This research study is studying an investigational drug, NC318, as a possible treatment for subjects with advanced or metastatic non-small cell lung cancer in combination with chemotherapy

开始日期2021-12-06

申办/合作机构

NextCure, Inc.

NCT04699123

/ Active, not recruiting临床2期IIT

The Study of NC318 Alone or in Combination With Pembrolizumab in Patients With Advanced Non-small Cell Lung Cancer

This is a phase 2 study to investigate NC318 alone or in combination with Pembrolizumab in patients with advanced non-small cell lung cancer.

开始日期2021-02-04

申办/合作机构

Yale University

[+3]

NCT03665285

/ Completed临床1/2期

A Phase 1/2, Open-Label, Dose-Escalation, Safety and Tolerability Study of NC318 in Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors

This research study is studying a new drug, NC318, as a possible treatment for advanced or metastatic solid tumors.

开始日期2018-10-01

申办/合作机构

NextCure, Inc.

100 项与 NC-318 相关的临床结果

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2023-06-01·International journal of biological macromolecules

Preparation of a new monoclonal antibody against nucleocapsid protein of swine acute diarrhea syndrome coronavirus and identification of its linear antigenic epitope

Article

作者: Gu, Youfang ; Wu, Miaoli ; Cong, Feng ; Zhu, Haibo ; Lian, Yuexiao ; Cong, Xiao ; Zhu, Yujun ; Zhang, Lin ; Huang, Bihong

Swine acute diarrhea syndrome coronavirus (SADS-CoV), which causes severe diarrhea in newborn piglets, was first identified in Southern China in 2017. Since the Nucleocapsid (N) protein in SADS-CoV is highly conserved and plays a key role in virus replication, it is often used as a target protein in scientific research. In this study, the N protein of SADS-CoV was successfully expressed, and a new monoclonal antibody (mAb), 5G12, against the protein was generated successfully. The mAb 5G12 can be used to detect SADS-CoV strains by indirect immunofluorescence assay (IFA) and western blotting. The mAb 5G12 epitope was located to amino acids 11 EQAESRGRK 19 by evaluating the antibody for reactivity with a series of truncated N protein segments. The biological information analysis showed that the antigenic epitope had a high antigenic index and conservation. This study will help further understand the protein structure and function of SADS-CoV and in the establishment of specific SADS-CoV detection methods.

2020-01-01·Cancer discovery1区 · 医学

Siglec-15: An Attractive Immunotherapy Target

1区 · 医学

Communications

Abstract:

Siglec-15, which selectively drives immunosuppression in the tumor microenvironment, has emerged as a viable therapeutic target. In a phase I trial of NC318, a Siglec-15 antibody, encouraging efficacy was seen, including a complete response in non–small cell lung cancer refractory to PD-1 blockade.

2017-01-01·Parasitology research3区 · 医学

Production and characterization of a monoclonal antibody specific to 16 kDa antigen of Paramphistomum gracile

3区 · 医学

Article

作者: Sobhon, Prasert ; Anuracpreeda, Panat ; Watthanadirek, Amaya ; Chawengkirttikul, Runglawan

A number of monoclonal antibodies (MoAbs) against the 16 kDa antigen of Paramphistomum gracile (16 kDaAgPg) were produced in vitro by hybridoma technique. Reactivity and specificity of these MoAbs were evaluated by ELISA and immunoblotting assays. Seven MoAb clones were selected from the stable hybridoma clones, namely 1D10, 2D7, 3B10, 3D9, 4F1, 4G4, and 5G12. It was found to be IgM and kappa light chain isotypes. By immunoblotting and ELISA, all MoAbs reacted with purified 16 kDaAgPg at molecular weight (MW) of 16 kDa and with the native 16 kDa antigen at MW of 16 kDa in the whole body (WB) and excretory-secretory (ES) fractions, but not with tegumental antigens (TA) of adult fluke. All of these MoAbs showed no cross-reactions with antigens of other parasites commonly found in ruminants, including Eurytrema pancreaticum, Gigantocotyle explanatum, Schistosoma spindale, Moniezia benedeni, Avitellina centripunctata, Haemonchus placei, Trichuris sp., and Setaria labiato-papillosa. Localization and distribution of the native 16 kDaAg in adult P. gracile by immunohistochemistry, using MoAbs as probes, showed that the native 16 kDaAg was present in high concentration in the cytoplasm of vitelline cells, eggshell globules, and the shells of eggs, but not in the tegument, muscle, parenchymal cells, and cecum of adult fluke. This finding indicated that the 16 kDaAg is a copiously expressed parasite protein that is released into the ES; thus, 16 kDaAg and its MoAb could be a good candidate for immunodiagnosis of paramphistomosis in ruminants.

