A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE PHARMACOKINETIC INTERACTIONS BETWEEN PF-07976016 AND PF-06882961 IN OTHERWISE HEALTHY ADULT PARTICIPANTS WITH OVERWEIGHT OR OBESITY

The purpose of this study is to see how two study medicines, PF-07976016 and danuglipron, taken together affect the level of each other in the blood of participants who have overweight or obesity.
The total number of weeks of the study is up to approximately 22 weeks (5.5 months).

开始日期2025-03-13

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06541678

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Fixed-Sequence Study to Evaluate the Effect of Itraconazole and Cyclosporine on the Single-Dose Pharmacokinetics of Danuglipron in Healthy Adult Participants

The purpose of this study is to see how single dose of cyclosporine and multiple doses of itraconazole affect the level of the study medicine danuglipron in the blood of healthy adult participants. The information from this study may inform how danuglipron will be used in the future with medicines like cyclosporine and itraconazole.

开始日期2024-12-23

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06567327

/ Completed临床1期

A Two-Part Phase 1, Open-Label, Fixed-Sequence Study to Evaluate the Multiple Dose Pharmacokinetics of Danuglipron Following Oral Administration and The Effects of Steady-State Danuglipron on the Pharmacokinetics of Single Oral Dose of Atorvastatin and Rosuvastatin in Otherwise Healthy Adult Participants With Overweight or Obesity

The purpose of this study is to learn the following about the study medicine, danuglipron, after multiple days of dosing in healthy adults who are overweight or obese:
* how the study medicine, danuglipron, is taken up into the blood
* if the study medicine, danuglipron, changes how the body processes other study medicines (Atorvastatin and Rosuvastatin)
* about the safety and tolerability of danuglipron
The study will take place in 4 Cohorts (groups). The total number of weeks of the study is about 23 (about 6 months) for Cohort 1 and 22 weeks (about 5.5 months) for Cohort 2, 21 weeks (about 5 months) for Cohort 3 and 20 weeks (about 5 months) for Cohort 4.

开始日期2024-08-28

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Danuglipron 相关的临床结果

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100 项与 Danuglipron 相关的转化医学

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100 项与 Danuglipron 相关的专利（医药）

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项与 Danuglipron 相关的文献（医药）

2026-01-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Comprehensive identification and characterization of in vitro and in vivo metabolites of the novel GLP-1 receptor agonist danuglipron using UHPLC-QToF-MS/MS

Article

作者: Deshmukh, Vaibhav ; Nandi, Sukhendu ; Jaiswal, Anupam ; Biradar, Rushikesh ; Deshpande, Rashmi

Small-molecule glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists are emerging as promising therapeutic agents for type 2 diabetes mellitus (T2DM) and obesity. Danuglipron, a novel investigational GLP-1R agonist, has demonstrated notable efficacy in clinical trials. This study aimed to evaluate the in vitro metabolic stability of danuglipron and to identify its metabolites both in vitro and in vivo. Metabolite profiling was conducted using ultra-high-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionization quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry (UHPLC-QToF-MS/MS). In vitro studies were performed in human liver microsomes (HLM), rat liver microsomes (RLM), and human S9 (HS9) fractions, while in vivo metabolites were identified from rat plasma, urine, and faeces. Seven novel phase I and phase II metabolites were characterized through high-resolution MS data, employing both data-dependent and data-independent acquisition, alongside in silico prediction tools. Key biotransformations included hydroxylation, O-dealkylation, oxetane ring hydrolysis followed by acetylation and methylation. The in vitro half-life (t₁/₂) of danuglipron was 208 ± 31 min in HLM and 81 ± 16 min in RLM, with corresponding intrinsic clearance (CL_int) values of 7.49 µL/min/mg and 35.57 µL/min/mg, respectively, indicating moderate hepatic metabolism and low clearance in both species. Molecular docking suggested that certain metabolites (M-1, M-2, M-7) may have stronger GLP-1R binding affinity than the parent compound, implying potential bioactivity. This comprehensive analysis offers valuable insights into danuglipron metabolic fate and supports further investigation of its metabolites in the treatment of T2DM and obesity.

2025-12-26·MEDICINE

Gastrointestinal side effects of the non-peptide GLP-1 receptor agonists: A systematic review and meta-analysis

Review

作者: Bhattarai, Madhur ; Dahal, Krishna ; Ahmed, Khalid ; Baral, Bidisha ; Shah, Sangam ; Parajuli, Sandesh Raman ; Paudel, Basanta Sharma ; Bhandari, Amit ; Khanal, Amit ; McDonald, Philip ; Bhattarai, Himal Bikram ; Basnet, Bibhusan ; Karki, Bibek ; Sah, Ranjit

Background::

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists, commonly prescribed for diabetes mellitus and weight loss, often cause gastrointestinal side effects in both their oral and injectable forms. Recently, oral non-peptide GLP-1 receptor agonists like danuglipron and orforglipron, which are smaller and more stable, have been investigated. This study analyzes the gastrointestinal side effects of these newer, smaller molecules.

Methods::

We performed a systematic review of the literature databases like PubMed, Cochrane, Embase, and clinicaltrials.gov until November 2023. Data related to different doses of oral danuglipron and orforglipron and their gastrointestinal side effects including nausea, vomiting, constipation, diarrhea, eructation, and dyspepsia were obtained. Analysis was done using RevMan v5.4 (The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark).

