Danuglipron

纵观近三十年全球生物医药产业发展历程，GLP-1代谢赛道、肿瘤免疫迭代两大超级产业周期相继爆发。多家头部跨国药企手握源头靶点、核心早期管线资产，却受制于路径依赖、短期业绩约束、过往研发失利形成的认知枷锁，主动出让、提前终止优质项目，最终错失千亿级产业红利。一系列高度趋同的战略失误，共同构成医药产业史上具备深刻行业警示意义的世纪级遗憾。本文结合准确时间线、企业决策背景与产业最终结果，对典型案例逐一复盘。 一、罗氏出让OWL-833：坐拥口服GLP-1源头，拱手让出口服减重黄金赛道 OWL-833由罗氏持股60%的日本中外制药于2003年启动研发，属于全球最早一批突破胃酸降解难题的非肽类口服小分子GLP-1候选药物。2018年该药物完成前期药理验证，处于临床I期启动节点，罗氏持有完整优先受让权与全球商业化决策权。同年9月，中外制药与礼来达成授权协议，礼来支付5000万美元首付款、阶梯式临床里程碑资金以及上市后分层特许权使用费，拿下OWL-833全球独家开发及商业化权益，后续礼来将该分子命名为Orforglipron。 罗氏放弃管线并非单纯轻视减肥药，而是多重内因叠加的战略误判。其一，罗氏在代谢领域连续遭遇研发失败，早年奥利司他存在不良反应舆论争议，2010年自研注射GLP-1药物taspoglutide于III期临床因严重胃肠道不良反应终止，企业内部形成代谢赛道风险偏高的固有认知。其二，2015至2020年罗氏顶层战略明确聚焦肿瘤领域，大幅压缩代谢、慢病板块研发预算，OWL-833被划定为非核心管线。其三，时代认知存在局限，2018年GLP-1药物仅应用于2型糖尿病治疗，肥胖尚未被欧美医保全面认定为慢性疾病，行业普遍低估减重市场长期爆发潜力。 礼来依托自身成熟的GLP-1临床研发体系持续迭代Orforglipron，2025年III期临床数据显示最高剂量组受试者平均减重12.4%，成为全球进度领先的口服GLP-1减重药物，机构预估单品销售峰值可达140亿美元，稳固了礼来在GLP-1赛道的寡头地位，该管线单次临床数据披露便推动礼来市值上涨超800亿美元。反观罗氏，直至2023年GLP-1赛道全面爆发后，才斥资27亿美元收购外部管线仓促入局，整整落后行业周期近十年，在千亿级口服代谢赛道彻底丧失先发优势，只能处于行业跟随位置。 二、辉瑞终止MetaBio合作项目：亲手放弃全球最早GLP-1产业化契机 1987年，美国MetaBio公司获得哈佛医学院Joel Habener原始GLP-1糖尿病治疗专利独家许可。1988年辉瑞与MetaBio签订五年3000万美元合作协议，取得GLP-1全球独家开发权益并牵头人体临床，成为全球首家推进GLP-1商业化落地的大型药企。早期临床已证实GLP-1具备葡萄糖依赖性降糖、抑制食欲的确切药效，但天然GLP-1在人体内半衰期仅1至2分钟，仅可静脉输注使用。 辉瑞管理层固执坚持鼻喷、透皮外用剂型研发路线，多次试验均因药物稳定性、毒理问题宣告失败。管理层未能预判多肽修饰、DPP-4酶抑制等延长药物半衰期的技术路线，片面认定注射剂型接受度低、GLP-1靶点不具备商业化价值。1991年辉瑞单方面终止全部合作，彻底退出GLP-1靶点布局，MetaBio相关管线资产后续几经流转分散。 此后诺和诺德依靠多肽修饰技术解决半衰期短板，陆续推出利拉鲁肽、司美格鲁肽；礼来凭借替尔泊肽站稳双靶点代谢药物市场，两家企业依托GLP-1赛道跻身全球药企营收第一梯队。辉瑞直至2015年才重启GLP-1布局，自研口服小分子Lotiglipron、Danuglipron，分别于2023年、2025年因肝毒性、重度胃肠道副作用接连临床失利。辉瑞永久错失GLP-1初代产业红利，长期无法跻身赛道核心竞争行列。 三、赛诺菲战略撤出代谢板块：胰岛素巨头在GLP-1爆发前夜主动退场 赛诺菲凭借甘精胰岛素（来得时）长期稳居全球糖尿病药物龙头，巅峰单品年营收突破52亿美元。2015年赛诺菲耗资42亿美元合作引进韩美制药长效GLP-1分子efpeglenatide，项目顺利推进至III期临床，属于当时行业进度靠前的长效GLP-1管线。2019年新任CEO Paul Hudson发布全新研发战略，全面砍掉糖尿病、心血管传统代谢研发板块，全部研发资源倾斜至免疫药物Dupixent与疫苗业务。企业明确终止efpeglenatide自研进程，仅完成剩余临床研究后对外寻求合作转让，同步大规模精简代谢药物研发团队。 本次决策存在清晰的时代误判，彼时甘精胰岛素营收逐年下滑，叠加多款降糖合作项目临床受挫，管理层判定胰岛素存量市场逐步萎缩、代谢赛道增长见顶。而2019年恰好处于GLP-1减重适应症全面普及、行业迎来爆发的前夜。短短三年时间内，GLP-1药物持续挤压胰岛素市场份额，全球代谢药物完成产品迭代。赛诺菲原有胰岛素业务持续萎缩，efpeglenatide低价转手，自身无核心自研GLP-1产品。时至今日赛诺菲仅能依靠外部零散授权跟进布局，丢失了数十年稳固的代谢药物龙头地位，整体营收高度依赖Dupixent单一产品，管线结构长期失衡。 四、默沙东收缩免疫联合管线：单品思维错失肿瘤免疫下半场发展周期 默沙东依托Keytruda（K药）成为全球PD-1单品销售龙头，单品巅峰年销售额突破百亿美元。2018至2021年，全球肿瘤免疫正式迈入PD-1联合用药时代，TIGIT、LAG-3、TIM3等协同靶点成为行业布局共识。BMS、罗氏、阿斯利康同步搭建多条联合用药管线，构筑PD-1产品生态壁垒。 默沙东管理层受K药高额单品营收束缚，叠加年度短期财报考核压力，大幅压缩TIGIT、LAG-3等协同靶点早期临床投入，研发资源全面倾斜K药单药适应症拓展，相关联合项目研发节奏保守、资源供给不足。最终默沙东旗下TIGIT单抗vibostolimab、LAG-3单抗favezelimab相继在2024至2025年III期临床宣告失败并终止开发。 随着PD-1单药适应症拓展空间触及天花板，K药近年多项单药III期临床未能抵达研究终点，单品增长逐年放缓。竞品依靠PD-1联合疗法持续拓宽肿瘤治疗边界，不断巩固管线优势。默沙东因前期免疫联合布局缺位，在肿瘤免疫下半场竞争中逐步掉队，后期只能高价收购外部靶点管线弥补短板，战略追赶成本居高不下。 五、案例共性复盘：世纪遗憾背后统一的决策弊病 梳理四起代表性产业失误，可以看出各大药企错失时代风口，并非源于科研能力不足，而是三类同质化决策短板。 第一，过往失败催生路径思维枷锁。罗氏代谢药物接连受挫、辉瑞早期剂型研发失败、赛诺菲降糖项目折戟，均使得企业对对应赛道形成悲观预判，主观否定靶点长期发展潜力。 第二，短期业绩绑架长期研发规划。职业管理层优先保障当期财报数据，主动削减研发周期长、存在不确定性的早期管线，无视生物医药3至10年的产业发展周期。 第三，单一赛道固化企业战略认知。罗氏死守肿瘤赛道、赛诺菲固守胰岛素存量市场、默沙东依赖PD-1单品盈利，均出现赛道视野盲区，严重低估慢病、代谢、肿瘤联合疗法的迭代速度与市场体量。 医药创新的核心，是对未来医疗需求的预判。罗氏、辉瑞、赛诺菲、默沙东共同留下的世纪遗憾印证：生物医药产业最大的风险，从来不是研发过程中的失败，而是用当下的认知，定义未来的市场。产业浪潮始终向前，绝不会为保守固化的战略思维停留。

