A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE PHARMACOKINETIC INTERACTIONS BETWEEN PF-07976016 AND PF-06882961 IN OTHERWISE HEALTHY ADULT PARTICIPANTS WITH OVERWEIGHT OR OBESITY

The purpose of this study is to see how two study medicines, PF-07976016 and danuglipron, taken together affect the level of each other in the blood of participants who have overweight or obesity.
The total number of weeks of the study is up to approximately 22 weeks (5.5 months).

开始日期2025-03-13

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06541678

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Fixed-Sequence Study to Evaluate the Effect of Itraconazole and Cyclosporine on the Single-Dose Pharmacokinetics of Danuglipron in Healthy Adult Participants

The purpose of this study is to see how single dose of cyclosporine and multiple doses of itraconazole affect the level of the study medicine danuglipron in the blood of healthy adult participants. The information from this study may inform how danuglipron will be used in the future with medicines like cyclosporine and itraconazole.

开始日期2024-12-23

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06567327

/ Completed临床1期

A Two-Part Phase 1, Open-Label, Fixed-Sequence Study to Evaluate the Multiple Dose Pharmacokinetics of Danuglipron Following Oral Administration and The Effects of Steady-State Danuglipron on the Pharmacokinetics of Single Oral Dose of Atorvastatin and Rosuvastatin in Otherwise Healthy Adult Participants With Overweight or Obesity

The purpose of this study is to learn the following about the study medicine, danuglipron, after multiple days of dosing in healthy adults who are overweight or obese:
* how the study medicine, danuglipron, is taken up into the blood
* if the study medicine, danuglipron, changes how the body processes other study medicines (Atorvastatin and Rosuvastatin)
* about the safety and tolerability of danuglipron
The study will take place in 4 Cohorts (groups). The total number of weeks of the study is about 23 (about 6 months) for Cohort 1 and 22 weeks (about 5.5 months) for Cohort 2, 21 weeks (about 5 months) for Cohort 3 and 20 weeks (about 5 months) for Cohort 4.

开始日期2024-08-28

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Danuglipron 相关的临床结果

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100 项与 Danuglipron 相关的专利（医药）

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项与 Danuglipron 相关的文献（医药）

2026-01-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Comprehensive identification and characterization of in vitro and in vivo metabolites of the novel GLP-1 receptor agonist danuglipron using UHPLC-QToF-MS/MS

Article

作者: Nandi, Sukhendu ; Deshmukh, Vaibhav ; Jaiswal, Anupam ; Biradar, Rushikesh ; Deshpande, Rashmi

Small-molecule glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists are emerging as promising therapeutic agents for type 2 diabetes mellitus (T2DM) and obesity. Danuglipron, a novel investigational GLP-1R agonist, has demonstrated notable efficacy in clinical trials. This study aimed to evaluate the in vitro metabolic stability of danuglipron and to identify its metabolites both in vitro and in vivo. Metabolite profiling was conducted using ultra-high-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionization quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry (UHPLC-QToF-MS/MS). In vitro studies were performed in human liver microsomes (HLM), rat liver microsomes (RLM), and human S9 (HS9) fractions, while in vivo metabolites were identified from rat plasma, urine, and faeces. Seven novel phase I and phase II metabolites were characterized through high-resolution MS data, employing both data-dependent and data-independent acquisition, alongside in silico prediction tools. Key biotransformations included hydroxylation, O-dealkylation, oxetane ring hydrolysis followed by acetylation and methylation. The in vitro half-life (t₁/₂) of danuglipron was 208 ± 31 min in HLM and 81 ± 16 min in RLM, with corresponding intrinsic clearance (CL_int) values of 7.49 µL/min/mg and 35.57 µL/min/mg, respectively, indicating moderate hepatic metabolism and low clearance in both species. Molecular docking suggested that certain metabolites (M-1, M-2, M-7) may have stronger GLP-1R binding affinity than the parent compound, implying potential bioactivity. This comprehensive analysis offers valuable insights into danuglipron metabolic fate and supports further investigation of its metabolites in the treatment of T2DM and obesity.

2025-12-26·MEDICINE

Gastrointestinal side effects of the non-peptide GLP-1 receptor agonists: A systematic review and meta-analysis

Review

作者: Dahal, Krishna ; Bhattarai, Madhur ; Ahmed, Khalid ; Baral, Bidisha ; Shah, Sangam ; Parajuli, Sandesh Raman ; Paudel, Basanta Sharma ; Bhandari, Amit ; Khanal, Amit ; McDonald, Philip ; Bhattarai, Himal Bikram ; Basnet, Bibhusan ; Karki, Bibek ; Sah, Ranjit

Background::

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists, commonly prescribed for diabetes mellitus and weight loss, often cause gastrointestinal side effects in both their oral and injectable forms. Recently, oral non-peptide GLP-1 receptor agonists like danuglipron and orforglipron, which are smaller and more stable, have been investigated. This study analyzes the gastrointestinal side effects of these newer, smaller molecules.

Methods::

We performed a systematic review of the literature databases like PubMed, Cochrane, Embase, and clinicaltrials.gov until November 2023. Data related to different doses of oral danuglipron and orforglipron and their gastrointestinal side effects including nausea, vomiting, constipation, diarrhea, eructation, and dyspepsia were obtained. Analysis was done using RevMan v5.4 (The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark).

