A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE PHARMACOKINETIC INTERACTIONS BETWEEN PF-07976016 AND PF-06882961 IN OTHERWISE HEALTHY ADULT PARTICIPANTS WITH OVERWEIGHT OR OBESITY

The purpose of this study is to see how two study medicines, PF-07976016 and danuglipron, taken together affect the level of each other in the blood of participants who have overweight or obesity.
The total number of weeks of the study is up to approximately 22 weeks (5.5 months).

开始日期2025-03-13

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06541678

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Fixed-Sequence Study to Evaluate the Effect of Itraconazole and Cyclosporine on the Single-Dose Pharmacokinetics of Danuglipron in Healthy Adult Participants

The purpose of this study is to see how single dose of cyclosporine and multiple doses of itraconazole affect the level of the study medicine danuglipron in the blood of healthy adult participants. The information from this study may inform how danuglipron will be used in the future with medicines like cyclosporine and itraconazole.

开始日期2024-12-23

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06567327

/ Completed临床1期

A Two-Part Phase 1, Open-Label, Fixed-Sequence Study to Evaluate the Multiple Dose Pharmacokinetics of Danuglipron Following Oral Administration and The Effects of Steady-State Danuglipron on the Pharmacokinetics of Single Oral Dose of Atorvastatin and Rosuvastatin in Otherwise Healthy Adult Participants With Overweight or Obesity

The purpose of this study is to learn the following about the study medicine, danuglipron, after multiple days of dosing in healthy adults who are overweight or obese:
* how the study medicine, danuglipron, is taken up into the blood
* if the study medicine, danuglipron, changes how the body processes other study medicines (Atorvastatin and Rosuvastatin)
* about the safety and tolerability of danuglipron
The study will take place in 4 Cohorts (groups). The total number of weeks of the study is about 23 (about 6 months) for Cohort 1 and 22 weeks (about 5.5 months) for Cohort 2, 21 weeks (about 5 months) for Cohort 3 and 20 weeks (about 5 months) for Cohort 4.

开始日期2024-08-28

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与丹鲁肽相关的临床结果

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100 项与丹鲁肽相关的转化医学

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100 项与丹鲁肽相关的专利（医药）

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项与丹鲁肽相关的文献（医药）

2026-10-01·MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH

Understanding Biased Signaling and Small-Molecule Binding for Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus and Obesity at the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor (GLP-1R) Based on Molecular Dynamics Simulations

Article

作者: Kim, Soo-Kyung ; Li, Bo ; Goddard Iii, William A ; Brubaker, Jack ; Yang, Moon Young

Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) is a class B1 G protein-coupled receptor expressed in multiple tissues and is a major therapeutic target for type 2 diabetes mellitus and obesity. Here, we investigate the mechanisms of GLP-1R binding and activation using molecular dynamics (MD) simulations of semaglutide, tirzepatide, danuglipron, and CHU-128bound GLP-1R-Gs complexes. We analyze these simulations as a function of temperature, ligand class (peptide vs. small molecule), and signaling profile (biased vs. non-biased) to assess how these factors affect GLP-1R interactions and conformational dynamics. Our results reveal distinct interaction patterns and structural features associated with each factor which persist over the MD trajectories. Together, these findings deepen our mechanistic understanding of GLP-1R agonism and further aid in the design of effective, orally available GLP-1R agonists with reduced side effects.

2026-09-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Lead-guided prodrug development of small molecules as GLP-1R agonists

Article

作者: Abadi, Ashraf H ; Abdallah, Mennatallah ; Lentschat, Hannah ; Nabil, Peter ; Beck-Sickinger, Annette G ; Stichel, Jan ; Abdel-Halim, Mohammad ; Khalifa, Hend ; Aboelfotouh, Habiba G

The glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) is a well-established target for treating obesity and T2DM. To date almost all approved therapies targeting this receptor are peptide-based. The small-molecule GLP-1R agonist danuglipron, developed by Pfizer, demonstrated strong GLP-1 agonistic properties, reductions in body weight and improved glycemic control. Yet, its short duration of action, gastrointestinal side effects, and a potential case of drug-induced liver disease led to discontinuation in clinical trials. In this study, we designed and synthesized a series of acid and ester analogs of danuglipron, incorporating diverse substitution patterns and deliberate modifications, including variable substitutions and key moiety replacements. The corresponding acid forms retained activity comparable to the lead compound and the peptide drug tirzepatide. Notably, the ester compound 4 exhibited a controlled and sustained conversion to its active metabolite 4a in human plasma, as confirmed by mass spectrometry and in vitro GLP-1R activity assays. These findings suggest that the ester derivatives might represent a potential approach for modulating the pharmacokinetic properties of these compounds, and the resulting prodrugs could potentially provide more sustained systemic exposure and possibly offer safety-related advantages; however, these hypotheses require further validation through appropriate in vivo pharmacokinetic and toxicological studies.