将多余能量高效储存于脂肪组织的能力，是人类进化的基础。在漫长时间尺度中，这一机制支撑了食物匮乏环境下的人类生存，但在现代环境中，对这种能力的需要显著降低，甚至演变为一种“不良能力”。如今，肥胖被认定为一种复杂的慢性疾病，其特征不仅是脂肪过量蓄积，还包括异位与功能异常的脂肪沉积，这些异常会引发躯体与代谢健康并发症，包括2型糖尿病（T2D）、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、关节损伤与部分癌症。 自20世纪80年代以来，全球肥胖率急剧上升。肥胖最初集中在城市地区，如今农村人群患病率也持续攀升，推动了全球肥胖流行，成为21世纪最重大的健康挑战之一。目前，全球超10亿人患有肥胖，通常定义为体重指数（BMI）≥30kg/m²。据预测，到2035年，肥胖患病率将近乎翻倍，影响约19亿人，约占全球人口的25%。 大众普遍认为肥胖只是“吃得太多、运动太少”的结果，这种观念暗示个体需为自身病情负全责，从而加剧了病耻感。这一简化论观点忽视了强大的遗传、环境、神经内分泌、心理与社会经济因素对体重、脂肪分布与心脏代谢健康的塑造作用。事实上，节食与运动等生活方式干预对大多数人而言不足以实现持续减重。更令人担忧的是，尽管预防仍是最终目标，但目前尚未发现有效、可规模化的公共卫生预防策略。因此，当前治疗方案主要限于两类：减重手术与药物治疗。减重手术虽有效，但属于侵入性操作，难以应对庞大的医疗需求。这凸显了对安全、可及、有效的药物干预的需求，这类干预需能实现减重、长期维持体重并改善整体心脏代谢健康。 尽管亟需有效疗法，但肥胖治疗的发展史始终伴随着重大挑战。整个20世纪，大多数肥胖药物研发均以失败告终，原因要么是疗效不足，要么是副作用难以耐受。这或许并不意外，因为我们对能量稳态的生理与神经内分泌调控的理解，直到20世纪90年代才开始逐步形成，瘦素、下丘脑黑皮质素系统、肠道激素的食欲调控作用等发现相继问世，随后21世纪初人类遗传学与肥胖神经生物学取得进展。2021年成为重大转折点，每周一次的GLP1受体（GLP1R）激动剂司美格鲁肽获批用于肥胖治疗。该药在肥胖人群中实现安慰剂校正后平均减重10%–15%，树立了疗效标杆，推动肥胖诊疗变革，并展现出肥胖治疗之外的健康获益。替尔泊肽是一种GIP受体（GIPR）–GLP1R双受体激动剂，在肥胖人群中展现出优于司美格鲁肽的减重效果，安慰剂校正后平均减重约15%–20%，还对部分肥胖相关并发症与糖尿病预防具有额外获益。如今，我们正见证下一代分子的问世，包括GLP1R–胰高血糖素受体（GCGR）、GLP1R–GIPR–GCGR三受体激动剂、胰岛淀粉样多肽受体（AMLNR）激动剂以及GLP1R–AMLNR双受体激动剂。这些进展之外，还有多元化的临床前与临床创新管线，涵盖口服肽制剂、口服小分子、单分子肽-药物偶联物（PDCs），以及作用于体成分、能量消耗、持续减重、摄食行为与全身炎症的全新药理靶点。这些靶点作用独立于肠促胰素，为未来肥胖与心脏代谢疾病的管理、延长健康寿命持续带来希望。 本综述梳理了肥胖管理药物治疗的当前格局，聚焦处于临床研发阶段的候选药物，并探讨新兴肥胖疗法在减重之外应对广泛慢性合并症的潜力。文中还讨论了当前挑战与有望攻克这些挑战的全新临床前理念。 肥胖药物研发格局 肥胖的药物治疗可追溯至19世纪末。20世纪大部分时间里，药物研发主要聚焦于通过调控中枢单胺能通路（包括多巴胺、去甲肾上腺素与5-羟色胺）抑制食欲的小分子药物。尽管这一时期的少数药物仍在临床使用，如芬特明-托吡酯与安非他酮-纳曲酮，但长期使用时，在耐受剂量下这类疗法的减重效果通常不超过约10%。其长期使用还受不良反应限制，包括心血管风险（如高血压、心脏瓣膜病）与神经精神并发症（如情绪改变、焦虑、失眠）。 其他方案如脂肪酶抑制剂与α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过限制营养吸收发挥作用，为适度减重提供了另一作用机制。 21世纪初，基于肽类的药物研发兴起，旨在模拟神经内分泌激素的生理作用。半衰期延长技术与单分子肽类多受体激动剂理性设计路线的出现，成为这一时期肽类药物研发的变革性突破。 这些创新建立在对肠促胰素生物学与能量稳态认知深化的基础上，推动了肥胖与T2D高效治疗药物的研发。此外，这类疗法可实现超10%的减重，最高可达20%以上，并能使肥胖与非肥胖人群的糖化血红蛋白（HbA1c）水平恢复正常。 GLP1R激动作用 GLP1的研究历程长达数十年。在此期间的大部分时间里，研究聚焦其在血糖稳态中的作用与T2D治疗潜力，对体重调控与肥胖的关注相对较少。20世纪80年代，科学家发现GLP1是一种肠促胰素，可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，推动了以GLP1R激动作用为靶点的T2D药物研发项目。天然GLP1存在固有的药代动力学局限，会被二肽基肽酶4（DPP-IV）快速蛋白水解灭活并经肾脏快速清除，因此需要化学优化以获得具备治疗可行性的分子。2005年，首个获美国监管机构批准的GLP1R激动剂艾塞那肽上市，用于T2D治疗。该药是从Gila毒蜥唾液中分离的39肽合成物，2位为甘氨酸而非丙氨酸，对DPP-IV裂解更具抗性。但由于经肾小球滤过快速清除，其循环半衰期仍较短。在T2D患者中，每日两次皮下注射艾塞那肽（通常餐前给药）展现出良好的血糖控制效果，同时伴随适度减重。艾塞那肽首次从治疗学上验证了GLP1R激动作用可转化为有意义的临床获益，证实了数十年的生理学研究成果，同时也凸显了半衰期短、给药频繁等核心药代动力学挑战，这些挑战推动了下一波分子创新。 为改善GLP1类似物的药代动力学特性，研究人员采用脂肪酸实现与血清白蛋白的可逆结合，旨在延长生物药物的循环半衰期。通过对GLP1肽序列的位点扫描，确定了多个可进行脂肪酸衍生化的位点，经迭代化学优化，首个每日一次GLP1R激动剂利拉鲁肽问世，2009年在欧洲获批用于T2D，2014年成为首个获批用于肥胖治疗的GLP1R激动剂。1996年，研究发现GLP1具有抑制食欲的作用，但当时肥胖尚未被广泛认定为疾病，这一时期的药物研发充满挑战。这些因素可能限制了基于GLP1的肥胖治疗方案的优先级与投入。然而，在具有里程碑意义的SCALE肥胖与糖尿病前期试验中，无糖尿病的肥胖人群每日一次给予3.0mg利拉鲁肽，持续56周，安慰剂校正后减重5.4%，持续治疗3年可维持减重效果，并降低T2D发病风险。重要的是，在利拉鲁肽的临床研发中发现，逐步递增剂量可降低胃肠道不良反应发生率，使患者能够耐受更高剂量，有望获得额外治疗获益。 为优化利拉鲁肽的药代动力学与药效动力学关系，研究人员对半衰期延长技术进行进一步化学优化，最显著的是引入C20二酸，使其与人血清白蛋白具有更强结合力，并增加对DPP-IV裂解的保护，最终发现了每周一次的司美格鲁肽。