Results::

We included a total of 4 studies of which 2 each were for danuglipron and orforglipron. The oral doses of orforglipron studied were 12 mg, 24 mg, 36 mg, and 45 mg, with nausea being the most common side effect in all groups. For the 45 mg dose of orforglipron, the odds ratio (OR) was 4.41 (95% CI: 2.90–6.71), while the 36 mg dose had an OR of 3.99 (95% CI: 2.22–7.18). The OR for the 24 mg dose was 5.66 (95% CI: 3.39–9.45), and the 12 mg dose showed an OR of 5.06 (95% CI: 3.31–7.73). Oral danuglipron at doses of 80 mg and 120 mg were also studied. The 120 mg dose of danuglipron had a pooled OR of 4.38 (95% CI: 2.30–8.34) while the 80 mg dose had an OR of 3.69 (95% CI: 1.77–7.67) indicating a significant decrease in gastrointestinal side effects.

Conclusion::

Gastrointestinal side effects of the non-peptide GLP-1 receptor agonists were widely reported but less frequent compared to placebo/ standard treatment. There was no significant dose-dependent increase in the side effects of these medications.

2025-09-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Efficacy and safety of danuglipron ( PF ‐06882961) in adults with obesity: A randomized, placebo‐controlled, dose‐ranging phase 2b study

Article

作者: Sherry, Nicole ; Halstead, Patricia ; Matsuoka, Osamu ; Saxena, Aditi R. ; Cobain, Sonia ; Fukushima, Yasushi ; Tsamandouras, Nikolaos ; Bays, Harold E. ; Gorman, Donal N. ; Buckeridge, Clare

Abstract:

Aims:

This randomized, double‐blind, placebo‐controlled Phase 2b study aimed to assess the efficacy, safety, and tolerability of danuglipron (PF‐06882961), an oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) receptor agonist, in adults with obesity.

Materials and Methods:

Eligible participants (aged 18–75 years; with obesity, without diabetes) were randomized to receive danuglipron or placebo twice daily (BID) for 26 or 32 weeks. Danuglipron was escalated to doses of 40–200 mg BID in 1‐, 2‐, or 4‐week intervals. Assessments included body weight, waist circumference, and safety evaluations.

Results:

Overall, 628 participants were randomized; of 626 receiving study treatment (placebo, n = 90; danuglipron, n = 536), 39.3% completed treatment. Approximately 38% of participants discontinued treatment because of adverse events (AEs) and 22% discontinued for other reasons. The primary endpoint was the change in weight from baseline to the end of treatment; all danuglipron groups demonstrated statistically significant reductions with least squares mean percentage decreases from baseline ranging from −5.0% (90% confidence interval [CI] −6.8%, −3.2%) to −12.9% (90% CI −16.1%, −9.5%) relative to placebo. Danuglipron was considered safe. Consistent with the mechanism, the most frequently reported events were nausea and vomiting, and increased rates of gastrointestinal AEs were generally observed at higher doses. Most events were reported as mild, and no other dose‐related trends were observed in safety endpoints.

Conclusions:

In participants with obesity, danuglipron resulted in statistically significant and clinically meaningful reductions in body weight versus placebo over 26 or 32 weeks. The overall safety profile observed in this study was consistent with expectations for the mechanism, although discontinuation rates due to AEs were higher than anticipated across all treatment groups, including placebo.ClinicalTrials.gov identifier : NCT04707313.