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2025-11-07

·知乎专栏

新兴免疫检查点SIGLEC15：突破PD-1耐药的新希望

SIGLEC15是一种新兴的免疫检查点分子，广泛表达于多种肿瘤中，与免疫逃逸、治疗耐药及不良预后密切相关。其通过抑制T细胞活性、诱导非炎症性肿瘤微环境及调控肿瘤相关巨噬细胞极化，在肿瘤免疫抑制中发挥关键作用。近年来，针对SIGLEC15的单抗、双抗、CAR-T细胞及基因沉默策略快速发展，为克服PD-1/PD-L1治疗局限提供了新思路。本文在梳理SIGLEC15的结构与功能基础上，系统分析其信号通路、疾病相关性及药物研发进展，为后续免疫治疗研究与新药开发提供理论依据。1. SIGLEC15研究的兴起与意义免疫检查点抑制剂的问世推动了肿瘤治疗革命，但仍有大量患者对PD-1/PD-L1疗法无应答或出现继发耐药。寻找新的免疫调控靶点成为免疫治疗升级的关键方向。Sialic acid binding Ig-like lectin 15（SIGLEC15）作为Siglec家族成员，凭借其独特的免疫抑制功能和在多种肿瘤中的高表达，正逐渐成为下一代免疫检查点研究热点 [1,2]。研究表明，SIGLEC15在多种肿瘤类型中高表达且与不良预后密切相关。与PD-L1不同，SIGLEC15的上调常出现在PD-L1阴性或免疫冷肿瘤中 [1-3]，提示其可能通过独立途径介导肿瘤免疫逃逸。因此，深入解析SIGLEC15的作用机制及靶向策略，对改善肿瘤免疫治疗响应具有重要意义。2. SIGLEC15的生物学特征与表达模式SIGLEC15是Siglec家族的重要成员，由胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜区及胞内短尾结构组成。其胞外结构可识别唾液酸化糖链，参与细胞间信号调控 [4]。胞内区虽不含典型的免疫抑制基序（ITIM），但可通过跨膜段与适配蛋白如DAP12形成复合物，从而介导下游信号 [5]。研究显示，SIGLEC15在肝细胞癌 [4]、甲状腺癌 [6]、结肠腺癌 [1]、胶质瘤 [8]、膀胱癌 [2]及B-ALL [7]等多种恶性肿瘤中显著上调。其高表达常与CD8+ T细胞浸润减少、免疫抑制性细胞增加及总体生存率下降有关。免疫荧光研究发现，SIGLEC15与M2型巨噬细胞标志物CD163共定位，提示其在肿瘤免疫微环境中调控巨噬细胞极化过程 [8]。3. SIGLEC15在肿瘤微环境中的作用机制3.1 抑制T细胞功能SIGLEC15通过抑制CD8+ T细胞活性、降低细胞毒性及影响其生存能力来实现免疫抑制。其高表达常与趋化因子（如CXCL9/10）减少及T细胞炎症评分下降相关 [10]。在B-ALL模型中，敲除SIGLEC15可促进CD8+ T细胞扩增并增强抗肿瘤免疫应答 [7]。3.2 与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的协同SIGLEC15在M2型TAMs上高表达，通过增强TGF-β、IL-10等免疫抑制因子的分泌，加剧局部免疫耐受 [11,12]。同时，其促进血管生成与基质重塑，形成有利于肿瘤转移的微环境。3.3 与PD-L1通路的关系SIGLEC15与PD-L1的表达在不同肿瘤类型中呈互补或独立特征 [1,4]。高SIGLEC15水平往往伴随低PD-L1表达和免疫冷微环境，对传统免疫检查点抑制剂不敏感 [2]。联合阻断两者可显著提高免疫治疗反应率。4. SIGLEC15的信号转导通路4.1 ITAM/ITIM信号模块及DAP12介导的激活机制免疫细胞的信号平衡由激活性ITAM与抑制性ITIM模块共同调控。尽管SIGLEC15缺乏典型ITIM结构，其跨膜区域具有正电荷残基，能与含ITAM基序的适配蛋白DAP12结合 [13]。DAP12经Src家族激酶（如Lyn或Fgr）磷酸化后，招募Syk激酶，启动下游级联信号，包括PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，从而调控细胞激活与分化 [14]。这提示SIGLEC15可在特定环境中转化为“激活型”调节受体，通过DAP12-Syk轴影响免疫细胞反应。4.2 Syk/Src激酶通路与免疫调控Syk家族激酶在免疫信号转导中居核心地位。SIGLEC15通过DAP12-Syk通路可促进髓系细胞功能改变，增强单核/巨噬细胞的免疫抑制性。部分研究显示，Syk活化可上调STAT3及NFκB信号，驱动免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）的表达 [15]。此外，SIGLEC15可能通过Src激酶调节整合素黏附分子活性，影响细胞迁移及免疫突触形成。4.3 NFκB与EGFR通路的双向调控在白血病和甲状腺癌研究中发现，NFκB活化可诱导SIGLEC15转录上调，从而形成正反馈环路 [7,16]。与此同时，SIGLEC15可与EGFR直接相互作用，稳定其蛋白结构并增强下游ERK和PI3K/AKT信号 [16]。这一机制不仅促进肿瘤细胞迁移与侵袭，也揭示了SIGLEC15在肿瘤进展中的非免疫作用。总体而言，SIGLEC15信号网络跨越免疫抑制与促肿瘤通路，通过DAP12-Syk/NFκB/EGFR多轴调控，实现对肿瘤微环境的多层影响。5. SIGLEC15与相关疾病SLC3A2作为氨基酸代谢与信号通路的交叉节点，与多种疾病的发生和进展密切相关。5.1 实体瘤SIGLEC15在多种实体瘤中高表达，是不良预后的独立指标。在HCC中，SIGLEC15通过诱导CD8+ T细胞凋亡促进免疫逃逸，其阻断可恢复免疫应答 [4]。在膀胱癌中，其高表达与免疫冷微环境形成、免疫治疗不敏感及超进展风险增加相关 [2,10]。甲状腺癌中SIGLEC15高表达与免疫耗竭及侵袭性增强密切相关 [6]。在胶质瘤中，SIGLEC15水平随WHO级别升高，与M2型TAMs密切相关，提示其在脑肿瘤免疫微环境重塑中的作用[8]。纤维肉瘤研究显示，敲低SIGLEC15可显著减缓肿瘤生长并增强放化疗敏感性 [9]。此外，在肺腺癌脊柱转移 [5]与卵巢癌 [17]中，其高表达亦被证实与侵袭性转移及免疫逃逸密切相关。5.2 血液系统恶性肿瘤在B-ALL中，NFκB信号激活直接上调SIGLEC15转录 [7]，并促进免疫抑制性细胞因子分泌，削弱T细胞活性。SIGLEC15基因敲除可增强免疫监视并改善白血病微环境。可溶性SIGLEC15在患者血浆中检测到，提示其有望作为诊断与疗效预测的生物标志物。