一项最近将新冠疫苗接种与新癌症或快速恶化癌症报告联系起来的研究引发了争议——不仅因为其描述内容，还因为该医学期刊网站遭遇疑似网络攻击后，研究访问权短暂消失。虽然该研究本身并未声称有确凿证据，但它记录了数百例与 COVID-19 疫苗接种相关的癌症病例，分布在多个国家。结合多年来官方对疫苗安全的保证以及对异见科学声音的强硬压制，这一事件暴露了一个日益严重的问题：在企业利润优先于透明度的时代，医疗审查的普遍存在。
风暴中心的研究于 2026 年 1 月初发表在同行评审期刊 《Oncotarget》上。该报告由美国癌症研究人员撰写，审阅了来自世界各地 69 篇已发表的医学论文和病例报告。作者指出，癌症在接种 COVID-19 疫苗后数周内新被诊断或急剧恶化的病例为 333 例。值得注意的是，这些患者来自 27 个不同国家，研究涵盖五年期——因此很难将病例视为孤立的偶然事件。
值得注意的是，研究发布后几天内，Oncotarget 网站就下线了。此前一个月同一地点发生了类似事件。该杂志将责任归咎于网络攻击，并表示将向美国联邦调查局（FBI）报告。针对此次攻击，研究作者之一 Wafik S. El-Deiry 医学博士在 X 上公开表示：“如果医学界的武器化审查继续压制任何能抗衡制药行业的叙事，未来将一片黯淡。”唯一报道此次袭击的主流/传统媒体网站是英国的《每日邮报》。
无论是破坏、巧合还是网络安全不佳，结果都是一样的：一项敏感的研究突然变得难以找到。在当局一再坚持“遵循科学”的时代，科学变得不可接近是最糟糕的形象。
研究作者们到底发现了什么？重要的是，他们没有进行新的实验。相反，他们只是回顾了自2020年以来医学文献中已公开报道的内容。大多数论文是个别病例报告，医生描述他们在特定患者身上观察到的情况。还有一些是规模更大的人口研究，包括一项涉及意大利约30万人的项目，另一项涵盖韩国840万人的项目，以及美国对130万军人的分析。
在这些报告中，出现了几个令人担忧的主题。部分患者在接种疫苗后不久就发展出侵袭性癌症。还有一些人看到之前生长缓慢或稳定的癌症突然加速。在多例情况下，肿瘤活动异常出现在疫苗注射部位附近或附近的淋巴结。还有报道指出，疫苗接种可能重新激活了已知与癌症相关的休眠病毒，比如导致卡波西肉瘤的病毒——这是一种导致皮肤、口腔或内脏出现暗色病变并削弱免疫系统的癌症。
更大的人口研究加剧了不安。在意大利和韩国，接种人群显示出某些癌症的发病率更高，包括甲状腺、乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤。在一些分析中，后续接种更多剂量或加强针的人，某些癌症的发病率高于接种较少的人。
这并不意味着所有新冠疫苗接种后癌症诊断都是由注射本身引起的。但这确实意味着公众被承诺了确定性，而实际上并不存在确定性。这也意味着，在追求信任的过程中，合法的安全信号可能被忽视，而负责保护公共健康的机构应该更谨慎一些
让我们看看这个发表于2026年1月3日的论文吧
Charlotte Kuperwasser 和 Wafik S. El-Deiry PMC9361430 2026年1月3日
1美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学医学院发育、分子和化学生物学系，
2美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学医学院生物医学、物理和工程科学融合实验室，
3美国布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院病理学与实验室医学系转化肿瘤学与实验癌症治疗实验室，
4美国罗德岛州普罗维登斯市布朗大学健康中心及布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院内科血液肿瘤科，
5美国罗德岛州普罗维登斯市布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院莱戈雷塔癌症中心，
概述：越来越多的同行评审出版物报告称，多种癌症的出现与 COVID-19 疫苗接种或感染存在时间上的关联。为了描述这些报告的性质和范围，我们根据既定的纳入标准，对 2020 年 1 月至 2025 年 10 月期间发表的文献进行了系统检索。共有 69 篇文献符合纳入标准：66 篇文章级报告，描述了来自 27 个国家的 333 例患者；2 项回顾性人群研究（意大利：约 30 万人口队列；韩国：约 840 万人口队列）量化了接种疫苗人群的癌症发病率和死亡率趋势；以及一项针对约 130 万美国军人（涵盖疫情前至疫情后时期）的纵向分析。大多数研究记录了血液系统恶性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、白血病）、实体瘤（乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肉瘤、胰腺癌和胶质母细胞瘤）以及病毒相关癌症（卡波西细胞癌和默克尔细胞癌）。在所有报告中，出现了几个反复出现的主题：（1）异常快速的进展、复发或既往惰性或控制性疾病的再激活；（2）非典型或局限性组织病理学发现，包括疫苗注射部位或区域淋巴结受累；（3）急性感染或疫苗接种与肿瘤休眠、免疫逃逸或微环境变化之间可能存在的免疫学联系。病例级观察和早期人群水平数据的普遍存在表明，潜在的安全信号检测已进入早期阶段。这些发现强调了开展严格的流行病学、纵向研究、临床研究、组织病理学研究、法医研究和机制研究的必要性，以评估 COVID-19 疫苗接种或感染是否以及在何种条件下可能与癌症有关。
介绍
新冠肺炎疫情以及新型mRNA和病毒载体疫苗的广泛应用重塑了人类免疫学的格局[ 1-4 ] 。从未有如此大比例的全球人口在相对较短的时间内同时接触到核酸免疫原、脂质纳米颗粒（LNP）递送系统以及反复的加强免疫方案。为应对新冠肺炎疫情而采取的空前规模的应对措施，已经并将继续产生大量的临床、分子和流行病学数据，揭示出超越传统疫苗诱导免疫激活和反应的生物学效应。这些效应包括一系列感染后和疫苗接种后的神经系统、自身免疫和炎症综合征，例如心肌炎、免疫介导的神经病变、自身免疫性血细胞减少症、全身炎症反应[ 5-7 ] ，以及与癌症诊断、复发或疾病进展异常迅速的时间上的共现[ 8-11 ]。这些事件促使人们开展广泛的临床研究，并凸显了疫苗诱导的免疫激活能够扰乱易感人群的免疫稳态。重要的是，许多此类疾病的特征是细胞因子失调、先天性和适应性免疫信号传导改变以及组织特异性炎症反应；这些通路也与肿瘤的发生、发展和免疫监视密切相关。本综述重点关注疫苗接种后免疫紊乱这一更广泛背景下与癌症相关的观察结果。
自2020年初疫情爆发以来，近六年过去了，目前全球关于COVID-19感染或疫苗接种与癌症之间关系的研究文献仍然匮乏、异质性高，且大多局限于个案报告和小样本病例系列，不足以得出关于因果关系或风险量化的明确结论。美国食品药品监督管理局（FDA）发布的COVID-19疫苗说明书[ 12-15 ]明确指出，这些疫苗尚未进行致癌性或遗传毒性评估，也未进行多次接种疫苗和加强针后或与后续SARS-CoV-2感染联合应用的研究。
在新冠疫情期间，人们预测由于疫情期间筛查减少和治疗机会减少，癌症发病率会在疫情期间及之后上升。然而，例如，年轻人群中早发性结肠癌的发病率在过去二十年中一直在上升[ 16 , 17 ]。胆管癌和子宫内膜癌的发病率也在上升。美国癌症死亡人数在2024年首次超过60万，预计2025年还将继续上升[ 18 ]。截至撰写本文时，美国尚无已发表的人群研究，对新冠感染与未感染或接种新冠疫苗与未接种新冠疫苗后42天以上的死亡率或癌症发病率进行随访。这部分是由于缺乏包含此类信息的高质量数据库。美国国家癌症研究所（NCI）资助成立了新冠与癌症联盟（CCC），但该联盟尚未发表关于此主题的专门研究。