Results::

We included a total of 4 studies of which 2 each were for danuglipron and orforglipron. The oral doses of orforglipron studied were 12 mg, 24 mg, 36 mg, and 45 mg, with nausea being the most common side effect in all groups. For the 45 mg dose of orforglipron, the odds ratio (OR) was 4.41 (95% CI: 2.90–6.71), while the 36 mg dose had an OR of 3.99 (95% CI: 2.22–7.18). The OR for the 24 mg dose was 5.66 (95% CI: 3.39–9.45), and the 12 mg dose showed an OR of 5.06 (95% CI: 3.31–7.73). Oral danuglipron at doses of 80 mg and 120 mg were also studied. The 120 mg dose of danuglipron had a pooled OR of 4.38 (95% CI: 2.30–8.34) while the 80 mg dose had an OR of 3.69 (95% CI: 1.77–7.67) indicating a significant decrease in gastrointestinal side effects.

Conclusion::

Gastrointestinal side effects of the non-peptide GLP-1 receptor agonists were widely reported but less frequent compared to placebo/ standard treatment. There was no significant dose-dependent increase in the side effects of these medications.

2025-09-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Efficacy and safety of danuglipron ( PF ‐06882961) in adults with obesity: A randomized, placebo‐controlled, dose‐ranging phase 2b study

Article

作者: Sherry, Nicole ; Halstead, Patricia ; Matsuoka, Osamu ; Saxena, Aditi R. ; Cobain, Sonia ; Fukushima, Yasushi ; Tsamandouras, Nikolaos ; Bays, Harold E. ; Gorman, Donal N. ; Buckeridge, Clare

Abstract:

Aims:

This randomized, double‐blind, placebo‐controlled Phase 2b study aimed to assess the efficacy, safety, and tolerability of danuglipron (PF‐06882961), an oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) receptor agonist, in adults with obesity.

Materials and Methods:

Eligible participants (aged 18–75 years; with obesity, without diabetes) were randomized to receive danuglipron or placebo twice daily (BID) for 26 or 32 weeks. Danuglipron was escalated to doses of 40–200 mg BID in 1‐, 2‐, or 4‐week intervals. Assessments included body weight, waist circumference, and safety evaluations.

Results:

Overall, 628 participants were randomized; of 626 receiving study treatment (placebo, n = 90; danuglipron, n = 536), 39.3% completed treatment. Approximately 38% of participants discontinued treatment because of adverse events (AEs) and 22% discontinued for other reasons. The primary endpoint was the change in weight from baseline to the end of treatment; all danuglipron groups demonstrated statistically significant reductions with least squares mean percentage decreases from baseline ranging from −5.0% (90% confidence interval [CI] −6.8%, −3.2%) to −12.9% (90% CI −16.1%, −9.5%) relative to placebo. Danuglipron was considered safe. Consistent with the mechanism, the most frequently reported events were nausea and vomiting, and increased rates of gastrointestinal AEs were generally observed at higher doses. Most events were reported as mild, and no other dose‐related trends were observed in safety endpoints.

Conclusions:

In participants with obesity, danuglipron resulted in statistically significant and clinically meaningful reductions in body weight versus placebo over 26 or 32 weeks. The overall safety profile observed in this study was consistent with expectations for the mechanism, although discontinuation rates due to AEs were higher than anticipated across all treatment groups, including placebo.ClinicalTrials.gov identifier : NCT04707313.