5.3 骨代谢与炎症性疾病SIGLEC15调控破骨细胞分化和骨吸收，是骨稳态的重要因子。研究表明，SIGLEC15在骨微环境中调节RANKL信号传导，影响破骨细胞形成 [18]。在乳腺癌骨转移模型中，其可通过抑制CD8+ T细胞活化促进骨转移形成 [18]。此外，SIGLEC15可能参与类风湿关节炎的炎症调节，其与DAP12-Syk通路的关联暗示其在炎性免疫调控中的作用 [13]。6. 靶向SIGLEC15的药物研究进展SIGLEC15作为一种在肿瘤微环境中独立于PD-L1表达的新兴免疫抑制靶点，为克服PD-1/PD-L1耐药提供了新方向。目前研发以单克隆抗体为主，其中NC-318和PYX-106已分别进入针对非小细胞肺癌和实体瘤的临床II期与I期，其他多款候选药物处于临床前阶段；该领域研究不仅探索其单药潜力，也积极开发与现有免疫疗法的联合方案，并拓展至骨疾病等非肿瘤领域。部分在研管线列举如下表：药物作用机制药物类型在研适应症（疾病名）在研机构最高研发阶段NC-318Siglec-15抑制剂单克隆抗体晚期非小细胞肺癌NextCure, Inc.临床2期PYX-106Siglec-15抑制剂 | ADCC单克隆抗体晚期恶性实体瘤 | 实体瘤 | 非小细胞肺癌 | 甲状腺癌Pyxis Oncology, Inc. | 博奥信生物技术（南京）有限公司临床1期S15-4E6ASiglec-15抑制剂生物药肺腺癌南京医科大学临床前NP-159Siglec-15抑制剂单克隆抗体脊髓损伤NextCure, Inc.临床前SHG-8Siglec-15抑制剂小分子化药结直肠癌University of Hertfordshire临床前PBI-108PD-1抑制剂 | Siglec-15抑制剂双特异性抗体实体瘤Protheragen, Inc.临床前BCG-008Siglec-15抑制剂 | ADCC | T淋巴细胞刺激剂单克隆抗体实体瘤百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司临床前（数据截止到2025年10月31日，来源于synapse）7. SIGLEC15研究工具SIGLEC15作为新型免疫检查点分子，在肿瘤免疫抑制中扮演核心角色。其信号通路跨越免疫与促肿瘤双重维度，通过DAP12-Syk、NFκB及EGFR多轴协同调控细胞命运。靶向SIGLEC15的多种治疗策略（单抗、双抗、CAR-T、基因沉默等）正在快速发展，展示出突破PD-1/PD-L1耐药的潜力。华美生物提供SIGLEC15重组蛋白、抗体、ELISA试剂盒产品，助力您相关机制研究和SIGLEC15靶向药物研发。● SIGLEC15重组蛋白● SIGLEC15抗体参考文献：[1] Weixiang Zhan, F. Bai, Yue Cai, Jianwei Zhang, Ge Qin, Yuqian Xie, Yanhong Deng.(2023). Tumor stroma Siglec15 expression is a poor prognosis predictor in colon adenocarcinoma.[2] Jiao Hu, Anze Yu, Belaydi Othmane, D. Qiu, Huihuang Li, Chao Li, Peihua Liu, Wenbiao Ren, Minfeng Chen, G. Gong, Xi Guo, Huihui Zhang, Jinbo Chen, X. Zu.(2021). Siglec15 shapes a non-inflamed tumor microenvironment and predicts the molecular subtype in bladder cancer.[3] Huan Lai, Yiyang Liu, Yan Gong, Chuanyu Zong, Wei Zeng, Honglei Chen.(2024). Expression of SIGLEC15 correlates with tumor immune infiltration, molecular subtypes, and breast cancer progression.[4] Zheng Chen, Mincheng Yu, Bo Zhang, Lei Jin, Qiang Yu, Shuang-Hu Liu, Binghai Zhou, Jiuliang Yan, Wentao Zhang, Xiaoqiang Li, Yongfeng Xu, Yongsheng Xiao, Jian Zhou, Jia Fan, M. Hung, Qinghai Ye, Hui Li, Lei Guo.(2024). SIGLEC15, negatively correlated with PD-L1 in HCC, could induce CD8+ T cell apoptosis to promote immune evasion.[5] Haifeng Liang, Lei Zhou, Z. Hu, Yuxiang Ge, Tai-Wei Zhang, Qing Chen, Ben Wang, Shunyi Lu, Wang Ding, J. Dong, Fengfeng Xue, Libo Jiang.(2022). Siglec15 Checkpoint Blockade for Simultaneous Immunochemotherapy and Osteolysis Inhibition in Lung Adenocarcinoma Spinal Metastasis via a Hollow Nanoplatform.[6] Xiaofeng Hou, Chao Chen, X. Lan, Xiao-dong He.(2022). Unveiling the molecular features, relevant immune and clinical characteristics of SIGLEC15 in thyroid cancer.[7] Claire E Pillsbury, Jodi Dougan, Jennifer L. Rabe, Jairo A Fonseca, Chengjing Zhou, Alyssa N Evans, Hasan Abukharma, Ona Ichoku, Gloria Gonzalez-Flamenco, Sunita I Park, A. Aljudi, D. DeRyckere, S. Castellino, S. Rafiq, S. Langermann, Linda N. Liu, C. Henry, Christopher C Porter.