在临床证据有限且临床前毒理学研究尚不完善的背景下，一项近期研究报告称，SARS-CoV-2 mRNA疫苗实际上可能增强肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性[ 19 ]，这引发了人们对COVID-19 mRNA疫苗接种可能增强接受免疫检查点抑制治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌（NSCLC）患者的抗肿瘤反应的广泛解读。此外，该分析显示，mRNA疫苗接种与I型干扰素信号通路增强和肿瘤PD-L1表达升高相关。然而，在未接受检查点抑制剂治疗的情况下，PD-L1上调通常与肿瘤免疫逃逸增强和对T细胞介导的细胞毒性的抵抗相关，这引发了人们对这些发现的生物学解释的疑问。尽管基于干扰素的疗法已在黑色素瘤中确立了临床应用价值，但该研究并未提供干扰素治疗与mRNA疫苗接种联合检查点阻断疗法之间的比较分析。此外，该研究没有解决关键的局限性、替代的机制解释，也没有充分解释所报告的效果所需的更广泛的临床背景。
由于缺乏对新冠疫苗致癌性和遗传毒性的评估，我们开展了一项系统性综述，对2020年至2025年间有关新冠疫苗接种、SARS-CoV-2感染和癌症的现有证据进行综合分析。具体而言，我们旨在：(i) 对在疫苗接种或感染后不久报告的恶性肿瘤进行分类；(ii) 评估不同肿瘤类型的时间模式和临床特征，以寻找新冠疫苗接种患者的相关信号；(iii) 概述可能导致这些现象的免疫学和分子机制。
在已发表的文献中，我们发现了一些涉及血液系统恶性肿瘤（包括淋巴瘤和白血病）、实体瘤（如乳腺癌、肺癌、胰腺癌和神经胶质瘤）、病毒相关恶性肿瘤（包括卡波西肉瘤和默克尔细胞癌）以及罕见肿瘤（如肉瘤、黑色素瘤和腺样囊性癌）的报告。虽然研究的数量或其时间关联性并不能确定因果关系，但了解这些关联究竟是巧合、免疫失调，还是感染、疫苗接种和癌症发生之间更广泛的生物学联系，目前至关重要。
重要的是，就已报告的不良事件和潜在风险而言，即使最终证明这些事件极其罕见，了解已发生的情况也是知情同意的必要组成部分，尤其是在新冠肺炎疫情不再构成公共卫生紧急事件的情况下。癌症风险可能基于个体间的异质性，以及遗传、环境和相互作用的社会健康决定因素的影响，而这些因素因人而异。本文可就此领域为未来的研究奠定基础，以完善个体化风险评估。因此，本文旨在系统地综合和分析已发表文献中关于与新冠肺炎疫苗接种或SARS-CoV-2感染存在时间相关性的恶性肿瘤的研究结果，而不试图评估风险、确定因果关系或为个体临床或疫苗接种决策提供依据。
结果
本次范围审查涵盖 2020 年 1 月至 2025 年 4 月期间，其目的并非评估癌症风险或发病率，也并非得出因果推论，而是系统地收集、分类和分析已发表的与 COVID-19 疫苗接种或 SARS-CoV-2 感染在时间上相关的恶性肿瘤报告。该研究共检索到 69 篇文献 [ 8 , 20–87 ] ，描述了与 COVID-19 疫苗接种或 SARS-CoV-2 感染存在时间关联的恶性肿瘤或恶性肿瘤进展，共涉及 333 例患者（不包括人群水平研究 [ 8 , 20 ]）。此外，还检索到一篇人群水平文献 [ 85 ] ，该文献对疫情期间及疫情后初期癌症发病率进行了纵向评估。在这 69 项研究中，大多数为单例病例报告或小型病例系列研究 (55/69, 81%)，系统评价或叙述性综述 (3/69, 4.5%)、机制/实验研究 (2/69, 3%) 以及大型病例系列研究、多中心研究或数据库水平分析 (8/69, 12%) 较少（表 1）。与早期信号检测阶段相一致，现有证据主要集中于记录潜在不良事件的发生情况和提出假设。病例层面的观察，而不是基于人群的流行病学研究。
表1：关于COVID-19疫苗接种或感染与癌症之间关联的报告摘要研究类型N占总数的百分比（N = 69）评论病例报告5072%主要研究类型；大多为单例患者描述病例系列57%通常有2-几名患者系统性/叙述性综述34%摘要或文献综述队列/回顾性/观察性人群研究812%更大规模的数据（例如，人群队列、单中心队列）机制/转化研究（组织、类器官、小鼠）34%实验或临床前机制研究地理分布
报告来自亚洲、欧洲、中东、非洲以及北美洲和南美洲的众多国家。发表数量最多的国家是日本（n =11）和美国（n =11），其次是中国（n =7）和意大利（n =4）。此外，西班牙、韩国、沙特阿拉伯、印度、尼日利亚、巴西、土耳其、新加坡、黎巴嫩、埃及、保加利亚、台湾、乌克兰、伊朗、俄罗斯、希腊、奥地利、德国、波兰/乌克兰以及多机构或国际合作机构也报告了个案或小型病例系列。这种广泛的地域分布表明，已报道的COVID-19疫苗接种或感染与肿瘤事件之间的时间关联并非局限于特定地区或医疗体系，而是在全球各地不同的临床环境和诊断体系中均有发现。暴露类型：疫苗接种与感染
检索到的文献中，大多数集中于COVID-19疫苗接种后发生的肿瘤事件（56/69；89%），其余文献描述了SARS-CoV-2感染后的关联（5/69；7%），以及SARS-CoV-2感染合并既往疫苗接种后的关联（7/69；10%）。有一篇文献（1/69；1%）未明确指出所报告的肿瘤事件是疫苗接种、SARS-CoV-2感染还是两者共同作用的结果。这些文献包括病例报告和机制研究，评估了SARS-CoV-2感染后（但未接种疫苗）或SARS-CoV-2感染合并既往接种疫苗或加强免疫后发生的感染后肿瘤行为、免疫紊乱或疾病加速等情况。疫苗接种相关病例报告占主导地位可能反映的是报告模式，而非生物学风险的比较，而且现有数据缺乏足够的个体层面细节，无法确定感染和疫苗接种后肿瘤反应是否存在差异，以及如何差异。
已发表的文献中，报告的疫苗配方和暴露类型各不相同，但可以归纳为几个主要的平台类别。在与疫苗相关的报告中，大多数涉及mRNA疫苗，其中约56%的报告涉及辉瑞-BioNTech疫苗（BNT162b2），25%的报告涉及Moderna疫苗（mRNA-1273）。另有5%的报告涉及接种过不同剂量辉瑞和Moderna疫苗的患者。腺病毒载体疫苗是第二大类，包括阿斯利康（ChAdOx1/Covishield）（5.8%）、强生（Ad26.COV2.S）（2.9%）和俄罗斯的Sputnik-V（1.4%）。灭活疫苗（例如，国药集团BBIBP-CorV、CoronaVac或其他配方）以及未报告具体疫苗类型的研究最少（分别为2.6%和1.1%）。这种分布表明，已发表的文献严重偏向于mRNA疫苗平台，尤其是辉瑞-BioNTech和Moderna，这两家公司合计占据了疫苗相关报告的绝大多数。这一模式与全球疫苗接种实践高度吻合，mRNA疫苗在全球范围内得到了最广泛的应用。腺病毒载体疫苗和灭活疫苗平台相对较少的篇幅，可能反映了它们在某些地区的使用较为有限以及报告方式的差异，而非对生物风险的比较评估。
图 1：按 COVID-19 疫苗类型划分的报告恶性肿瘤分布。
在接种过 COVID-19 疫苗后报告罹患癌症的患者中，疫苗制剂的分布情况如下：大多数病例涉及辉瑞-BioNTech（BNT162b2；56%）和 Moderna（mRNA-1273；25%）疫苗，其次是阿斯利康/ChAdOx1（Covishield；17%）和强生/Ad26.COV2.S（8%）。少数报告涉及科兴（CoronaVac）、国药集团（BBIBP-CorV）或其他灭活疫苗，以及未指明的 mRNA 疫苗或 COVID-19 疫苗类型。mRNA 疫苗占主导地位反映了其在研究期间的全球广泛使用。
癌症类型和临床表现
约43%（30/69）的文献报道了淋巴系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和白血病（图2和表2）。这些肿瘤涵盖了多种淋巴系统肿瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、各种T细胞淋巴瘤（例如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）以及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。一些报告强调了疾病进展异常迅速、临床表现不典型或病程异常凶险。
图 2：按肿瘤类型划分的疫苗接种后和感染后恶性肿瘤分布。