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项与 Danuglipron 相关的新闻（医药）

2026-01-02

·早研早聊

2025年十大最受欢迎的 Drug Hunter案例研究：口服大环卓尔不群，PK工程设计核心原则崭露头角！

点击上方蓝字关注我们早研早知道 2025年截至12月底，FDA 批准了 44 种新药，相比于2024年的50种略有下降，但这仍是药物发现和开发值得注意的一年。近日（Dec. 30），Drug Hunter 也撰文回顾了其2025年年度最受欢迎的 “十大案例研究”。这些案例来自 Drug Hunter 讲述的一件件药物发现故事，除了突破性药物获批以外，一大波创新药物也进入了后期临床开发阶段。这些案例展示了筛选技术、结构生物学和药物化学等方面的进步，以及如何通过小分子和新的模式拓展可药物蛋白质组的范围乃至更广的领域。在阅读量最大的案例研究中，近期获批药物占据重要位置，包括新一代三联组合型 CFTR 调节剂 Alyftrek、首创 DPP1 抑制剂 Brinsupri、以及近几十年来首个具有全新作用机制的精神分裂症治疗药物 CobenfyTM。多个处于后期临床阶段和新型临床研究项目，包括泛-RAS 抑制剂 Daraxonrasib (RMC-6236）、口服 IL-23R 阻断剂 Icotrokinra、口服 GLP-1R 激动剂 Orforglipron 和 Naperiglipron、OX2R 激动剂 Alixorexton、口服 PD-L1大环肽 BMS-986238、以及BTK 降解剂 Bexobrutideg，等。这些对 2025 年的药物研发格局产生重大影响。这些案例研究为整个行业提供了可借鉴的策略、方法和经验教训。他山之石，可以攻玉。读原文，文末点击“阅读原文”，往期相关推荐更有早研早聊相关的分享。 PART 01 口服大环·PK设计 1.1、口服大环卓尔不群 2025年，大环化合物卓尔不群，迎来高光时刻。这里年度备受推崇的 TOP 10 案例中，口服大环就占了 5 例。整个曾将被视为小众的“超越5规则” (bRo5）的药物实体，如今已发展为一种有意为之且颇具威势的“破局之策”。口服大环综合了生物制剂般的靶点结合特点与小分子药物的给药优势，正在重塑小分子药物的可成药靶点空间。这一趋势发展的驱动力在于大环化合物能够应对传统小分子难以克服的挑战，如大而浅、或高度动态的蛋白质表面（如 PD-L1、RAS、IL-23R、CFTR、OX2R）。此外，该领域已打破长期以来对肽类大环化合物固有的观念，即期难以口服吸收，这非常引入瞩目。此外，构象工程方面的创新、对变色龙特性的理解、非标准氨基酸的掺入、脂化以及制剂策略的发展，使得口服大环药物变得行之有效。此外，生物催化作为一种颇具吸引力的策略，通过减少步骤数量、提高立体选择性以及实现肽类大环化合物更经济、更环保的生产，也逐渐崭露头角。 1.2、PK工程为核心设计原则创新的药代动力学（PK）设计成为药物研发成功的关键驱动力。在领先的项目研发中，这些策略充分体现了通过药物设计改善药代动力学特性，如半衰期、暴漏量、和组织分布。如：（1）氘代药物Deutivacaftor中的策略性氘代，提高了代谢稳定性，并延长了半衰期，支持了新一代 CFTR 调节剂组合的每日一次给药。（2）在Vanzacaftor 中引入不寻常的双螺环环丙基-环丙基基序，降低了氧化代谢风险。（3）通过增加分子的分子内最小最大距离（SMID）来限制 PXR 激活，从而降低 CYP 诱导，从细微结构特征上影响全身药物相互作用。（4）通过引入人血清蛋白（HSA）结合基序，如 BMS-986238，可以显著延长口服大环肽的全身暴露时间，从而延长半衰期。（5）在 Brensocatib中，一种具有精心调节的恰倒到好处的“金发姑娘”反应活性的可逆共价氨基乙腈弹头，通过与催化 Cys234 形成可逆加合物而实现对 DPP1 的持续且可控的抑制，同时降低了非特异性硫醇反应性。（6）在设计高分子量的 BTK 降解剂 Bexobrutideg时，通过设计中氢键供体的分子内屏蔽，增强渗透性，从而实现了对中枢神经系统的有效渗透，展示了构象控制可克服基于机构的经典暴漏限制。 PART 02 十大·案例 2.1、口服大环肽 PD-L1 抑制剂 BMS-986238：BMS 通过引入 HSA 结合尾部，挽救了口服大环肽 PD-L1 抑制剂。该口服大环肽药物为如何通过精心设计来改善大环肽的药代动力学特性提供了一个鲜明的案例。BMS-986238 是一种源自 BMS 与 PeptiDream 长期合作的第二代口服大环肽 PD-L1 抑制剂。(文末见往期分享发现之旅）该分子由早期的大环 PD-L1 抑制剂演变而来，并经过专门设计以解决其前体药物临床可行性的药代动力学问题。尽管该项目早期的大环化合物具有皮摩尔级的 PD-L1亲和力，但它们存在快速清除和短半衰期的问题。为了克服这一局限性，BMS-986238 的设计中加入了由 18 个碳原子的脂肪酸 HSA（人血清白蛋白）组成的结合物，通过一个 11-醚 PEG（聚乙二醇）间隔连接，这极大地延长了在大鼠和猴子体内的半衰期。 