利拉鲁肽与司美格鲁肽均经过结构设计，与天然GLP1高度相似，肽骨架的氨基酸替换极少，一方面是为降低艾塞那肽与塔司帕肽中观察到的抗药抗体产生风险，另一方面也简化了生物合成工艺。 1.0mg剂量的司美格鲁肽最初在T2D患者中开展评估，30周内实现显著血糖控制，同时安慰剂校正后适度减重3.9%。这一结果标志着T2D合并肥胖患者慢性管理的重大突破，提示更高剂量下有望实现更显著的减重效果。在STEP1试验中，无T2D的肥胖人群接受2.4mg司美格鲁肽治疗68周，体重较安慰剂降低12.5%。将剂量提高至三倍，减重能力更为突出，无T2D的肥胖人群治疗72周后，安慰剂校正后体重降低18.3%。基于这些临床数据，7.2mg司美格鲁肽于2026年获监管批准用于减重。相比之下，在肥胖合并T2D患者中疗效有所降低，68周内安慰剂校正后体重降低6.2%。一项剂量范围试验显示，将司美格鲁肽每周剂量从2.4mg递增至16.0mg，40周内（含24周剂量递增期）安慰剂校正后可多减重7.8%。但该试验也显示，剂量递增会加剧治疗相关胃肠道不良反应与停药率，提示更高疗效可能以耐受性为代价。停用司美格鲁肽会导致体重反弹，肥胖及相关心脏代谢疾病危险因素再次出现，因此体重维持本质上依赖长期坚持治疗。新兴临床数据表明，缓慢减量而非突然停用司美格鲁肽，至少可在26周内维持减重效果。但相关证据有限，减量策略的因果作用仍不明确。 GLP1R激动剂领域的创新仍在持续，肽设计与受体药理学的进展共同提升了疗效、持久性与耐受性。偏向性激动作用为选择性调控细胞内信号以优化临床获益提供了可能；吸收增强技术与小分子化学的突破，分别推动了首个肽类与非肽类口服GLP1R激动剂的研发。此外，持续优化GLP1R激动剂药代动力学的努力，已研发出半衰期更长、受体持续结合的分子。临床候选药物MET-097i采用基于脂质化的超高亲和力白蛋白结合策略，半衰期达15–16天，支持每月一次给药。该药在无T2D的肥胖人群中治疗28周，安慰剂校正后减重14.1%，尽管仅选择性作用于GLP1R，疗效已接近单分子双肠促胰素激动剂。此外，研究人员正在探索每季度一次口服GLP1疗法以优化体重维持，同时也在研发基因编码型肠促胰素方案，旨在实现持久、生理性的GLP1分泌。这段话基本可以总结出GLP1R激动剂未来开发的三个关键词：偏向激动、口服多肽或小分子、更长效如月制剂甚至季度给药。 介导GLP1R激动剂减重作用的中枢通路 GLP1R激动剂抑制食欲作用的核心，是其能够调控多个脑区的稳态与享乐性摄食环路，尤其侧重下丘脑与脑干的直接信号传导。大量证据表明，全身给药的GLP1R激动剂主要在室周器官与脑室周围邻近部位实现中枢神经系统（CNS）靶点结合，穿透完整血脑屏障的能力有限，这些部位包括最后区与正中隆起，下游可激活更广泛的后脑与下丘脑环路。 最初采用功能缺失啮齿类模型与荧光标记利拉鲁肽的研究显示，下丘脑阿黑皮素原（POMC）神经元上的GLP1R对该类药物的减重作用至关重要。但近期临床前证据提示，脑干表达GLP1R的谷氨酸能神经元是长效GLP1R激动剂抑制食欲与减重作用的主要介导者。然而，尚未发现单一脑区单独介导啮齿类动物的这些效应，未来也不太可能发现，解析GLP1R激动剂减重作用背后精细中枢机制的研究仍在进行。但可以明确的是，啮齿类动物脑干最后区GLP1R的激活，参与介导GLP1R激活相关的胃肠道厌恶反应。部分研究提示，选择性靶向孤束核GLP1R可能是实现抑制食欲且不引发恶心的策略；但另一些研究则表明，摄食抑制作用与厌恶反应不可分割。 GLP1R与GIPR共靶向 令人费解的是，无论是单独还是与GLP1R激动剂联用，GIPR激动与拮抗均能实现相近的减重效果。GIPR拮抗的理论依据来自人类遗传学研究：该受体失活突变与更低的BMI相关。但在临床前研究中，尝试利用抗体与肽类药物实现GIPR拮抗用于肥胖治疗，仅获得中度减重效果。相反，与GLP1R激动剂联用，可在小鼠与非人灵长类动物中实现协同代谢改善。在研药物maridebart cafraglutide（MariTide）通过将两个GLP1类似物偶联至GIPR拮抗抗体构建而成，人体皮下注射后4–6天达血药峰浓度，半衰期23天，支持每月一次给药。Maridebart cafraglutide的Ⅱ期临床试验显示，52周内，无T2D肥胖人群安慰剂校正后平均减重17.3%，肥胖合并T2D人群减重15.6%。胃肠道不良反应较为常见，通过剂量递增与降低起始剂量，发生率中度降低。该研究的延长试验显示，初始52周内实现显著减重的大多数患者，在第二年接受更低剂量或更低给药频率的药物治疗时，能够维持减重效果，耐受性良好，未出现新的安全性信号。 有些反直觉的是，内源性GIP的转基因过表达与长效GIPR激动剂的药理给药，均能有效促进小鼠减重并改善血糖稳态。所以，GIPR这个通路无论拮抗还是激活，在减重方面似乎都有作用。越来越多的临床前证据表明，GIPR激动剂抑制摄食的药理作用通过中枢神经系统介导，而糖代谢获益似乎既包括不依赖减重的对内分泌胰腺的直接作用，也包括依赖减重的胰岛素敏感性改善。 首个旨在协同激活GLP1R与GIPR的单分子肽于2013年报道。该分子在啮齿类与非人灵长类动物中展现出优于GLP1R激动剂的效果，但在人体中的转化获益不尽如人意，与开放标签利拉鲁肽相比，仅小幅改善体重与血糖控制。尽管这一原型肽终止研发，但验证了双肠促胰素理念的可行性，推动后续药物研发，最终诞生了首个获批用于肥胖治疗的双受体激动剂替尔泊肽。替尔泊肽通过化学修饰人GIP肽序列赋予GLP1R活性，并在20位赖氨酸上偶联C20脂肪酸二酸，延长半衰期，支持人体每周一次给药。从作用机制来看，替尔泊肽激活人GIPR的效价与天然GIP相近，但对人GLP1R的分子药理学特性不同，效价较天然GLP1低13倍。值得注意的是，替尔泊肽对小鼠GIPR的效价较人亚型低75倍，这与在饮食诱导肥胖小鼠中联合给予小鼠GIPR激动剂与替尔泊肽可实现额外减重的观察结果一致。替尔泊肽对GLP1R具有偏向性激动作用，可强烈促进细胞内cAMP生成，同时减少β-抑制蛋白募集。这种偏向性信号谱可能有利于改善受体脱敏，实现GLP1R的持续激活，也可解释在GIPR缺陷小鼠中替尔泊肽减重效果优于司美格鲁肽的现象。 多项临床试验评估了替尔泊肽用于肥胖与体重相关合并症管理的疗效。治疗72周后，替尔泊肽使肥胖人群体重较安慰剂降低20.1%。在肥胖合并T2D受试者中，相同治疗时长下安慰剂校正后体重降低幅度较小，为12.4%。目前一项临床试验正在评估更高剂量替尔泊肽（20.0mg与25.0mg）是否能为肥胖合并T2D患者带来额外减重获益（NCT06037252）。真实世界分析与SURMOUNT5试验结果显示，替尔泊肽治疗的减重效果显著优于司美格鲁肽，因胃肠道不良反应停药的发生率总体相近。 替尔泊肽疗效优于司美格鲁肽的原因可能有多种，例如激活GIPR介导的互补饱腹感通路、刺激脂肪组织无效循环、对GLP1R的偏向性激动作用、GIP的抗厌恶作用使GLP1R激动组分可递增剂量，或上述多种机制共同作用。在一项开放标签头对头Ⅲ期临床试验中，替尔泊肽的减重效果也优于联合疗法CagriSema。在替尔泊肽治疗前进行强化生活方式干预，可提高最大可实现减重效果，尽管该策略对肠促胰素类疗法总体有效。