报告显示，恶性肿瘤或肿瘤样病变与 COVID-19 疫苗接种、SARS-CoV-2 感染或 SARS-CoV-2 感染和疫苗接种在时间上存在关联。饼图描绘了观察到的主要癌症类别的比例。( A ) 所有研究。( B ) COVID-19 疫苗接种，( C ) SARS-CoV-2 感染，以及 ( D ) SARS-CoV-2 感染和 COVID-19 疫苗接种联合。癌症类型被归纳为七个高级类别。癌包括：乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、默克尔细胞癌、胃肠道肿瘤/息肉病。淋巴瘤还包括淋巴瘤、皮肤淋巴增生性疾病、淋巴增生性疾病。其他包括良性肿瘤、假瘤、混合瘤、心脏肿瘤、炎症性和非特异性肿瘤（例如，肌成纤维细胞瘤）。表2：疫苗接种后淋巴瘤的临床病理谱血统子类型主要特点T细胞淋巴瘤CTCL、LyP、ALCL、AITL、SPTCL、TFH型、PCGDTCL、T-ALL、T-细胞NOS以皮肤和 TFH 衍生实体为主；注射部位有多个；许多惰性自消退（CD30 +）。B细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病主要为弥漫性大B细胞淋巴瘤；mRNA疫苗接种后常发生淋巴结或腋窝淋巴结转移；通常为原发性；大多数采用R-CHOP方案治疗。NK/NK-T细胞淋巴瘤ENKL（鼻型），NK/T细胞重叠EBV +鼻部病变；对 SMILE + 放射治疗有部分反应；提示 EBV 再激活。混合/未指明的LPD来自系统评价（Cui 2024）和 PCLDs 的大型“未指定/其他”队列未进行细胞谱系解析的汇总数据；主要来自文献或登记系列。
实体瘤占已发表文献的41%（28/69），涵盖多种恶性肿瘤，包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤和其他神经胶质瘤、肉瘤以及各种器官特异性癌，例如胰腺癌（图2和图3）。多篇报告指出，胰腺腺癌和胶质母细胞瘤等肿瘤类型具有异常快速的发病、短潜伏期复发或侵袭性临床进展等特征；这些非典型特征被认为是值得关注的时间观察结果。
图 3：与 COVID-19 疫苗接种存在时间关联的癌症的代表性示例。
图表经许可转载（补充表 1）。淋巴瘤：（A）腋窝淋巴结肿大，以及 i）基线时右侧腋窝淋巴结肿块的 18-FDG-PET/CT 检查结果，以及 ii）疫苗接种后多发性腋窝淋巴结肿大及随后的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 诊断结果。图片转载自 Cavanna 等人，Medicina，2023。© MDPI。（B）首次接种 BNT162b2 后颞部肿块，影像学检查显示持续性淋巴结肿大。轴位计算机断层扫描图像显示（i，ii）颌下区和颈静脉区。图片转载自 Sekizawa 等人，Front Med，2022。© Frontiers。肉瘤：（C）注射部位附近发生的高级别肉瘤。第二次接种 Moderna 疫苗后，右上臂靠近先前注射部位出现 6 cm 肿块；病理证实为高级别肉瘤。图片经 Bae 等人（Cureus，2023）许可改编 © Springer Nature。（D）经典皮肤卡波西肉瘤，改编自 Li 等人（Front Med，2022 © Frontiers）。一名 79 岁男性在接种第一剂 ChAdOx1 疫苗后双腿出现紫红色丘疹；活检证实为卡波西肉瘤。治疗包括放射疗法和多柔比星。卡波西肉瘤的临床图像：（i）左脚出现深褐色斑疹，（ii）右脚以及左小腿出现较大的红色红斑性丘疹（iii，iv）。癌（E）在一项包含 96 名患者的队列研究中，重复加强免疫接种与胰腺导管腺癌患者总体生存率降低和 IgG4 水平升高相关。对96例已知疫苗接种史且测量了IgG4水平的PC患者进行Kaplan-Meier生存分析，并按疫苗接种次数统计总IgG4水平，以及按IgG4水平对PC患者进行Kaplan-Meier生存分析。图片经Abue等人许可改编自Cancers 2025 © MDPI。（F）一例表达SARS-CoV-2刺突蛋白的转移性乳腺癌皮肤病例。皮肤转移灶的组织病理学检查以及核衣壳蛋白和刺突蛋白的免疫组化染色。图片改编自Sano, S., J. Derm Sci, 2025. © Elsevier。黑色素瘤（G）标本大体检查显示广泛的眼内出血，累及前房和后房，并伴有完全性视网膜脱离。HE染色切片显示严重退化、坏死的黑色素细胞病变，黑色素细胞肿瘤内广泛坏死。 SOX10 IHC 染色证实存在胞质内含有黑色素的黑色素细胞，这些细胞散布在大量 SOX10 阴性的黑素细胞中。图片经 Wagle 等人许可改编自 Indian J Ophthalmo 2022 © Wolters Kluwer。( H)最大强度投影PET图像显示左侧腋窝和锁骨上淋巴结内放射性示踪剂摄取显著增加。代表性轴位CT和相应的PET/CT融合图像突出了主要的淋巴结聚集。患者在影像检查前两个月内于左上臂接种了COVID-19疫苗。图像改编自Gullotti等人，《放射病例报告》，2022 © Elsevier。胶质母细胞瘤（I）：两名患者（年龄分别为40岁和31岁）在接种mRNA疫苗后不久出现新的神经功能缺损和额叶肿块。图像改编自O'Sullivan等人，《神经病学杂志》（J）：COVID-19疫苗接种后发现胃肠道息肉病。图像经Kim等人许可改编。 Clin Endosc 2024 © 韩国胃肠内镜学会 ( K ) 一名80岁女性在接受第二次辉瑞-BioNTech疫苗注射三个月后出现腋窝淋巴管瘤；影像学检查显示为囊性淋巴管瘤。
部分报告描述了疫苗注射部位或附近、三角肌区域、腋窝或引流淋巴结区域的肿瘤形成或复发，包括腋窝淋巴结肿大与实体瘤转移同时发生的病例。一些报告还指出存在病毒相关恶性肿瘤，例如卡波西肉瘤、默克尔细胞癌和EB病毒阳性淋巴瘤。其余16%的文献（11/69）被归类为其他或未明确，其中包括混合或不确定病例、非恶性增生、提及“癌症”、“肿瘤”或“恶性肿瘤”但未明确组织病理学分类的研究，以及未明确描述肿瘤类型的人群水平分析。
癌症与新冠疫苗接种关联的具体例子
淋巴瘤
Cavanna 等人 [ 26 ] 报告了一系列 8 例在接种 COVID-19 疫苗后发生非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的患者（表 3），其中男性 4 例，女性 4 例。5 例患者接种了 BNT162b2 疫苗（辉瑞公司），1 例接种了 ChAdOx1 nCOV-19 疫苗（阿斯利康公司，英国剑桥），1 例接种了 mRNA 1273/Spikevax 疫苗（ModernaTX 公司），1 例接种了基于重组复制缺陷型 26 型腺病毒 (Ad26) 病毒载体的 COVID-19 疫苗（杨森制药公司，比利时比尔斯）。其中 1 例 NHL 患者在接种 COVID-19 疫苗后不久出现右侧腋窝淋巴结肿大（图 3A）。
表3：mRNA COVID-19疫苗接种后发生恶性淋巴瘤病例系列总结案例 N性别/年龄（岁）从接种疫苗到淋巴增生性疾病发作的时间组织病理学检查新冠疫苗类型淋巴结肿大的部位和直径淋巴瘤的治疗1M/671剂后1天弥漫性大B细胞淋巴瘤BNT162b2左侧腋窝 6.0 厘米化疗联合利妥昔单抗2F/80服用1剂后2天弥漫性大B细胞淋巴瘤BNT162b2左侧腋窝 4.1 厘米化疗联合利妥昔单抗3F/58两次给药后7天弥漫性大B细胞淋巴瘤BNT162b2左侧颈部区域 4 厘米根治性手术加放射治疗4M/531剂后3天结外NK/T细胞淋巴瘤BNT162b2上唇糜烂性病变，直径达 5 毫米化疗加放疗5M/511剂后7天EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤ChAdox1 nCOV-19纵隔肿块 5 厘米利妥昔单抗6F/28“服用一剂后几天”SPTCL基于Ad26病毒载体注射部位：上臂环孢素加泼尼松7F/801剂后1天EMZLBNT162b2右侧颞骨不治疗8M/76加强剂量后10天PC-ALCLmRNA-1273 *右臂上外侧 6 厘米不治疗
表格摘自 Cavanna 等人，《Medicina》，2023 年。© MDPI。缩写：ALCL：间变性大细胞淋巴瘤；DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤；EBV：Epstein-Barr 病毒；EMZL：结外边缘区淋巴瘤；PC-ALCL：原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；SPTCL：皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。（*前两剂疫苗为 BNT162b2。）