(2023). Siglec-15 Promotes Evasion of Adaptive Immunity in B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia.[8] Jinchao Wang, Lin-gen Xu, Qian Ding, Xiaoru Li, Kai Wang, Shangchen Xu, Bin Liu.(2023). Siglec15 is a prognostic indicator and a potential tumor-related macrophage regulator that is involved in the suppressive immunomicroenvironment in gliomas.[9] Juan Wang, Baosheng Li.(2025). Siglec15 as a potential therapeutic target for the treatment of fibrosarcoma.[10] D. Deng, Jiatong Xiao, Jinhui Liu, Huihuang Li, Minghui Hu, Bohan Zhou, Haisu Liang, Benyi Fan, Jinbo Chen, Xiaogen Kuang, Zhenyu Nie, Jiao Hu, Xiongbing Zu.(2024). Evasion of immunosurveillance by the upregulation of Siglec15 in bladder cancer.[11] Tianjiao Li, Kaifeng Jin, Hao Li, L. Ye, Pengcheng Li, Bruce Jiang, Xuan Lin, Zhen-Yu Liao, Hui-Ru Zhang, Saimeng Shi, Mengxiong Lin, Qinglin Fei, Zhichun Xiao, Hua-Xiang Xu, Liang Liu, Xianjun Yu, Wei Wu.(2022). SIGLEC15 amplifies immunosuppressive properties of tumor-associated macrophages in pancreatic cancer.[12] R. Takamiya, K. Ohtsubo, S. Takamatsu, N. Taniguchi, T. Angata.(2013). The interaction between Siglec-15 and tumor-associated sialyl-Tn antigen enhances TGF-β secretion from monocytes/macrophages through the DAP12-Syk pathway.[13] Xianghong Chen, E. Eksioglu, J. Carter, Nicole R. Fortenbery, Sarah S. Donatelli, Jun-min Zhou, Jinhong Liu, Li-li Yang, D. Gilvary, J. Djeu, Sheng Wei.(2015). Inactivation of DAP12 in PMN Inhibits TREM1-Mediated Activation in Rheumatoid Arthritis.[14] A. Zarbock, C. Abram, M. Hundt, A. Altman, C. Lowell, K. Ley.(2008). PSGL-1 engagement by E-selectin signals through Src kinase Fgr and ITAM adapters DAP12 and FcRγ to induce slow leukocyte rolling.[15]Frank Fasbender, M. Claus, S. Wingert, M. Sandusky, C. Watzl.(2017). Differential Requirements for Src-Family Kinases in SYK or ZAP70-Mediated SLP-76 Phosphorylation in Lymphocytes.[16] Sijing Huang, Zhi Ji, Jinqiang Xu, Yue-ning Yang, Bingrui Wu, Qihang Chen, Shuting Geng, Yu Si, Jiayue Chen, Yuanyan Wei, Cong Wang, Zhilong Ai, Jianhai Jiang.(2023). Siglec15 promotes the migration of thyroid carcinoma cells by enhancing the EGFR protein stability.[17] T. Ochi, Yuko Matsuoka, Tatsuya Konishi, M. Maruta, Y. Miyazaki, K. Tanimoto, Masaki Yasukawa, Masakatsu Yamashita, Katsuto Takenaka.(2023). Development of a New CAR-T-Cell Therapy Targeting an Immune Checkpoint for Effective Treatment of Solid and Liquid Tumors.[18] Yutong Wu, Hongbo Ai, Yuhang Xi, Jiulin Tan, Ying Qu, Jianzhong Xu, F. Luo, C. Dou.(2023). Osteoclast-derived apoptotic bodies inhibit naive CD8+ T cell activation via Siglec15, promoting breast cancer secondary metastasis.