持续减重需要持续治疗：替尔泊肽治疗最长3年可维持18.4%的安慰剂校正后减重效果，而转为安慰剂治疗后体重会立即快速反弹，心脏代谢危险因素再次出现。在肥胖合并糖尿病前期的成人中，坚持治疗与T2D发病风险降低94%相关。 其他多项GLP1R–GIPR双受体激动剂项目正推进临床研发。KAI-9531是长效GLP1R–GIPR双激动剂，健康人群半衰期7–8天，在肥胖人群中治疗36周实现显著血糖改善与21.1%的安慰剂校正后减重。基于这些结果，KAI-9531正推进至肥胖与T2D治疗的Ⅲ期临床试验。罗氏公司正在推进两款具有良好临床特征的GLP1R–GIPR双激动剂分子，即CT-868与CT-388，与其他GLP1R–GIPR双激动剂不同，其N端加帽结构可对两种靶受体的人亚型实现双重偏向性激动作用。CT-388为每周一次皮下注射的肥胖与T2D治疗药物，Ⅱ期试验中治疗48周实现22.5%的安慰剂校正后减重，且未达到减重稳定平台期。同时，BGM0504是一款C端脂质化双激动剂，通过人工智能设计，受体效价优于替尔泊肽，早期试验展现出良好的减重效果，支持其成为下一代疗法的潜力。最后，再生元公司授权的olatorepatide在中国超重或肥胖成人的Ⅲ期试验中，48周内最高减重达19.0%。 GIPR靶向疗法激活的中枢机制 临床研究证实，替尔泊肽的人体减重效果，主要依托减少能量摄入、抑制食欲与食物渴求、调控大脑食物奖赏神经环路实现，其临床前研究发现的代谢保护作用并未在人体中体现。GLP1R、GIPR激动剂均可抑制促摄食的AgRP神经元，但二者中枢作用存在显著差异，GIP是营养依赖性抑制AgRP神经元的关键，且二者脑部细胞表达模式截然不同，形成分子协同减重效应。GIPR激活可提升脑部药物通透性、增强GLP1R激动剂药效，同时减轻其引发的恶心副作用。此外存在对立调控范式，GIPR拮抗也可增效GLP1诱导的减重，其通过解除中枢厌食通路抑制、增敏GLP1R神经元厌食信号发挥作用，与GIPR激动作用机制完全不同，为双靶点减重药物效果优化提供机制支撑。 GLP1R–GCGR双激动作用 胰高血糖素作为胰岛素反向调节激素的传统定位，长期以来使其在肥胖与T2D药物治疗中看似存在矛盾。但胰高血糖素能够刺激脂质代谢与能量消耗，这带来了显著的代谢优势，前提是其升糖倾向可被有效平衡。认识到这一挑战后，2009年通过迭代修饰人胰高血糖素肽序列赋予GLP1R活性，研发出首个全合成单分子GLP1R–GCGR双激动剂。同时，以天然但药理失衡的GLP1R–GCGR双激动剂oxyntomodulin为模板进行化学优化。这些进展共同建立了理性的多受体激动剂设计范式，加速了单分子GLP1R–GCGR双激动剂的临床研发。 Mazdutide是每周一次的GLP1R–GCGR双激动剂，正开展肥胖与T2D治疗的临床研发。Ⅱ期试验中，每周最高6.0mg剂量治疗24周，安慰剂校正后减重12.4%。后续Ⅲ期研究显示，每周一次6.0mgmazdutide治疗48周，安慰剂校正后减重14.7%，同时改善心血管与肝脏健康生物标志物。除肥胖与糖尿病外，mazdutide也在评估其他适应症，包括酒精使用障碍（NCT06817356），也是首个在中国获监管批准的GLP1R–GCGR双激动剂。 Survodutide是经脂肪酸酰化修饰的GLP1R–GCGR双激动剂，设计为人体每周一次给药，受体活性谱中GLP1R激活强度为GCGR的8倍。在无T2D的肥胖人群中，survodutide治疗46周可剂量依赖性降低体重，最高较安慰剂降低12.1%，同时改善血压。另一项评估survodutide治疗T2D的临床试验显示，该药可改善HbA1c水平，这或许缓解了对胰高血糖素潜在升糖风险的部分担忧。此外，胰高血糖素刺激肝脏脂解、抑制脂肪生成的作用，为评估survodutide治疗代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）提供了机制依据。在活检证实MASH患者的Ⅱ期临床试验中，survodutide治疗显著降低肝脏脂肪含量，MASH改善且纤维化未恶化，最高改善率达62%。尽管在该试验中，五分之一的患者因胃肠道不良反应未达到最高6.0mg剂量，这可能与试验采用的剂量递增方案相关。目前survodutide正在开展两项Ⅲ期临床试验，用于治疗MASH合并中度、晚期纤维化或肝硬化患者（NCT06632444、NCT06632457）。 另一款每周一次GLP1R–GCGR双激动剂pemvidutide的近期Ⅱa期研究显示，治疗48周安慰剂校正后减重13.4%。对胰高血糖素可能对瘦体重产生负面影响的担忧得到缓解，因为减重中仅25.5%来自去脂体重，74.5%来自脂肪量。这种体成分影响与其他长效肠促胰素受体激动剂的观察结果相似。在活检证实MASH患者的Ⅱb期试验中，pemvidutide显著实现脂肪性肝炎缓解且纤维化未恶化，24周内肝脏脂肪最高降低58%。Pemvidutide是平衡型双激动剂，这或许可以解释其相较于其他更偏向GLP1R效价的双激动剂，对肝脏脂肪清除具有快速且强效的作用。 尽管胰高血糖素的作用似乎对survodutide与pemvidutide的疗效与作用机制均有积极贡献，但其他GLP1R–GCGR双激动剂的研发仍面临挑战。例如，失衡型双激动剂NN1177的GLP1R激活强度为GCGR的3:1，已在三项Ⅰ期临床试验中评估。NN1177治疗12周可实现最高12.6%的安慰剂校正后减重，但因出现心率升高、肝脏生物标志物异常、血糖控制受损等安全性信号，临床研发终止。这些发现提示，优化GLP1R–GCGR双激动作用的核心挑战，是确定合适的受体活性比例与剂量水平，这可能因疾病适应症而异。例如，在糖尿病中，需要足够的GLP1R信号以抵消GCGR激活的升糖作用。除血糖与心血管风险外，胰高血糖素还刺激肝脏氨基酸分解代谢与尿素生成，可能导致体成分出现不利变化。 GLP1R–GIPR–GCGR三激动作用 双激动剂方案的成功，催生了整合GLP1R、GIPR与GCGR活性可进一步放大减重效果、双肠促胰素受体活性可抵消胰高血糖素致糖尿病作用的理念。为验证这一理念，第一代分子如NN1706与SAR441255经化学工程改造，在三种受体上均展现平衡活性，药代动力学特征支持人体每日一次给药。临床前研究中，这些分子展现出前所未有的代谢改善，包括显著减重、血糖控制强化与脂肪肝改善。NN1706的转化研究显示，最高剂量治疗10周，安慰剂校正后减重6.6%，与每周一次司美格鲁肽、替尔泊肽与联合疗法CagriSema在相近治疗时长下的效果相当。但因其出现持续、剂量非依赖性的心率升高，停药后缓解，研发终止。目前NN1706已停止临床研发，这些不良作用的机制尚未研究或未披露。 Retatrutide是目前三激动剂类别中进展最快的分子，正开展多项Ⅲ期临床试验，其基于人GIP肽序列，通过氨基酸替换赋予三种受体活性，但相对效价谱失衡，偏向激活人GIPR。该药为多肽，通过连接子在17位赖氨酸侧链偶联C20脂肪酸二酸，人体半衰期约6天，支持每周一次给药。