2.2、口服大环肽 IL-23R 拮抗剂口服 IL-23R 拮抗剂 Icotrokinra 在临床 III期银屑病实验中显示优于 Deucravacitinib。 Icotrokinra 是一种大环肽能够实现类似抗体效果的绝佳范例。该药物是一种具有开创性的、口服可吸收的大环肽，能够与 IL-23R结合，而 IL-23R 是导致银屑病及其他自身免疫性疾病炎症的关键因素。这是由普Protagonist 制药公司和杨森公司合作研发的成果。通过计算设计、噬菌体展示和肽药物化学相结合的方式发现，这个约 1.9 千道尔顿的大环肽被设计成含有非典型氨基酸，并具有独特的二硫键，从而实现了pM 的 IL-23R 亲和力和强大的抗蛋白水解能力。临床结果令人瞩目。在最近针对中重度斑块型银屑病的 3 期临床试验中，每日一次的给药在皮肤清除率和临床反应率方面均优于已获批的 TYK2 抑制剂德克鲁瓦卡替尼，同时其安全性也更为良好。目前正在进行的试验正在直接将伊科特罗克林拉与针对 IL-23 的单克隆抗体乌斯特克尼姆巴进行对比研究，这标志着首次开展的一项评估口服疗法与注射型生物制剂在斑块型银屑病治疗中的直接对比试验。 2.3、新一代小分子 CFTR 调节剂该药物于 2024年12月获 FDA 批准上市，是一种三联药物疗法，每日一次口服给药，新一代 CFTR 调节剂组合，用于治疗患有囊性纤维化的 6 岁以上患者。这些患者至少携带一个 F508del 突变或对调节剂疗法有反应的其它 CFTR 变异体。除了其临床影响之外，该药物还体现了卓越的药物化学创新：（1）通过deutivacaftor策略性氘化来提高代谢稳定性；（2）通过vanzacaftor创新的大环化设计实现每日一次给药（3）vanzacaftor融入了一个罕见的双螺旋环丙基-环丙基基序，该基序可降低代谢氧化风险，同时减少 CYP 诱导和 PXR 激活。该药物也是维特克斯公司获得 FDA 批准的第五种 CFTR 调节剂产品，反映了近二十年来对 CFTR 正确剂和增强剂的迭代优化。该公司继续在临床开发中推进新的调节剂，并通过广泛的专利活动来推进，其长期目标是为所有患有囊性纤维化的患者提供有效的治疗方法。 2.4、泛-RAS 分子胶 RMC-6238 是一种突破性的泛-RAS 突变体三元复合分子胶抑制剂，详见文末往期相关分享其发现之旅。 Revolution Medicines 仍在不断拓展针对 RAS 的靶向治疗领域，推出daraxonrasib，这是一种口服、非共价、泛 RAS（ON）抑制剂，能够对抗由传统上“难以药物化”的 RAS 突变体（包括 G12V/D/A/S、G13X 和 Q61X）驱动的肿瘤。与 Revolution Medicines 平台上的其他大环化合物类似，该药物源自天然产物Sanglifehrin，并通过招募环蛋白 A 起到分子黏合剂的作用。由此产生的daraxonrasib与 CypA 的复合物会与 RAS 结合形成三元复合物，从空间上遮蔽 RAF 结合位点，阻止 KRAS、NRAS 和 HRAS 的磷酸化及下游 MAPK 信号传导。尽管该分子符合超越“五定律”的特征（分子量 811 道尔顿；logP 值 4.5），但其仍能实现良好的口服吸收，并甚至能渗透到大脑中。2025 年，该药物成为首批获得专员国家优先凭证的九种药物之一，获得了仅需一到两个月的快速 NDA 审查窗口。FDA还于 6 月授予该分子突破性疗法认定，并于 10 月授予其孤儿药认定，突显了其在治疗选择有限的疾病方面的潜力。基于早期临床数据的良好表现，该药物现已启动了多项 3 期临床试验，包括针对转移性和可切除的胰腺导管腺癌的试验，以及与非小细胞肺癌标准治疗方案进行直接对比的研究。 2.5、同类最佳的食欲素激动剂该药物时一种效力极强、口服生物利用度高的 OX2R（奥西尼克 2 受体）激动剂，具有极高的选择性（超过 5000 倍于 OX1R），旨在帮助患有嗜睡症及相关过度嗜睡症患者恢复清醒状态。其化学结构和研发历程为合理设计中枢神经系统活性大环化合物提供了极具说服力的案例研究，利用构象预先组织来模拟神经肽信号传导。凭借早期临床数据的强大优势以及与奥维普雷顿相比具有独特的每日一次的用药特点，阿尔克尔梅斯公司将其定位为一种潜在的顶级候选药物。除了疗效和安全性之外，该公司还在纳入生活质量指标和功能结果，以进一步凸显其治疗方案的独特性。 2.6、开创性口服非肽类 GLP-1R 激动剂，用于减肥 2025 年对于 GLP-1 研发而言是具有里程碑意义的一年，占该领域所有临床试验活动的 16.4%。自司美格鲁肽获得 FDA批准以来，口服小分子 GLP-1R 激动剂的发展势头迅猛，为注射用肠促胰岛素类似物提供了一种无需肽结构的替代方案。奥福格列龙是临床开发中最先进的口服小分子 GLP-1R 激动剂，目前正通过 3 期临床试验推进，用于治疗肥胖症和 2 型糖尿病。这种潜在的首创非肽类 GLP-1R 激动剂最初由日立制药通过高通量筛选（HTS）发现，随后由礼来公司在全球范围内获得授权。2025 年 4 月，礼来公司宣布了 ACHIEVE-1 3 期临床试验（NCT05971940）在 2 型糖尿病患者中的阳性初步结果。