免疫疗法细胞疗法临床研究

2025-10-19

·无癌家园

别再盲目治疗了！癌症患者寻求国际会诊到底重要吗？看完少走弯路

关注无癌家园我们一起战胜癌症众所周知，癌症是一种全身性、综合性疾病，因此很多癌症患者都需要经历不止一种治疗方式。幸运的患者就此痊愈或疾病得到了缓解和控制，但也有很多晚期肿瘤患者，已经实施了手术、化疗、放疗及靶向药物等治疗后，肿瘤依然控制不住，多发转移，面对复杂多变的病情和治疗过程中遇到的诸多问题，患者及家属往往不甘心。这时候会陷入一个误区，往往会对海外的新药、新技术，如PD-1或靶向新药等，报以最后的希望，想要尝试但是又陷入困境，这时候到底该不该用，怎么用？费用昂贵又真的有效吗？这时候还有其他的选择吗？一连串的疑惑几乎充斥着患者及家属，不少患者及家属不惜斥巨资用于新药的盲试上，以期望昂贵的新药能够对自己有效，而结果往往事与愿违，错过了关键的治疗节点。国际会诊有必要吗？两个患者的经历告诉结果千差万别！患者李先生，晚期肝癌患者，采用肝动脉栓塞化疗后，发现当时称为靶向神药的PD-1药物欧狄沃（Opdivo/纳武单抗）对于治疗肝癌疗效显著，遂购得后，每个月2次，每个月花费6.4万元。连续用药2个月后复查发现肿瘤不但没缩小，反而转移到肺部、肝门，并伴有广泛的淋巴结转移，最终宣布治疗无效。患者邹女士，晚期非小细胞肺腺癌患者，多发骨转移，由于化疗产生耐药，幸亏有合适的基因突变，开始采用化疗联合靶向治疗，但期间出现了药物耐受的问题。对于接下来的治疗如何进行，邹女士产生迷茫，再加上想要停用化疗药尝试PD-1治疗，但是又不清楚如何使用，在这个节骨眼，她不知道该如何抉择。就在这治疗的节点，她选择了远程国际会诊，万万没想到的是，专家不建议她停掉化疗，而是针对不耐受的问题制定了新的治疗方案，只是调整了用药剂量；对于他提到的是否使用PD-1，专家表示并不提倡，免疫检查点抑制剂要慎重选择，只能作为最后的手段。按照此方案治疗后，邹女士再度复查，发现肺部肿瘤显著缩小，病情也得到了控制，目前继续原来的治疗方案。我们常说每次治疗方案的选择，都是抗癌之路的岔路口。上述两个患者在治疗过程中的选择造成了结果的不同。李先生在关键的治疗节点上盲目用药导致后期治疗很被动，结果南辕北辙，而邹女士的病情相对于他更加严重，只是在关键的治疗节点上选择了正确的治疗方式反而迎来病情的转机。其实，癌症患者到了晚期，当标准治疗进入瓶颈阶段时，应该得到更多的治疗建议和对策方案，毕竟肿瘤治疗每一步都不可逆。切掉的器官不能装回去，再用的治疗方式无法抹去，所以做任何决定都要很谨慎。肿瘤治疗的每一步都如履薄冰。在不可逆的治疗开始之前，最应该的是选择国内外专家会诊，获取一个全面精准的治疗方案，而不是单纯的瞄准某种所谓的“神药”或先进的治疗技术盲目尝试。第二诊疗意见有多重要？多位国外肿瘤大咖齐来支招！第二诊疗意见，顾名思义，就是患者在已经获得诊断（第一诊断意见）的基础上，去寻找自己主治医生以外别的其他医疗机构或医生寻求更多的诊疗建议，来确认判断和评估治疗方案。虽然叫做第二意见（second opinion），但事实上不仅仅指的是寻求两个医生的建议，很多时候指的是寻求多于两个医生的意见。通常情况下患者可以每次通过门诊获得一个医生的第二意见，也可以通过多学科会诊MDT的形式一次性获得多个医生的集体意见。在任何时候，患者都有寻求第二诊疗意见的权利。对于患有癌症这种顽疾的患者来说，在开始进行恰当的疗程或手术前，第二诊疗意见其实是患者和患者的主治医生必须采取的一项步骤，亦是对患者宝贵的生命应有的责任。接下来，无癌家园小编通过几个国外肿瘤专家的会诊故事来呈现第二诊疗在肿瘤治疗中的重要性。 01 跌宕起伏，从“抗肺结核”到“抗肺癌”，治的放心最重要！患者A，确诊为肺腺癌Ⅳ期，伴随EGFR L858R突变，采取靶向药+化疗联合疗法。在2018年1月确诊到2019年年末，病情得到显著的控制，从最初制定的“连续使用埃克替尼、奥希替尼、卡铂+培美曲塞+贝伐单抗”方案，到“培美曲塞+贝伐单抗+阿法替尼”方案，可惜无法耐受贝伐单抗和阿法替尼的副作用。癌症治疗走到了进退两难的境地。当患者了解到国内外肿瘤治疗发展的差异，询问主治医生意见后，她推荐美国知名的胸肿瘤科专家Christopher G. Azzoli教授，通过无癌家园顺利申请到Christopher G. Azzoli教授的国际会诊。 Christopher教授针对药物耐受问题，给出了详尽的治疗建议：首先患者完全不用停掉化疗，在所有继续使用的药物中，培美曲塞是最好的药物。针对不耐受的情况可以制定新的治疗方案，如调整培美曲塞和/或阿法替尼的剂量和周期，来确保安全和可耐受地连续给药。另外专家还耐心地给出了患者耐药后的治疗方案：当癌症再次生长时，可以根据生长方式开始选择奥希替尼或第三代EGFR-TKI的新型组合替代药物方案。对于EGFR突变型肺癌，应谨慎使用免疫检查点抑制剂，并且只能作为最后的手段。患者A结合了国内专家和国际专家的诊疗意见，继续接受治疗，状态和效果都很不错。这样明确全面的会诊方案，无疑给了晚期癌症患者生的希望！ 02 确诊癌症后的633天，积极求医，抗癌路上我充满信心患者B，因突然出现吞咽困难，遂到医院进行PET-CT检查，结果显示IV期下咽鳞癌累及食管，胸下段食管早期癌。由于开始不具备实施手术的条件，她改为采用靶向药+化疗的联合疗法。起初采用贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂的方案，在化疗2周后，又进行了托姆刀（TOMO）放疗，术后采用白蛋白紫杉醇+奈达铂化疗，万幸的是复查磁共振（MR）时显示咽部的肿块比之前相比有所缩小。