在肥胖小鼠中，三激动剂最高可降低体重约45%，减重效果显著优于等摩尔给药的替尔泊肽。与其他更强烈激活GCGR通路的双、三激动剂不同，retatrutide对GCGR效价相对较弱，不会升高小鼠能量消耗。 在无T2D的肥胖人群中，最高12.0mg retatrutide治疗48周，平均体重较安慰剂降低22.1%，约半数受试者减重超初始体重的25%。一项平行开展的40周Ⅲ期试验，在超重/肥胖合并T2D人群中评估每周一次retatrutide，最高剂量下较安慰剂减重14.3%，HbA1c降低1.9%。两项试验中，retatrutide的安全性与耐受性特征（含胃肠道与心血管不良反应）总体与GLP1、GLP1–GIP类别的其他分子相近。这些发现得到验证：retatrutide在肥胖合并膝骨关节炎患者中治疗68周，安慰剂校正后最高减重26.6%，同时显著缓解膝痛。Retatrutide的安全性特征总体与其他肠促胰素类肥胖疗法相近，胃肠道不良反应最常见。约五分之一患者出现感觉异常，但多为轻度，极少导致停药。 另有多款GLP1R–GIPR–GCGR三激动剂处于研发阶段。韩美制药研发的efocipegtrutide经优化为每周一次给药，目前开展MASH的Ⅱb期试验。韩美制药还在推进HM15275，另一款长效三激动剂，处于Ⅰ期研发，临床前研究中代谢疗效优于现有双激动剂。此外，诺和诺德授权的UBT251在中国超重/肥胖人群的Ⅱ期试验中，24周内安慰剂校正后减重17.7%。在平行开展的T2D患者24周Ⅱ期试验中，UBT251最高剂量下安慰剂校正后减重8.4%，而司美格鲁肽1.0mg为3.4%。 尽管含胰高血糖素的多功能肠促胰素受体激动剂展现出代谢获益，但其临床研发凸显了重要的心脏安全性考量，尤其与GCGR激活及心率升高相关。在肥胖受试者的retatrutide Ⅱ期研究中，心率升高呈剂量依赖性，持续治疗后趋于回落，研究中期最高升高10次/分钟，最高剂量治疗48周时降至升高6次/分钟。此外，少数接受快速剂量递增方案（Ⅲ期研究通常不采用）的受试者出现心律失常，而慢速剂量滴定方案的受试者未观察到该现象，提示合适的剂量滴定方案可缓解部分效应。因此，尽管尚不清楚药物暴露与GLP1R–GIPR–GCGR三激动作用的分子药理学如何影响血流动力学，但合适的剂量滴定方案似乎可缓解部分影响。 基于胰岛淀粉样多肽的减重药物 胰岛淀粉样多肽是由胰腺β细胞合成并在营养摄入时与胰岛素共分泌的37肽激素。胰岛淀粉样多肽通过中枢AMLNR发挥厌食作用，胰岛淀粉样多肽类似物已在糖尿病领域临床应用，目前正推进作为抗肥胖疗法，尤其与GLP1R激动剂联用。AMLNR并非单一蛋白，而是由降钙素受体（CalcR）与三种受体活性修饰蛋白（RAMP1、RAMP2、RAMP3）之一形成的异二聚体复合物，构成具有独特药理特征的不同AMLNR亚型（AMLNR1、AMLNR2、AMLNR3）。RAMPs通过调控配体特异性与信号动力学，在胰岛淀粉样多肽及相关疗法调控食欲与能量平衡的过程中发挥核心作用。胰岛淀粉样多肽的药理作用包括抑制食欲、延缓胃排空与优化血糖调控，使AMLNR成为代谢疾病治疗中长期受关注的靶点。但主要的化学挑战是降低人胰岛淀粉样多肽的纤维化倾向，该倾向是晚期T2D患者胰腺胰岛中细胞毒性淀粉样沉积物形成的基础。大鼠胰岛淀粉样多肽含有三个脯氨酸残基，可破坏肽的二级结构，降低纤维化倾向。将这些残基引入人胰岛淀粉样多肽序列，最终发现普兰林肽（pramlintide），即首个获批用于T2D治疗的AMLNR激动剂（2005年）。尽管普兰林肽在T2D患者中展现出抑制摄食、促进减重的疗效，但需频繁高剂量注射，不适用于慢性体重管理，目前主要作为餐时胰岛素的附加治疗。 以普兰林肽为模板，经进一步化学优化与半衰期延长技术衍生化，得到长效胰岛淀粉样多肽类似物cagrilintide。尽管cagrilintide最初被描述为长效胰岛淀粉样多肽类似物，但后续研究显示其也激活降钙素受体，因此被归类为胰岛淀粉样多肽-降钙素受体双激动剂（DACRA），或对降钙素与AMLNR无选择性。但在啮齿类动物中，cagrilintide诱导的厌食与减重作用完全依赖AMLNR1与AMLNR3亚型。 在一项剂量探索试验中，超重/肥胖受试者每周一次皮下注射4.5mg cagrilintide，26周内安慰剂校正后减重7.8%。Cagrilintide研发的核心目标是与司美格鲁肽联用，以增强减重与血糖控制效果。Cagrilintide 2.4mg与司美格鲁肽2.4mg固定剂量复方制剂（CagriSema）治疗68周，平均安慰剂校正后减重17.3%，完成试验并达到最高剂量的受试者减重20.4%。平行开展的超重/肥胖合并T2D受试者68周Ⅲ期试验显示，达到最高剂量的受试者安慰剂校正后减重10.3%。两项试验均采用灵活给药方案以提高完成率，约60%受试者达到最高剂量。因此，两项设计更严格的Ⅲ期试验已启动，评估全治疗暴露下的疗效（NCT06780449）。此外，REDEFINE Ⅲ期试验项目将评估CagriSema对心血管结局的影响（NCT05669755），并探索剂量再次递增与延长治疗时长实现进一步减重的潜力。 基于胰岛淀粉样多肽的肥胖疗法发展迅速，多款长效胰岛淀粉样多肽类似物正在临床试验中评估（见下表）。根据受体选择性特征，主要分为两类：靶向异二聚体AMLNR3复合物的选择性AMLNR激动剂（SARAs），以及同时靶向AMLNR3复合物与降钙素受体的非选择性AMLNR激动剂（DACRAs）。选择性AMLNR激动剂类别中临床进展最快的分子eloralintide，在12周Ⅰ期多剂量递增试验中实现11.5%的安慰剂校正后减重。后续Ⅱ期试验显示，eloralintide治疗48周最高实现19.7%的安慰剂校正后减重，耐受性特征优于同类患者人群中的肠促胰素诱导疗法与非选择性AMLNR激动剂，凸显了选择性AMLNR激动用于肥胖治疗的潜力。目前eloralintide正开展与替尔泊肽联用的临床评估，该策略有望进一步优化代谢结局（NCT06603571）。 其他值得关注的选择性AMLNR激动剂包括阿斯利康的AZD6234，目前处于Ⅱb期临床研发，计划与该公司长效GLP1R–GCGR双激动剂AZD9550联用（NCT06862791）；诺和诺德的第二代化合物NNC0174-1213，选择性amylin受体激动剂，已进入Ⅰ期临床评估（NCT06719011）。在平行开展的Ⅰ期临床试验中，诺和诺德还在评估一款名为NNC0638-0355的非选择性AMLNR激动剂，设计为口服剂型，生物物理特性更利于与司美格鲁肽及其他肠促胰素类分子开发为共制剂（NCT06577766）。其他非选择性受体激动剂包括Zealand Pharma与罗氏联合开发的petrelintide，计划与GLP1R–GIPR双激动剂CT-388联用；Gubra与艾伯维联合开发的Ⅰ期化合物GUBamy；以及Key Bioscience的Ⅱ期化合物KBP-336，该多肽虽同样非选择性，但化学设计不同，基于鲑鱼降钙素模板而非胰岛淀粉样多肽骨架（NCT06833749）。