Infliximab biosimilar(Shanghai Biomabs Pharmaceuticals Co., Ltd.)

Fast follow的外衣与Slow follow的内核，原地踏步的嘉和生物，正在被投资者“抛弃”。PD-1提交NDA 30个月没了下文，成立15年仅一款生物类似药上市，上市2年半股价跌超9成，即使是第一大股东的高瓴，也救不起如今的嘉和生物。快速跟进模式下的药物开发，抢出速度就是抢到先机。然而数年过去，嘉和生物招股书中的明星靶点候选产品大多并没有里程碑式的突破。有港股投资者表示，接近商业的产品速度慢缺少竞争优势；有亮点的管线不确定性又很高。失去先机的嘉和，也正在失去管线的价值。截至统计日期（4月11日）收盘价，港股18A上市药企中，嘉和生物成为了较上市发行价跌幅最大的生物技术公司，当日收盘价为2.28港元/股。回看其2020年10月登陆港交所时29.20港元/股的股价，如今仅剩一成不到。Fast follow管线并不Fast“布局早、推进慢”是产业诟病嘉和生物的地方。如果把时间倒回至2018年或2020年IPO前，集齐了Fast follow几大热门赛道的嘉和生物，若能够快速推进临床，实现产品上市，PD-1、CDK4/6、HER2这些快速跟进的管线还有值得期待的地方，跟得快、跟得早、抓住产品差异化优势，在市场上分一杯羹的机会还是很大的。这也是普遍认为高瓴等一众投资者相中嘉和的地方的原因。物是人非，几年过去，这些靶点的竞争已经从激烈变成了惨烈，嘉和生物还没有商业果实落地。图片来源：嘉和生物2022年报进展最快的PD-1产品杰洛利单抗，卡在上市审批阶段已经30个月。国产PD-1的竞争格局已经从曾经的“四小龙”发展到了10款PD-(L)1的混战。虽PD-1内卷是不争的事实，但嘉和生物选择从r/r PTCL作为杰洛利单抗进入市场的第一个适应证，也不失为另辟蹊径之法。有长期关注港股的分析师告诉E药经理人融媒体，这几年PD-1的大适应证已经被瓜分的差不多了，从小适应证寻找差异化布局几乎是晚获批的PD-(L)1普遍选择的策略。在杰洛利单抗等待获批时，对比同时期提交上市申请的国产PD-(L)1的复宏汉霖、乐普、恒瑞的产品都或早或晚地进入了商业化阶段，拥有优先审评资格的嘉和生物，已落了下风。“探索联用杰洛利单抗获批后的出路。”前述分析师认为。从管线来看，目前杰洛利单抗开展了两项联合用药的临床试验，其中与STING激动剂的联用被认为是值得关注的管线，“K药与O药也开展过与STING激动剂的联用试验。”嘉和生物正在开展的GB492（IMSA101）联合PD-1临床试验是国内首个获批临床的STING激动剂联合疗法。PD-1迟迟不能落地，嘉和生物的其他核心管线，传来了一些好消息。今年3月末，嘉和生物与G1 Therapeutics共同递交了1类新药盐酸来罗西利片的上市申请，并获得CDE的受理。从嘉和生物此前披露来看，来罗西利（研发代号：GB491）是由G1 Therapeutics发现和开发的一款CDK4/6抑制剂，嘉和生物通过合作获得了其在亚太地区（日本除外）的开发和商业化独家许可。据嘉和生物年报，GB491正在中国开展两项多中心、随机双盲、安慰剂对照3期临床试验，其中一项是联合来曲唑一线治疗既往未经过系统性抗肿瘤治疗的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌；另一项是联合氟维司群二线治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。除了乳腺癌，G1 Therapeutics还在开展GB491联合EGFR-TKI奥希替尼治疗EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验。虽然嘉和生物再次向商业化迈出重要的一步，但CDK4/6 抑制剂在国内的竞争之势早就是一片红海，获批产品不仅有哌柏西利、阿贝西利、利柏西利这三款进口产品，还有国产产品恒瑞的达尔西利上市。并且，辉瑞的哌柏西利专利已于2023年1月到期，仿制药产品已获批上市。