Danuglipron

诱导多能干细胞（iPS）技术的诞生，被公认为21世纪生命科学的转折点。从2006年日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）发表“四因子”重编程论文，到2025年北京大学生命科学学院邓宏魁团队用“纯化学法”把制备周期压缩到10天，短短19年，iPS完成了从概念验证到临床III期的跨越，也完成了从“基因重编程”到“化学重编程”的范式升级。 一、山中伸弥：把“时钟拨回”的诺奖起点   2006年，山中伸弥在《Cell》上报道：用逆转录病毒把Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4四个基因同时导入小鼠尾尖成纤维细胞，可获得与胚胎干细胞形态、功能相似的“诱导多能干细胞”。2007年，他与美国汤姆森团队几乎同步宣布人类iPS细胞建系成功，彻底绕过胚胎破坏的伦理雷区。2012年，诺奖委员会把生理学或医学奖授予山中，称其为“教科书级别的发现”，标志着再生医学正式拥有了自己的“通用种子”。此后，日本于2014年实施全球首例iPS视网膜移植，2018年完成iPS心肌补片试验，2024年启动商业化保险给付，一路领跑临床转化。 二、邓宏魁：用“化学魔法”改写赛道   如果说山中伸弥证明了“基因拨钟”可行，那么邓宏魁则追问：能否不动基因组、只用小分子就把时钟拨回去？2013年起，他带领团队系统筛选上千种化合物，最终用7个小分子组合替代了全部外源转录因子，2015年首次在鼠体获得“CiPS”小鼠，2018年实现人类CiPS细胞建系，2022年完成临床级工艺验证，2025年把诱导周期从传统3–4周缩短至10天，成本下降40%，且基因组完整性、表观遗传稳定性均优于病毒法。化学重编程不仅规避了基因插入致瘤风险，还因“培养皿里加药即可”而极易标准化，被《Nature》评论为“iPS 2.0范式”。 三、从实验室到病床：中国速度正在兑现   2024年12月，国内首个iPS衍生细胞药“UX-DA001”获CDE批准进入帕金森病I/II期临床；同期，邓宏魁团队与北大-清华生命联合中心推动的CiPS-胰岛前体细胞项目也完成IND申报，预计2025年底启动糖尿病患者移植。政策端同步破冰：国家卫健委允许外资在华设厂生产iPS产品，北京、上海、深圳三地试点“临床+生产”双牌照，产业资本迅速跟进。可以说，中国正从“跟跑”进入“并跑”甚至“局部领跑”阶段。 四、挑战与展望   1. 安全性：化学法虽无病毒插入，但仍需长期观察表观遗传漂移和体内成瘤；   2. 成本：尽管下降40%，一条自体iPS细胞药生产成本仍高达数十万元，医保如何买单待解；   3. 标准化：不同实验室小分子批次、细胞来源差异大，亟需国家质量评价体系；   4. 适应症：神经、视网膜、胰岛等“局部替代”先跑，心脏、肝脏等“大型实体器官”仍需3D生物打印与血管化技术耦合。   五、结语   从山中伸弥的“四因子”到邓宏魁的“七小分子”，iPS技术完成了从“基因重编程”到“化学重编程”的华丽转身，也完成了从“科学突破”到“临床产品”的惊险一跃。可以预见，随着自动化诱导、规模化培养、异体通用细胞库等新技术的加入，iPS疗法将在未来5–10年迎来爆发期，成为继小分子、抗体之后的“第三大类药物”。中国科学家和中国患者，有望第一次站在再生医学浪潮的最前排。 ——小分子化学重编程和iPS细胞疗法在走向成药的过程中，都暴露出一系列“硬核”安全隐患，远未到可以高枕无忧的阶段。综合最新文献与临床前/临床数据，可归纳为以下四条“红线”： 一、小分子：脱靶+杂质+代谢陷阱，三线夹击 1. 选择性差、脱靶毒性高    小分子通常靠氢键/疏水作用“浅层”结合，亲和力低，需高剂量频繁给药，结果把脱靶概率成倍放大；NIH ToxCast 筛查显示，进入二期以后的小分子 60% 存在≥5 个意料外靶点 。