该类别还包括多款处于研发阶段的创新疗法，如MET-233i（每月一次肽类非选择性AMLNR激动剂，Ⅰ期试验中36天内实现8.4%体重降低；NCT07022977），以及Structure Therapeutics开发的ACCG-2671（口服小分子非选择性AMLNR激动剂）。 目前仍在探讨，刻意设计的DACRAs相较于选择性更高的AMLNR激动剂是否具有额外治疗获益。啮齿类动物研究显示，尽管选择性与非选择性AMLNR激动剂均可降低体重，但非选择性化合物更强烈地诱导不适与厌恶相关行为。在人体中探索这些发现，将有助于优化下一代基于胰岛淀粉样多肽的疗法设计，确保在不同患者人群中实现最佳疗效与安全性。有趣的是，DACRA分子petrelintide的Ⅱ期临床试验显示，最高9.0%的安慰剂校正后减重，耐受性特征与安慰剂相近，提示在不引发厌恶反应的剂量水平下实现减重是可行的。 如胰高血糖素原衍生肽类别所示，单分子多受体激动剂可在单一活性药物实体中整合多种活性，药代动力学特征统一，在肥胖药物研发中具有实际优势。该方法还降低了制剂与生产复杂度，无需将具有不同生物物理特性（溶解度、稳定性、聚集性）的多种肽或生物制剂复方，简化了非临床与临床表征，仅需评估单一分子的安全性、免疫原性与代谢特性。单分子肠促胰素双激动剂的临床成功，可能重新激发了单分子GLP1与amylin双激动剂研发的兴趣。 早在2013年，首个GLP1与amylin融合分子已被构想，通过艾塞那肽与davalintide头尾肽键连接，分别保留GLP1R与AMLNR结合必需的N端与C端基序，从而生成首个短效单分子GLP1R–AMLNR双激动剂。尽管融合导致AMLNR效价降低超20倍，但该双激动剂在肥胖大鼠中的疗效与单药联用相当。近期，诺和诺德开发了长效单分子三激动剂zenagamtide（又称amycretin），对GLP1R、AMLN3R与CalcR具有平衡活性，通过将司美格鲁肽与DACRA化学融合而成。 临床前研究显示，外周给药的zenagamtide可蓄积于后脑与下丘脑，提示其通过与CagriSema相似的神经元机制调控能量稳态。Zenagamtide同时开发皮下注射与口服剂型，早期临床试验展现出良好结果。在纳入超重/肥胖受试者的Ⅰb/Ⅱa期临床试验中，每周一次皮下注射20.0mg zenagamtide，36周内安慰剂校正后减重23.9%；平行试验中，每日一次口服两片50.0mg zenagamtide，12周内减重11.8%。基于这些结果，两种剂型均在全球Ⅲ期临床试验项目AMAZE中开发，用于肥胖与体重相关合并症治疗。 Zenagamtide早期临床试验的鼓舞人心的结果，推动了下一代单分子基于amylin的多受体激动剂研发。其中，已报道一款四激动剂，名为PTT-A，旨在将替尔泊肽与cagrilintide的药理作用整合于单一分子。在饮食诱导肥胖大鼠中，PTT-A相较于等摩尔给药的替尔泊肽实现更优减重，同时体成分改善良好。诺和诺德正在推进一款单分子基于amylin的三激动剂（NNC0662-0419），处于Ⅱ期临床研发，将选择性AMLNR激动剂与偏向GIPR激活的GLP1R–GIPR双激动剂化学结合。此外，在饮食诱导肥胖大鼠中，retatrutide与cagrilintide联用实现协同减重获益，提示在组合中加入GCGR激动作用可能带来额外代谢改善。基于amylin的药物治疗是否具有厌食作用叠加之外的获益，仍有待探讨。GIP可能缓解胃肠道不良反应，胰高血糖素增强能量消耗并对肝脏脂质代谢产生有利影响，而AMLNR激动作用的独特机制贡献尚不明确。有证据提示amylin参与调控中脑边缘奖赏通路，并在肥胖状态下恢复瘦素敏感性；但这些观察结果仍需可靠的临床验证。 下一代口服肥胖疗法 口服药物为注射剂提供了创伤更小的替代方案，且生产成本通常更低。这既源于无需注射装置，也因为小分子的合成成本通常低于肽类。此外，口服制剂可降低医疗资源需求，无需冷链物流、注射培训与医疗废物处理，地理覆盖范围更广。这些优势有望提高肥胖药物的成本效益与可及性，尤其在资源匮乏地区。鉴于肽类在胃肠道中快速蛋白水解降解且肠道吸收差，研发有效的口服肽类药物难度极大。因此，小分子替代方案正受到越来越多的关注。 尽管如此，口服肽类的挑战推动了创新解决方案的探索，例如将司美格鲁肽与吸收促进剂水杨酸钠（SNAC）制成片剂，通过胃黏膜促进跨细胞吸收，口服生物利用度达0.5%–1.0%。因此，口服司美格鲁肽需要每日服用更高剂量，才能达到与每周皮下注射司美格鲁肽相当的血浆暴露量。但由于其血浆半衰期长，吸收的化合物浓度较低，可在循环中逐渐蓄积至稳态水平。此外，司美格鲁肽的长半衰期有助于缓解基于吸收促进剂的口服肽类递送中观察到的生物利用度剂量间差异。临床试验显示，每日一次口服50.0mg司美格鲁肽，疗效与耐受性与皮下注射司美格鲁肽相当，无T2D的肥胖成人安慰剂校正后减重12.7%。平行开展的小规模Ⅲ期试验显示，超重/肥胖人群每日一次口服25.0mg司美格鲁肽，64周内安慰剂校正后减重11.4%，基于这些结果，该剂量已获美国FDA监管批准。 但口服司美格鲁肽需在早餐前30分钟服用以实现最佳吸收，这增加了治疗负担与依从性难度。平行开展的是，诺和诺德正通过SNAC复方制剂平台开发口服两片单剂量剂型的GLP1R–AMLN3R双激动剂zenagamtide，研究发现该剂型相较于等剂量单片剂型药物暴露更高。最后，VikingTherapeutics正在推进口服肽类GLP1R–GIPR双激动剂VK2735，Ⅱ期研究中最高剂量下13周内实现13.0%的安慰剂校正后减重，但因剂量限制性耐受性问题，可能无法推进该剂量。 尽管首个合成小分子GLP1R激动剂近二十年前已报道，但对其能否模拟大肽配体的受体激活机制存在担忧。但随着非肽激动剂orforglipron与danuglipron的近期发现，这一长期观点正受到挑战，这些分子在实验模型中展现出对人GLP1R的强效激活作用。2017年人活化GLP1R晶体结构解析之前，基于筛选的药物研发是识别小分子骨架的核心策略，随后进行化学优化以改善药理与药代动力学特性。随着多款小分子GLP1R激动剂推进临床研发（见下表），这一新兴治疗类别有望为代谢疾病患者提供有效、便捷、可及性更高的治疗方案。 Orforglipron是人GLP1R的高亲和力部分激动剂，激活下游细胞反应（经典cAMP信号）的内在效能较低，β-抑制蛋白募集可忽略，这可能有助于减少受体脱敏。在人源化GLP1R啮齿类模型中，orforglipron在大脑与胰腺中的受体结合与肽类GLP1R激动剂相当，长期药理治疗可等效改善体重与血糖稳态。Orforglipron人体半衰期29–49小时，支持每日一次口服给药，且与口服司美格鲁肽不同，无需特定进餐时间。在纳入超重/肥胖合并体重相关疾病、无糖尿病成人的Ⅲ期研究中，每日一次口服36.0mg orforglipron，治疗72周安慰剂校正后减重11.5%。未发现肝脏安全性问题。平行开展的Ⅲ期临床试验，在超重/肥胖合并T2D成人中评估36.0mg orforglipron的安全性与疗效，相近治疗时长下安慰剂校正后减重8.3%。