尽管其分子量为 883 道尔顿，具有 15 个氢键受体、138 Å²的TPSA，以及 8 个环系统，但奥福格列龙打破了“5规则”的假设。它无需口服司美格鲁肽所需的配方限制，就能实现良好的口服生物利用度。如果获得批准，奥福格列龙有望成为 GLP-1 市场的主要增长驱动力，GlobalData 预测到 2031 年全球销售额将达到约 140 亿美元（基于共识）。礼来公司预计将于 2025 年底提交有关体重管理产品的监管审批申请，随后在 2026 年提交有关 2 型糖尿病产品的申请。 2.7、礼来新一代口服 GLP-1 激动剂礼来公司并未止步于奥格列波林这一药物，而是正在研发一种新一代的口服非肽类 GLP-1 受体激动剂——Naperiglipron。该药物目前正处于针对 2 型糖尿病和肥胖症的 2 期临床试验阶段。其结构在 2025 年提交的美国药品命名申请中被悄然公布，其结构框架与辉瑞公司已停用的 GLP-1 研究候选药物lotiglipron、danuglipron颇为相似，这两款药物均因药物诱发肝损伤（DILI）问题而被终止研发。礼来公司最初启动了该药物的三个中期临床试验；其中两个在 2025 年因战略原因而停止，而针对肥胖症的第三项试验（NCT06683508）仍在进行中。药物化学家们正密切关注这些结构上的改进是否能让其避免其同类药物的安全隐患，同时在口服 GLP-1 治疗中实现高疗效。 2.8、首个获批用于支气管扩张的DPP1抑制剂 2025 年 8 月，FDA 批准了Brensocatib，这是首个口服、可逆、共价的小分子 DPP1（二肽基肽酶 1）抑制剂，也是首个针对非囊性纤维化支气管扩张症的疾病修正疗法，仅在美国就影响了数十万患者。该药物最初由阿斯利康公司发现，并于 2016 年被英斯默公司收购。其替在靶向中性粒细胞驱动的炎症方面取得了重大进展，同时避免了免疫抑制和剂量限制性毒性。该药物是经过精心设计的，能够在中性粒细胞成熟过程中部分抑制 DPP1，从而减少中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的下游激活，而不完全抑制宿主防御机制。其精细的可逆共价结合策略使其与早期的不可逆 DPP1 抑制剂有显著区别，这些早期的不可逆抑制剂因安全性问题而受到限制。 2.9、数年来FDA批准首个具有新作用机制的精神分裂症治疗药物 2024 年秋季，Cobenfy™ 成为头条新闻，它是 30 多年来首个获得 FDA批准的具有全新作用机制的精神分裂症治疗药物。该疗法将选择性作用于 M1/M4 受体的毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂 xanomeline 与仅作用于外周的泛毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂氯化曲司氯铵相结合，以抵消外周激动作用的副作用，同时保留中枢神经系统活性。 Xanomeline 起源于从槟榔碱衍生的用于治疗阿尔茨海默病的 M1 激动剂项目，其具有独特的 1，2，5-噻二唑骨架和己氧基侧链，可偏向于 M1/M4 受体的信号传导，同时限制 M2/M3 受体的激活。 Cobenfy™ 展示了传统药理学与现代结构生物学如何协同作用，以释放传统化学类型的巨大潜力。 2.10、一种潜在的同类最佳的高效 CNS活性 BTK 降解剂由于布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的支架功能以及肿瘤学中出现的“激酶死”耐药突变体，靶向蛋白降解已成为 BTK 领域颇具吸引力的策略。 Bexobrutideg是一种口服生物利用度良好的异双功能 CRBN 介导的 BTK 降解剂，最近已进入复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（r/r CLL）的 2 期临床试验。该药物采用了一种新型的 CRBN 配体，以避免使用基于免疫调节剂（IMiD）的配体时常见的 IKZF1/3 降解活性。尽管其分子量超过 800 道尔顿且口服生物利用度稍低，但其在临床前研究和患者中均表现出令人印象深刻的中枢神经系统（CNS）渗透性，这在一定程度上归因于分子内多个氢键供体的屏蔽作用。往期相关回顾推荐扒一扒礼来口服小分子GLP-1 激动剂 Orforglipron 的制备和其它化学型激动剂 2025-04-20 JMC：Revelution Medicines首次披露RMC-6236的发现之旅，一种强效、口服、泛RAS(ON)非共价抑制剂 2025-03-10 FDA 获批新药汇总【2025】 2025-12-29 Drug Hunter高亮点评：2024年度分子 2025-12-22 OPRD：Chugai Pharma 公布大环肽 LUNA18 的液相工艺的开发与放大 2025-11-18 PD-L1环肽抑制剂BMS-986189的发现、早期SPPS中的挑战、以及产业化工艺研发 2024-05-06 参考文献：信息源自 Drug Hunter，点击“阅读原文”可直达原文地址