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项与 Danuglipron 相关的新闻（医药）

2026-02-03

·Pharma Focus

【重磅深度】辉瑞2025年报深度解读：大象转身的“阵痛”与“新生”——兼论中国Biotech的生路与出路

【重磅深度】辉瑞2025年报深度解读：大象转身的“阵痛”与“新生”——兼论中国Biotech的生路与出路发布时间： 2026年2月3日阅读对象：医药上市公司CEO、研发VP、BD负责人、医疗基金合伙人关键词：辉瑞2025年报、Seagen整合、非新冠业务、ADC平台、中国资产出海、降本增效编者按：穿越周期的启示录 2026年2月3日，辉瑞（Pfizer）发布了2025年全年业绩。如果说2023-2024年是辉瑞跌落神坛的“至暗时刻”，那么2025年则是这头制药巨头完成“资产负债表重构”的关键一年。对于身处“资本寒冬”与“医保控费”双重夹击下的中国医药人而言，辉瑞这份财报是一本绝佳的生存教科书： 1. 如何优雅地“缩表”：在营收断崖时，如何通过剥离非核心资产（如Haleon）回血？ 2. 如何精准地“抄底”： 430亿美元豪赌Seagen，一年后是否验证了商业逻辑？ 3. 中国机会在哪里：辉瑞的下一步BD（商务拓展）将瞄准哪些中国管线？第一章财务透视：剥离“新冠幻象”，回归内生增长1. 核心数据的“双轨制”表现 2025年，辉瑞总营收录得 626亿美元，同比微增0.6%。这看似波澜不惊的数字背后，实则是业务结构的颠覆性大换血。 • 新冠业务（Paxlovid/Comirnaty）：彻底回归常态化，全年贡献约65亿美元，较巅峰期缩水近90%。 • 非新冠核心业务（Base Business）：全年营收 561亿美元，实现了 6%的操作性增长（Operational Growth）。深度点评：这意味着辉瑞已经成功“戒断”了对新冠红利的依赖。对于中国企业而言，这提示我们：单纯依靠“风口”上的现金流是不可持续的，唯有底层管线的内生增长才是穿越周期的诺亚方舟。2. 财务结构演变可视化第二章肿瘤帝国：Seagen整合后的“降维打击” 2025年是辉瑞完成对Seagen（430亿美元收购案）整合的首个完整财年。肿瘤事业部（Pfizer Oncology）已超越疫苗，成为新的“带头大哥”。1. 核心战役：一线晚期尿路上皮癌（1L mUC）这不仅是一个医学术语的胜利，更是商业策略的教科书级案例。 • 产品： Padcev（恩福妥单抗）+ Keytruda（K药）。 • 战绩： 2025年该组合在 1L mUC 市场的渗透率超过60%，Padcev单品营收突破 22亿美元。 • 中国视角：这一战役彻底改变了全球尿路上皮癌的治疗格局（SOC）。这对中国ADC企业（如科伦博泰、荣昌生物、迈威生物）是巨大的启示： ADC的终局之战不在后线挽救，而在于通过头对头（Head-to-Head）挑战化疗，进军一线。2. 肿瘤业务细分雷达图（价值分布）第三章中国机遇：辉瑞的“购物清单”与供应链重构辉瑞的财报中隐藏着对中国生物医药产业链的深刻影响。1. BD策略：辉瑞缺什么？中国有什么？辉瑞2025年的自由现金流（FCF）大幅改善，2026年拥有约 60亿美元的BD预算及更强的举债能力。辉瑞痛点 (Pain Points)中国资产机会 (China Assets)推荐关注领域GLP-1 口服版落后辉瑞 Danuglipron 研发受挫，急需补位。口服多肽技术平台（如诚益通、恒瑞等相关管线）。ADC 差异化竞争拥有Padcev但缺乏双抗ADC及新型Payload。双抗ADC / 定点偶联技术（如百利天恒、信达生物）。下一代 IO 靶点需扩充免疫肿瘤联合疗法库。双特异性抗体（康方生物等）。行动建议（致BD高管）：辉瑞目前的BD风格已从“广撒网”转变为“填空题”。如果您的资产能直接填补其在代谢（减肥）或下一代ADC 上的拼图，现在是接触辉瑞全球BD团队的最佳窗口期。2. 供应链：从“成本驱动”到“安全驱动” 辉瑞在年报中多次提及“供应链韧性（Resilience）”。 • 表象：似乎在响应美国《生物安全法案》的压力。 • 真相：辉瑞对中国头部CDMO（如药明系、凯莱英）的高端产能依赖依然存在，特别是在小分子商业化生产和多肽原料药领域。 • 趋势：合作模式将演变为 “中国研发/中间体 + 海外最终灌装” 的混合双轨制。这对中国CXO企业的海外产能布局提出了硬性要求。第四章管理哲学：给中国药企CEO的一堂课在集采和资本寒冬下，中国药企正如履薄冰。辉瑞2025年的“企业再造计划（Enterprise Re-engineering）”提供了极佳的治理模板。1. 降本增效的艺术辉瑞在2025年实现了约 40亿美元的净成本削减。 • 并非盲目裁员：而是结构性调整。研发投入（R&D Expense）占比虽降至17.6%，但绝对值仍维持在110亿美元高位。 • 砍向哪里？砍掉了低ROI（投资回报率）的早期探索性项目，退出了罕见病的部分非核心管线，集中火力攻克肿瘤和炎症。2. 利润率修复路径第五章 2026年展望与决策建议辉瑞确立了2026年营收指引为 595-625亿美元。这不仅是一个数字，更是一种“防守反击”的姿态。1. 专利悬崖的“达摩克利斯之剑” 2026-2027年，辉瑞将面临Eliquis（阿哌沙班）和Ibrance（哌柏西利）的专利挑战。 • 对冲策略：辉瑞押注 RSV疫苗（Abrysvo）和偏头痛药物（Nurtec）在2026年进入爆发期。 • 中国视角：随着原研药专利到期，中国仿制药企业将迎来巨大的首仿（First-to-File）争夺战。2. 决策者行动手册（Actionable Insights） • 致医药上市公司CEO：学习辉瑞的“资产组合管理”。不要因为沉没成本而保留低效管线。现在的市场环境，现金流和利润率比“管线数量”更重要。果断剥离，聚焦核心。 • 致一二级市场投资人： 2026年是跨国药企（MNC）在中国“扫货”的大年。重点关注那些现金流紧张但拥有全球权益（Global Rights）ADC资产的Biotech，它们极有可能成为辉瑞等巨头的并购标的，存在显著的套利空间。 • 致研发与医学高管：关注 “一线治疗（1L）” 的定义权。Padcev的成功证明了，谁能重新定义标准疗法（SOC），谁就能赢家通吃。在立项之初，就要敢于设计头对头挑战金标准的临床试验。结语：只有时代的企业，没有永远的巨头辉瑞的2025年报，是一份关于“韧性”的答卷。它告诉我们，即便是千亿美金的巨头，在失去外部红利（新冠）后，也必须经历痛苦的断臂求生和战略重塑。对于正在经历寒冬的中国生物医药行业，这或许是最温暖的启示：周期总会过去，唯有创新与效率，是穿越风暴的唯一通行证。【互动话题】您认为辉瑞在2026年是否会收购一家中国Biotech以补充其GLP-1管线？欢迎在评论区留下您的预测，我们将精选优质评论赠送《2026全球医药BD交易全景图》。 [点赞] [在看] [转发] —— 让更多医药人看到这份深度解读。