可惜好景不长，治疗一段时间后就感觉呼吸困难，主治医生建议行气管切开手术。从那以后患者主动转变态度，积极配合治疗，遵医嘱采用“Pembrolizumab+奈达铂+替吉奥化疗”。但化疗几个周期后，在复查时又被检查出患上免疫性肺炎，停用Pembrolizumab。在这期间她不断地尝试“阿帕替尼+尼妥珠单抗+pembrolizumab”到“Durvalumab+尼妥珠单抗”，中间更是磕磕碰碰，几经波折，在2019年年底查出来右侧颈部肿痛，后来在主治医生安排下抗病毒治疗，症状好转后，给予奥沙利铂+帕博利珠单抗介入灌注治疗。然而病情似乎陷入一个死胡同，在此期间她曾出现两次术后大量出血，之前气管切口处查见光滑念珠菌，偶尔还会出现发热和重复性感染。病情反复着实让人备受煎熬，因此患者及其家属下定决心，想要看看国外是否有更新更有效的治疗方案！经过无癌家园的帮助，患者顺利申请到美国麻省总医院头颈部癌症中心权威专家Lori J. Wirth教授的国际会诊。 Lori J. Wirth教授对患者复发多变的病情及治疗过程中遇到的诸多问题进行了耐心的解答，并给出了详尽的治疗建议： 01 目前我是否适合再次手术和放疗？由于患者的病情进展还局限于头颈部，外科手术不是可选的治疗，而上次放射治疗在1年半以前，且剂量较小，因此可以考虑再次放射治疗，推荐采用调强放射治疗IMRT，能够尽量减少对周围正常组织的暴露。 02 后续治疗用药应如何选择？最新的数据显示，派姆单抗+放射治疗能够显著改善头颈部肿瘤的治疗效果。因此，即使是PD-L1表达率低，在放疗的同时联用派姆单抗也是有一定益处的，再结合患者的整体病情，专家认为在上述基础上加上非常小剂量卡铂carboplatin周方案的化学治疗最为稳妥。 03 美国是否有更好的靶向药物或化疗药物？NC318能否尝试？遗憾地是在美国目前并没有更好的标准化治疗选择可以用来治疗头颈部鳞状细胞癌。不过美国开展了许多针对头颈部鳞状细胞癌的临床试验。如果患者身体状态好的话可以选择赴美就医。 NC318是一种处于临床试验阶段的新药，探究的是新型S15免疫抑制分子，可以在肿瘤微环境里抑制那些免疫抑制吞噬细胞。因此对于头颈部鳞状细胞癌患者来说是一个不错的临床试验选择。 04 如何治疗复发性肺炎？就复发性肺炎的治疗，专家建议采用抑制性抗生素疗法或许有益，也可以咨询感染性疾病方向的专家。 05 如何缓解肿瘤部位疼痛和头痛？至于疼痛症状的控制，专家认为塞来昔布会增加出血风险，建议停用，可改用扑热息痛。而对于神经来源性的疼痛建议选择普瑞巴林胶囊；缓慢控制疼痛建议选择缓释制剂芬太尼贴；快速短期释放用于治疗疼痛的药物建议选择美沙酮或吗啡（片剂，可持续作用2~4小时）。 Lori J. Wirth博士 * 麻省总医院头颈部癌症中心的医学主任 * 哈佛医学院医学副教授科研专长：内分泌肿瘤、头颈部癌症、梅克尔（Merkel）细胞癌、甲状腺肿瘤哪些（疑似）肿瘤患者需要寻求第二诊疗意见？医生诊断患者患有恶性肿瘤。医生建议外科手术、放疗或化疗等有创的、有毒副作用、或产生终生影响的治疗医生推荐患者接受一种治疗，而患者觉得没有必要接受这种治疗。患者认为他/她的医生诊断不正确或治疗失败。医生自己推荐患者寻求第二意见，这种情况在我国较少，但也会发生。肿瘤患者和/或家属觉得和目前医生的沟通不尽如人意，想要获得更多信息。希望参加美国临床试验；作为患者或家属，征询第二诊疗意见时需要注意些什么？作为患者或者家属来说，全面细致地收集相应医疗信息是得到准确的第二诊疗意见的基础。 1.病历摘要：出入院小结、手术报告等； 2.近期化验报告：血常规、尿常规、便常规、生化、肝肾功能、异常标志物等； 3.影像学检查资料：CT、MRT、ECT、PET-CT、X线、B超等； 4.病理资料：病理诊断报告、病理切片或组织蜡块； 5.临床诊断记录； 6.治疗经过：手术记录、放疗、化疗方案及周期等各种治疗的记录； 7.其他病史：如肝炎、吸烟史、家族病史等情况；这些都是您必须提供的资料，如果医生的判断来自不完整甚至错误的医疗信息，那么再权威的医生也很难做出正确的判断。如果您对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。本文为无癌家园原创，转载需授权！参考文献 1.https://www.houstonmethodist.org/blog/articles/2021/sep/when-should-you-get-a-second-opinion-for-cancer/ 2.https://www.webmd.com/cancer/dx-next-steps-16/cancer-when-do-you-need-a-second-opinion-and-why?page=2 无癌家园抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家肠道菌群肠道菌群推荐文章 Review past ▶▶▶ 1.肠道菌群蕴藏强大的抗癌力量！提升癌症治疗成功率的同时，还能缓解副作用？！ 2.生存期提升超400%！延长超10个月！益生菌联合免疫治疗竟能辅助抗癌！ 3.“肠道清道夫”益生菌竟蕴含辅助抗癌力量！延长生存期，提升治疗成功率，还能缓解副作用！ 4.吃酸奶肺癌风险降低30％！11种富含益生菌的超级食品你知道几个分享、收藏、点赞、在看安排一下？