2026-08-01·DRUG METABOLISM AND DISPOSITION

Mechanistically resolved prediction of compound hepatotoxicity using primary human liver spheroids—Application to recent real-world cases

Article

作者: Zhou, Tingting ; Liang, Yingxin ; Shao, Siyuan ; Dressler, Julia ; Xing, Chen ; Sheng, Hongda ; Youhanna, Sonia ; Li, Yufeng ; Ryu, Jinhye ; He, Qiaojun ; Klein, Kathrin ; Nies, Anne T ; Taebnia, Nayere ; Shi, Boxu ; Petersson, Carl ; Hauser, Caroline ; Vorrink, Sabine U ; Kölz, Charlotte ; Kukasch, Miriam ; Burk, Oliver ; Jacob, Dominik ; Lauschke, Volker M

Drug-induced liver injury remains a major cause of clinical trial attrition and postmarketing drug withdrawals, reflecting persistent translational gaps in predictive preclinical models of compound hepatotoxicity. Here, we applied a well-characterized 3-dimensional primary human liver spheroid platform to interrogate diverse mechanisms of hepatotoxicity and benchmark performance against recent real-world clinical cases. After multicenter technology transfer, spheroids maintained stable hepatic functionality, including expression of metabolic enzymes and transporters, albumin secretion, and long-term CYP activity. Importantly, repeated-dose exposure to established hepatotoxins demonstrated robust, concentration-dependent toxicity with excellent interexperimental (R² = 0.98) and interdonor (R² = 0.89) reproducibility. To resolve toxicity mechanisms, we implemented Seahorse extracellular flux analysis in liver spheroids, which enabled sensitive detection of early mitochondrial dysfunction, allowing mechanistic discrimination between mitochondrial and nonmitochondrial toxins. Cholestatic liability was identified using bile acid coexposure with accurate classification of chlorpromazine and bosentan and confirmation of bile salt export pump downregulation. Importantly, the model also recapitulated hepatotoxicity signals observed in recent clinical development, including for Bruton's tyrosine kinase inhibitors (tolebrutinib and evobrutinib), oral glucagon-like peptide-1 receptor agonists (danuglipron vs orforglipron), synergistic toxicity on azelaprag-tirzepatide coexposure and enhanced sensitivity to the IL-17A inhibitor LY3509754 on coculture with nonparenchymal liver cells. Collectively, we present new assays for the mechanistic resolution of hepatotoxicity and provide further evidence that 3-dimensional human liver spheroids enable reproducible, mechanistically informative, and clinically aligned assessment of drug-induced liver injury across multiple modalities, which supports their application for preclinical de-risking of drug candidates. SIGNIFICANCE STATEMENT: This study shows that primary human liver spheroids provide a reproducible and mechanistically informative platform for preclinical assessments of drug metabolism and liver toxicity. The model maintains stable CYP expression and metabolic activity, captures the impact of nonparenchymal cells on hepatic clearance, and detects mitochondrial, cholestatic, and interaction-driven toxicity, including recent real-world clinical cases. These findings support 3-dimensional human liver spheroids as translational new approach methodologies for integrating metabolism and toxicity in drug development.