2026-01-31

·生物制药合伙人

GLP-1RA药物创新开发的核心策略

GLP-1受体激动剂作为当前代谢性疾病治疗领域的革命性药物，其创新开发策略正围绕疗效提升、依从性优化、适应症拓展及技术突破四大核心方向展开。一、技术路径创新：从多肽到小分子，突破给药限制 1.口服小分子药物传统减重药物多为注射剂型，给患者带来了一定的不便。因此，口服制剂的研发成为新的热点。例如，诺和诺德的口服司美格鲁肽治疗2型糖尿病的适应症已于2024年1月在国内获批上市，其减重适应症也在III期临床研究中。礼来制药的口服非肽类GLP-1R激动剂LY3502970也在进行减重适应症的III期临床研究。口服制剂的研发将极大地提高患者的用药便利性，推动减重药物的普及和应用。小分子药物具有分子量小、易被酶分解、吸收迅速等特点，在药物研发中具有重要地位。近年来，国内创新药企也在积极探索小分子减重药物的研发。例如，闻泰医药的VCT220片、恒瑞医药/盛迪医药的HRS-7535片等小分子GLP-1R激动剂已进入临床研究阶段。小分子药物的研发将突破多肽药物的局限性，为减重药物的研发提供新的思路。口服版司美格鲁肽（商品名：口服Wegovy）于2026年1月在美国上市，成为全球首个获批用于体重管理的口服GLP-1受体激动剂。上市仅三周，处方量便实现爆发式增长，第二周处方量环比首周暴涨超500%，展现出极强的市场接受度。诺和诺德采取了积极的定价策略，现金起始价为每月149美元，并通过优惠计划降低商业保险患者的自付费用。公司预计，到2030年，口服GLP-1药物可能占据全球GLP-1市场的三分之一以上。‌ 礼来正在开发其口服GLP-1药物orforglipron。该药物预计将在2026年春季获得美国批准。与诺和诺德的多肽类药物不同，orforglipron是一种非肽类小分子药物，理论上服用时不受进食和饮水限制，且可能具有更优的副作用控制，这被视为其潜在的竞争优势。‌ 优势：相比注射型多肽药物，口服小分子可大幅提升患者依从性，降低使用门槛。例如，礼来的Orforglipron和辉瑞的Danuglipron作为全球主流技术路线，已展示出潜力。国内进展：恒瑞医药、华东医药等企业的口服小分子GLP-1R已进入II期临床，通过结构优化（如罗氏的CT-996路线）提升药效和安全性。中国医药企业正加速布局口服GLP-1赛道，多家公司已进入临床阶段。例如，恒瑞医药的HRS-7535片已获国家药监局批准开展临床试验；歌礼制药的ASC30是全球首款兼具口服和长效皮下注射给药方式的小分子GLP-1R激动剂，其治疗肥胖症的II期研究已完成；硕迪生物的Aleniglipron在IIb期临床试验中展现出显著的减重效果。此外，先为达生物、复星医药、华东医药等企业也在该领域有研发布局。‌ AI助力：德睿智药通过AI技术加速研发，其口服小分子MDR-001在19个月内完成临床前到II期研究，成本降低50%以上。 2.GLP-1RA长效化 GLP-1类药物的长效化是提升患者用药依从性和治疗效果的关键发展方向，主要通过优化药物分子结构以延长半衰期、减少给药频率来实现。近年来，该领域取得了显著进展，从每日注射发展至每周甚至更长间隔给药。长期大量供应各种多肽固相合成树脂：如2-CTC树脂，wang树脂，Rink 酰胺 AM树脂，Sieber 树脂等，同时供应各种多肽、重组蛋白、抗体纯化填料，层析设备，DAC柱及制备色谱装置。联系：15771973009（微信同）。 GLP-1类药物长效化的主要方法 ‌ 分子结构改造‌：这是实现长效化的核心策略。通过基因工程技术对GLP-1分子进行修饰，例如： ‌Fc融合技术‌：将GLP-1类似物与免疫球蛋白G（IgG）的Fc片段融合，利用FcRn受体的再循环机制，显著延长药物在体内的半衰期。例如，依苏帕格鲁肽α就采用了IgG2 Fc片段设计，使其半衰期长达204小时‌ 。 ‌ 脂肪酸化/脂质化‌：在GLP-1分子上连接脂肪酸链，增加其与血浆蛋白（如白蛋白）的结合力，从而减缓肾脏清除和酶降解速度。 ‌氨基酸序列修饰‌：替换易被酶（如DPP-4）降解的氨基酸位点，提高分子的稳定性。 ‌制剂技术‌：开发缓释或控释制剂，如将药物包裹在可生物降解的聚合物微球中，实现药物在皮下组织的缓慢释放。 2025年1月获批的‌依苏帕格鲁肽α‌，作为我国首个拥有自主知识产权的人源超长效GLP-1RA，其半衰期长达204小时，为实现‌每周一次或每两周一次‌的给药频率提供了可能，极大提升了患者的用药便利性‌ 。 ‌真实世界研究证实，与日制剂相比，周制剂能显著提高患者的治疗依从性和持续性，并带来更优的血糖控制效果‌ 。目前，业界正积极研发半衰期更长、给药间隔更久的下一代GLP-1RA，以进一步解放患者，改善长期管理体验‌。二、多靶点设计：从单靶点到多靶点协同增效 1.双靶点及三靶点药物当前已上市的多靶点GLP-1药物主要为GLP-1/GIP双靶点激动剂（如替尔泊肽）和GLP-1/GCG双靶点激动剂（如玛仕度肽）。‌ 未来研发趋势正朝着更长效、更便捷的给药方式（如口服剂型）以及三靶点激动剂等方向发展。‌ ‌GLP-1/GIP 双靶点激动剂‌：这是目前临床应用最成熟的双靶点设计。GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体激动与GLP-1受体激动协同作用，能显著增强减重效果并改善血糖控制。‌替尔泊肽‌（Tirzepatide，商品名：Zepbound/Mounjaro）是全球首个获批的此类药物，由礼来公司开发，已获批用于治疗2型糖尿病和肥胖症。‌ 国内多家企业如豪森药业（HS-20094）、华东医药（HRS9531）、博瑞医药（BGM0504）等也正在开发同类产品。‌ GLP-1/GCG 双靶点激动剂‌：GCG（胰高血糖素）受体激动主要促进肝脏脂肪分解和能量消耗，因此该类药物在改善脂肪肝、降低内脏脂肪方面可能更具优势。‌玛仕度肽‌（Mazdutide）是这一类别的代表性药物，由信达生物开发，其设计更适合合并脂肪肝、腹型肥胖的患者。‌ GLP-1/GCG/GIP 三靶点激动剂‌：这是更前沿的开发方向，旨在通过同时激活三个受体，实现更全面的代谢调控。目前全球范围内已有多个三靶点激动剂进入临床研究阶段，但尚未有药物获批上市 2.适应症扩展目前已上市或申报临床适应症主要集中在糖尿病及减重中，还更多的适应症只有及格别的临床阶段候选药物在开发中。 ‌2型糖尿病（T2DM）‌：作为核心适应证，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已广泛用于单用或联用二甲双胍、磺酰脲类等口服降糖药疗效不佳的成人2型糖尿病患者的血糖控制。‌ 肥胖症或超重管理‌：部分GLP-1RA（如利拉鲁肽3.0mg/d、司美格鲁肽2.4mg/w）已获批准用于成人体质量管理，适用于BMI≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²伴有并发症的患者，通过增强饱腹感、减少摄食实现减重。‌ 心血管保护‌：利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽等被批准用于降低伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（如心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中）风险。‌ 高血压合并超重或肥胖‌：恒瑞医药自主研发的口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535已于2026年1月获批开展Ⅲ期临床研究，旨在探索其对高血压合并超重或肥胖患者的降压与减重双重获益。‌ 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）‌：临床研究证实，利拉鲁肽和司美格鲁肽可通过改善高血糖和减轻体重，减缓T2DM合并NAFLD患者的肝纤维化进程。‌ 多囊卵巢综合征（PCOS）‌：GLP-1RA因能减轻体重、改善高雄激素血症及代谢参数，已被探索用于PCOS的治疗。‌ 肾脏保护‌：对于合并慢性肾病的2型糖尿病患者，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等具有肾脏获益证据的GLP-1RA可被推荐使用，以延缓肾病进展。‌ 三、产业链与商业化策略 1.上游原料药需求激增 GLP-1RR多肽药物产能扩张带动保护氨基酸、脂肪酸侧链等原料需求，多肽固相合成树脂，DAC柱及工业制备色谱装置，纯化填料及反向色谱纯化时所需的各种有机溶剂等市场激增。长期大量供应各种多肽固相合成树脂：如2-CTC树脂，wang树脂，Rink 酰胺 AM树脂，Sieber 树脂等，同时供应各种多肽、重组蛋白、抗体纯化填料，层析设备，DAC柱及制备色谱装置。联系：15771973009（微信同）。 2.价格与市场定位价格策略：参考胰岛素年费用约8000元，GLP-1药物需平衡成本与定价，尤其是在医保覆盖有限的情况下。同时国内已提交上市申请的司美格鲁肽就有9款（国产申报上市的9款司美格鲁肽），还有几十款GLP-1RA在临床开发阶段，这些候选药物在近几年会集中上市，未来3年预估会有超过20款GLP-1RA药物获批上市，市场竞争非常激烈，合理的市场定位及价格机制，一定程度上能保持一定的竞争力。消费属性拓展：针对健康人群的减重需求，开发安全性更高的产品（如减少肌肉流失、降低停药反弹风险）。针对不同的消费需求，需平衡好消费的偏好性，用药便利性，安全性，副作用最小化的药物设计及制剂类型。四、未来趋势与挑战 1.未来发展挑战‌ ‌ 可及性与高昂费用‌：GLP-1类药物价格昂贵，例如在美国，部分减重药物的月费用超过1300美元，而许多保险计划并不覆盖其减肥适应症，这导致了严重的区域不平等和患者负担问题，限制了药物的广泛可及性‌ 。 ‌ 副作用与长期安全性‌：常见的胃肠道副作用（如恶心、呕吐、便秘）发生率高达20%-30%‌ 。此外，药物存在严重禁忌症，例如禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史的患者。长期使用后的停药反弹问题也备受关注，研究显示停药后普遍会出现体重反弹，可能需要终身用药‌ 。 ‌ 供应与市场管理‌：市场需求爆发式增长，曾导致供应短缺（如诺和诺德2021年经历的教训），如何平衡产能、避免短缺，同时应对仿制药和竞争对手的挑战，是药企需要持续应对的难题‌ 。 ‌ 2.核心发展趋势‌ ‌ 口服制剂的崛起‌：口服给药是提升患者依从性和扩大患者群体的关键方向。诺和诺德的口服司美格鲁肽（Rybelsus）已上市，而礼来的口服GLP-1药物Orforglipron等在研产品在临床试验中展现出优异的减重效果（如36周减重达14.7%），预计将在未来几年内获批‌ 。诺和诺德预测，到2030年，口服GLP-1药物可能占据全球GLP-1市场的三分之一以上‌ 。 ‌ 多靶点激动剂的突破‌：开发作用于多个受体的药物以增强疗效是重要趋势。礼来的替尔泊肽（Tirzepatide，GIP/GLP-1双靶点激动剂）已上市，其减重效果优于单靶点药物。诺和诺德也在推进CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽）等复方制剂，临床试验中实现了平均减重22.7%的显著效果‌ 。 ‌ 长效化与新型给药系统‌：为减少注射频率、提升患者依从性，超长效注射剂（如实现每月一次注射）和新型口服制剂是研发重点‌ 。 ‌ 适应症的拓展‌：GLP-1类药物的潜力正从糖尿病和肥胖，向心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿尔茨海默病及慢性肾脏病等领域拓展，有望为更多患者带来获益‌ 总结 GLP-1药物的创新开发已进入“疗效+便利性+可及性+技术突破”综合竞争阶段。未来，小分子口服剂型、长效多靶点药物、AI驱动的研发模式将成为核心方向，而适应症拓展和全球化布局则是企业实现差异化突围的关键。随着银诺医药等本土企业的突破，中国在GLP-1领域的全球影响力有望进一步提升。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，部分内容摘自网络及AI生成。此公众号任何时候都不保证文中描述内容的可靠性，不可直接作为决策内容，生物制药合伙人不对任何主体因使用本文内容而导致的任何结果承担责任。公众号已建立“生物药工艺开发技术交流”微信群，添加小编微信514099167 加入，加微信时备注姓名-单位-岗位，非生物制药行业人员勿扰。生物制药合伙人扫码关注我们 ID：zpt_Partner W：514099167 分享，点赞，在看！为生物制药人三连击！