2025-06-27

·BiG生物创新社

先声再明为何“贱卖”资产？

近日，先声药业旗下的抗肿瘤创新药公司先声再明与美国生物制药公司NextCure宣布，双方就共同开发针对CDH6靶点的新型抗体偶联药物（ADC）新药SIM0505达成总额达7.45亿美元的合作协议。SIM0505目前正在中国进行1期临床试验，NextCure计划于2025年Q3在美国启动临床试验。尽管网上对这一消息评价大多都很积极，但二级市场对此却持消极态度，消息公布的第一个交易日，先声股价即下跌超10%。究其原因，从多个角度来看，这笔交易都属于资产“贱卖”。1、交易细节尽管交易双方在公告中都刻意回避具体细节，但因为NextCure是美国NASDAQ上市公司，其有义务向美国证券监管部门（SEC）公开交易细节。根据SEC披露的交易细节，该交易的首付款为1200万美元。第二笔付款为500万美元，触发条件是符合条件的融资事件发生或2025/12/31中的更早者。第三笔付款为价值100万美元的NextCure股票或现金，触发条件为SIM0505启动临床2期试验。接下来的付款为最高1.665亿美元开发和监管里程碑付款，以及最高5.35亿美元的销售里程碑付款。此外，NextCure还有权以最高2550万美元的开发和监管里程碑，利用先声再明的ADC平台开发一款ADC产品。不难看出，该交易的首付款+近期（2-3年）付款共1800万美元，而这个金额及交易总额都明显低于近2年出海的国内（处于相似开发阶段的）ADC产品的对应金额（表1）。表1. 近2年国内临床前/Ph1 ADC资产出海交易2、NextCureNextCure是由I/O领域先驱、PD-L1的发现者、美国耶鲁大学陈列平教授于2015年创立的，致力于开发下一代肿瘤免疫疗法。2016年1月，NextCure完成6700万美元A轮融资；2018年11月NextCure完成9300万美元B轮融资；2019年5月，NextCure正式在纳斯达克IPO上市，募资8600万美元。FIND-IO是NextCure的核心技术平台，通过高效识别驱动功能性免疫反应的新型细胞表面蛋白分子相互作用，快速开发和推进创新疗法，以恢复肿瘤微环境 (TME)或其它疾病部位中抑制性髓系细胞群、T细胞亚群或其它细胞群的正常免疫功能，即为“免疫正常化疗法”。2018年11月，NextCure与礼来达成1500万美元的合作协议，礼来通过使用NextCure专有的FIND-IO平台开发免疫肿瘤治疗。与此同时，NextCure使用FIND-IO平台发现了新靶点Siglec-15，并开发了其单抗（NC318），成为NextCure首个进入临床的药物。2019年11月，NextCure公布了NC318的1/2期临床阶段性数据，业界对其治疗PD-1抗体耐药患者寄予厚望，NextCure股价因此暴涨248%，市值冲过20亿美元大关（图1）。图1. NextCure股价走势图2022年12月，NextCure宣布由于疗效问题，全面终止其核心管线Siglec-15单抗NC318的开发工作。2023年3月，NextCure宣布裁员约37%，缩减研发管线，将资源投入到LAIR-2 Fc融合蛋白（NC410）以及与Legochem Biosciences合作的B7H4 ADC新药（LNCB74）上。而目前，NextCure的管线仅剩两款ADC药物，分别是上述的LNCB74及先声的SIM0505。而NextCure的股价在与先声的交易宣布后又进一步下跌了30%，目前市值仅剩1300万美元。一家十年前成立的明星I/O公司，如今沦落为靠引进项目“苟延残喘”的ADC公司，再次感叹创新药的十年河东十年河西。此外，据NextCure披露的财报显示，截至2025年Q1，其手头现金储备约5590万美元，仅够维持公司运营至2026年下半年。而在与先声的交易完成后，其现金储备将进一步减少，加上SIM0505的临床试验费用，在没有额外融资的情况下，公司可能在不到12个月内即将面临现金流断裂的窘境。NextCure目前市值显著低于其现金储备，从一个侧面反映了市场对其管线仅存的两款产品的悲观态度，特别是今年1月刚刚进入临床1期的LNCB74（B7H4-MMAE）。就在今年2月，由于临床疗效的原因，辉瑞宣布终止其B7H4-MMAE（Felmetatug vedotin）的进一步开发。3、ADC平台据先声再明于2024年10月公开的CDH6-ADC专利（WO2024213128）显示，其ADC平台沿用了第一三共的马来酰亚胺连接抗体半胱氨酸以及GGFG作为Linker（图2A）。图2. A：先声再明Linker/Payload；B：Exatecan；C：DXd；D：恒瑞；E：艾伯维；F：宜联；G：Seagen Payload结构示意图而先声的Payload结合了恒瑞与Seagen的设计（图2D&G），即在喜树碱的10/11号位引入亚甲二氧环，在7号位引入环丙基。而使用类似Payload的还有艾伯维（图2E）及宜联（图2F），目前有多款ADC（如ABBV-400、YL202等等）处于不同临床开发阶段。SIM0505已完成首批5例患者的给药，分为1.6 mpk与3.2 mpk两个剂量组。早期数据表明，1.6 mpk低剂量组已有患者达到部分缓解（PR），且整个队列尚未观察到任何间质性肺病（ILD）或≥3级治疗相关不良事件（TEAE）。在临床1期研究（NCT05029882）的剂量递增阶段，ABBV-400（cMET-ADC）的爬坡剂量范围为1.6-6.0mg/kg q3w，确定的最大耐受剂量（MTD）为3.0mg/kg q3w。在剂量扩展阶段，2.4mg/kg q3w和3.0mg/kg q3w剂量的ABBV-400具有可耐受和可管理的安全性特征，且抗肿瘤活性颇有前景。相对于3.0mg/kg，2.4mg/kg的长期耐受性似乎有改善，相对剂量强度较高，治疗相关不良事件发生率较低，因此2.4mg/kg很可能被定为推荐的2期剂量（RP2D）。YL202（Her3-ADC）在中、美同步开展的1期临床爬坡（已披露）共计入组55人，累计爬坡7个剂量组，剂量范围为0.5-5.5mg/kg Q3W，其中5.5mg/kg剂量组：出现一例DLT事件，为三级粒缺伴发热；4.0mg/kg剂量组：出现2例受试者因中性粒和血细胞减少死亡。目前，YL202集中在3.0mg/kg及以下剂量水平进行开发。据此推测，SIM0505可能需要在3.2 mpk剂量上下做更多的剂量探索以获得RP2D。4、CDH6-ADCCDH6（Cadherin 6）又名K-钙黏蛋白，属于II型钙粘蛋白，由三个不同结构域组成，一个含有五个钙粘蛋白序列的胞外结构域（ECD），一个跨膜区和一个胞内尾巴组成（图3）。图3. CDH6结构示意图CDH6在众多恶性肿瘤（如卵巢癌、小细胞肺癌、肾癌）中高表达，与CDH6蛋白表达水平低或缺失的病例相比，CDH6蛋白的过量表达预后更差。最早在临床探索CDH6-ADC的是诺华的NOV-13(HKT288)，这是一款以微管抑制剂DM1为Payload的ADC，但因为毒性原因而止步于临床1期。目前处于临床阶段的CDH6-ADC前两位的，分别是默沙东与第一三共的DS-6000（图4A）及普众发现与昂阔医药的AMT-707（CUSP06）（图4B），分别处于临床3期及1期。图4. A：DS-6000；B：CUSP-06结构示意图此外，翰森的CDH6-ADC（HS-20124）已于2024年10月启动临床1期；齐鲁的CDH6-ADC（QLS5133）已于今年4月申请IND。5、现金流先声再明全称为海南先声再明医药股份有限公司，成立于2020年12月，主要在抗肿瘤领域（细胞疗法以及基因诊断及治疗技术除外）从事药品的研发、制造及销售。2021-2022年，先声再明实现年收入分别为11.75亿元、13.48亿元；税前亏损分别为3.29亿元、4.85亿元。2023-2024年，先声再明的年收入分别为15.76亿元、12.98亿元；税前亏损不详。先声再明作为一个含着银汤匙出生的”富二代“，在成立之初就有多款上市产品及丰富的研发管线。但从其历年财务数据可以看出，先声再明其实是一个”负二代“，其一直处于亏损状态，并且由于2024年的收入大幅下滑，预计其亏损显著加大。2024年2月，先声再明完成9.7亿人民币融资。其中，国投招商（先进制造）领投8亿元，中深新创投资1亿元，杏泽资本投资5000万美元，中和资本投资2000万元。此次融资投前估值75亿元，投后估值84.7亿元。由于先声再明是先声药业剥离的子公司，而受先声药业完全控股，这种股权结构在一级市场融资应该比较困难（很可能需要签对赌协议）。因此猜测，先声再明承受了来自董事会、投资人的巨大压力，要缩小亏损以达到扭亏为盈的目标，并为未来上市奠定基础。这也许能解释先声再明“贱卖”资产的原因，以较低的现金价格将自己的第一款（尚未得到充分临床验证的）ADC药物卖给一家很可能没有足够资金完成临床1期试验的美国Biotech。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