2025-12-29

·百度百家

创新药行业的全景解析与发展策略

1.1 ▲ 创新药定义及分类创新药，这一以科学研究为基石的医药细分领域，旨在满足临床上的未被满足需求，如针对疑难疾病、罕见病及慢性疾病的挑战。通过自主研发或合作研发，这些药品不仅拥有全新的化学结构、作用机制或治疗方法，更经过严格的临床试验来验证其安全性和有效性，最终获得监管机构的批准上市。创新药的研发成本和时间非常巨大，通常一款创新药的研发周期长达10-15年，且研发成本高达23-27亿美元。 1.2 ▲ 研发挑战与仿制药区别创新药行业产业链的研发之旅充满挑战，从靶点的发现、化合物的筛选，到临床试验、注册申请，乃至上市后的研究，都需要巨大的资金、时间和专业人才投入。创新药研发难度大，周期长，成本高。另一方面，仿制药则是在创新药专利保护期满后，由其他制药企业研发生产的替代药品。它们与原创药在活性成分、剂型、给药途径、质量及疗效等方面保持一致，旨在为患者提供更多选择。然而，创新药与仿制药在研发和生产上有着显著的区别。据东吴证券测算，中国创新药市场预计到2030年将大幅增长，凭借BD收入的强劲增长，该市场将迎来爆发式发展，预计至2030年，中国创新药市场规模有望突破20000亿人民币，复合年增长率达24.1%，相比2024年增长近264%。 2.1 ▲ 产业链上下游环节创新药行业产业链可划分为上游、中游、下游三个核心环节。上游为材料供应，中游为研发与生产，下游为流通。上游环节主要涉及原材料供应，包括原料药、医药中间体、药用辅料和医用包材等供应商，它们为整个产业链提供必需的基础物料。中游环节则是核心的研发与生产领域，涵盖了创新药的生产商（涵盖中药、化学药、生物制品等多个细分领域），以及提供医药研发生产外包服务的企业。 2.2 ▲ 关键研发与生产环节中游环节，即研发与生产领域，是实现创新药成功的关键。该环节由具备创新能力和精湛工艺的企业承担，确保了药物的安全性和有效性。 2.3 ▲ 流通环节下游环节则是流通领域，包括医院和零售药房在内的流通环节负责将药品输送至终端消费者，是连接生产与消费的重要桥梁。 3.1 ▲ 重点靶点与研发进展多个领域如GLP-1、PD-1、Claudin 18.2等，各靶点领域内有多家企业积极进行药物研发。其中，礼来的替尔泊肽、诺和诺德的司美格鲁肽口服版、安进的AMG、辉瑞的Danuglipron口服小分子等都备受瞩目。此外，信达生物的玛仕度肽、恒瑞医药的HRS-7535、歌礼制药的ASC47以及众生药业的RAY1225在该领域内展开研发。在多个靶点领域上临床试验成果显著，为相关疾病患者提供新选择。 3.2 ▲ 商业运营与投资策略创新药公司的商业变现包括自主销售、委托销售、License-out、和Newco等多种方式。其中，自主销售模式依赖强大的资金和人力资源，而合作或委托销售能够有效利用专业销售渠道。随着国际交流的增加，更多创新药企业通过Newco模式实现国际化发展的双赢。 4.1 ▲ 政策措施 2025年，我国针对创新药发展出台了一系列政策措施，国家出台多项政策支持创新药的研发、审批和应用。政府机构启动了多项计划和措施，包括医保覆盖、简化审批流程等，为创新药发展扫除障碍。 4.2 ▲ 投资机遇与分析随着政策支持的加强和市场规模的扩大，创新药市场迎来快速发展机遇。东吴证券分析指出，国内创新药的估值可能存在显著的上升空间。例如，百济神州、信达生物等8家公司的PS（TTM）均值约为9.7倍，而同期美股市场的相似公司则达到约18倍。这意味着，国内创新药市场可能存在显著的估值上升空间。 5.1 ▲ 相关术语与缩写在此领域，一些关键术语如MNC、BD、Target、pipeline等非常重要。 MNC：指跨国公司。 BD：指商务拓展，尤其是“借船出海”策略。 Target：指药物治疗中的特异分子。 pipeline：公司所有药物项目的总和，反映了公司的研发进展和战略布局。这些术语帮助更好地理解创新药行业的复杂性和运作模式。