辉瑞口服 GLP-1 小分子 danuglipron 刚因肝毒性终止 III 期，即是最新案例 。 2. 遗传毒性杂质“十面埋伏”    化学合成中易生成亚硝胺、磺酸酯、醛类等 ICH M7 黑名单杂质；即便 API 本身无毒，ppm 级杂质即可诱发突变。2025 年 FDA 已发出 12 封小分子亚硝胺超标警告信，导致 3 个 IND 被强制暂停。 3. 代谢产物“秋后算账”    小分子在体内经 CYP450 转化后，常形成活性醌、环氧化物，临床前难检出，往往在 III 期或上市后数年才暴露（如曲格列酮、苯氟雷司）。相比之下，生物药代谢路径简单，毒性可预测性更高。 --- 二、iPS 细胞：基因组“地雷”+残余未分化细胞=成瘤双保险 1. 重编程本身即“诱变过程”    无论病毒还是化学法，均需打开染色质、抑制 DNA 损伤 checkpoints，TP53、RB1 等抑癌基因突变率显著高于背景（>12 %）。2025 年一项单细胞全基因组测序显示，CiPS 克隆中 8 % 携带>5 Mb 拷贝数变异，足以在免疫缺陷鼠中 100 % 成瘤 。 2. “漏网”未分化细胞是畸胎瘤定时炸弹    即使流式/Microfluidics 富集后，仍有 0.01–0.1 % OCT4⁺ 细胞残留；动物实验表明，移植后 6–12 个月畸胎瘤发生率升高 65 %，且常规影像无法早期识别 。 3. 长期风险“无人区”    首例 iPS 视网膜移植（2014）因术后检出基因异常被迫终止；2025 年帕金森 CiPS 试验虽 1 年无肿瘤，但样本仅 12 例，观察期远不足覆盖人类生命周期 。 --- 三、成本-质控悖论：越安全，越贵，越慢 - 满足 GMP 的临床级 iPS 单系成本≈80 万美元，需 3–4 个月完成基因组+表型+成瘤全套质控；若再叠加小分子残留、脱靶毒性二次验证，费用轻松翻倍 。 - 小分子重编程虽然省掉病毒环节，但需连续 10–14 天给药，批次间纯度差±5 % 即可导致重编程效率差 10 倍，放大后工艺验证难度不亚于蛋白药 。 --- 四、监管与临床现实：政策窗口≠真正放行 - 日本、美国仅批准“自体、局部、非生命关键”iPS 适应症（视网膜、心肌补片），且要求 10 年以上随访；中国 2025 年虽开放异体 CiPS 胰岛试验，但 CDE 同步出台“最严基因异常报告令”，一旦发现驱动级突变必须立即叫停 。 - 小分子化学重编程路线尚未有任何一款产品进入注册临床，仍处于“科研豁免”阶段；FDA 认为其属于“组合化学药+细胞药”双重监管，需分别完成 CMC 与细胞安全两套 IND，时间成本翻倍。 --- 结论 小分子并不是“天然比病毒安全”，其脱靶、杂质、代谢毒性足以在III期“一剑封喉”；iPS 细胞则像“带核弹的救护车”，一旦基因组质控或分化纯度失守，即成瘤风险骤升。两者结合虽能互补，却也把“化学毒性”与“生物成瘤”叠加，放大监管复杂度。现阶段宣称“小分子 iPS 已可放心成药”不仅言之过早，更可能误导资本与患者。真正的解决路径是： 1. 建立单细胞多组学+AI 预测的实时质控平台，把突变检出下限压到 10⁻⁶； 2. 引入自杀基因/免疫清除开关，为移植细胞装“刹车片”； 3. 对小分子重编程试剂实行“原料药级”杂质管理，同步开展 2 年啮齿类致癌试验。只有把这些“硬门槛”系统落地，小分子 iPS 才有望摘掉“不安全、不可靠”的帽子，真正走进主流药房与医院。 ——小分子诱导多能干细胞（iPS）成药性存在一些挑战争议安全性方面： - 基因稳定性问题：iPS细胞的诱导过程可能引入基因组不稳定性，导致基因突变或染色体异常。例如，用于诱导iPS细胞的某些基因（如c-Myc）是癌基因，与肿瘤发生有关。