抗体药物偶联物引进/卖出临床2期IPO临床1期

100 项与 NC-318 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	临床2期	-	NextCure, Inc.	2021-12-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	NextCure, Inc.	2021-02-04
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	NextCure, Inc.	2018-10-01
胆管癌	临床2期	美国	NextCure, Inc.	2018-10-01
乳腺癌	临床2期	美国	NextCure, Inc.	2018-10-01
结直肠癌	临床2期	美国	NextCure, Inc.	2018-10-01
子宫内膜癌	临床2期	美国	NextCure, Inc.	2018-10-01
黑色素瘤	临床2期	美国	NextCure, Inc.	2018-10-01
头颈部鳞状细胞癌	临床2期	美国	NextCure, Inc.	2018-10-01
膀胱尿路上皮癌	临床2期	美国	NextCure, Inc.	2018-10-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03665285 (490 \| EXTH-22, CTgov)	临床1/2期	肺癌 \| 子宫内膜癌 \| 晚期恶性实体瘤 ... 更多	109	NC318 (NC318 8mg)	築蓋鑰糧衊觸餘餘襯艱 = 遞願鬱膚觸獵夢鏇餘構淵積餘蓋壓遞鹽築遞夢 (願膚窪鬱衊憲遞蓋夢網, 製窪醖夢壓築壓齋艱範 ~ 網鬱觸壓膚窪構網選糧) 更多	-	2024-03-08
NCT03665285 (490 \| EXTH-22, CTgov)	临床1/2期	肺癌 \| 子宫内膜癌 \| 晚期恶性实体瘤 ... 更多	109	NC318 (NC318 24mg)	築蓋鑰糧衊觸餘餘襯艱 = 艱膚遞願衊憲糧簾廠齋淵積餘蓋壓遞鹽築遞夢 (願膚窪鬱衊憲遞蓋夢網, 蓋衊齋艱餘製齋膚壓夢 ~ 鑰壓廠選構繭顧衊構窪) 更多	-	2024-03-08
NCT04699123 (WCLC2023) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌	27	NC318 + Pembrolizumab	獵蓋糧壓鏇觸壓製觸遞(積廠築鹹廠醖築夢網網) = 糧壓顧鏇範築衊鏇鹽範願遞網簾艱鬱鏇糧選鬱 (醖鹹艱網觸鬱齋製齋網 ) 更多	积极	2023-09-12
NCT04699123 (WCLC2023) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌	27	NC318	膚艱鏇夢鏇憲鹹憲壓構(積獵蓋鏇艱構築餘鹹積) = 夢齋鹹鬱衊製衊鬱選餘觸願築窪鹹鹹夢糧鑰製 (繭壓衊遞範遞衊壓壓鑰 ) 更多	积极	2023-09-12
NCT03665285 (SITC 12021 \| SITC 22021) 人工标引	临床1/2期	实体瘤 SIGLEC15 Positive	96	Nc318	繭醖憲醖襯鏇壓淵膚淵(積蓋廠範鑰襯網夢鏇鬱) = 衊簾鏇鹹憲醖獵艱壓積築醖膚艱築襯廠顧願顧 (鬱餘廠顧願鹹廠醖齋夢 )	积极	2021-11-11
NCT03665285 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	肿瘤 \| 非小细胞肺癌	49	NC318	蓋夢鑰憲網齋餘鹹餘窪(膚願衊淵壓顧憲膚簾醖) = 1 pt (Amylase increased)；3 pts (Lipase increased) 夢觸衊獵遞願簾願醖鹽 (構網築製鹽鬱窪壓簾顧 ) 更多	积极	2019-11-06