病学及神经科学等核心领域占据了重要地位。 2019年，百时美施贵宝以740亿美元收购新基（Celgene）。 BMS（百时美施贵宝）通过这笔交易，获得了新基公司在肿瘤学领域的核心资产，包括多发性骨髓瘤重磅药物Revlimid 以及创新的CAR-T细胞疗法平台，扩展了BMS在肿瘤治疗领域的实力和产品组合。 2020年，艾伯维以630亿美元收购艾尔建（Allergan）。 艾伯维此举的主要目的是实现收入多元化，以减少对其王牌产品——修美乐的过度依赖。艾尔建带来了肉毒杆菌毒素（Botox）和乔雅登（Juvederm）等医美与神经科学领域的领先产品，成功拓宽了艾伯维的收入基础。 2020年，吉利德以210亿美元收购Immunomedics。 正处于从抗病毒向肿瘤领域转型关键期的吉利德，通过此次收购获得了Immunomedics的核心资产——全球首款靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy，用于治疗三阴性乳腺癌。这为吉利德的肿瘤业务带来了强大的增长潜力。 2021年，私募财团以340亿美元，收购Medline。 这笔交易的特殊之处在于，收购方并非产业公司，而是由黑石、凯雷和Hellman & Friedman组成的私募股权财团。标的Medline是美国最大的医疗用品制造商之一。此次收购表明，2021年，资本看好医疗健康这一垂直领域庞大而稳定的市场需求和现金流。 根据路透社2025年10月29日报道，Medline披露，其 2025 年上半年的收入增长了 9.7%。该公司在备受瞩目的美国股市上市前夕，公开了其 IPO 文件。 1 该公司首次公开募股（IPO）的估值可能高达500亿美元。此次IPO申请正值新股上市市场在经历了近三年的低迷后强劲复苏之际。 2 尽管美国政府停摆造成了一些短期延误，但华尔街高管表示，IPO市场依然强劲，未来几个季度IPO活动有望大幅回升。 这家总部位于伊利诺伊州诺斯菲尔德的公司是全球最大的私营医疗用品制造商和分销商之一，其产品包括外科设备、手套和实验室设备，被世界各地的医院广泛使用。 2021年，阿斯利康以390亿美元收购亚力兄（Alexion）。 通过收购专注于罕见病的亚力兄制药，阿斯利康成功进军这一高壁垒、高定价的领域。阿斯利康获得了Soliris和Ultomiris等治疗罕见补体介导疾病的重磅药物，丰富了其研发管线。 2023年，辉瑞以430亿美元收购西雅图基因（Seagen）。 辉瑞看中的是西雅图基因在抗体药物偶联物（ADC） 领域的领先技术和产品线。ADC被称为“生物导弹”，是癌症治疗的重要发展方向。这笔交易显著强化了辉瑞在肿瘤学领域的产品组合。 纵观这些巨额并购，我们可以发现一些共通的逻辑与启示。每一次重大并购的根本目的是获取创新技术与产品。无论是ADC、CAR-T等前沿技术，还是癌症筛查、罕见病等热门领域，资本都在追逐最具未来潜力的医疗突破。 三、本周观点 产业观点 CGT等前沿创新，或迎监管更多支持；数据生态新赛道，隐藏未来新金矿 综上全球产业动态与资本市场表现，我们认为，不论是国内还是欧美国家监管，对医药领域前沿创新的支持会多维度增加。颠覆性创新技术赛道的布局，将是未来药企制胜要地。新一代技术的细胞基因疗法（CGT）、AI制药等前沿赛道，或是2026年新热点。在全新竞争格局下，数据要素作为数据生态的基石或将成为下一金矿。医药医疗数据要素相关企业，值得药企布局和资本市场关注与投资。 四、产业链数据更新 密集申报 百利天恒全球首个双靶ADC申报上市；辉瑞非因子血友病新药中国获批 中国创新药之崛起，势如破竹。企业维度，从中国创新药企康方生物全球首个双抗击败K药（2024年9月美国世界肺癌大会上，依沃西就以单药疗效“头对头”击败帕博利珠单抗，俗称“K药”，成为首个在III期临床试验中超越K药的案例），到本周（2025年11月21日）百利天恒全球首个双抗ADC提交上市申请获得受理，中国药企创新实力不断得到验证。监管维度，全球创新药在中国获批上市的品种也日益丰富，本周，辉瑞非因子类血友病新药马塔西单抗获批上市。 风险提示：汇兑风险；国内外政策风险；投融资周期波动风险；并购整合不及预期的风险。 国金产业研究中心 为企业客户提供全方位的“产业+金融”研究服务