除此以外，据不完全统计，围绕CDK4/6的研究已有超过20个项目处在临床阶段。嘉和生物此前预计GB491会在年内获批上市，届时的商业化对嘉和来说又将是一场恶战。除了明星靶点外，嘉和生物处于临床中期或早期的项目也布局了双特异性抗体、三特异性抗体等产品，嘉和生物表示，GB261（CD20/CD3，双特异性抗体）有望成为潜在的同类最佳（BIC）CD20/CD3双抗，GB263T（EGFR/cMET/cMET，三特异性抗体）则是全球首个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体。嘉和生物2022年报显示，GB261与GB263T均已经在中国开展I/II期临床试验。值得注意的是，GB261(CD20/CD3)、GB263T (EGFR/c-Met/c-Met)、此前的临床前研究结果曾在2021AACR中被列为“Late Breaking Abstracts”，认可了其创新性与前瞻性。截至报告期末，嘉和生物的早研平台开展了5项全球首创/同类最佳的双/多特异性抗体项目，并有近10个涉及不同分子形式的差异化创新项目处于早期研发阶段。15年仅一款生物类似药上市研发管线“摆烂”式的推进速度，让这家成立15年的biotech公司，走到商业化阶段的产品依然只有一款英夫利西单抗的生物类似药。英夫利西单抗原研药（类克）是强生/默沙东研发的一款特异性阻断肿瘤坏死因子(TNF-α)的人鼠嵌合型单克隆抗体。1998年在美国上市，2006年进入中国。类克在中国已经获批了包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、活动性类风湿关节炎、活动性强直性脊柱炎、斑块型银屑病在内的多个适应证。其销售峰值出现在2014年，此后受到生物类似物冲击与白介素抑制剂上市带来的挑战。国内的生物类似药在2021年向原研发起冲击。2021年7月，泰州迈博太科的英夫利西单抗获批上市，成为国产首款英夫利西单抗生物类似药；当年9月，海正药业的英夫利西单抗也紧随其后，获批上市，成为国产第2款。随着嘉和生物作为第三家英夫利西单抗生物类似药获批，英夫利西单抗也和贝伐珠单抗、阿达木单抗一起跻身至生物药及生物类似药获批企业≥4家的品种。1+3的市场格局，也让业内开始担忧英夫利西单抗触发生物类似药集采的可能性。不可否认，生物类似药因其研发风险可控、成药概率高、投资回报率较高一度成为国内诸多创新药企迈出研发的第一步。据Frost & Sullivan数据显示，预计到2030年，我国生物类似药市场将达到589亿元。研发产品大多集中在阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、英夫利西单抗以及地舒单抗这六款产品的生物类似药上。虽集采利剑尚未挥至英夫利西单抗，但内卷已经开始了。就在嘉和生物产品上市后数月，迈博太科便刷新了英夫利西单抗的挂网价下限。据2022年4月陕西省公共资源交易中心发布关于药品阳光挂网动态调整产品调低挂网价的通知中显示，迈博太科将挂网价下调至1268元。如果说，企业在布局生物类似药管线时，希望通过生物类似药的价值实现对创新研发的可负担，但如今拥挤的市场竞争格局与可能触发的生物类似药集采，都让生物类似药的回报不及此前。自2007年成立至首个生物类似药产品进入商业化，嘉和生物花费了15年的时间。有创新药企政府事务负责人表示，在集采、医保控费的大背景下，企业再想通过生物类似药获得相对可观和稳定的回报早已不及立项之初所设想的那般美好。高瓴是拯救还是摆烂事实上，在嘉和生物准备登陆资本市场时，无论从管线布局还是资本加持角度来说，公司的“成色”在一众港股18A企业中都不落下风，大概连高瓴自己都没想到会是如今的局面。从嘉和生物的成立时间来看，2007年成立的嘉和甚至早于“10后”百济、信达、君实等一众创新新贵，可以说是国内第一批创新药公司，其成长道路也相当顺畅。从公开信息来看，嘉和生物在上市前共完成了7轮融资。嘉和生物前身可追溯至2007年。2007年12月，主营化石能源的惠生集团出资1000万美元设立了欣润（上海）药业有限公司，即嘉和生物的前身。