Sekizawa 等人 [ 28 ] 描述了一例 80 岁日本女性边缘区 B 细胞淋巴瘤病例。该患者在接种第一剂 mRNA COVID-19 疫苗（BNT162b2）后的第二天早晨，右侧颞部出现肿块（图 3B）。肿块逐渐缩小，但在首次接种疫苗后 6 周内持续存在（第二次接种疫苗后 3 周）。初诊时，超声检查显示肿块大小为 28.5 Å～5.7 mm，计算机断层扫描显示右侧腮腺、颌下、颈静脉和锁骨上区域存在多发淋巴结肿大。该病例提示，初始肿块可能并非完全由癌细胞组成，可能包含宿主反应成分，这种反应可能根据免疫或其他因素限制肿瘤进展。本例患者在接种 BNT162B2 COVID-19 疫苗后发生边缘区 B 细胞淋巴瘤。
肉瘤
Bae 等人 [ 21 ] 报道了一例在接种第二剂 Moderna 疫苗后发生高级别肉瘤的病例。该患者为 73 岁女性，既往有高血压、高脂血症和肾血管平滑肌脂肪瘤病史（2019 年曾行肾血管平滑肌脂肪瘤切除术），近两周来右上臂肿胀加重。她在接种第二剂 Moderna 疫苗后 2 至 4 天注意到，肿胀部位距离上次注射部位 1 cm 以内。体格检查发现右上臂有一个 6 cm 大小的圆形、可移动的软性肿块（图 3C）。Li 等人 [ 23 ] 报道了一例 79 岁男性在接种第一剂 ChAdOx1 nCov-19 疫苗后发生经典型皮肤卡波西肉瘤的病例，该患者既往无 SARS-CoV-2 感染史或 HIV 感染史。患者腿部和足部出现多发性红蓝色丘疹，经组织病理学检查确诊为卡波西肉瘤（图3D）。治疗方案包括放射治疗和多柔比星序贯化疗。疫苗可能通过涉及SARS-CoV-2刺突蛋白和腺病毒载体的机制激活潜伏的HHV-8，从而诱导免疫反应和炎症通路。
癌
Abue 等人 [ 32 ] 描述了 96 例胰腺导管腺癌患者的病例系列（图 3E）。重复接种 COVID-19 加强疫苗与胰腺癌患者总体生存率降低相关。分析显示，疫苗诱导产生的高水平 IgG4 与不良预后相关。Sano [ 36 ] 描述了一例 85 岁女性患者，她在接种第 6 剂（辉瑞-BioNTech）疫苗后一个月内，右胸出现无症状皮肤病变。该患者两年前被诊断为右侧乳腺癌，并接受了部分乳房切除术和激素治疗，当时被认为处于缓解期。该病变被证实为皮肤转移，被认为是手术切缘局部复发所致（图 3F ）。
黑色素瘤
Wagle等人[ 56 ]描述了一例49岁的印度男性患者，他在接种第二剂BNT162b2 mRNA新冠疫苗（辉瑞-BioNTech，美国）后一天出现快速进展性视力丧失。眼科检查发现继发性闭角型青光眼、大疱性视网膜脱离和广泛的眼内出血。眼部影像学检查和磁共振成像（MRI）证实存在边界不清的异质性视网膜下病变，组织病理学检查证实为坏死性葡萄膜黑色素瘤（图3G）。Gullotti等人[ 55 ]也描述了一例既往健康的53岁男性患者，他在接种新冠疫苗后不久出现同侧腋窝淋巴结肿大及相关不适。接种疫苗后两个月内进行的细针穿刺活检显示转移性黑色素瘤，随后的 18F-FDG PET/CT 成像显示腋窝和锁骨上淋巴结代谢高度增高，但未发现原发肿瘤（图 3H）。
胶质母细胞瘤
Tosun等人[ 29 ]报道了一例40岁男性患者，表现为左侧偏瘫。该患者在3周前接种了新冠疫苗。脑部MRI显示右侧额叶中央存在边界不清的囊性坏死性病变，呈轻度周边强化，周围环绕着较小的结节状病变。O'Sullivan等人[ 84 ]也描述了一例31岁女性患者，她在接种第一剂新冠mRNA疫苗（Comirnaty® ，德国BioNTech Manufacturing GmbH公司）约7天后首次出现右下肢轻度无力。接种疫苗后，她最初报告有轻微嗜睡和头痛，但无发热，这些症状在24小时内消退。在接种第二剂疫苗（第一剂后21天）后，原有的右下肢无力症状迅速加重，并伴有剧烈头痛和夜间寒战。第 28 天的神经系统检查显示右腿轻度中枢性瘫痪和足底麻木（图 3I）。
其他
Kim 等人 [ 31 ] 描述了两例在接种 COVID-19 mRNA 加强疫苗后不久发生的胃肠道息肉病（克朗凯特-加拿大综合征）。两例患者均表现出大量红斑性胃息肉和结肠息肉，并伴有小肠绒毛萎缩（图 3J）。作者指出，发病时间、自身免疫特征以及对类固醇的反应性提示，mRNA 疫苗接种可能在具有遗传易感性的个体中诱发克朗凯特-加拿大综合征，因此需要临床密切关注。Sasa 等人 [ 33 ] 报告了一例 80 多岁的日本女性在感染 COVID-19 后出现腋窝淋巴管瘤的病例，该女性于 2021 年在左侧三角肌接受了第二次辉瑞-BioNTech COVID-19 疫苗注射（图 3K）。她曾患有右侧乳腺癌（T1N0M0），70多岁时接受了保乳手术和前哨淋巴结活检。术后随访检查持续进行，直至2021年均未观察到复发迹象，包括左侧腋窝区域。左侧腋窝区域无外伤史。接种疫苗后，她早期不良反应为接种当天及次日接种部位轻微疼痛。然而，第二次接种疫苗3个月后，她发现左侧腋窝肿胀。
新发疾病与复发或进展
大多数文献（包括上述所有示例）描述的是新发恶性肿瘤或先前亚临床疾病的“显露”或激活。少数文献主要关注有明确癌症病史患者的复发、进展或转移性再激活。另有13篇文献报告了混合队列，包括新诊断和复发病例，或对这两类病例均进行了明确的量化。仅有一篇文献未明确区分新发疾病和复发性疾病。
综上所述，这些模式表明，文献中观察到的信号并非仅限于已知恶性肿瘤的复发或加重。相反，相当一部分报告涉及首次确诊的癌症，这些癌症在时间上与 COVID-19 疫苗接种或 SARS-CoV-2 感染相关，这凸显了评估可能导致疾病发生、显现或加速的潜在机制的必要性。
发病时间
纳入的研究中，新冠疫苗接种后癌症发病时间差异显著，表明潜伏期并非局限于单一的早期窗口期。约一半的病例报告描述了接种疫苗后2-4周内确诊的病例，部分病例甚至在接种后7-14天就已确诊。然而，许多报告也记录了更长的时间间隔，包括接种疫苗后2-3个月、4-6个月以及8个月以上的确诊病例。值得注意的是，时间间隔较短的报告更容易被识别并因其时间意义而被发表。
此外，在许多描述首月内确诊病例的报告中，发病事件发生在第二剂或加强针接种之后，这使得确定具体致病因素变得复杂，也无法定义统一的潜伏期。多中心分析通常将潜伏期描述为可变的，从数周到数月不等，一些综述或人群研究报告的平均发病间隔约为 8-9 周。
肿瘤生长速度因肿瘤类型而异，从生长最快的淋巴瘤和白血病到生长较慢的实体瘤[ 87-92 ]。因此，虽然部分已发表的病例报告显示，接种疫苗后数周内即可确诊，但更广泛的文献反映出潜伏期长达数月，且通常与累积暴露有关。因此，这些观察结果最好被解释为描述性和假设生成性的，强调了制定标准化潜伏期定义以及在适当控制的研究中进行系统评估的必要性。
人口层面和基于登记的研究
三项大规模人群水平分析提供了更广泛的流行病学背景，以补充基于病例的文献。两项回顾性人群水平调查，一项在意大利[ 20 ]，一项在韩国[ 8 ]，量化了接种疫苗人群的癌症发病率和死亡率趋势。Kim等人[ 8 ]利用韩国国民健康保险服务数据库，分析了2021年至2023年间约840万人的数据，以评估COVID-19疫苗接种后1年内的累积癌症发病率。作者使用倾向评分匹配和多变量Cox比例风险模型，报告了疫苗接种与六种特定癌症之间存在统计学意义上的关联，包括甲状腺癌（HR 1.35）、胃癌（HR 1.34）、结直肠癌（HR 1.28）、肺癌（HR 1.53）、乳腺癌（HR 1.20）和前列腺癌（HR 1.69）。不同疫苗平台的关联性有所不同：mRNA疫苗与甲状腺癌、结直肠癌、肺癌和乳腺癌相关；cDNA/腺病毒疫苗与甲状腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌相关；异源疫苗接种与甲状腺癌和乳腺癌相关。分层分析提示性别和年龄可能影响关联性，加强剂量分析发现胃癌和胰腺癌的风险增加。作者强调，尽管已对已知的混杂因素进行调整，但残余混杂、检测偏倚和有限的随访时间仍无法得出因果推断，因此应将研究结果解释为流行病学关联，需要进一步研究，而非疫苗诱发癌症风险的证据。