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 多年前的一天，一款全新机制的双抗类血友病疗法刚刚完成1期临床试验，主要研究者之一Takehisa Kitazawa博士正认真地翻阅着患者和家属填写的调查问卷。 一位参与试验患者的母亲在问卷中写道：“自从我儿子出生后，这20多年来，我从来没有过上像现在这样平和安宁的日子。直到他用上了这款新药，我们终于得救了。” 读到这些文字的那一刻，Kitazawa博士喜极而泣。 图片来源：123RF 他当时研究的新药，正是后来在血友病治疗领域掀起颠覆性变革的Hemlibra。为开发这款药物，他与团队已潜心钻研数十年，只为拯救更多的血友病患者——这群被称为“玻璃人”的特殊人群，从出生起就生活在随时可能出血、受伤的阴影之中。 血友病被人类研究的时间并不算长。但短短半个多世纪的探索，却让它成为了人类史上有望治愈的罕见病之一。 血友病是一种罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由于缺乏足够的凝血蛋白（凝血因子）而导致血液无法正常凝结。血友病主要包括血友病A和血友病B，分别为基因突变导致人体内凝血因子Ⅷ或Ⅸ（FⅧ/FⅨ）缺乏所致，其中血友病A更常见，约占血友病总数的80%-85%。血友病患者的生活充满了常人难以想象的艰辛，他们终生都要面临关节、肌肉和深部组织反复出血的风险，哪怕轻微磕碰也可能血流不止或造成关节积血肿胀。而长期反复的出血，最终可能导致关节畸形、残疾，严重时甚至会危及生命。 最早关于疑似血友病的案例记载可以追溯到公元2世纪，但直到20世纪上半叶，人们才先后发现FⅧ和FⅨ分别是导致两类血友病凝血障碍的直接原因，并开始应用“替代治疗”，即通过输注全血或新鲜冰冻血浆弥补凝血因子的缺失、缓解出血。但这个疗法对于重症患者疗效有限，直到1960年，患者的预期寿命仍不足20岁。20世纪60~80年代，随着蛋白质纯化技术的成熟，血浆冷沉淀物和浓缩凝血因子这些更高效、便捷的凝血疗法被开发出来，让患者实现了在家治疗，预期寿命也开始接近普通人群。然而，80年代发生的血液制品污染事件（如HIV/HCV病毒传播）暴露了安全性问题，也推动了病毒灭活的血源性凝血因子制剂和重组DNA技术的发展。90年代，首批重组凝血因子问世，后续又诞生了多款替代治疗药物。近十多年来，更多创新疗法接连问世，极大改善了患者的生存状况。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款血友病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款血友病创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来血友病创新疗法的发展历程，向那些拯救无数患者的英雄们致敬。 凝血因子类替代治疗：从“更安全”到“更长效” 目前，替代治疗仍然是血友病的主流治疗方式，分为凝血因子类替代治疗药物和非凝血因子类替代治疗药物。 凝血因子类药物众多，早期以病毒灭活的血源性FⅧ制剂为主。20世纪90年代，运用重组DNA技术生产的首批重组FⅧ——Recombinate、Kogenate（2000年后更名为Kogenate FS）等，以及重组FⅨ——BeneFix陆续获FDA批准上市。这类疗法避免了对人类血浆采集的需求，消除了血源性感染的风险、提升了治疗安全性。 到了1995年，不同于传统的按需治疗（即有出血或出血风险时的临时、短期替代治疗），医学界开始推行每周定期进行2-3次预防性的凝血因子输注、以维持凝血因子水平，即“预防性治疗”（又称规律替代治疗），从而大大减少了患者的疼痛和慢性出血相关关节损伤等症状，显著改善了患者的生活质量，并逐渐成为了血友病的标准疗法。 然而，频繁地静脉输注凝血因子，仍然是影响患者生活质量和长期治疗依从性的一大难题，患者一年的输注次数可能高达上百次。为解决这一问题，21世纪以来，科学家们开发出了多款半衰期更长的凝血因子疗法，让患者所需的输注频率更低，从而在一定程度上改善患者的生存状况。 