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项与丹鲁肽相关的新闻（医药）

2026-11-05

·药事纵横

GLP-1热潮之下，下一代代谢疗法该去往何处？

全球超重与肥胖人群已突破10亿，2型糖尿病患者超过5亿，代谢相关脂肪性肝病、慢性肾病、心血管疾病等共病形成了非常大的临床需求。过去十年，GLP-1受体激动剂完成了从降糖二线用药到代谢疾病基石疗法的跨越，其适应症从2型糖尿病延伸至肥胖、慢性肾病、心力衰竭，甚至在非酒精性脂肪性肝炎中展现出潜在获益。伴随靶点从单靶向双靶、三靶演进，给药方式也从每日注射向周制剂、口服制剂迭代。本文将从系统阐述GLP-1受体激动剂的机制，并梳理已上市GLP-1受体激动剂产品，对比国内外管线的路径差异，并探讨下一代代谢疗法的研发方向。图1. 全球2型糖尿病患者数据一、GLP-1通路的成药逻辑与机制演进肠促胰素效应的发现是代谢药物史上的关键转折点——口服葡萄糖引起的胰岛素分泌反应显著强于静脉给药，核心介质是肠道分泌的GLP-1与GIP两种激素。其中GLP-1的成药性最先被验证，其作用覆盖中枢与外周多个组织：在下丘脑弓状核结合受体抑制食欲、减少摄食；在胰腺葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，同时保护β细胞功能；在外周延缓胃排空、增加肠道饱腹感；在心脏与肾脏发挥直接的器官保护作用。图2. GLP-1经典生理通路图早期短效GLP-1类似物半衰期短，只能模拟餐后激素分泌高峰，降糖作用明确但减重效果有限。第二代长效周制剂通过脂肪酸侧链修饰、Fc融合、PEG化等技术延长半衰期，实现稳态血药浓度，持续作用于中枢食欲调控通路，减重幅度大幅提升。更关键的是，长效制剂的持续受体激活带来了独立于降糖减重的心血管与肾脏获益，这也是其从降糖药升级为全身代谢调节剂的核心依据。双靶点与三靶点药物的出现，本质是对肠促胰素通路的进一步挖掘。GIP受体在脂肪组织、大脑、胰腺均有表达，合理激动可增强GLP-1的中枢减重效应，同时改善脂肪组织胰岛素敏感性；胰高血糖素受体（GCGR）激动则能增加肝脏能量消耗、促进脂肪分解与产热，进一步提升减重幅度，但剂量窗口极窄——激动过度会引发高血糖、肌肉分解与肝功能异常。所谓多靶点激动剂，绝非简单的靶点叠加，核心在于三个受体的效价配比、组织分布选择性与受体信号偏向性的精准平衡。目前，GIP的作用仍存在比较大的争议。主流路线以替尔泊肽为代表，采用GLP-1/GIP双激动策略；而安进的AMG133则采用GLP-1激动+GIP拮抗方法，同样在临床中实现了显著减重，这也说明了代谢调控网络的复杂性，单一机制无法解释全部疗效，这也为下一代分子设计埋下了伏笔。二、GLP-1受体激动剂的分层和迭代目前，全球范围内获批上市的GLP-1受体激动剂及双靶激动剂已经有10余款，按技术代际与临床价值可以清晰地分为三个层级。图3. 全球已上市GLP-1及双靶代谢药物核心信息第一代短效制剂解决了“有药可用”的问题，但给药频率高、减重效果弱，目前已逐步退居二线。第二代长效周制剂是当前临床主流，其中司美格鲁肽凭借最强的单靶减重效果与扎实的心血管、肾脏终点证据，成为GLP-1时代的标杆产品。第三代双靶点药物进一步拉高了疗效天花板，替尔泊肽将肥胖人群的平均减重幅度推高至20%以上，首次让药物减重接近减重手术的下限效果。口服制剂的突破则解决了依从性痛点，例如口服司美格鲁肽通过SNAC吸收促进剂技术实现了多肽口服给药，但生物利用度极低，服药受进食饮水限制；而Orforglipron作为首个非肽口服小分子GLP-1激动剂，服药不受食物影响，生产端成本优势显著，尽管减重幅度（12.4%）低于注射剂，但凭借便利性仍具备广阔的市场空间。三、在研管线的技术路线与竞争格局当前全球代谢药物研发已全面进入多靶点时代，管线主要沿四条技术路线推进：三靶点激动剂、胰淀素通路组合、GIP拮抗路线、全新靶点与机制。图4. 下一代重点代谢药物在研管线目前来看，三靶点路线是当前竞争最激烈的细分赛道。礼来瑞他鲁肽已完成全部核心III期临床，其28.3%的平均减重幅度首次触达减重手术的疗效区间，同时在糖尿病合并心血管疾病人群中验证了减重与血脂获益，成为下一代疗法的标杆。国内联邦制药的UBT251紧随其后，II期数据展现出对标潜力，其海外权益以20亿美元首付款+里程碑的价格授权诺和诺德，创下中国代谢药物出海纪录财新网。图5. TRIUMPH-1瑞他鲁肽减重时间曲线此外，胰淀素通路则是诺和诺德重点布局的第二增长曲线。胰淀素与GLP-1协同调控中枢食欲，同时影响胃排空与血糖波动。CagriSema采用司美格鲁肽联合cagrilintide的复方策略，III期减重幅度超越单药司美格鲁肽，且对食物成瘾、暴食行为的改善更显著；而新一代双功能分子amycretin则实现了单分子同时激动GLP-1与胰淀素受体，给药更便捷，目前处于II期临床。图6. GLP-1、Amylin协同代谢通路图在全新靶点方面，GDF-15、ActRII 受体、FGF21、甲状腺激素β受体等均有管线推进。其中安进的bimagrumab靶向ActRIIB，在减少脂肪的同时增加肌肉量，针对肌少症肥胖人群形成差异化；FGF21类似物则在脂肪肝与血脂异常领域展现出独特价值，与GLP-1通路形成互补。四、研发失败案例的原因 2025-2026年，全球就有超过15款GLP-1相关管线终止开发，失败原因主要可归纳为三类核心问题。图7. GLP-1及代谢药物研发失败典型案例第一类是安全性。