Acuti Martellucci 等人 [ 20 ] 使用多变量 Cox 比例风险模型，在一项针对意大利佩斯卡拉省 296,015 名居民的全人群回顾性队列研究中，评估了 SARS-CoV-2 疫苗接种、全因死亡率和癌症住院之间的关联，随访时间长达 30 个月（2021 年 6 月至 2023 年 12 月）。研究发现，接种疫苗者因任何部位癌症住院的风险略高于未接种疫苗者（≥1剂：HR 1.23，95% CI 1.11–1.37；≥3剂：HR 1.09，95% CI 1.02–1.16）。接种≥1剂疫苗后，结直肠癌（HR 1.35）、乳腺癌（HR 1.54）和膀胱癌（HR 1.62）的风险显著升高；接种≥3剂疫苗后，乳腺癌和膀胱癌的风险显著升高。这些关联性受性别、既往SARS-CoV-2感染史、疫苗类型以及接种疫苗与发生癌症之间的时间间隔的影响；当设定更长的潜伏期（365天）时，这种关联性减弱或消失。分析已针对年龄、性别、既往SARS-CoV-2感染史以及多种合并症（包括心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病、肾病和既往癌症）进行调整，但缺乏关于关键行为和医疗资源利用混杂因素的信息，例如吸烟、癌症筛查和就医行为。作者明确指出，残余混杂因素、健康疫苗偏倚、检测偏倚以及依赖住院数据作为癌症发病率的替代指标限制了因果解释，并将研究结果描述为初步的、假设生成性的，而非疫苗诱发癌症风险的证据。这两项研究提供的是早期的、人群层面的关联，而非因果估计，并强调了长期随访和分子相关性分析的重要性，以区分真正的生物学效应与医疗系统或行为混杂因素。
除了这些人群层面的研究之外，近期美国武装部队健康监测部门 (AFHSD) 的一份报告也提供了 2017 年至 2023 年美国现役军人非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 发病率的人群层面分析 [ 85 ]。美国国防部 (DoD) 自 2020 年底起强制所有现役军人（约 130 万人）接种新冠疫苗，并在 2020 年年中实现了近乎全民接种；该队列研究为我们提供了一个难得的纵向视角，得以观察这一过渡时期癌症的发病率变化。作者利用国防医疗监测系统 (DMSS) 的数据，计算了每 10 万人年的年发病率 (IR)，并按淋巴瘤亚型对病例进行分类。2017-2020 年期间主要代表疫苗接种前的基线，而 2021-2023 年则反映了完全接种疫苗后的大流行后癌症发病率 [ 86 ]（图 4）。
图 4：2017-2023 年美国现役军人中非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 亚型的年发病率。 该图改编自 Russell 等人 [ 85 ] 的研究，使用了国防医疗监测系统的数据，展示了特定/未特定 NHL 和成熟 T/NK 细胞亚型的增加。垂直线表示关键时间点：COVID-19 大流行的开始（2020 年初）和国防部疫苗强制接种令的开始（2020 年末至 2021 年初）。
值得注意的是，成熟T/NK细胞淋巴瘤的发病率在2020-2021年过渡期开始上升，这一时期涵盖了COVID-19感染和军队大规模疫苗接种的开始。从2021年开始，特定/未特定亚型和非滤泡性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发病率增加了约50%，同时成熟T/NK细胞淋巴瘤的发病率相对于疫情前持续升高。值得注意的是，作者并未将观察到的NHL发病率变化归因于疫苗接种或感染，且该分析并非旨在确定个体层面的因果关系。与疫情期间进行的其他研究一样，诊断实践、医疗保健服务获取和利用的变化以及疫情对常规医疗服务的干扰，都无法排除在本次时间趋势分析之外。然而，这些发现为一个独特且高度结构化的群体提供了描述性的时间趋势，为未来的对照分析提供了流行病学框架。
综合来看，这些人口层面的分析与基于病例的文献表明，癌症信号值得进一步的前瞻性评估，以确定 COVID-19 疫苗接种是否会带来任何可衡量的癌症风险，或者仅仅反映了监测和报告偏差。
材料与方法
2020 年 1 月至 2025 年 4 月期间，我们使用 PubMed、Scopus、Web of Science、Google Scholar 和 React19 对全球文献进行了全面检索。符合条件的出版物包括病例报告、病例系列、队列或人群水平分析、系统评价以及机制或临床前研究，这些研究描述了以下两种情况之一：(i) 与 COVID-19 疫苗接种或 SARS-CoV-2 感染在时间上相关的新发、复发或快速进展的恶性肿瘤；或 (ii) 表明疫苗或感染引起的免疫紊乱与致癌、增殖或转移过程有关的实验证据。
在PubMed中使用诸如“COVID-19疫苗与癌症”、“疫苗接种与癌症”、“COVID-19疫苗与肿瘤”或癌症相关术语与“COVID-19疫苗”组合等常规关键词组合进行初步检索，几乎没有或根本没有检索到任何结果。即使使用已知的病例报告作为“相似文章”的锚点，PubMed也未返回任何相关条目。这凸显了标准索引路径的结构性局限性，并表明需要采用更广泛、更具策略性的检索方法。
使用通用网络搜索（例如 Google）查询“新冠疫苗与癌症”时，返回了自动生成的 AI 摘要，其中指出包括美国疾病控制与预防中心 (CDC) 和美国国家癌症研究所 (NCI) 在内的主要卫生机构建议癌症患者接种新冠疫苗，并声称该疫苗对该人群是安全的，不会导致癌症或诱发癌症复发。因此，我们采用了扩展的搜索策略，结合通用术语和肿瘤特异性术语，包括：“COVID-19”、“SARS-CoV-2”、“刺突蛋白”、“疫苗接种”、“疫苗”、“肿瘤”、“癌症”、“新生物”、“恶性肿瘤”、“复发”、“进展”、“淋巴瘤”、“白血病”、“黑色素瘤”、“胶质瘤”、“腺癌”、“肉瘤”、“卡波西肉瘤”、“默克尔细胞癌”、“心脏”以及相关描述词。为了克服病例报告标签不完整或索引不典型等问题，我们使用布尔运算符、不同的术语顺序以及 MeSH/非 MeSH 变体对数据库进行了搜索。
纳入研究不考虑患者年龄、性别、地理区域、癌症组织学类型或疫苗平台（mRNA、病毒载体或灭活疫苗）。排除标准包括评论、观点性通信、缺乏临床或实验数据的纯理论文章以及在不同出版物中重复的病例条目。标记为“COVID相关”或“COVID相关”的研究，特别是针对心脏肿瘤的研究，最终描述的是SARS-CoV-2检测呈阴性的患者[ 93 ]。为了方法学的一致性，我们将此类报告从以感染为重点的分析部分中排除，因为缺乏病毒学证实无法将观察到的恶性肿瘤归因于活动性或近期感染。我们手动筛选了系统评价和大型病例汇编的参考文献列表，以识别主要检索中未涵盖的二次引用。所有纳入的文章尽可能在PubMed中进行独立交叉引用，以确认索引状态并确保完整性。
将新冠病毒疫苗接种或感染与致癌事件联系起来的机制假说
上述案例研究和新兴的人群层面数据可能预示着疫苗接种或感染与癌症之间可能存在关联，值得进一步研究。这就引出了一个问题：如果确实存在关联，那么其机制基础是什么？
病毒可导致癌症[ 94-97 ]。病毒感染与癌症之间的关系已得到充分证实，例如人乳头瘤病毒（HPV）可导致宫颈癌、头颈癌以及肛门癌（肛门癌在HIV感染者中发病率较高）。乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）可导致肝癌。EB病毒（EBV）可导致鼻咽癌、伯基特淋巴瘤和其他癌症。人类疱疹病毒KSHV/HHV-8可导致卡波西肉瘤，人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）可导致成人T细胞白血病或淋巴瘤，默克尔细胞病毒（MCV）可导致默克尔细胞皮肤癌。多种病毒被怀疑与癌症相关，包括SV40（可导致间皮瘤、原发性脑癌和骨癌等）和HCMV（可导致胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌）。HIV与卡波西肉瘤、宫颈癌、淋巴瘤、肛门癌和其他恶性肿瘤密切相关，这主要是由于免疫抑制和与致癌病毒的合并感染所致。几十年来人们已经知道，病毒蛋白会靶向宿主的肿瘤抑制因子，例如p53和Rb，从而抑制免疫系统并激活致癌信号。
此外，COVID-19 mRNA疫苗的作用机制是诱导靶细胞产生SARS-CoV-2刺突蛋白。具体方法是引入一种合成的修饰mRNA（mod-mRNA），该mRNA在其编码区掺入非天然的假尿苷，从而延长其稳定性，使其超过天然mRNA。mod-RNA的导入是通过脂质纳米颗粒（LNP）形式的脂质转染实现的。这种方法能够高效地将mod-mRNA转染到靶细胞中，其生化和药理学行为与天然mRNA不同。因此，mod-RNA能够转录成外源刺突蛋白（以及其他移码蛋白产物），从而引发强烈的免疫反应[ 98-102 ]。鉴于假尿苷修饰的mRNA的稳定性，以及mRNA疫苗制剂中残留的DNA[ 103-108 ]，mRNA疫苗会将外源遗传物质（DNA和RNA（以工程核酸的形式））递送到患者细胞中。COVID-19 mRNA疫苗产生的刺突蛋白由稳定的mRNA编码，并且已被发现可在人体内长期存在[ 109 , 110 ]。据报道，这些核酸成分与新冠疫苗后综合征（PCVS/PVS）有关[ 110 , 111 ]。因此，这些疫苗符合基因治疗的定义[ 112 , 113 ]。尽管如此，欧盟仍在努力修改基因治疗的定义，以将mRNA疫苗排除在该类别之外[ 114 ]。