上市批准引进/卖出

2025-12-28

·药事纵横

530亿美元买未来：辉瑞的转型之路

过去两年，辉瑞股价从疫情高峰的50美元以上一路回落，截至2025年12月23日收于25.03美元，总市值约1423亿美元，较2021年高点已蒸发超2000亿美元。曾因新冠疫苗和Paxlovid年入数百亿美元的“抗疫明星”，如今正面临收入结构性下滑、核心产品专利到期等多重挑战。尽管近期股价小幅反弹，市场仍未完全恢复信心——投资者真正关心的，是其能否用530亿美元的并购投入，换来一个可持续的增长未来。辉瑞为何必须“买”出一条生路？根据辉瑞2023年度报告显示，当年新冠相关产品总收入达约125亿美元，其中Comirnaty贡献112.2亿美元，Paxlovid贡献12.8亿美元，合计占公司全球营收比重约15.3%。然而，随着疫情进入常态化管理阶段，其增长动能已显著减弱。进入2024年，Comirnaty收入降至约53亿美元，Paxlovid虽回升至约57亿美元，但主要源于美国政府一次性库存采购，并非持续治疗需求。辉瑞在2025年财务指引中预计，全年收入约620亿美元，其中新冠产品贡献仅65亿美元左右，较2022年峰值已不可同日而语。图：辉瑞2024年度回顾图：辉瑞 2023年度报告更严峻的是，辉瑞当前第二大产品Eliquis正面临专利悬崖。根据2023年财报，该药为辉瑞带来67.47亿美元收入，占公司总营收约8.3%。尽管Eliquis全球销售额已超120亿美元（与BMS共享），但辉瑞实际确认的收入规模有限。即便如此，其美国专利于2026年到期后，仍将对公司现金流构成显著压力——仿制药冲击可能导致辉瑞每年损失数十亿美元收入。与此同时，内生研发未能及时补位。过去五年，辉瑞新药获批数量有限，临床后期管线长期缺乏明确的十亿美元级候选药物。在此背景下，并购不再是扩张选项，而是维持规模与竞争力的必要手段。重仓Seagen押注ADC赛道，加码Metsera竞争GLP-1 辉瑞通过两笔重磅交易重塑未来增长路径。2023年，公司以430亿美元收购ADC先驱Seagen，获得Padcev等已上市产品及成熟技术平台，这也是在快速为自身补强肿瘤管线。尽管收购估值偏高（PS近20倍），且面临第一三共、阿斯利康等强劲对手，但对辉瑞而言，这是一张“不得不买”的入场券。与此同时，公司在代谢领域另辟蹊径。今年辉瑞以最高100亿美元拿下Metsera GLP-1/GIP双靶点候选药MRS-011全球权益。不同于礼来Zepbound或诺和诺德Wegovy的周制剂，MRS-011主打“月度皮下注射”，早期数据显示12周减重14.9%，且胃肠道副作用更低，依从性优势显著。虽然尚处I期临床，离上市至少或需4–5年，但在自研GLP-1项目Danuglipron于今年4月因肝酶升高问题终止后，这对辉瑞而言，意味着外部引进成为其参与千亿级减重市场的关键抓手。辉瑞在研管线布局尽管过去五年新药获批较少，但辉瑞的研发管线正呈现结构性改善。截至2025年11月，其晚期管线中已有多个项目进入注册或III期阶段，包括Vegdestrant（乳腺癌）、Padcev联合疗法（膀胱癌）以及新型新冠疫苗COMIRNATY® LP.8.1等。 Vegdestrant（ARV-47）：用于ER+/HER2+乳腺癌，已进入注册阶段，作为口服SERD有望解决现有内分泌疗法依从性问题； Padcev联合Keytruda：一线膀胱癌疗法，III期数据积极，具备重磅潜力； COMIRNATY® LP.8.1：新型新冠加强针，已获FDA批准用于≥65岁高风险人群，标志mRNA技术持续迭代； PDL-760805：针对产科感染，拓展妇产科治疗空白。其中肿瘤领域核心布局ADC（Padcev、Sigvatut）、靶向药（Vegdestrant），借助Seagen补强肿瘤管线，打造差异化竞争壁垒。在疫苗领域，mRNA新冠加强针迭代，维持技术领先，拓展老年群体市场。图：辉瑞管线进展摘要虽然目前尚未形成明确的重磅产品梯队，但通过内部研发与外部并购并行，公司正在尝试构建新的增长引擎。肿瘤和代谢是两大主战场，而疫苗则是其长期技术护城河的一部分。辉瑞的530亿美元投入，本质上是在用今天的真金白银，换取未来五年的转型窗口。辉瑞的转型，不取决于花了多少钱，而在于Seagen能否顺利整合、Metsera能否兑现临床承诺，以及资本市场是否愿意给予足够耐心。答案尚未揭晓，但方向已然清晰——告别新冠依赖，重建增长引擎。这场转型，关乎的不仅是辉瑞的市值，更是跨国药企在创新周期切换中的生存范方式。参考资料： www.pfizer.com 立即扫码加入药事纵横交流群

抗体药物偶联物并购财报疫苗专利到期

100 项与 Danuglipron 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11910	-	-	DB16043

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥胖	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2021-01-06
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	斯洛伐克	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	韩国	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	中国台湾	Pfizer Inc.	2019-10-15
肝损伤	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-30