临床2期临床3期上市批准申请上市

2026-01-30

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由辉瑞小分子 GLP - 1 激动剂 danuglipron 的失败联系到小分子药物脱靶毒性

在药物研发领域，小分子药物一直占据着重要地位。它们凭借独特的化学结构和作用机制，为众多疾病的治疗带来了希望。然而，近年来，小分子药物因脱靶毒性问题引发的研发困境屡见不鲜，如辉瑞因肝毒性终止小分子 GLP - 1 激动剂 danuglipron 的研发，这一事件再次将小分子药物的安全性问题推到了聚光灯下，引起了整个业界的高度关注。对于药物研发人员来说，深入了解小分子药物脱靶毒性的成因、影响，并探寻有效的应对策略，显得尤为关键。小分子药物脱靶毒性的现状小分子药物在药物研发的历史长河中有着举足轻重的地位。从早期的阿司匹林到如今的各类靶向抗癌药，小分子药物为人类健康做出了巨大贡献。但不可忽视的是，其脱靶毒性问题日益凸显。据统计，小分子药物在晚期试验因毒性问题失败或上市后退市的比例高于生物药。NIH 的 ToxCast/Tox21 筛查也表明，小分子药物的脱靶活性更为常见。这不仅意味着研发成本的巨大浪费，更可能对患者的生命健康造成严重威胁。以 danuglipron 为例，这款原本被寄予厚望的小分子 GLP - 1 激动剂，在研发过程中却因肝毒性问题戛然而止。这一案例并非个例，众多小分子药物在临床试验后期甚至上市后，才暴露出脱靶毒性问题，使得研发公司前期投入的大量人力、物力和财力付诸东流。小分子药物脱靶毒性产生的原因相对低亲和力和短半衰期小分子药物与靶点的亲和力通常低于生物药，且半衰期更短。为了达到治疗效果，往往需要较高剂量、更频繁地给药。高剂量给药增加了与非靶标蛋白意外相互作用的概率，进而导致脱靶毒性。与之形成鲜明对比的是生物药，如单抗，其活性极高、半衰期长，几周给予一次低剂量即可生效，大大降低了脱靶毒性的风险。例如，在治疗某些自身免疫性疾病时，单抗药物能够精准地作用于靶点，且维持较长时间的药效，而小分子药物则需要频繁给药，增加了不良反应的发生几率。选择性不足选择性不足是小分子药物备受诟病的缺陷之一。低选择性与低活性相互关联，小分子与靶点的结合依赖较少的分子间作用力，如氢键、疏水作用等，这使得其特异性较差。相比之下，生物药尤其是抗体，通过大表面积与靶标形成多维度结合，特异性更强，脱靶概率更低。在抗癌药物研发中，小分子靶向药可能会误伤到正常细胞，而抗体药物则能更精准地识别肿瘤细胞表面的抗原，减少对正常组织的损害。高效结合的代价小分子药物虽然每个原子平均贡献的结合能远高于生物药，但这也带来了问题。小分子药物的每个原子对产生在靶活性和避免脱靶活性都至关重要，代谢过程中任意原子的改变，如氧化、羟基化等，都可能生成有毒或灭活的代谢产物。而生物药由核酸、氨基酸构成，代谢产物多为天然氨基酸或短肽，毒性风险较低。一些小分子抗生素在体内代谢后，可能产生具有肝毒性的代谢产物，而生物药胰岛素在体内的代谢产物则相对安全。结构多样性的双刃剑效应小分子结构千差万别，这使得其代谢路径复杂且难以预测。小分子代谢主要在肝脏进行，肝毒性也成为小分子药物失败的常见原因。生物药如抗体由有限种类的氨基酸模块化组装，代谢机制相对保守，以水解为主，副产物更少且更安全。某些小分子抗抑郁药由于其复杂的结构，在肝脏代谢时可能产生多种中间产物，其中部分产物可能对肝脏造成损伤，而抗体药物的代谢过程则相对简单、安全。工作地点与作用范围的复杂性小分子药物常作用于细胞内靶点，如激酶、核受体甚至 DNA 等细胞核心部位。细胞内环境复杂且敏感，药物作为外源性物质在其中工作容易引发问题。胞内靶点常调控细胞存活、增殖等核心功能，干扰后易引发严重毒性。生物药因分子量大，通常仅靶向细胞外靶点，如膜受体，即使进入细胞也很快被代谢掉。干扰细胞外靶点相对干扰 DNA 复制等细胞内核心过程来说，安全性更高。在研发针对细胞内信号通路的小分子药物时，稍有不慎就可能导致细胞功能紊乱，引发严重不良反应。