多肽类GLP-1主要经肾脏代谢，肝脏暴露量低，肝毒性风险小；而口服小分子需经肝脏CYP酶代谢，高剂量下易造成肝细胞应激与酶学升高。辉瑞danuglipron、Terns的TERN-601失败原因主要在肝毒性方面，且胃肠道不良反应发生率远高于注射剂，导致停药率居高不下。早期的他司鲁肽则因PEG修饰引发免疫原性，过敏反应频发，最终III期临床研究全面终止。第二类是疗效没有达到预期，无法对标头部产品。礼来orforglipron的III期减重数据仅 12.4%，远低于市场此前15%的预期，也显著弱于注射剂型。这本质上暴露了小分子GLP-1的天花板——受受体结合方式与中枢暴露量限制，口服小分子的减重幅度很难媲美长效多肽。对于后来者而言，如果最高剂量减重幅度达不到15%，在当前市场已基本失去商业化价值。第三类是难以进行商业化。通化东宝THDBH110、以及多家企业的早期GLP-1单靶管线，并非技术上做不出来，而是进度落后头部3年以上，且分子本身没有任何差异化优势——疗效差不多、安全性没优势、给药方式没创新，即便最终成功上市，也会面临价格战与市场挤压，在“上市即亏损”的预期情况下，提前止损是各大药企理性选择。五、国内外研发的路径差异对比全球与国内研发管线，其实能够很能清晰地看到两条截然不同的发展路径。海外巨头走的是“源头创新+全适应症拓展”路线。诺和诺德、礼来从靶点发现、分子设计到临床开发全流程完全是自主掌控，每一代产品都有机制上的实质创新——从长效化技术到双靶点配比，再到三靶点平衡，始终引领行业发展的方向。相比较而言，国内企业目前整体处于fast follow的阶段，进度普遍落后海外3-5年。优势在于临床开发效率高、患者招募快、成本低，能够快速跟进验证过的靶点，部分企业实现了me better。例如，博瑞医药BGM0504的减重数据接近替尔泊肽，耐受性更优；华东医药 DR10624差异化布局FGF21三靶点，聚焦血脂与肝病共病。但国内管线的劣势也较为明显：绝大多数管线集中在GLP-1单靶和GIP双靶，靶点选择高度同质化，没有真正的first in class靶点。当然，国内最近也出现了积极的信号。例如，联邦制药UBT251的出海，证明了国产分子设计能力得到海外巨头的认可；华东医药、恒瑞等企业开始布局脂肪肝、高甘油三酯血症等细分共病适应症，不再单纯卷减重幅度；来凯医药等也开始探索GDF-15、ActRII等全新靶点，尝试走出fast follow的舒适区。六、下一代代谢疗法的研发方向 GLP-1赛道的上半场已经结束，单靶与双靶的格局基本定型；下半场的竞争还是将围绕分子精准化、适应症细分化、给药便利化展开。第一，分子设计从靶点堆叠转向精准平衡。多靶点不是靶点越多越好，而是要在疗效与安全性之间找到最优解。三靶点药物的核心难点是 GCGR的剂量窗口，激动不足则减重增效不明显，激动过度则带来高血糖、肌肉流失与肝酶升高。下一代分子需要更精细的受体效价配比，同时优化组织选择性——提高中枢暴露增强减重，降低肝脏暴露减少副作用，通过受体信号偏向性设计分离疗效与胃肠道不良反应。第二，给药方式创新不能以牺牲疗效为代价。口服、透皮、每月一次甚至更长周期的制剂，本质都是提升患者依从性。但过去几年的研发实践证明，便利性必须建立在足够疗效的基础上——如果减重幅度从 20%掉到12%，哪怕是口服，临床和市场价值也会大打折扣。下一代制剂创新的目标，应该是“疗效不弱于主流注射剂的前提下提升便利性”，而不是为了口服而口服。第三，安全性评估必须前置且长期化。代谢疾病药物是终身用药，安全性的优先级远高于肿瘤药。过去行业普遍关注胃肠道反应，但随着用药人群扩大，胰腺炎、甲状腺C细胞肿瘤风险、胆囊疾病、肠梗阻、精神异常等长期安全性问题逐步暴露。因此，下一代药物在临床前阶段就要全面评估长期毒性，II期阶段就应开展足够样本量的安全性暴露，不能等到III期才发现问题。第四，精准医疗依然是长期突破方向。当前GLP-1药物的响应异质性极强，约20%的患者减重不足5%，但临床上无法提前预判疗效。未来伴随生物标志物的发现，基于肠道菌群、代谢组、基因型对患者分层，匹配不同机制的药物，将大幅提升治疗有效率。这也意味着，下一代疗法未必需要追求普适性，针对特定亚型人群做高效药物，同样具备市场和商业价值。参考文献： [1] Mahtani K, et al. Unlocking the multifaceted roles of GLP-1: Physiological functions and therapeutic potential. Heliyon, 2025. [2] Figure X. Percent change in body weight over 80 weeks in the TRIUMPH‑1 trial of retatrutide. Reproduced from Jastreboff AM, et al. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. N Engl J Med, 2026, 395:1041-1053. [3] Sandoval DA, et al. Incretins and Amylin: Neuroendocrine Communication between the Gut, Pancreas, and Brain in Control of Food Intake and Blood Glucose. Front Endocrinol (Lausanne), 2016, PMC4458367. [4] FDA官网 [5] 各大药企官网药事纵横长期征稿，欢迎广大读者投稿