此后至2013年，惠生集团增资1000万美元，将持有的嘉和生物全部股权转让给惠生投资；安胜投资也向嘉和生物投资1.87亿元。2014年1月，正在布局“大生物”的沃森生物为了进入单抗领域，收购嘉和生物合共63.58%股权，成为嘉和生物的控股股东。2017年4月成立嘉和生物（开曼）控股有限公司，控股嘉和生物（中国）。2018-2020年间，嘉和生物再次完成两轮融资，分别为2.6亿美元的A轮融资与1.6亿美元的B轮融资，其中B轮融资发生在嘉和生物赴港IPO的一个月前，由高瓴继续领投，淡马锡、华润正大生命科学基金、海通开元国际和CavenhamPE跟投。经过此前的多次股权交易，至IPO前，嘉和生物的控股股东已经由沃森生物变为高瓴资本。高瓴控股的HHJH与HMHealthcare分别持有嘉和生物1.26亿股和175万股，分别占总股本35%和0.49%，合计35.49%，高瓴资本也成为了嘉和生物的最大股东。不仅有明星资本加持，多家A股上市公司也出现在嘉和生物的股东之中。公开数据显示，IPO前，康恩贝通过康和医疗和康嘉医疗分别持有4431.11万股和1349.2万股，占16.03%，为第二大股东；沃森生物通过沃嘉占有10.42%；泰格医药也是股东之一。明星资本加持下，嘉和生物吸引的基石投资者除高瓴外，还有OrbiMed Funds、杭州泰格、淡马锡、太平洋资产管理、Matrix Partners、Logos Capital、PA Fund、Tudor Systematic、3W Fund、Athos、万通保险，合共认购超过50%发售股份。在二级市场上，嘉和生物也受到追捧，IPO获得了约1247倍的超额认购，一手中签率仅3%，在上市首日更是出现涨超30%。2020年10月上市后，高瓴通过旗下的HHJH和HMHealthcare持股29.38%，仍是嘉和生物最大股东，康恩贝持股12.01%，沃森生物持股7.81%。然而这却成了嘉和生物的巅峰时刻。上市后的嘉和生物便开始了一路下跌，中间虽有小幅反弹但止不住整体下滑的态势，如今已经成了18A Biotech中跌的最惨的选手。产品创新成色不足、临床管线推进缓慢、股价持续走跌，但高瓴作为第一大股东并没有放弃嘉和生物。2022年5月，嘉和生物与艾博生物达成合作开发协议，将共同开发mRNA产品以及相关药品。根据公告，双方将基于嘉和生物抗体开发平台，与艾博生物旗下mRNA技术平台结合，合作进行肿瘤治疗的mRNA药物的探索研究。值得注意的是，高瓴同样是艾博生物的股东。这一举动也被业内看作是高瓴在自家盘子里的自救。这起合作公布后，嘉和生物股价的确有“起死回生”之势，盘中股价一度大涨超36%，创下一段时间以来的股价新高。但上涨的股价也是昙花一现。投资者并没有被“联姻”蒙住眼睛。虽然艾博生物也是2020年投资界的“当红炸子鸡”，但随着世卫组织宣布新冠全球大流行结束，艾博生物的mRNA新冠疫苗依然还在临床III期，其他在研管线更是大多处在临床前阶段。“即使像Moderna与默沙东在AACR公布了合作的癌症疫苗中期临床试验引起不小的轰动，mRNA治疗药物会成为未来的趋势，但对于这场合作来说，研发依然面临极高的不确定性和长周期，难解嘉和生物下跌的‘近渴’。”如果说彼时高瓴与一众一二级市场投资者看重了嘉和快速跟进模式下的规模化的管线布局，但随着时间的流逝，曾经的竞争者纷纷提速或提前撞线。反观嘉和生物，已上市的产品已经在被集采的边缘；即将走到NDA的产品也从Fast follow位置落到了Slow follow；具有创新成色管线还有极高不确定性，走到商业化还有相当长的路；市场环境与政策导向也发生着巨变……当这些风险因素都叠加在一家公司时，投资者选择避险也无可厚非。究竟是高瓴看走眼了还是现在的嘉和被低估了？嘉和生物的未来，的确需要高瓴这个时间的朋友来验证。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐公司E眼 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元