不过，目前研究正在探索非整合载体系统、细胞穿透性蛋白或药物激活转录因子等更安全的方法。 - 分化效率与异质性问题：iPS细胞分化效率较低且存在异质性，难以获得高纯度、功能稳定的靶细胞。这可能增加临床应用中的安全风险，如细胞功能不稳定甚至恶性转化。但小分子化合物作为分化诱导因子，可通过调节细胞内信号通路和转录因子表达，优化iPS细胞的分化过程，提高特定细胞类型的分化效率。 - 免疫排斥与伦理问题：尽管iPS细胞来源于患者自身的体细胞，理论上可减少免疫排斥，但在某些情况下，仍可能触发免疫系统识别和排斥。此外，iPS细胞技术在伦理方面存在争议，特别是在患者隐私、基因编辑和胚胎操作等方面。 成药性方面 - 操作复杂与质量控制：iPS细胞的体外应用存在操作复杂、实验环节多、质量难以控制等问题，这增加了临床应用的风险和成本。 - 分化调控策略的结合：将基因编辑技术和小分子化合物等分化调控策略相结合，可使iPS细胞的应用更加准确和高效，为临床治疗提供更稳定、高质量的细胞产品。 知识产权方面 - 小分子药物的知识产权风险较低：与抗体和多肽类药物相比，小分子药物在使用AI工具进行筛选时，知识产权风险相对较小。因为小分子的合成过程复杂且具有三维结构，需要人工合成，这使得人类在药物合成过程中不可或缺，从而降低了AI被认定为唯一发明人的风险。 ——小分子并非“一刀切”地比山中伸弥四因子（Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc，简称OSKM）更不安全或更易致癌；二者的风险维度不同，需分场景比较： 1. 致癌机制差异      - OSKM 的核心风险来自 c-Myc 这一原癌基因。早期 iPS 诱导实验显示，c-Myc 在基因组中的随机整合可诱发畸胎瘤甚至恶性肿瘤，致癌概率与整合位点、表达水平正相关 。      - 小分子药物本身不插入基因组，其致癌性主要源于：      ① 遗传毒性杂质（亚硝胺、磺酸酯等）或活性代谢产物；      ② 长期靶外抑制/激活（如激酶、DNA 修复酶）导致继发性突变 。      这类风险可通过 ICH M7 杂质限度、Ames+体内微核试验、啮齿类 2 年致癌性模型定量评估，并设定人体暴露安全阈值 。 2. 临床前数据对比      - 在 2025 年一项系统综述中，小分子药物（如 JAK/TLR 抑制剂）28 d 毒理 NOAEL 通常为 30–300 mg/kg，致癌信号仅在高于 10 倍暴露量时出现；且杂质如控制在 ICH 界定阈值以下，未观察到额外致癌增量 。      - 反观 OSKM，早期小鼠实验即使低剂量（<1×10⁴ 细胞/只）移植后 4–6 周即可 100 % 形成畸胎瘤；改用 Glis1 替代 c-Myc 后，畸胎瘤发生率降至 <10 %，但仍需体内 8–12 周长期追踪才能确认安全性 。 3. 可控性与监管路径      - 小分子：杂质谱、代谢路径、毒理终点可定量，监管指南成熟（ICH Q3A/B、M7、S1A–S1C(R2)）。只要遗传毒性杂质≤10 % TTC（1.5 µg/日），或 2 年大鼠致癌试验阴性，即可获批进入临床 。      - OSKM：致癌性随整合位点“随机”，无法预先定量；目前临床级 iPS 需通过非整合载体、 episome 或蛋白/RNA 法完全去除外源 c-Myc，并额外做基因组深度测序+裸鼠长期致瘤试验，成本与时间远高于小分子 。 结论在“是否更易致癌”这一维度，早期含 c-Myc 的 OSKM 组合比常规小分子药物具有更高且更难预测的致癌风险；现代小分子只要按 ICH 指南把杂质与代谢产物的遗传毒性控制在阈值以下，其致癌概率理论上低于未改造过的 OSKM 系统。换言之，风险高低关键取决于质量控制与监管深度，而非“化学药”还是“转录因子”这一类别本身。