毒性难以早期发现小分子药物的部分毒性，尤其是特异质性毒性，如肝损伤等，难以通过临床前实验预测。这意味着在研发早期，研发人员可能无法察觉潜在的毒性风险，直到临床试验后期才发现问题，导致研发失败。近来，FDA 准备逐渐减少动物实验，转而使用 AI 预测毒性，但这也可能增加类似 danuglipron 这种昂贵失败的风险。预测药物的毒性是一个复杂的问题，过于严苛的筛选实验可能会误杀优质药物，而宽松的筛选又可能放过劣质药物，对药企和患者都将造成巨大损失。人群异质性的影响为了获得足够的市场，药物通常要在异质性较高的人群中进行关键临床试验。然而，异质性人群不仅会降低药物的总体疗效，还为特异质性毒性的出现提供了土壤。在减肥药等慢性病药物的临床试验中，只要有少数患者出现严重毒副反应，尤其是不可逆不可监视的毒性反应，就可能导致药物研发停滞。尽管 GLP1 激动剂已显示能降低心血管死亡率，但已有注射版和口服多肽上市，在这种情况下，小分子药物的肝毒性风险就显得更加不可接受。应对小分子药物脱靶毒性的策略优化药物设计在药物设计阶段，研发人员可以利用计算机辅助药物设计（CADD）技术，通过虚拟筛选等手段，寻找与靶点亲和力高且特异性强的小分子化合物。基于靶点的三维结构，设计能够精准匹配靶点结合口袋的小分子，减少与非靶标蛋白的相互作用。此外，引入生物电子等排体概念，对小分子结构进行合理修饰，在保持药物活性的同时，提高其选择性和代谢稳定性。在研发小分子激酶抑制剂时，运用 CADD 技术筛选出能够特异性结合目标激酶的化合物，并对其结构进行优化，降低脱靶风险。加强药物研发过程中的毒性预测结合多种实验模型和技术，提高毒性预测的准确性。除了传统的体外细胞实验和动物实验外，还可以引入器官芯片、类器官等新技术，更真实地模拟人体生理环境，评估药物的毒性。例如，利用肝脏类器官模型，可以更准确地预测小分子药物的肝毒性。同时，充分利用人工智能和机器学习技术，分析大量的药物结构 - 活性关系数据、毒性数据等，建立更精准的毒性预测模型，辅助研发人员在早期发现潜在的毒性风险。创新给药方式研发新型给药系统，如纳米颗粒、脂质体等，实现药物的靶向递送。这些给药系统可以包裹小分子药物，使其能够更精准地到达作用靶点，减少在非靶组织的分布，从而降低脱靶毒性。将小分子抗癌药包裹在纳米颗粒中，通过修饰纳米颗粒表面的配体，使其能够特异性地识别肿瘤细胞表面的抗原，实现肿瘤靶向给药，提高药物疗效的同时降低对正常组织的毒副作用。此外，还可以开发智能给药系统，根据体内环境的变化，如 pH 值、酶浓度等，实现药物的精准释放，进一步提高药物的安全性和有效性。建立更严格的药物监测体系在药物研发过程中，建立全面、动态的药物监测体系至关重要。不仅要在临床试验阶段密切关注药物的安全性和有效性，在药物上市后，也要持续进行监测，收集真实世界的数据，及时发现潜在的脱靶毒性问题。利用电子健康记录（EHR）系统、药物警戒数据库等，对大量患者的用药情况进行跟踪分析，一旦发现异常信号，及时采取措施，如调整用药剂量、修改治疗方案或召回药物等。同时，加强药企与医疗机构、监管部门之间的合作与信息共享，共同保障药物的安全使用。个性化药物研发考虑到人群异质性对药物毒性的影响，开展个性化药物研发是应对小分子药物脱靶毒性的重要方向。通过基因检测、生物标志物分析等手段，筛选出对特定小分子药物敏感且不易产生脱靶毒性的患者群体，实现精准治疗。在肿瘤治疗领域，根据患者的肿瘤基因分型，选择合适的小分子靶向药物，提高治疗效果的同时降低不良反应的发生几率。此外，还可以根据患者的个体差异，如年龄、性别、肝肾功能等，调整药物的剂量和给药方案，进一步优化治疗效果。小分子药物的脱靶毒性问题是药物研发领域面临的重大挑战，但也是推动药物研发技术不断创新的动力。通过深入了解脱靶毒性产生的原因，采取优化药物设计、加强毒性预测、创新给药方式、建立严格监测体系和开展个性化药物研发等策略，我们有望降低小分子药物的脱靶毒性风险，开发出更安全、有效的小分子药物，为患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。