两项试验中，约10%受试者停用orforglipron，这一比例似乎高于口服50.0mg司美格鲁肽（6%）与皮下注射2.4mg司美格鲁肽（7%）。一项比较研究显示，口服25.0mg司美格鲁肽相较于36.0mgorforglipron，减重疗效与耐受性更优。但orforglipron给药前无需限制饮食与饮水，相较于口服肽类GLP1R激动剂，可能是有效、可规模化程度更高的替代方案，在生产、储存与配送方面具有潜在优势。在一项Ⅲ期维持试验中，主要结果显示，从注射型肠促胰素疗法（司美格鲁肽1.8–2.4mg或替尔泊肽10–15mg）转为每日一次口服orforglipron（滴定至36mg），相较于安慰剂，52周内体重反弹减少。2026年，orforglipron获美国FDA批准用于减重。 与orforglipron结构相关的aleniglipron（GSBR-1290）是全偏向、口服有效、强效小分子GLP1R激动剂。180.0mgaleniglipron在纳入超重/肥胖受试者的Ⅱ期临床试验中，44周后安慰剂校正后平均减重16.3%。Elecoglipron是同类别另一款临床分子，安全性与耐受性特征与其他GLP1R激动剂相近。该药在肥胖与T2D治疗的Ⅱb期试验中展现出积极结果，正推进至Ⅲ期临床试验。CT-996最初由Carmot Therapeutics发现，现由罗氏开发用于肥胖与T2D，是高亲和力、选择性、偏向性GLP1R激动剂，药代动力学支持人体每日一次给药。在Ⅰ期多剂量递增研究中，CT-996治疗4周最高实现6.1%安慰剂校正后减重，基于这些结果，正推进至Ⅱ期临床研发。一项Ⅱ期试验正在头对头比较CT-996与司美格鲁肽治疗T2D患者的疗效（NCT07112872）。最后，辉瑞曾推进偏向性GLP1R激动剂danuglipron，T2D患者每日两次给药可改善血糖控制并降低体重，但频繁胃肠道不良反应与高停药率导致研发终止。优化释放制剂后研发出适合人体每日一次给药的片剂，但最终显示高剂量下会诱发不可预测的肝损伤，与肝脏高浓度小分子代谢相关，因此临床研发终止。这些发现提示，小分子减重疗法需谨慎开展毒理学评估，相较于代谢为组成氨基酸的口服肽类抗肥胖药物，该剂型在早期药物研发中可能面临更大风险。 高亲和力小分子GLP1R激动剂的研发，不仅验证了用非肽分子靶向该受体的可行性，也激发了其他类型低分子量非肽激动剂的研发兴趣。因此，临床前研究正致力于开发靶向GIPR、GCGR、CalcR与AMLNR的小分子肥胖疗法。尽管尚无单分子非肽多受体激动剂推进至临床研发，但早期证据提示此类分子具有可行性，可能成为下一代口服肥胖疗法中增强减重疗效、最小化药物相互作用的创新方案。 大麻素1型受体拮抗作用的重启 大麻素1型受体（CB1R）拮抗剂rimonabant源于对内源性大麻素系统在食欲调控作用的关注。尽管该药可改善体重与代谢结局，但因抑郁、焦虑等严重神经精神不良反应在欧洲撤市。近期，CB1R药理学研究重新受到关注，聚焦通过理性化学设计分离中枢与外周作用，部分受Lipinski’s五规则指导，实现限制大脑穿透的分子特性。许多新型配体实际上是拮抗剂而非反向激动剂，这也可能通过阻断受体激活而非抑制组成型CB1R活性，降低神经精神副作用。第一代外周限制性CB1R拮抗剂monlunabant的Ⅱa剂量探索临床试验显示，16周内最高实现7.4%安慰剂校正后减重。但观察到轻度至中度剂量依赖性神经精神副作用（如焦虑与易怒），对大脑穿透受限提出质疑，目前已启动Ⅱb期试验探讨monlunabant的长期安全性。 瘦体重保护的药理策略 肠促胰素类肥胖疗法实现的显著减重，引发了对伴随去脂体重下降的担忧，临床研究中去脂体重下降通常占总减重的25%–40%。由于去脂体重（尤其是骨骼肌量与功能）是静息能量消耗与躯体能力的关键决定因素，这些变化引发了对长期代谢健康、躯体功能与治疗相关衰弱风险的重要疑问。同时，无论采用何种干预方式，去脂体重下降本质上是减重不可避免的结果。因此，核心挑战或许并非阻止任何瘦体重流失，而是研发在药物诱导减重期间保护或增加骨骼肌量与功能的策略。 靶向肌抑素或激活素Ⅱ型受体（ActRIIs）的抑制剂最初用于治疗以肌肉萎缩为特征的疾病，目前正探索与肠促胰素类药物联用，作为减重期间保护瘦体重的治疗策略。Bimagrumab是阻断ActRII以刺激肌肉生长的人单克隆抗体，研究显示其在超重/肥胖人群中治疗48周可选择性减少体脂、增加瘦体重，总减重6.5%。同样，联用抑制肌抑素与ActRII信号的单克隆抗体，可在健康受试者中增加大腿肌肉体积，同时减少总脂肪量。啮齿类与非人灵长类动物研究显示，将激活素受体信号通路阻滞剂与司美格鲁肽联用，可完全逆转司美格鲁肽单药治疗相关的瘦体重流失。 这些发现得到近期Ⅱ期试验验证，该试验评估静脉注射bimagrumab联合皮下注射2.4mg司美格鲁肽的疗效。联合疗法治疗72周实现具有临床意义的减重，受试者平均体重降低22.1%，优于bimagrumab单药10.8%与司美格鲁肽单药15.7%的效果。脂肪量减少占减重的92.8%，显著高于司美格鲁肽单药组的71.8%。联合方案还更大程度地减少腹部肥胖与炎症相关生物标志物，提示不仅减重效果增强，心脏代谢健康结局也可能改善。目前正在测试皮下剂型bimagrumab与替尔泊肽联用，治疗无T2D的肥胖成人，评估单药与联用效果（NCT06643728）。但另一项评估bimagrumab单药与联合替尔泊肽治疗肥胖合并T2D患者的独立Ⅱb期试验，因战略原因在入组前撤回。因此，bimagrumab的临床进展可能取决于联合治疗相较于替尔泊肽单药，是否在体成分与躯体功能方面展现出具有临床意义的改善。平行开展的Ⅱ期临床试验正在评估apitegromab（最初为脊髓性肌萎缩症研发、阻断肌抑素的单克隆抗体）作为替尔泊肽的附加治疗（NCT06445075）。此外，另一项Ⅱ期研究正在评估单克隆抗体双重阻断GDF8与激活素A联合2.4mg司美格鲁肽的疗效（NCT06299098），该策略在临床前研究中展现出良好结果。 这些思考引发一个重要问题：肠促胰素类治疗的大多数患者是否需要保瘦体重联合疗法，还是仅用于特定高危亚组（如高龄或活动受限患者）？近期司美格鲁肽与CagriSema的对照数据显示，减重主要源于脂肪量减少，肌肉功能得以维持，肌内脂肪减少，未出现不合理的骨骼肌流失比例。此外，重要的是，尽管临床试验中看到去脂体重下降，但晚期临床试验典型患者人群中总体未观察到躯体功能缺陷。司美格鲁肽的SEMALEAN研究即为例证，治疗后躯体功能指标改善。因此，更紧迫的问题可能是治疗中断后的体成分变化，例如体重反弹是否优先恢复脂肪而非肌肉量，以及长期不良结局是否与脂肪量过度反弹相关，而非治疗相关适度瘦体重下降。 减重与血糖控制之外的获益 越来越多的实验与临床证据表明，基于肠促胰素的药物在肥胖和2型糖尿病之外的多种疾病场景中，对症状、功能能力和预后均产生显著影响，这些作用至少部分独立于减重效果。这促使抗肥胖药物治疗在广泛疾病领域开展评估（见下表）。 