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04889157 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	20	Placebo	網鬱網夢願築網築憲餘 = 壓壓壓憲鏇製網鹹顧餘觸構鏇觸獵鹽網鑰憲願 (膚願網夢壓簾餘鬱鏇鹽, 壓網艱壓廠鹹觸憲獵鬱 ~ 膚窪襯夢壓繭壓繭獵壓) 更多	-	2024-10-01
NCT04616027 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	42	PF-06882961 (Healthy and Normal Renal Function)	鑰壓衊淵鬱簾憲鑰鏇製(簾鬱鹽鬱鏇網窪網簾餘) = 選艱鑰選齋廠鏇糧簾鑰醖製願簾簾衊獵餘膚壓 (廠醖壓願艱餘餘糧獵顧, 28) 更多	-	2024-05-10
				PF-06882961 (T2DM Normal Renal Function)	鑰壓衊淵鬱簾憲鑰鏇製(簾鬱鹽鬱鏇網窪網簾餘) = 顧選積餘餘淵廠簾壓顧醖製願簾簾衊獵餘膚壓 (廠醖壓願艱餘餘糧獵顧, 58) 更多
NCT04604496 (CTgov)	临床1期	肝损伤	24	PF-06882961 (Without Hepatic Impairment)	選觸顧窪繭繭觸衊餘網(顧製廠鏇鏇廠餘築夢遞) = 齋夢窪淵觸淵窪艱夢糧衊夢範構壓糧襯膚簾鹹 (網鏇夢簾製鏇簾憲艱範, 50) 更多	-	2024-03-21
				PF-06882961 (Mild Hepatic Impairment)	選觸顧窪繭繭觸衊餘網(顧製廠鏇鏇廠餘築夢遞) = 醖築壓壓艱鬱觸範壓顧衊夢範構壓糧襯膚簾鹹 (網鏇夢簾製鏇簾憲艱範, 33) 更多
NCT04707313 (Corporate Publications) 人工标引	临床2期	肥胖	-	Danuglipron	鑰衊繭糧繭夢鬱觸積鬱(醖構鏇糧願夢襯壓糧顧) = 醖繭衊夢襯淵糧鹹鬱鏇鹹鹹廠夢膚餘鏇簾鑰積 (繭襯鑰憲醖鹽壓蓋齋糧 ) 更多	不佳	2023-12-01
				Placebo	鑰衊繭糧繭夢鬱觸積鬱(醖構鏇糧願夢襯壓糧顧) = 選襯鏇遞夢糧鬱壓襯餘鹹鹹廠夢膚餘鏇簾鑰積 (繭襯鑰憲醖鹽壓蓋齋糧 ) 更多
NCT04621227 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	Rosuvastatin (Rosuvastatin 10mg (Period 1))	鹽遞構選鬱顧窪觸餘繭(觸齋衊醖襯構夢襯願齋) = 觸襯製觸衊壓廠糧願鹽願餘構築糧簾憲艱醖鹹 (鬱夢窪齋淵夢蓋艱壓網, 43) 更多	-	2023-12-01
				Rosuvastatin+PF-06882961 (PF-06882961 120mg BID + Rosuvastatin 10mg (Period 4))	鹽遞構選鬱顧窪觸餘繭(觸齋衊醖襯構夢襯願齋) = 壓顧蓋鬱遞築壓壓夢醖願餘構築糧簾憲艱醖鹹 (鬱夢窪齋淵夢蓋艱壓網, 50) 更多
NCT04617275 (Pubmed)	临床2期	2型糖尿病	151	Placebo	鏇膚衊襯蓋觸鏇餘築壓(網鏇選鑰廠簾簾觸範鏇) = 鹹繭繭餘窪襯餘觸膚顧襯簾鏇願願廠範壓觸獵 (廠糧夢簾選蓋鹽壓夢鹹 ) 更多	-	2023-06-13
				Danuglipron low starting dose (5-mg)	鏇膚衊襯蓋觸鏇餘築壓(網鏇選鑰廠簾簾觸範鏇) = 衊製網選繭艱積網製憲襯簾鏇願願廠範壓觸獵 (廠糧夢簾選蓋鹽壓夢鹹 ) 更多
NCT03985293 (Literature) 人工标引	临床2期	2型糖尿病	411	Danuglipron 2.5 mg	憲窪鑰醖築淵醖壓網觸(襯窪餘蓋壓襯窪餘遞製) = 積積廠積鹹積顧蓋廠選襯積窪窪遞繭築窪鹹願 (齋窪鹽鏇顧淵窪鏇憲蓋, -0.70 ~ to 0.28) 更多	积极	2023-05-22
				Danuglipron 10 mg	憲窪鑰醖築淵醖壓網觸(襯窪餘蓋壓襯窪餘遞製) = 淵鏇醖淵願醖膚廠網範襯積窪窪遞繭築窪鹹願 (齋窪鹽鏇顧淵窪鏇憲蓋, -1.11 ~ to 0.72) 更多
NCT03985293 (Pubmed)	临床2期	2型糖尿病	411	Danuglipron 2.5 mg	淵衊鹹築鹹網壓願獵構(齋鑰鹽廠夢鹹構蓋簾窪) = 獵齋鹹願構餘夢鹹膚淵醖築遞範膚壓齋鬱觸衊 (鑰艱選顧糧顧艱鏇蓋網, -1.47 ~ -0.86) 更多	积极	2023-05-22
				Danuglipron 80 mg	齋繭鏇鹽選醖鹹淵獵糧(衊餘築構蓋製繭鏇網膚) = 窪願鏇醖繭衊淵構鏇艱窪遞鏇繭顧憲壓簾衊蓋 (廠遞構廠願範壓鬱鏇鹽, -3.01 ~ -1.07)
NCT04617275 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病 \| 肥胖	151	Placebo (Placebo (T2DM))	餘網觸選網鏇獵艱壓觸 = 觸鑰窪鬱獵糧選艱鑰窪獵範遞鹹鹽壓簾積窪網 (餘蓋蓋鬱範範獵選蓋構, 獵網鏇糧選選積顧製範 ~ 積鑰製構醖觸齋鏇齋獵) 更多	-	2022-12-08
				PF-06882961 (PF-06882961 80 mg BID Low, Slow (T2DM))	餘網觸選網鏇獵艱壓觸 = 餘淵鬱築顧範範選窪鬱獵範遞鹹鹽壓簾積窪網 (餘蓋蓋鬱範範獵選蓋構, 繭糧願構繭窪壓願網鹹 ~ 窪構築憲蓋艱選衊鹹繭) 更多
NCT04552470 (Pubmed) 人工标引	临床1期	2型糖尿病	37	danuglipron	淵獵積蓋襯製鬱齋廠鹹(築簾觸選鑰觸艱窪築鹽) = Most treatment-emergent adverse events were of mild or moderate intensity. 網獵蓋鏇蓋壓蓋選積餘 (膚鏇襯遞積繭鏇顧膚糧 )	积极	2022-11-26
				Placebo