虽然目前尚无研究证实mRNA疫苗诱发癌症的直接因果机制，但持续存在的刺突蛋白的累积分子效应[ 115 , 116 ]、重复接种疫苗引起的免疫激活和炎症[ 117-119 ]，以及基因组整合事件的可能性[ 120 ] ，都可能导致接种疫苗或感染后出现癌症。鉴于文献中报道的侵袭性罕见肿瘤发病迅速，接种疫苗后数周至数月内出现的癌症或许更符合肿瘤促进机制，而非肿瘤起始机制。然而，肿瘤起始机制也值得考虑。本文提出了至少三种生物学上合理的机制，可能解释COVID-19疫苗接种与癌症之间的关联；其中两种机制与新冠病毒感染、免疫功能障碍和刺突蛋白生物学相关，以及疫苗接种过程中DNA杂质引起的反应有关。
免疫失调
癌症的快速出现、肿瘤与疫苗接种部位的解剖学邻近性以及炎症的组织学特征，都支持促进潜伏克隆进展而非从头癌变的免疫机制。我们假设存在两个相互关联的过程：局部炎症和肿瘤微环境的调节，后者伴随着短暂的功能性免疫抑制，从而放松了免疫监视。这或许可以解释潜伏或隐匿性癌细胞的过度进展（图 5）
图 5：COVID-19 疫苗接种后肿瘤超进展的可能机制。 （A）概念模型展示了接种mRNA疫苗如何根据其生物分布引发免疫反应。强烈的免疫刺激可以克服对潜伏癌细胞的免疫监视，并触发肿瘤的过度进展。（B）示意图展示了mRNA疫苗接种后影响肿瘤生长和免疫调节的主要免疫细胞类型。脂质纳米颗粒（LNP）包裹的修饰mRNA（modRNA/mRNA）与固有免疫传感器相互作用，改变细胞因子信号传导（TNF-α、IL-1β、IL-6）和免疫细胞极化，导致免疫抑制和细胞毒性CD8 + T细胞活性降低。髓系抑制细胞群的扩增以及促肿瘤细胞因子反馈回路促进肿瘤细胞加速增殖和免疫逃逸。抗肿瘤（M1、CD8 +、NK）和促肿瘤（M2、Treg、MDSC）网络之间的失衡有利于肿瘤的过度进展。
大量研究（包括人体和动物研究）表明，COVID-19 mRNA疫苗和感染会在接种后1-3天内触发促炎细胞因子的产生，包括白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和白细胞介素-1β (IL-1β) [ 121-124 ]。就疫苗接种而言，这种反应是由于mRNA和脂质纳米颗粒 (LNP) 成分引起的先天免疫应答，这些成分激活了模式识别受体TLR7/8和NLRP3 [ 125-128 ]。因此，只要mRNA和LNP生物分布于任何部位，包括注射部位、引流淋巴结以及其他远端部位，都会发生这些细胞因子的局部产生 [ 129 ]。
IL-6激活STAT3，进而驱动肿瘤微环境中癌细胞的增殖、存活、血管生成和免疫抑制[ 130 ]。TNF-α激活NF-κB和AP-1，同样驱动细胞存活、增殖、血管生成和免疫逃逸。TNF-α可通过募集髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg）形成自我维持的炎症循环，这些细胞抑制细胞毒性T细胞的活性并产生额外的TNF-α、IL-6和IL-10。TNF-α诱导IL-6、CXCL1/2/8和COX-2的进一步表达，从而促进进一步的增殖、血管生成和免疫逃逸[ 130 ]。 IL-1β 上调 VEGF、MMPs 和整合素，促进血管新生和细胞外基质重塑。IL-1β 驱动巨噬细胞向 M2 样（促肿瘤）表型极化，扩增 Th17 细胞和中性粒细胞，从而导致慢性炎症和免疫抑制性肿瘤微环境的形成 [ 130 ]。
IL-6、TNF-α 和 IL-1β 共同构成一个协同促炎通路，能够刺激细胞增殖和血管生成。已知该通路能够加速已存在的转化细胞或癌前细胞的发生发展。事实上，已有数篇报道证实，炎症会加速已存在的疾病进展或激活处于休眠状态的癌细胞[ 74 , 131-134 ]。这三种细胞因子的同步激增可能引发协调的炎症风暴，将惰性或休眠的转化细胞转化为快速增殖和血管生成的恶性肿瘤（图 5）。因此，需要开展研究，以更好地理解 mRNA 疫苗接种是否会引发炎症细胞因子级联反应，从而导致甚至促进疫苗接种后的癌症发生。
除了影响已存在的肿瘤细胞的行为外，这种短暂的细胞因子驱动的炎症爆发也可能调节抗病毒或抗肿瘤免疫监视。IL-6、TNF-α 和 IL-1β 可募集免疫抑制性髓系细胞群并扩增调节性 T 细胞，同时抑制细胞毒性 T 细胞的活性，这些功能对于维持对潜伏性致癌病毒（如 EBV、HHV-8 和 MCV）的控制至关重要 [ 135-137 ] 。因此，观察到一些疫苗接种后病例涉及病毒相关癌症（EBV、HHV-8、MCV） ，这提示免疫监视的短暂改变可能导致病毒的间歇性再激活或病毒驱动肿瘤的进展。从机制上讲，细胞毒性 T 细胞监视的短暂受损可阻止潜伏性致癌病毒的再激活和复制，从而导致病毒癌基因的表达和受感染宿主细胞的增殖。类似的过程在临床免疫抑制状态或接受免疫检查点抑制剂治疗的患者出现超进展时均有详细记录[ 138-140 ]。
除了先天性细胞因子诱导外，多项研究描述了mRNA疫苗接种或急性感染后出现的短暂适应性免疫变化[ 110 , 141-145 ]。尽管这些发现通常被解释为反映生理性免疫调节而非明显的免疫功能障碍，但它们可能对应于免疫反应性短暂降低的时期[ 146-149 ]。如果出现这种窗口期，无论是全身性的还是局限于特定组织微环境的，理论上都可能导致潜伏病毒或肿瘤克隆的短暂扩增。目前，mRNA疫苗接种后是否会发生短暂的功能性免疫抑制，以及这种抑制是局部性的还是全身性的，尚不清楚。需要开展直接研究来确定先天性细胞因子诱导和适应性免疫调节是否会促进或影响易感人群接种疫苗后的癌症事件。
SARS-CoV-2感染后，已有证据支持这些机制。例如，Gregory等人[ 74 ]报道，在COVID-19感染后平均35天出现侵袭性胶质母细胞瘤，其中一名患者在确诊前接种过COVID-19疫苗。胶质母细胞瘤的快速发作归因于免疫紊乱，这可能部分归因于SARS-CoV-2的嗜神经性[ 150 , 151 ]或脂质纳米颗粒（LNP）的生物分布[ 125 , 127 , 129 ]及其引发的免疫反应。事实上，刺突蛋白已被定位到脑组织以及胶质母细胞瘤细胞和肿瘤细胞周围的巨噬细胞中[ 87 ]。Hu等人。 [ 72 ] 的研究也证实，直接病毒暴露以及刺突蛋白的存在，在胶质瘤类器官中，细胞因子介导的损伤会增强肿瘤细胞的增殖和侵袭性，这支持了感染驱动肿瘤刺激的模型。对于乳腺癌，Chia 等人 [ 74 ] 的研究表明，包括 SARS-CoV-2 在内的呼吸道病毒感染，可通过干扰素驱动的 STAT1-NF-κB 通路激活，迅速唤醒肺部休眠的转移性乳腺癌细胞，并将局部微环境重塑为促转移状态。病毒和 mRNA 疫苗均能激活先天免疫传感器，并引发复杂的细胞因子和干扰素反应，从而重塑肿瘤-免疫界面。
这些观察结果共同表明，急性炎症激活、短暂的免疫耐受以及细胞毒性监视的短暂失效构成了一个生物学上合理的框架，疫苗接种可以通过该框架影响并促进已存在或潜伏的肿瘤细胞的行为。免疫学机制提示，感染和疫苗接种可能沿着共同的生物学连续体发挥作用，其主要区别在于它们所诱导的免疫和分子扰动的强度、生物分布和持续时间。尽管目前尚无直接的因果证据，但先天性细胞因子激增、T细胞和B细胞动态的短暂调节以及与免疫调节相关的信号的汇聚凸显了进一步研究的重要性。阐明这些疫苗接种后免疫状态的强度、持续时间和组织特异性，对于确定它们是否以及在哪些个体中与癌症进展或复发具有临床相关性至关重要。
刺突蛋白生物学
正常细胞向癌细胞的转化涉及多种控制细胞生长、存活和DNA修复的保护机制的破坏。实验室研究表明，无论是感染还是疫苗接种产生的刺突蛋白都具有生物活性[ 110, 145, 152-158]，并具有致癌潜力[159-161 ]。例如，刺突蛋白片段除了与ACE2受体相互作用外，还被证实可与NRP-1、整合素和TLR相互作用，从而激活VEGF/NRP-1信号通路[ 155 , 162 , 163 ] 。此外，刺突蛋白还被报道可诱导DNA损伤[ 160 , 164 , 165 ]，并在氧化应激下修饰p53通路[ 164 , 166 ]。因此，理论上，刺突蛋白与这些通路之间的这种相互作用可能导致细胞转化，无论是疫苗还是感染，尤其是在接种疫苗后刺突蛋白仍然存在或多次 COVID 感染的情况下。