2026-11-04

·bioSeedin柏思荟

辉瑞，被中国创新药“击退”了

PREFACE 前言 11月3日，辉瑞公布Q3业绩（总营收165.83亿美元，同比持平）并列出7项终止的早期开发计划，涉及2项Ⅱ期与5项Ⅰ期试验。图源：辉瑞官网此次，早期减重和KRAS资产被“集中出清”。减重领域，PF-07999415刚迈入临床便惨遭终止；自Metsera收购获得的PF-08654696与PF-08653944两项资产的联合疗法被叫停，辉瑞目前已无针对GIPR激动剂/拮抗剂的活跃临床项目。 KRAS抑制剂赛道，两项泛KRAS资产同步“被弃”，管线清零，宣告了辉瑞在这一赛道的“撤退”。同一时间的国内市场却传来喜讯：继闻泰、恒瑞之后，华东医药将中国第三款口服小分子GLP-1受体激动剂推到NDA窗口。此前，加科思、思璞锐的KRAS资产也接连被MNC以超20亿美元的筹码大力押注。辉瑞“撤退”的赛道，恰恰是2026年中国被疯抢、被报产、被读出III期数据的方向，中国创新正在用更多稳步推进的临床兑现，让更多MNC信赖。 01 口服GLP-1小分子接连折戟后，辉瑞“孤注一掷”赌超长效与联合减重。进入Q3财报季，MNC们的研发与商业化能力，又一次接受市场公开审视。只是有人欢喜有人愁。礼来替尔泊肽卖爆，拉动总营收暴涨39%，辉瑞却延续了Q2的减重收缩趋势。实际上，近两年辉瑞的减重赛道，是一条持续的收缩曲线。 2025年4月，口服GLP-1小分子danuglipron因肝毒性被砍掉后，辉瑞通过收购Metsera引进了一系列减重资产，试图重新挤回第一梯队。然而，外部管线的引入并未止住颓势。2026年Q2，Metsera核心口服GLP-1资产MET-224o（PF-08656796）因IIa期数据未达预期而被终止。在口服减肥药的开发上，辉瑞几乎退出，仅剩由药友制药引进的中国资产PF-08642534“独撑门面”。 GIPR是一个复杂的靶点，其激动与拮抗剂均可带来减重效果。替尔泊肽是GIPR激动剂的“杰出代表”，Amgen的MariTide则证实了拮抗剂的产业价值。辉瑞在这一靶点上双向押注，结果却不尽如人意。 2026年Q2，自研的GIPR拮抗剂PF-07976016，在联合利拉鲁肽数据未达预期被宣布出局。到Q3，作为最后一条GIPR活跃项目，Metsera来源的GIPR激动剂PF-08654696单用或联合GLP-1受体激动剂berobenatide的开发计划也被终止。从自研到引进，从激动到拮抗，辉瑞跑了一遍，却在短时间内“悻悻而归”。Q2宣布PF-07976016终止时，辉瑞曾强调会继续探索靶向GIP受体的方法，如今，又一个项目被终止，辉瑞甘心彻底退出GIPR靶点赛道？如果答案是否定的，那么考虑到减重赛道的激烈竞争，辉瑞大概率依然采用引进外部资产的方式补充管线，那么，下一笔交易会落在哪里？此次管线“出清”之后，辉瑞在肥胖症领域的“王牌”——超长效资产berobenatide与PF-08653945，更占据绝对主导地位。 berobenatide是一款超长效GLP-1受体激动剂，分为周制剂与月制剂两种剂型，目前围绕肥胖及其并发症，辉瑞计划开展最多10项Ⅲ期临床试验，是绝对的“核心资产”。而PF-08653945作为一种超长效Amylin（胰淀素）类似物，与GLP-1形成协同效果。GLP-1负责增强饱腹感，Amylin则进一步促进胃排空。目前，其与berobenatide联用的临床试验已推进至IIb期阶段。可见，在口服GLP-1与GIPR靶点接连失利的前情下，与其并行推进GLP-1小分子、GIPR激动/拮抗等多个早期项目；不如优先押注已具备中后期证据、且可形成月制给药差异化的berobenatide，并用Amylin组合去解决疗效、耐受性和体成分问题。按照当前的开发节奏，berobenatide有望在2028年前后上市。将资源高度集中，全力推进具备差异化的成熟资产，辉瑞或许有望凭借超长效化优势在市场格局固化之前抢占“一席之地”。相信辉瑞也是出于此种考虑，才会在近两年连续“出清”肥胖症早期资产。 KRAS的轨迹类似，但更干脆。在Revolution推出全球首款泛KRAS抑制剂daraxonrasib，并已严密布局多线程与多癌种的适应症拓展的情况下，辉瑞连弃PF-07985045与PF-07934040两款资产而“逃”。辉瑞“商业考量”的终止原因，暗含的是“可能打不过daraxonrasib”的含义。当专利悬崖逼近，辉瑞选择用Seagen、Biohaven和Metsera三笔大额并购解决问题。