图片来源：123RF 具体而言，治疗血友病A、血友病B的标准半衰期疗法在人体内的半衰期分别为8-12小时和24小时；而长效（长半衰期）疗法通过聚乙二醇化以及与其他蛋白质（如白蛋白或免疫球蛋白G1[IgG1]的Fc片段）的融合等技术，延缓凝血因子的代谢过程，半衰期可分别在前者的基础上增加1.3-1.7倍和4-6倍。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病A的凝血因子类疗法如下： 标准半衰期的重组FⅧ制剂：ReFacto、Advate、Xyntha、Novoeight、Obizur、Nuwiq和Kovaltry。 长效的FⅧ制剂：运用蛋白融合技术的Eloctate，运用聚乙二醇化技术的Adynovate、Jivi和Esperoct，单链FⅧ制剂Afstyla，以及运用多种不同技术的Altuviiio。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病B的凝血因子类疗法如下： 标准半衰期的重组FⅨ制剂：Rixubis和Ixinity。 长效的FⅨ制剂：运用蛋白融合技术的Alprolix和Idelvion，以及运用聚乙二醇化技术的Rebinyn。 另一个问题是，一些血友病患者对这些凝血因子疗法产生了抗FⅧ/FⅨ同种中和抗体，即“抑制物”，使得治疗不起作用。血友病合并抑制物也成为了血友病治疗过程中一个严重、棘手的并发症。 针对这一问题，进入21世纪以来，重组凝血因子产品在生产技术、安全性和止血效果上也得到了进一步的提高，完全从生产过程中去除了动物或人类蛋白，从而降低了产生抑制物的风险。对于已经对替代治疗产生抗药性的患者，科学家们也找到了更好的解决方案，比如： 免疫耐受诱导（ITI）疗法：即定期反复输注凝血因子，使得抑制物患者免疫系统对外源性凝血因子产生耐受，从而达到清除抑制物的目的。一项国际多中心前瞻性随机对照研究表明，在历史抑制物滴度高峰小于200 BU/ml且预后良好的重型血友病A患者中，高剂量组每天输注200 IU/kg FⅧ、中位治疗时长近2年后，约70%的患者成功达到了免疫耐受（即抑制物滴度转阴并恢复正常的FⅧ回收率和半衰期、且研究结束时抑制物未复发）。 旁路制剂：包括抗抑制物凝血复合体（如Feiba），这类制剂含有多种凝血因子，在凝血级联的多个位点起作用，帮助恢复凝血酶的产生；还有重组凝血因子Ⅶa（FⅦa，如NovoSeven和Sevenfact），这类制剂可以直接激活凝血过程中的核心角色——凝血因子Ⅹ（FⅩ），从而绕过对FⅧ和FⅨ的需求。因此，旁路制剂对产生抑制物的血友病A和血友病B患者都有效。 除此之外，2000年以来在中国获批上市的凝血因子类疗法还有标准半衰期的重组FⅧ制剂绿茵芷。 非凝血因子类替代治疗：多款全新机制新药问世 尽管有了长效的凝血因子产品，患者仍需接受每月多次静脉注射，而且部分患者的抑制物仍然无法消除。 为解决这些问题，科学家们又开发出了“非凝血因子类替代治疗药物”，其治疗血友病的思路主要有两种：因子模拟物和凝血再平衡药物。 因子模拟物，即直接模拟血浆中活化凝血因子功能，实现非因子替代效果。这一思路催生出了一款近20多年来具有里程碑意义的突破性疗法——由Chugai制药与罗氏旗下基因泰克共同开发的Hemlibra（也就是开头提到的那款双抗类疗法）。这款全新机制的非因子疗法的问世，也开启了血友病治疗的新时代。 Hemlibra是一种经修饰的人源化双特异性抗体，通过模拟FⅧa辅因子的功能，活化FⅩ从而恢复凝血平衡，达成促进凝血的目的，用于伴或不伴抑制物的血友病A患者的常规预防治疗。 这一概念最初是由Chugai的研究员Kunihiro Hattori博士在2000年左右提出的。当时，他的团队正在进行多个治疗性抗体项目，其中也包括用于治疗血栓类疾病的人源化抗体，因此他对抗体和凝血过程都有着深入的了解。早在20世纪90年代中后期，他就注意到有报道指出，FⅧa这种辅因子能够同时与FⅨa和FⅩ结合，并可能改变FⅨa在FⅩ上的活性催化位点、从而加速FⅨa催化FⅩ活化反应的过程。 