据报道，疫苗产生的刺突蛋白在接种后可持续数周、数月甚至数年[ 109, 110, 116, 167-170 ]，这使其在细胞中具有潜在的长期活性。此外，新冠疫苗产生的稳定型刺突蛋白（Spike-2P）与SARS-CoV-2中的天然蛋白不同，它包含两个脯氨酸取代（K986P和V987P），从而增强了稳定性[ 171 ]。因此，评估癌症发病率是否与体内变异型刺突蛋白的表达（或持续存在）相关，以及这种变异型刺突蛋白是否存在于肿瘤中（如在胶质瘤和星形细胞瘤[ 73 ]以及转移性乳腺癌[ 36 ]中报道的那样），都至关重要。在最近一份关于乳腺癌皮肤转移的病例报告中，病变出现在接种第六剂疫苗（辉瑞-BioNTech）后一个月内，转移性癌细胞对SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白呈阳性反应，但对核衣壳蛋白呈阴性反应（[ 36 ]，图3F），提示其为疫苗来源的刺突蛋白。因此，长期暴露于具有破坏细胞周期和DNA损伤反应通路生物活性的物质可能代表一种新的癌症病因。值得注意的是，刺突蛋白的中枢神经系统嗜性可能与COVID感染或疫苗接种后发生的胶质母细胞瘤或其他中枢神经系统（CNS）病变相关[ 150 , 151 , 172 ]。
DNA污染物
生物制品中的残留DNA是疫苗生产过程中一种公认的副产物，美国食品药品监督管理局（FDA）和世界卫生组织（WHO）均对其含量设定了限值，但这些限值仅适用于裸露DNA，不适用于脂质纳米颗粒（LNP）包裹的DNA[ 173 ]。mRNA疫苗中的DNA杂质是体外转录的副产物[ 174 ]，可能包括双链DNA（dsDNA）、终止RNA和RNA:DNA杂交体[ 103 , 174 ]。纳米脂质包裹这些DNA可以使其更稳定、更高效地进入细胞，但也增加了整合的风险[ 128 , 175 , 176 ]。此外，mRNA疫苗制剂中残留的DNA[ 103-108 ]即使是裸露DNA，其含量也超过了既定限值。研究直接比较了裸露DNA与脂质纳米颗粒（LNP）包裹的DNA的转染效率，结果表明，基于脂质的转染整合率显著高于裸露DNA[ 175 ]。此外，众所周知，骨骼肌和心肌在体内能够摄取（甚至表达）裸露的质粒DNA [ 177-179 ]。值得注意的是，一项针对新冠疫情后心脏肿瘤的研究发现，肿瘤发生率增加了1.5%，且肿瘤中刺突蛋白的表达也增加，尤其是在与疫苗接种相关的肿瘤中[ 86 ]。
多项独立评估报告显示，残留DNA的含量超过了裸露DNA的公认限值，且DNA片段的大小分布，结合脂质纳米颗粒（LNP）增强的转染效率，提示可能发生基因组插入。此外，由于BNT2b疫苗杂质中存在SV40调控元件[ 180 ]，当这些DNA插入基因组时，会改变邻近序列的表达和/或正常的基因调控，并增加致瘤性[ 120 , 181 ]。外源DNA，尤其是通过高炎症性脂质纳米颗粒递送的外源DNA[ 182 ]，可以激活先天免疫感知通路，包括胞质cGAS-STING通路和内体Toll样受体9（TLR9）通路，从而引发I型干扰素和炎症细胞因子反应[ 183 , 184 ]。
DNA杂质含量的限制是针对裸露DNA[ 185 ]制定的，而非针对脂质纳米颗粒（LNP）包裹的DNA。后者会导致细胞摄取增强，并使DNA片段在细胞内持续存在。这将增加插入突变的可能性，进而导致基因组重排、持续性刺突蛋白的整合和表达、正常基因调控的破坏，以及原癌基因通路的激活或抑癌基因的失活。事实上，体外研究表明，使用脂质递送系统转染的细胞中，基因组整合率约为1-10%[ 120 ]。目前尚无研究表明疫苗中存在的DNA杂质水平不足以转染细胞，也没有任何研究排除整合的可能性。
知识差距
尽管新冠疫苗接种在全球范围内规模空前，但我们对mRNA疫苗平台如何与宿主防御、组织稳态和肿瘤生物学等基本通路相互作用的理解仍然存在巨大空白。这些空白涵盖分子、细胞、生物体和群体等多个层面。目前尚缺乏将mRNA疫苗，尤其是新冠mRNA疫苗与下游生物学后果联系起来的数据。
在分子水平上，关于SARS-CoV-2刺突蛋白的化学和结构修饰、核苷和氨基酸取代（例如N1-甲基假尿苷）以及脂质纳米颗粒制剂如何影响宿主细胞信号传导、基因组稳定性和免疫调节，目前仍存在诸多知识空白。疫苗工程一直致力于最大限度地提高抗病毒免疫原性，但对于刺突蛋白表达、肿瘤抑制、DNA损伤或应激反应通路之间潜在的相互作用却知之甚少。这些相互作用可能在强烈的免疫激活过程中被无意中调节，或者细胞信号传导发生改变，从而影响宿主的抗癌防御能力。
疫苗接种相关的肿瘤起始和促进之间的区别仍未明确。目前尚无实证研究证实疫苗接种仅加速已存在的疾病进展，而非同时启动新的恶性肿瘤。由于体细胞突变和休眠的肿瘤细胞在成人组织中普遍存在，数周至数月内出现的短潜伏期肿瘤可能反映的是潜伏克隆的增殖，而非从头发生的癌变，这一现象与接受免疫检查点抑制剂治疗的部分患者中观察到的超进展现象相符[ 138 , 139 ]。MDM2/MDM4扩增或EGFR扩增、过表达或突变等致癌驱动因素与超进展[ 138 , 140 , 186 ]和转移侵袭性[ 187 , 188 ]相关，提示疫苗诱导的细胞因子或检查点改变理论上可能汇聚于类似的致癌通路。此外，针对 SARS-CoV-2 的 mRNA 疫苗如何使肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感，目前尚不清楚，正如最近有人提出的那样 [ 19 ]。
细胞和免疫学方面的差距
在细胞层面，我们对mRNA疫苗成分、刺突蛋白的持续存在或重复免疫激活如何影响先天免疫和适应性免疫之间的相互作用，尤其是在树突状细胞、巨噬细胞和基质细胞中，机制了解有限。在重症COVID-19和罕见的疫苗接种后事件中观察到的过度炎症反应的分子触发因素和长期免疫后果[ 189 ]仍未得到充分阐明。同样，微生物组在调节疫苗反应性、全身炎症和肿瘤促进中的作用也尚未得到充分研究。了解抗原持续存在、细胞因子极化和模式识别受体激活如何影响局部组织重塑、细胞衰老和促肿瘤炎症，是亟待解决的关键问题。
宿主易感性和生物分布
在生物体层面，最大的不确定性在于宿主易感性的异质性。例如，已有研究报道了COVID-19疫苗接种后个体在激活、反应性和调节方面的基线状态存在异质性[ 190 ]。此外，DNA修复、表观遗传可塑性和细胞因子反应水平的异质性也尚未被充分理解，并且可能调节疫苗反应和风险。脂质纳米颗粒（LNP）的生物分布存在差异，包括在肝脏、脾脏、骨髓和淋巴组织中的摄取，这可能会改变免疫效力和潜在的脱靶效应，但这些参数尚未在人体中进行系统性分析。此外，目前也缺乏关于在SARS-CoV-2感染期间或感染后不久接种疫苗，或累积暴露于多个mRNA剂量如何影响长期免疫稳态和肿瘤监视的数据。疫苗诱导的炎症与潜伏性致癌病毒（例如EBV、HHV-8、MCPyV）之间的相互作用仍未得到充分研究。
人口和流行病学差距
在人群层面，大规模流行病学研究仍然有限，且往往结论不明确。现有的登记系统很少整合分子或免疫学相关性，这阻碍了因果推断。此外，目前的药物警戒系统并非旨在检测罕见但具有生物学意义的肿瘤事件，导致个案报告与汇总安全性分析之间存在盲点。对接种疫苗的人群进行稳健的纵向随访，并整合分子谱分析，对于区分真正的生物学信号与背景发病率以及识别易感亚群至关重要。
替代预防和治疗策略
填补关键知识空白需要探索互补的抗病毒策略，以降低感染风险并最大程度地减少对宿主的干扰。例如，MEK抑制剂已被证明可以抑制ACE2表达和病毒入侵[ 191 ]，但针对宿主的抗病毒药物却鲜少受到关注。同样，通过增强模式识别受体信号传导或干扰素反应的药物来增强先天免疫，理论上可以通过恢复平衡的免疫监视来减轻COVID-19感染和癌症风险。事实上，FDA已经验证了一些已获批准的免疫调节剂[ 192 ]和新兴类似物[ 193 ]的有效性。
目前，法医证据在评估新冠病毒感染或新冠疫苗刺突蛋白在癌组织中的扩散及其对体内细胞生长调控通路的影响方面存在重大空白。我们目前缺乏组织水平、机制或分子水平的研究来追踪感染或接种疫苗后刺突蛋白在体内的定位，尤其是在肿瘤中的定位。目前尚无系统性的研究通过免疫组织化学、质谱分析、RNA原位杂交或其他分子组织追踪方法绘制肿瘤（实体瘤或血液肿瘤）内刺突蛋白的分布图。此外，也几乎没有体内研究（动物或人类肿瘤样本）表明刺突蛋白暴露如何影响细胞增殖、信号传导、凋亡通路、肿瘤-免疫相互作用或癌基因/抑癌基因的调控。