600多亿美元，当资本配置的主通道已被占满，“精简”早期管线就成为了必须，而需要持续输血且竞争窗口在收窄的，首当其冲。 02 辉瑞撤退的地方，中国在“进攻”。后GLP-1时代，全球竞争聚焦“新机制、多靶点、口服、保肌”。在辉瑞“栽倒”的口服GLP-1小分子激动剂赛道，在全球仅礼来Orforglipron获批的情况下，闻泰、恒瑞、华东医药已经在CDE窗口排起长队；联邦制药、民为生物则成为礼来瑞他鲁肽之外的，唯二进入Ⅲ期的GLP-1/GIP/GCGR三靶点激动剂；来凯、中国生物制药、乐普等在减脂增肌方向提前布局。竞争格局展开后，便不难发现：后GLP-1时代的每一个细分入口前，中国资产都已经站在队列里，而且不止一个。而MNC给中国减重资产的出海定价，更直观地反映出资产的全球竞争力。恒瑞GLP-1/GIP双受体激动剂HRS-1596、联邦GLP-1/GIP/GCGR三靶点激动剂UBT251，均以超20亿美元的总额，被诺和诺德“收入囊中”。石药8个长效多肽项目打包授权阿斯利康，总首付12亿美元、总额最高185亿美元，把出海从单品授权升级为权益拆分和平台打包。总而言之，中国已从跟随市场变为全球减重研发管线密度最高、路线最全、迭代最快并向外输出早期资产的一极。在“中国速度”成为国内创新药的普遍认知标签，AZ、罗氏、默沙东一众MNC为解决“专利悬崖”大肆扫货中国资产的情况下，辉瑞过去在中国的BD行为却是十分克制的。 03 “未来将继续积极寻求中国创新药资产的BD机会”辉瑞CEO提到。作为中国创新药买方，辉瑞的出手次数少，但每一次都在加码。 2020年，辉瑞只买基石药业舒格利单抗的中国商业化渠道，2023年，开始license-in早期管线的全球权益。关键转折点在2025年，12.5亿美元拿下的三生制药SSGJ-707，成功让辉瑞在PD-1/VEGF 双抗的竞争中抢占了一个席位。一年内连启9项临床试验，三生国健2026年上半年授权收入8.52亿元，里程碑进入持续确认阶段。此后，辉瑞扫货中国资产的频率明显增加，先后拿下重庆药友的YP05002的全球权益与先为达ecnoglutide的中国商业化权益，一个小分子，一个多肽，辉瑞在GLP-1的研发与商业化布局都紧紧绑定中国资产。结合之前提到的辉瑞在减重赛道的接连失利，也就解释了其在此阶段密集入手中国减重资产的原因：试图以中国创新，突破减重研发难题。直到与信达的百亿美元合作，领域又重新回到了肿瘤赛道，相信SSGJ-707的持续兑现极大增强了辉瑞对中国资产的信心，以至于一口气锁定12个早期肿瘤项目的期权。目前，已进入联合研发阶段，Q3辉瑞为此计提6.5亿美元IPR&D费用。从商业化，到全球权益，再到早期发现能力，辉瑞在中国的BD呈现清晰的路径升级。一边“出清”收购来的低优先级管线，一边增加对中国创新药的BD频率和押注力度，从肿瘤到代谢，辉瑞内部“撤退”的地方，正是中国创新药进攻的地图。提到辉瑞的BD，这正是近年来其被市场诟病最多的地方。百亿美元竞购Metsera，一年内口服资产清退、GIPR双路线出局；Seagen ADC Ⅲ期失败减值38亿美元。三年800亿美元BD投入，八成押在Seagen、Biohaven、Metsera三笔大并购上。原本并购可以通过“无痛”获得资产的上下游全部资源，以保证项目稳步推进，然而辉瑞的并购却频繁在确定性上折价。面对这一困境，辉瑞董事长兼CEO Albert Bourla在摩根士丹利第24届全球医疗健康会议上直言：辉瑞未来将继续积极寻求中国创新药资产的BD机会，并预计更加侧重IND申请前后及临床Ⅰ期、II期的早期研发项目。针对美国限制从中国许可资产的主张，他认为，药物授权并非中国获取美国核心技术，而是美国药企获得中国开发出的技术与候选资产；这与美国限制先进芯片技术流向中国的逻辑“恰好相反”。而其中的重要原因之一，便是MNC 的“早期风险成本”已高于中国。在全球研发体系中，中国负责早期发现 + 国内临床 + 部分全球概念验证；MNC则专攻全球注册性试验 + 海外商业化 + 资本杠杆。因此，可以预测的是，未来辉瑞在中国的BD动作指挥频率更高、阶段更早、绑定更深入，而BD领域或将延续在肿瘤和减重两大赛道。下一个“幸运儿”会是谁？辉瑞又会以何种交易结构押注中国创新药？辉瑞用一份“终止清单”完成了自我精简，而中国用一张“进攻地图”完成了身份置换。所谓“辉瑞，被中国创新药击退了”，并不是一家MNC的败退，而是全球医药话语权的一次静默交棒——源自中国的创新，正在“占领”世界。注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。本文仅为行业分析，不构成投资建议。股市有风险，投资需谨慎。