他由此设想：能不能打造一种同时与FⅨa和FⅩ结合的双特异性IgG抗体，模拟FⅧa辅因子的上述功能、促进凝血过程呢？选择IgG抗体的好处是，它们往往具有较长的半衰期，皮下注射也很容易吸收；但又与FⅧ结构完全不同，不会诱导FⅧ抑制物的产生也不会受其干扰。他认为，要让一个双抗类药物实现如此复杂的相互作用颇具挑战，但如果真的开发出来，有望大幅降低治疗频率、提高治疗便利性。 在Kunihiro Hattori博士的启发下，Takehisa Kitazawa博士、Midori Shima博士以及Johnny Mahlangu博士等人继续完成了这款药物的开发。 后来Takehisa Kitazawa博士在采访中表示，为了研发这款药物，团队经历了无数次失败的尝试，而他的导师Kunihiro Hattori博士“总是直言不讳、一针见血地提出建议”，他们经常激烈地讨论问题，这些经历也促成了他在生物医药研究领域的成长。 2017年11月，Hemlibra获得FDA批准上市，成为20多年来首款全新机制的血友病非凝血因子替代治疗药物。 在关键3期临床试验中，与未接受Hemlibra治疗的患者相比，接受Hemlibra治疗的患者发生需治疗的出血事件的年化出血率降低了87%、出血风险显著降低。而且其半衰期长达30天，给患者提供了多种用药频率选择（可以每周、每两周或每四周接受一次皮下注射），大幅度提高了患者接受治疗的灵活性。 图片来源：123RF 另一类凝血再平衡药物，则是通过抑制体内抗凝物质如抗凝血酶（AT）、组织因子通路抑制物（TFPI）、活化蛋白C及蛋白S等，使促凝和抗凝再平衡，增加凝血酶的生成。 2024年，FDA批准了两款用于血友病的抗TFPI制剂——Hympavzi和Alhemo，它们都是单特异性抗体。TFPI是针对外源性凝血途径的抗凝物质，在凝血的起始阶段可结合并抑制FⅩa和TF/FⅧa复合物的活性，对于FⅧ或FⅨ不同程度缺乏的血友病患者而言，阻滞TFPI有助于增加FⅩa的生成，从而恢复出血和凝血平衡。而这两款药物都是针对TFPI的靶向抗体药物，其靶点是TFPI的K2区。它们的给药方式同样是更便捷的皮下注射，同时减少了用药频率。 今年3月，Qfitlia成为首个获FDA批准上市的抗AT制剂。AT的主要功能是抑制凝血酶和其他凝血因子（如FⅩa），而Qfitlia是一款创新寡核苷酸疗法——小干扰RNA（siRNA）类药物，利用RNA干扰机制来切割和降解AT的mRNA，以抑制肝脏中AT的生产、从而抑制其抗凝作用。这款疗法可以治疗不同类型的血友病，也无需考虑患者体内是否存在凝血因子抑制物，大大扩展了它的应用范围。更值得一提的是，为将治疗性的分子高效递送到肝脏内，该疗法采用了目前主流的GalNAc偶联技术，这一技术让siRNA药物拥有了显著提高的安全性、稳定性和效力。 在两项3期临床研究中，与对照组相比，预防治疗组的患者只需每月1次皮下注射Qfitlia，年化出血率就降低了90%。在临床应用中，目前推荐的给药频率是在初始治疗时每2个月一次皮下注射，后续根据AT水平调整剂量或给药间隔。总之，与需要静脉输注的凝血因子相比，这款新药大大提高了治疗便利性。 异军突起的基因治疗：有望让终身定期治疗变为“一次性治疗” 尽管在血友病治疗领域已经取得了诸多进展，但血友病仍然是作为慢性疾病管理的，上述疗法都需要终身定期注射治疗，注射时还面临着感染风险。这难免会影响患者的生活质量，让他们无法像健康同龄人一样去活动、去旅行。 而早在上世纪90年代就有了首次成功治疗“战绩”的基因治疗，也让久困于疾的人们看到了一线希望。正是这些未满足的需求，推动着科学家们继续对“一劳永逸”的基因治疗展开探索，并在近几年又一次推动了血友病疗法的革新。 目前血友病的基因治疗方案主要是利用腺相关病毒（AAV）载体，把患者所缺乏的正常凝血因子基因精准地递送到患者肝脏细胞内，让细胞持续表达具有活性的人凝血因子。通过一次静脉输注，就让患者自身获得了持续生产凝血因子的能力，有望一次给药就达到长期预防出血的效果。 2022年和2024年，用于血友病B的两款基因疗法——Hemgenix、Beqvez先后获FDA批准上市。