100 项与 Danuglipron 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11910	-	-	DB16043

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥胖	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2021-01-06
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	斯洛伐克	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	韩国	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	中国台湾	Pfizer Inc.	2019-10-15
肝损伤	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-30

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04889157 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	20	Placebo	觸蓋鹹糧鹹願鏇襯築餘 = 壓構選範糧齋範獵衊鬱製憲網鏇糧觸衊範窪襯 (鬱築憲壓膚鏇淵窪壓網, 窪製網糧鹽鑰廠齋構衊 ~ 積顧醖鑰鹽廠壓夢廠衊) 更多	-	2024-10-01
NCT04616027 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	42	PF-06882961 (Healthy and Normal Renal Function)	窪製夢顧衊鏇衊壓簾顧(壓壓積製膚顧製鏇醖襯) = 淵夢積鹹願鹽觸構願鹽鑰憲顧窪醖鬱鹽壓觸獵 (淵衊蓋鹽艱網獵廠築膚, 28) 更多	-	2024-05-10
				PF-06882961 (T2DM Normal Renal Function)	窪製夢顧衊鏇衊壓簾顧(壓壓積製膚顧製鏇醖襯) = 艱襯顧繭憲廠顧廠齋獵鑰憲顧窪醖鬱鹽壓觸獵 (淵衊蓋鹽艱網獵廠築膚, 58) 更多
NCT04604496 (CTgov)	临床1期	肝损伤	24	PF-06882961 (Without Hepatic Impairment)	憲齋鏇膚齋觸壓鹹膚構(糧願鬱築遞簾鏇鬱鏇觸) = 築繭網遞鹽廠糧獵願壓鹽築壓餘鏇廠積構簾艱 (觸廠餘鹽顧壓廠築壓觸, 50) 更多	-	2024-03-21
				PF-06882961 (Mild Hepatic Impairment)	憲齋鏇膚齋觸壓鹹膚構(糧願鬱築遞簾鏇鬱鏇觸) = 簾簾齋築簾鬱網繭顧襯鹽築壓餘鏇廠積構簾艱 (觸廠餘鹽顧壓廠築壓觸, 33) 更多
NCT04707313 (Corporate Publications) 人工标引	临床2期	肥胖	-	Danuglipron	製蓋簾淵鹹積艱鹹獵夢(淵獵範鏇遞願壓艱壓鏇) = 餘蓋淵夢壓醖網衊壓願網繭選獵廠鹽齋憲窪範 (醖襯積膚鹽範糧憲衊獵 ) 更多	不佳	2023-12-01
				Placebo	製蓋簾淵鹹積艱鹹獵夢(淵獵範鏇遞願壓艱壓鏇) = 襯醖壓鏇鹽壓蓋繭襯壓網繭選獵廠鹽齋憲窪範 (醖襯積膚鹽範糧憲衊獵 ) 更多
NCT04621227 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	Rosuvastatin (Rosuvastatin 10mg (Period 1))	夢鬱憲鑰鏇網淵願鬱範(艱選膚構鑰網積衊觸築) = 選網築製襯廠膚簾淵鏇積遞網鏇鹽餘鏇顧壓艱 (衊鑰積衊願壓構糧廠簾, 43) 更多	-	2023-12-01
				Rosuvastatin+PF-06882961 (PF-06882961 120mg BID + Rosuvastatin 10mg (Period 4))	夢鬱憲鑰鏇網淵願鬱範(艱選膚構鑰網積衊觸築) = 齋範築鬱網廠膚糧憲醖積遞網鏇鹽餘鏇顧壓艱 (衊鑰積衊願壓構糧廠簾, 50) 更多
NCT04617275 (Pubmed)	临床2期	2型糖尿病	151	Placebo	鑰衊淵醖醖網鑰製範鹹(網願構夢醖糧構積襯觸) = 鬱遞醖窪壓衊範憲製鏇鬱選鹽襯鹹繭壓鬱築鹹 (鏇鹽鬱鑰簾衊糧艱膚窪 ) 更多	-	2023-06-13
				Danuglipron low starting dose (5-mg)	鑰衊淵醖醖網鑰製範鹹(網願構夢醖糧構積襯觸) = 醖鑰壓獵鏇窪獵壓繭鏇鬱選鹽襯鹹繭壓鬱築鹹 (鏇鹽鬱鑰簾衊糧艱膚窪 ) 更多
NCT03985293 (Literature) 人工标引	临床2期	2型糖尿病	411	Danuglipron 2.5 mg	膚夢願鑰醖獵鹹鹹遞壓(餘廠顧餘網淵糧構觸遞) = 構憲鬱膚壓夢鏇選遞鹹鹽夢淵選壓鬱繭膚積繭 (淵蓋淵選範築膚製製獵, -0.70 ~ to 0.28) 更多	积极	2023-05-22
				Danuglipron 10 mg	膚夢願鑰醖獵鹹鹹遞壓(餘廠顧餘網淵糧構觸遞) = 夢獵齋醖襯鬱齋簾夢簾鹽夢淵選壓鬱繭膚積繭 (淵蓋淵選範築膚製製獵, -1.11 ~ to 0.72) 更多
NCT03985293 (Pubmed)	临床2期	2型糖尿病	411	Danuglipron 2.5 mg	醖鑰淵繭網遞簾選襯糧(壓鹽獵艱夢遞顧範壓網) = 壓醖範淵鹹築鬱襯襯簾觸襯鏇艱觸願簾蓋壓觸 (襯鏇憲醖憲壓餘選顧艱, -1.47 ~ -0.86) 更多	积极	2023-05-22
				Danuglipron 80 mg	製願蓋遞簾構觸醖選獵(網範鏇獵蓋遞窪構廠憲) = 鬱積襯顧築繭繭壓鏇鹹製鑰齋窪蓋艱獵遞觸淵 (淵繭醖窪製簾製憲製淵, -3.01 ~ -1.07)
NCT04617275 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病 \| 肥胖	151	Placebo (Placebo (T2DM))	醖蓋繭築簾餘遞遞構選 = 壓鹽繭選壓夢糧蓋齋廠膚鬱網襯獵醖築範鹽夢 (選製鏇醖築夢廠淵糧獵, 鹹窪繭簾願鬱壓襯鏇蓋 ~ 範遞鬱鹹醖衊夢蓋齋鬱) 更多	-	2022-12-08
				PF-06882961 (PF-06882961 80 mg BID Low, Slow (T2DM))	醖蓋繭築簾餘遞遞構選 = 醖範窪夢築鑰鬱觸範膚膚鬱網襯獵醖築範鹽夢 (選製鏇醖築夢廠淵糧獵, 製觸構鏇獵醖構繭夢觸 ~ 壓觸鑰繭壓膚醖鹽衊顧) 更多
NCT04552470 (Pubmed) 人工标引	临床1期	2型糖尿病	37	danuglipron	築齋蓋簾獵窪獵觸壓衊(鹽積獵鑰夢壓網鏇蓋廠) = Most treatment-emergent adverse events were of mild or moderate intensity. 觸糧製廠壓廠壓夢願構 (獵遞製願憲鏇淵齋壓範 )	积极	2022-11-26
				Placebo