并购财报临床3期临床2期

2026-11-03

·氨基观察

“减重”的较量，罗氏追上来了

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓罗氏加速减重布局。上个月，大睿生物宣布，将其靶向激活素受体样激酶7（ALK7）的在研RNAi候选药物，授权给罗氏，用于肥胖和代谢性疾病治疗。首付款加近期里程碑合计最高1亿美元，开发、监管及商业化里程碑最高10.6亿美元，交易总额最高11.6亿美元，另有基于净销售额的分级分成。这是罗氏在减重领域的又一次落子。很长一段时间，GLP-1类药物的叙事都将由诺和诺德与礼来书写，后来者想要分一杯羹，难度不小。但局面正在松动。从2023年底收购Carmot算起，不到三年，罗氏手里已经攒下了涉及五条机制各不相同的减重资产。市场对其在减重领域的评价，也从“慢了一拍”转向“不容忽视”。 / 01 / 减重新筹码在GLP-1的叙事里，减重靠的是“管住嘴”——通过中枢和胃肠的作用，让人少吃。ALK7走的是另一条路。 ALK7由ACVR1C基因编码，属于TGF-β超家族的I型受体，分布相当集中，主要表达于脂肪细胞里，骨骼肌和心脏都很少。配体activinE与它结合后，会触发SMAD2/3磷酸化，进而抑制PPARG的靶基因，结果是脂肪降解被阻碍，脂肪被储存，最终引发脂肪细胞不断肥大。换句话说，ALK7相当于给脂肪分解加了一道闸，闸关着，脂肪只进不出；抑制它，就是把这道闸松开。 GLP-1管的是“吃多少”，ALK7管的是“已经存下来的脂肪肯不肯放”。两者机制不打架，自然可以叠加。叠加之后能实现三件事：不抑制食欲、瘦体重掉得少、内脏脂肪减得更明显。而这三点，恰好是今天GLP-1类药物被诟病最多的地方。联用的逻辑已经在动物身上得到验证。Alnylam公布的数据显示，在小鼠模型里，司美格鲁肽加上ALK7 siRNA，减脂效果优于司美单药，治疗期间的瘦体重损失也更少。停掉司美之后，联用组的体重反弹幅度同样更小。真正让ALK7走到聚光灯下的，是人体数据。 2026年1月6日，Arrowhead公布了ARO-ALK7的初步结果：在200mg剂量组的4名受试者中，单次给药后第8周时脂肪组织里的ALK7mRNA平均降低幅度为88%；100mg组在第12周仍维持着约80%的降幅，说明基因沉默在脂肪组织里仍在持续。减重效果上，200mg组，单次给药后第8周，经安慰剂校正的内脏脂肪降幅达到14.1%，并且呈现出剂量依赖性。安全性方面，ARO-ALK7总体耐受性良好，多数治疗期间不良事件为轻度，未报告严重不良事件，也没有因不良事件导致研究或研究药物停药的情况。这条路的真正门槛不在分子，在递送。ALK7位于脂肪细胞，而成熟的GalNAc技术靶向的是肝脏。因此要做ALK7，必须解决肝外递送。高技术壁垒下，只有少数公司能走通。这也解释了为什么全球进入临床的同类产品只有三款：Arrowhead的ARO-ALK7、Alnylam的ALN-2232都在I/II期，时安生物的SA030在I期。时安的那款，今年5月授权给了GSK，首付加里程碑合计最高10.05亿美元。此次罗氏与大睿生物合作的ALK7 siRNA也是基于APOLLO肝外平台开发的，后续疗效仍有待临床检验。当然，同一条信号轴上还有另一种思路，是靶向INHBE。ALK7路线直接作用于受体端，阻断activinE及其他配体通过ALK7传递的信号，作用范围更广。INHBE路线则是在肝细胞里减少activinE的分泌，脂肪细胞上的受体和其他配体不受影响，好处是能直接用成熟的GalNac肝靶向递送。这意味着，罗氏买ALK7买的并不是其中唯一一张牌，而是第一批里的一张。 / 02 / 追上来的罗氏罗氏切入减重，起点是2023年12月对Carmot的收购，代价27亿美元现金，以及最多4亿美元的里程碑付款。这笔交易拿到的资产，CT-388、CT-996、CT-868都是GLP-1相关靶点，另外还有一款临床前阶段的PYY长效类似物CT-173，收购完成后最先被放弃，理由是没达到预期指标。 CT-173的终止并不影响罗氏整体布局。三年后再回头看，罗氏的每一笔交易、每一条管线，都不只是门票，而是有实际意义的筹码。第一张真正有分量的牌，是CT-388。2026年1月27日，其II期数据公布：469人、48周，24mg剂量组经安慰剂校正减重22.5%，而且没有出现平台期。这个数字要放回赛道里才看得懂。替尔泊肽的SURMOUNT-1，72周、15mg，同样是22.5%。罗氏用48周打平了对手72周的成绩，且曲线还没走平。该组54%的受试者BMI降到30以下，而安慰剂组只有13%。更值得关注的是，CT-388在合并2型糖尿病的患者中也显示出减重和降糖潜力。2026年9月22日，罗氏公布CT388-104的顶线结果：447名合并2型糖尿病的超重或肥胖患者接受48周治疗后，24mg剂量组平均减重15.5%，HbA1c下降2.65个百分点，62%的患者达到正常血糖水平（HbA1c＜5.7%）。第二张牌是2025年3月从Zealand引进的petrelintide，长效胰淀素类似物，交易总额最高53亿美元。ZUPREME-1的II期数据不算好看：42周平均减重最高10.7%，安慰剂组1.7%，放在2026年的赛道里确实落后。但最大有效剂量组里，98%的受试者完成了剂量递增并维持治疗。 GLP-1类药物最现实的难题，从来不是减得不够多，而是打不下去、难维持。也正因此，罗氏给一个减重效果只有10.7%的分子开了三项III期，合计约7000人。第三张牌不在管线里，在专利局。2025年12月30日，基因泰克向硕迪生物的全资子公司GasherbrumBio支付了1亿美元，拿到一项非独占、可转授、带分成的专利许可，覆盖含CT-996的产品，没有里程碑，销售分成是低个位数。买的不是分子，是一张通行证。 CT-996与辉瑞2025年砍掉的danuglipron是同一个化学骨架，而辉瑞放弃的原因，正是潜在的药物性肝损伤。骨架相同，意味着专利风险不能完全排除。而这1亿美元换的是一句“以后不会因为这件事被告”。这笔交易，是基因泰克主动上门询的价。第四张牌是2026年8月24日从韩美制药引进的HM17321，首付1.9亿美元，总额最高23亿美元，不含韩国市场。它是UCN2类似物，激动CRHR2，与incretin毫无关系，做的是在减脂的同时保住肌肉。韩美制药完成了I期临床后，基因泰克从II期接手，罗氏给出的理由很直接：选择性减脂，同时改善肌肉量和肌肉功能。 10月13日，大睿的ALK7siRNA又补上了一张牌。这也意味着，针对不同患者，罗氏有了更丰富的出牌能力。正如罗氏制药事业部CEOTeresaGraham此前在投资者会议上提出目标：“我们的目标是成为肥胖治疗领域的前三名玩家。”从目前的动作来看，罗氏正在不断向这一目标前进。 / 03 / MNC“捭阖术”启示一个赛道一旦被验证，MNC追上来的速度，往往与这条赛道的年龄成反比。减重的较量，前半程比谁敢下重注，后半程比谁能把手中的牌按对的顺序打出去。关于后者，罗氏给出的答案是，在尚未被验证的战场上，用足够的筹码覆盖所有可能性。这套打法也揭示了现阶段减重竞争的本质变化，此前围绕单一分子、单靶点的极致疗效比拼，还在继续，但未来竞争的落点正在扩容至新靶点、给药方式、耐受性、内脏脂肪，以及资本组织能力、终端需求锁定等综合维度上。这种愈发多点且复杂的博弈，表面上像是一个不可逆的熵增过程，原有的行业秩序也随之松动，各方的结构地位面临重估。在这个新阶段里，罗氏已经不再只是一家“慢了一拍”的减重参与者，通过围绕减重资产展开一系列纵横捭阖，它试图在单靶点竞争向多机制组合转型、体成分与给药方式权重抬升、耐受性价值量快速上升的关键窗口期，挤入整个减重价值链条的顶端，甚至在新的价值结构上重建一种可控的秩序。由此一个问题浮出水面：在减重赛道价值链重新洗牌之际，MNC有资本纵横捭阖，biotech呢？