Hemgenix的长期随访结果显示，接受该药单次输注的血友病B成人患者，4年后仍能持续维持较高水平的FⅨ表达，94%的患者一直无需进行预防性治疗；Beqvez的长期随访结果显示，接受该药单次静脉输注的中重度血友病B成人患者，在中位随访5.5年的时间里一直保持着具有活性的FⅨ表达，所有患者一直无需进行预防性治疗。 与血友病B相比，开发血友病A的基因疗法是个更大的挑战，因为编码FⅧ的基因非常大，超出了AAV所能携带的尺寸范围。经过15年的努力，研究人员终于通过剪切掉FⅧ基因中不必要的部分，将这一基因缩小到了能够加载到病毒载体中的程度。在此基础上，用于血友病A的基因疗法Roctavian被开发出来，于2023年获FDA批准上市。长期随访结果显示，重度血友病A成人患者接受Roctavian单次治疗5年后仍能持续保持FⅧ的稳定表达、实现长期的出血控制，81.3%的患者一直无需进行预防性治疗。 在上述药物之外，还有一款基因疗法信玖凝于今年4月在中国获批上市，用于治疗中重度血友病B成年患者。长期随访研究显示，仅静脉输注一次信玖凝后长达3年到4年半的时间里，90%的患者能持续保持FⅨ的稳定较高表达，且完全停止了外源性凝血因子替代治疗。 探索仍在继续 过去25年间，FDA共批准了至少26款治疗血友病的创新疗法；在中国获批的血友病疗法还有依他停（醋酸去氨加压素，是血管升压素的衍生物，可促进内皮细胞释放具有凝血活性的FVIII:C,使其活性升高）。作为全球领先的新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。 这些年来，尽管血友病治疗已取得亮眼的进展，但在疾病的长期稳定控制方面仍面临诸多挑战。因此，产业界仍在不断探索，致力于为患者带来更安全、更便利、长期有效的治疗选择。当前还有近50款针对血友病的新疗法正处于积极的临床研究中，其中十几款疗法已进入3期临床阶段，涵盖抗TFPI的单特异性抗体、凝血因子、基因治疗药物等等。 以Mim8为例，这是一款长效血友病A疗法，是模拟FⅧa的双特异性抗体，旨在为血友病A患者提供持续止血效果，可用于每周一次、每两周一次或每月一次的预防性治疗。目前Mim8在多项关键临床试验中都取得了积极结果，并已于今年9月底正式向FDA提交上市申请。其中一项研究显示，在12岁及以上血友病A患者中，无论抑制物状态如何，Mim8在减少出血发作方面都优于按需或标准预防性治疗。 再比如scAAV2/8-LP1-hFIXco，这是一款针对血友病B的基因疗法，其今年6月发布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项长期随访研究结果证实，单次输注该药物后，能让重度血友病B患者自主产生FⅨ长达13年，期间年化出血率降低至约1/10，且未出现迟发性安全问题。 在这场攻克血友病的征程中，正是科学家们的辛勤钻研，以及广大患者及其家庭的信赖与支持，才让多款突破性疗法接连问世，让患者的生活质量得到了显著提高。 最后，让我们再次向那些打破血友病治疗困境的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续携手同行，见证更多创新疗法的问世，为更多患者撑起一片自由的天空。 参考资料： [1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组,(2025).血友病治疗中国指南（2025年版）. 中华血液学杂志,46(8),681-690. doi: 10.3760/cma.j.cn121090-20250729-00354 [2] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组，（2023）. 血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南（2023年版）. 中华血液学杂志, 44(11),881-889.doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.11.001. 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