总之，该领域面临着相互交织的知识空白，包括疫苗-宿主相互作用的分子特征描述不完整、免疫失调和组织重塑的机制研究不足、宿主易感因素定义不清以及纵向监测有限。弥合这些空白需要开展多尺度、跨学科的研究。
局限性
本综述的研究结果应在现有文献和研究设计固有的几个重要局限性范围内进行解读。首先，尽管已发表了一些规模较大的研究，但大多数报告仅为个案描述或小型病例系列。许多报告缺乏对既往疾病、肿瘤病史、并发感染或用药情况的记录，这些因素可能会影响结果的解读。因此，尽管这些观察结果对于早期信号检测具有价值，但它们极易受到发表偏倚和选择性报告的影响。很可能，那些被认为不寻常或与疫苗接种存在时间关联的病例会被优先投稿发表，而缺乏可比的对照观察则限制了对发病率或相对风险的推断。
其次，由于研究涵盖了mRNA和非mRNA疫苗平台、剂量、人群以及诊断标准化等方面的异质性，导致mRNA疫苗与其他COVID-19疫苗之间的关联性存在显著差异。在缺乏直接体内验证的情况下，本文提出的机制假设仍属推测。目前尚无研究证实COVID mRNA疫苗或其成分可导致致癌转化或肿瘤发生。动物研究也未证实疫苗可促进肿瘤生长。因此，这些机制应被视为生物学上合理的模型，需要进行针对性的实验研究。
最后，本次文献综述所依据的公开文献缺乏标准的医学主题词表（MeSH）索引。综述结果表明，确实存在大量关于该主题的文献，分散在许多期刊上，但由于缺乏有效的索引或交叉引用，且未使用明显的索引词汇，因此无法通过常规数据库查询检索到这些文献。这不仅限制了数据的完整性和验证，也限制了知识空白的识别。
伦理考量
不同学科采用不同的证据标准来确定应广泛共享的治疗标准。2025年，对于已发表的证据，如果未达到特定人群层面的标准，一些人会将其视为“错误信息”或“散布恐慌”，这引发了巨大的分歧。在肿瘤学领域，关于药物研发和临床实践中不良事件的评估标准已沿用数十年。任何单一的严重不良事件都必须向机构审查委员会（IRB）和监管机构（例如FDA）报告。mRNA疫苗采用了通常与基因治疗技术相关的机制，但其监管审查遵循的是疫苗审批流程，而非通常用于人类基因治疗产品的严格评估标准。癌症（包括插入突变、克隆扩增、白血病发生和治疗相关恶性肿瘤）是基因治疗法规明确旨在监测的关键安全终点，而疫苗则没有这项规定。
关于新冠病毒mRNA疫苗，在美国和全球范围内，目前尚无涵盖所有已知和潜在不良事件的知情同意书。所有已知和潜在的严重不良事件都必须在疫苗信息表和知情同意书中披露，因此，无论风险多么罕见，医生和其他医护人员都必须充分了解这些风险。一个重要的例子是，在缺乏DPYD检测数十年后，美国改变了临床实践。这项现已成为强制性检测的项目可以识别DPYD（二氢嘧啶脱氢酶）基因中的致病性或功能降低的变异，这些变异会损害5-氟尿嘧啶/卡培他滨的代谢。近期，临床实践发生了改变，并与欧洲的实践接轨，以降低5-氟尿嘧啶化疗药物引起的严重毒性风险。
癌症易感性因人而异，受遗传和环境因素的影响，越来越多的文献表明，社会经济因素也会以复杂的方式与遗传和环境因素相互作用。接种新冠疫苗后，人群中罹患癌症的风险可能存在显著差异，部分人群的风险更高。认识到这些问题并对其进行研究至关重要，以便在知情同意的前提下，制定更完善的风险获益分析指南。
在肿瘤学领域，确定或排除因果关系通常需要数年甚至数十年的时间。但这不应减轻我们向考虑接种疫苗或加强针的个人提供准确、最新信息的紧迫伦理责任。明确的因果推断需要机制研究、纵向队列研究和大型流行病学分析，但这不应成为隐瞒新出现的临床观察结果或生物学上合理的担忧的理由。确保临床医生和患者能够获得不断更新的证据，包括罕见但机制上可信的不良事件，符合医学伦理的核心原则，并通过清晰阐明已知信息、未解决的问题以及正在进行的研究来增强公众信任。知情同意必须随着新数据的积累而调整，即使因果关系问题仍未解决，这样做并不意味着对未来研究的最终结果抱有偏见。
结论
2020年至2025年间全球范围内的综合证据表明，新冠疫苗接种与癌症之间存在生物学上合理的关联。众多报告中反复出现的临床发现，包括新发癌症、肿瘤快速进展、病毒再激活以及休眠疾病的复发，凸显了我们对疫苗引起的大规模免疫变化如何与癌症生物学相互作用的认知和理解存在重大空白。
SARS-CoV-2感染和COVID-19疫苗接种都会激活一些重叠的生物学通路，这些通路原则上可能影响癌症风险，但它们在作用机制、强度、生物分布和持续时间方面存在差异。共同的机制包括激活先天免疫系统、强烈的干扰素信号传导、细胞因子诱导、氧化应激以及免疫细胞稳态的短暂破坏。理论上，这些变化可能暴露潜在的恶性肿瘤，促进已存在的突变细胞的克隆扩增，或创造有利于肿瘤进展的微环境。
此外，感染和疫苗接种均可诱导刺突蛋白表达，该蛋白与表达ACE2的组织相互作用，并可触发内皮细胞活化、炎症和细胞应激通路，这些通路与致癌信号传导相关。两者还可能导致持续的炎症和组织损伤状态，所有这些都可能导致基因组不稳定、表观遗传重塑和慢性免疫失调。
然而，新冠疫苗与自然感染之间存在独特的机制差异。疫苗接种涉及广泛的生物分布、细胞内摄取以及修饰核酸模板的持久存在，这些修饰核酸模板驱动非天然刺突蛋白的合成，不仅在注射部位，而且在全身范围内均有发生。残留或片段化的DNA的存在，结合脂质纳米颗粒（LNP）介导的向免疫和非免疫组织的递送，以及持续数月至数年的刺突蛋白表达，构成了疫苗特有的因素，这些因素理论上可能促进插入突变、扰乱免疫监视或加速已存在的恶性克隆的生长。因此，我们需要从人体组织和血液样本以及尸检中获取大量信息，以更好地了解新冠感染、疫苗接种和癌症机制之间的相互作用。
为此，需要研究刺突蛋白的存在和持久性，以及其细胞自主或依赖于宿主免疫相互作用的生物学效应，以建立其与癌症发生和发展的联系。因此，我们建议使用标准化的免疫组织化学分类框架评估已确诊的SARS-CoV-2感染后或COVID-19疫苗接种后出现的肿瘤。
至少，这应包括通过免疫组化（IHC）评估病毒抗原表达模式。应明确定义刺突蛋白阳性/核衣壳蛋白阳性、刺突蛋白阳性/核衣壳蛋白阴性和刺突蛋白阴性/核衣壳蛋白阴性表型。该评估应与增殖活性（例如Ki-67）、细胞死亡和DNA损伤反应标志物、抑癌基因和癌基因通路特征以及肿瘤免疫微环境的详细表征相结合。
在临床病理学和尸检评估中实施此类报告，将有助于更精确地区分可能由感染、疫苗相关抗原表达或无关致癌过程驱动的肿瘤，并可实现跨机构病例的汇总。建立此类统一标准对于构建连贯的证据基础、支持机制研究以及最终确定观察到的关联是巧合、潜在疾病的揭示、免疫扰动还是真正的因果关系至关重要。
要确定SARS-CoV-2感染、COVID-19疫苗接种和癌症之间的因果关系，所需的证据远超时间上的关联性。在肿瘤学领域，因果关系绝非仅凭单一的观察或研究就能确定；它只有在多条独立的证据线随着时间的推移汇聚在一起时才会显现。这些证据线包括机制数据（例如基因组整合分析、克隆进化轨迹、免疫谱分析和表观遗传学改变）、基于病理学的发现（包括具有分子特征的尸检）、能够准确反映人体组织生物学的实验模型（类器官、人源化系统、暴露组织的长读长测序）以及能够从背景发病率中检测到微小但有意义的信号的人群流行病学研究。只有整合这些方法，我们才能区分巧合与潜在疾病的显现、既有恶性克隆的扩增或真正的从头肿瘤发生。重要的是，不应以需要严格证据为由而忽视新出现的模式。
对生物学上合理的机制和监测策略进行透明的讨论，对于确定这种时间关联是否具有因果关系至关重要。目前缺乏可靠的流行病学数据来证明疫苗接种不会增加人群癌症发病率。同行评议的文献尚未得到全面或便捷的索引。建立疫苗接种后癌症监测框架，有助于及早发现罕见的不良反应模式，并在不损害公众信任的前提下开展机制性后续研究。本综述的目的并非评估人群癌症风险，而是对现有的同行评议文献进行结构化的综合分析，识别反复出现的临床和生物学主题，并阐明需要进行严格的流行病学和机制性后续研究的关键空白。这将有助于更好地理解免疫反应的全谱，从而为更安全的免疫策略提供信息，并揭示免疫与癌症生物学之间此前未被充分重视的联系。
未来科学发展的当务之急是建立一个协调一致的框架，将长期监测与机制实验相结合，以便区分巧合与因果关系，并据此改进未来的疫苗平台。这样做不仅能让我们更清晰地了解疫苗的安全性，还能让我们更深入地理解免疫、感染和癌症发生之间的根本联系。
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