siRNA并购临床结果

100 项与丹鲁肽相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11910	-	-	DB16043

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥胖	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2021-01-06
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	斯洛伐克	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	韩国	Pfizer Inc.	2019-10-15
2型糖尿病	临床2期	中国台湾	Pfizer Inc.	2019-10-15
肝损伤	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04889157 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	20	Placebo	鏇獵構獵鬱遞夢窪製鑰 = 襯獵淵積憲鹹壓襯製築鏇壓艱築鏇築製襯鬱鏇 (淵顧衊醖艱艱衊鏇遞築, 醖構簾艱積糧餘積膚鬱 ~ 鬱鹽齋積鬱壓鹹遞窪範) 更多	-	2024-10-01
NCT04616027 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	42	PF-06882961 (Healthy and Normal Renal Function)	醖鹽淵範鏇繭壓積衊顧(觸願構夢衊範鬱觸鬱鏇) = 鬱鹽膚鏇鬱觸觸鏇蓋積築襯鏇選齋築製鹽糧窪 (願餘獵鬱衊糧築齋糧構, 28) 更多	-	2024-05-10
				PF-06882961 (T2DM Normal Renal Function)	醖鹽淵範鏇繭壓積衊顧(觸願構夢衊範鬱觸鬱鏇) = 襯構蓋顧範鏇窪選顧膚築襯鏇選齋築製鹽糧窪 (願餘獵鬱衊糧築齋糧構, 58) 更多
NCT04604496 (CTgov)	临床1期	肝损伤	24	PF-06882961 (Without Hepatic Impairment)	簾鬱夢膚鏇廠壓糧選繭(觸鑰餘憲廠鬱鑰醖網願) = 鏇憲蓋獵壓夢構築鏇範願憲憲衊夢衊夢糧壓艱 (顧鹽積齋積齋鏇淵廠夢, 50) 更多	-	2024-03-21
				PF-06882961 (Mild Hepatic Impairment)	簾鬱夢膚鏇廠壓糧選繭(觸鑰餘憲廠鬱鑰醖網願) = 網糧築簾憲壓簾鏇簾顧願憲憲衊夢衊夢糧壓艱 (顧鹽積齋積齋鏇淵廠夢, 33) 更多
NCT04707313 (Corporate Publications) 人工标引	临床2期	肥胖	-	Danuglipron	襯積壓積築膚繭餘鑰鹹(糧鏇蓋網選顧襯艱憲鏇) = 構願鹹鬱鬱廠範糧餘築願襯顧鬱膚窪醖鑰蓋選 (鹽鑰衊鹽簾夢繭網壓艱 ) 更多	不佳	2023-12-01
				Placebo	襯積壓積築膚繭餘鑰鹹(糧鏇蓋網選顧襯艱憲鏇) = 齋鹽壓鑰鏇蓋窪餘範襯願襯顧鬱膚窪醖鑰蓋選 (鹽鑰衊鹽簾夢繭網壓艱 ) 更多
NCT04621227 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	Rosuvastatin (Rosuvastatin 10mg (Period 1))	顧鑰衊簾構遞襯廠鏇淵(艱蓋憲淵齋選構壓築膚) = 鏇齋鬱簾壓蓋構艱壓廠膚鑰網網積夢膚製淵膚 (廠鬱齋膚遞餘襯簾鹽壓, 43) 更多	-	2023-12-01
				Rosuvastatin+PF-06882961 (PF-06882961 120mg BID + Rosuvastatin 10mg (Period 4))	顧鑰衊簾構遞襯廠鏇淵(艱蓋憲淵齋選構壓築膚) = 願鹹膚遞簾築顧膚襯製膚鑰網網積夢膚製淵膚 (廠鬱齋膚遞餘襯簾鹽壓, 50) 更多
NCT04617275 (Pubmed)	临床2期	2型糖尿病	151	Placebo	齋糧窪願築鑰積鹽鬱遞(範鬱顧範襯膚獵淵衊夢) = 淵鬱鏇觸積齋齋蓋膚觸夢艱鹹遞糧獵艱選遞襯 (膚積壓鏇範鏇願築淵廠 ) 更多	-	2023-06-13
				Danuglipron low starting dose (5-mg)	齋糧窪願築鑰積鹽鬱遞(範鬱顧範襯膚獵淵衊夢) = 艱鹽齋願範蓋艱窪齋鬱夢艱鹹遞糧獵艱選遞襯 (膚積壓鏇範鏇願築淵廠 ) 更多
NCT03985293 (Literature) 人工标引	临床2期	2型糖尿病	411	Danuglipron 2.5 mg	鬱窪築襯獵顧繭範衊廠(選築窪壓餘觸製鹽鏇鏇) = 艱鏇遞遞構願艱鬱淵構鏇壓鑰顧衊積鏇構膚鑰 (築築蓋憲繭窪鹹壓築顧, -0.70 ~ to 0.28) 更多	积极	2023-05-22
				Danuglipron 10 mg	鬱窪築襯獵顧繭範衊廠(選築窪壓餘觸製鹽鏇鏇) = 顧繭網鹽繭夢蓋簾觸醖鏇壓鑰顧衊積鏇構膚鑰 (築築蓋憲繭窪鹹壓築顧, -1.11 ~ to 0.72) 更多
NCT03985293 (Pubmed)	临床2期	2型糖尿病	411	Danuglipron 2.5 mg	齋鑰艱顧夢廠獵鑰鏇壓(襯餘鑰顧鬱齋襯艱構築) = 製鏇壓遞憲齋淵顧築壓夢鏇遞膚顧觸窪製廠簾 (選鹽膚獵襯顧願襯獵鏇, -1.47 ~ -0.86) 更多	积极	2023-05-22
				Danuglipron 80 mg	網襯網夢願餘鏇願廠製(蓋製簾顧齋築窪廠艱鑰) = 糧繭鑰顧壓夢廠鬱醖膚鑰憲膚廠衊鏇鹹網範餘 (鬱製夢範鬱齋範鬱積範, -3.01 ~ -1.07)
NCT04617275 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病 \| 肥胖	151	Placebo (Placebo (T2DM))	廠鬱艱廠獵顧淵夢觸網 = 鹽膚窪網糧範簾餘觸齋簾襯構範範選遞鑰襯積 (憲窪餘糧積遞窪範積醖, 繭網範選遞願繭範鹹醖 ~ 窪簾壓蓋鑰膚糧願廠願) 更多	-	2022-12-08
				PF-06882961 (PF-06882961 80 mg BID Low, Slow (T2DM))	廠鬱艱廠獵顧淵夢觸網 = 範鑰顧淵襯齋襯膚範糧簾襯構範範選遞鑰襯積 (憲窪餘糧積遞窪範積醖, 鹽蓋夢艱廠積襯鏇觸醖 ~ 糧願顧憲襯繭齋壓積衊) 更多
NCT04552470 (Pubmed) 人工标引	临床1期	2型糖尿病	37	danuglipron	顧網襯獵鹹艱築艱淵廠(願築鑰簾遞壓鬱構構壓) = Most treatment-emergent adverse events were of mild or moderate intensity. 鏇繭壓齋網壓遞構願膚 (膚鏇網觸願構夢廠襯壓 )	积极	2022-11-26
				Placebo