对疾病指标产生影响的最有力证据来自肥胖相关的心脏代谢合并症，其中司美格鲁肽是研究最为充分的药物，据报道可降低主要不良心血管事件风险，改善射血分数保留心力衰竭患者的症状和躯体功能，并降低心力衰竭恶化风险或心力衰竭恶化合并心血管死亡的复合风险。据报道，在2型糖尿病合并确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，替尔泊肽的主要不良心血管事件非劣效于度拉糖肽。也有数据支持多款药物（包括司美格鲁肽、替尔泊肽、survodutide和retatrutide）对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的多个肝脏相关终点具有获益，其中司美格鲁肽是目前唯一一款获监管批准用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的药物（美国FDA加速批准）。器官保护证据也延伸至肾脏，GLP1受体与GLP1–GIP受体激动剂对慢性肾病终点显示出获益。 基于这些多效性获益，研究现已拓展至以全身或神经炎症及代谢功能障碍为特征的其他疾病。尽管证据仍在完善中，但临床和临床前数据表明，单靶点和多靶点肠促胰素激动剂可能对阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎、神经退行性疾病和物质使用障碍有益。替尔泊肽已获监管批准，用于肥胖成人中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停。在骨关节炎领域，使用司美格鲁肽与膝关节置换风险降低相关，retatrutide也在一项专项Ⅲ期试验中显示出膝痛和躯体功能的临床显著改善。在神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）领域，新兴证据提示具有预防或疾病修饰潜力。然而，两项评估每日一次口服14.0mg司美格鲁肽治疗轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病的Ⅲ期试验，尽管对阿尔茨海默病相关生物标志物有影响，但未达到延缓早期症状性阿尔茨海默病进展的主要终点。最后，GLP1受体激动剂对中枢奖赏通路的调控推动了物质使用障碍领域的临床试验，早期信号显示可降低酒精、烟草和阿片类药物的渴求度与消耗量。 仍存在几个关键问题，包括GLP1受体激动作用如何在缺乏明确受体结合的组织之外产生全身获益，以及这些效应在多大程度上独立于减重和血糖改善。已提出的机制包括减轻全身炎症、改善胰岛素敏感性以及直接的心血管和肾脏作用，但仍需明确人体中的因果通路，以实现生物标志物指导的患者分层，确定哪些机制在哪些疾病中驱动治疗获益，并指导选择单靶点、多靶点激动剂或联合疗法。 新兴治疗理念 肥胖药物治疗正进入新阶段，关注点从主导的肠促胰素范式，拓展至有望补充甚至超越食欲抑制作用的机制与技术创新。目前，研究重新聚焦于能量消耗、中枢奖赏信号和组织特异性代谢调控。与此同时，肽工程、药物化学和高通量生物学的进步，催生了从高阶多靶点激动剂到肽-药物偶联物，从基因组学驱动的靶点发现到生物标志物指导的患者分层等多种技术形式。这些新兴理念处于不同的成熟阶段，从探索性临床前研究到早期人体试验，但共同勾勒出前瞻性的发展格局，有望解决当前疗法的局限性。 基因组学驱动的靶点发现 利用人类遗传学为新型靶点发现和临床开发适应症选择带来显著优势。据估计，有人类遗传学支持的药物机制，其新型研究药物从Ⅰ期临床研究最终上市的成功率，是无遗传学支持药物的2.6倍。对于包括肥胖在内的代谢疾病，这一优势似乎更为显著，遗传学证据有助于提高从临床前到临床开发的成功率，这可能反映出相较于其他适应症，临床前模型和生物标志物对临床结局的预测性更强。体重和腰臀比的全基因组关联研究已鉴定出数百个与肥胖和体脂分布相关的常见遗传变异，每个变异的效应量较小，并确立了与糖尿病和冠状动脉疾病等肥胖相关并发症的强病因关联。这些分析凸显了肥胖的遗传基础以及中枢神经系统在体重调节中的作用，因为大多数这些基因均在中枢神经系统中表达。全外显子组测序已成为新型靶点发现的主要方法，并被用于鉴定天然存在但罕见的功能缺失变异，这些变异与显著的表型效应和一定的疾病保护作用相关。 对于肥胖相关性状和靶点，全外显子组测序结合多基因风险评分分析、精细定位和常规实验室验证，成功鉴定出GPR75（另有15个主要为中枢神经系统靶点的基因与体重指数相关）作为有潜力的抗肥胖靶点，该基因也主要在中枢神经系统中表达。 叠加对反映肥胖度和体脂分布的性状分析，进一步彰显了利用全外显子组测序鉴定罕见蛋白质编码变异作为肥胖药物研发潜在新靶点的能力，尤其是在外周表达的靶点。Mendelian随机化研究已证实，经体重指数校正的腰臀比所反映的肥胖程度增加，与心脏代谢疾病风险存在因果关联。多种族外显子组测序鉴定出在脂肪组织中富集表达的基因，其中罕见编码变异与经体重指数校正的腰围/臀围比所估算的体脂分布显著差异相关。抑制素βE亚基（INHBE）和激活素受体1C（ACVR1C）在两项研究中均被鉴定出，且均参与激活素/抑制素和转化生长因子β超家族。INHBE编码抑制素E亚基，其单体化形成激活素E，进而激活激活素Ⅱ型受体，主要在肝脏表达。ACVR1C主要在脂肪组织中表达，编码激活素受体样激酶7（ALK7），即激活素Ⅰ型共受体，与激活素Ⅱ型受体共同组成介导激活素E信号的受体复合物。针对这两个靶点，多款基于小干扰RNA的疗法目前处于Ⅰ期测试或即将进入临床开发阶段。 人类基因组学是鉴定新型靶点和优先选择适应症的强大工具。然而，仅依赖遗传学可能会错过一些最具变革性的肥胖疗法，包括GLP1受体激动剂。尽管近期基因组学驱动的研究已将GIP受体列为潜在靶点，但其生物学最初是通过基于生理学的实验确定的，临床数据表明，GIP受体调控只有与GLP1受体激动联合时才有效，无论采用GIP受体激动或拮抗。相反，瘦素受体（LEPR）和黑皮质素4受体（MC4R）突变与肥胖高度相关，但药物靶向这些受体治疗普通肥胖在人体中仅产生适度减重效果。这些例子共同表明，尽管基因组学可丰富发现并提高成功率，但无法替代基于生理学的实验和转化药理学，二者必须并行开展。 肽-药物偶联物 除生物标志物指导的患者分层外，新的治疗剂型正在开发中，以拓展肥胖治疗的机制和组织靶向选择，肽-药物偶联物即为一例。肽-药物偶联物将肽的组织特异性和受体选择性与小分子或其他生物活性载荷的药理学多样性相结合，可实现靶向效应，同时潜在降低全身暴露和脱靶毒性。 GLP1是应用最广泛的靶向载体，利用其强效食欲抑制作用和关键代谢组织中的受体表达。首个报道的用于肥胖的GLP1基础肽-药物偶联物将芳香族雌激素连接至非酰化GLP1类似物（GLP1–E2），实现受体介导摄取、连接子裂解和局部雌激素受体激活。其他GLP1偶联物靶向核激素受体（如糖皮质激素受体）以减轻肥胖相关神经炎症，靶向过氧化物酶体增殖物激活受体以改善血糖控制，或联合GLP1受体激动与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗以调控下丘脑谷氨酸能信号。GLP1偶联物也被开发用于在GLP1受体阳性组织中递送反义寡核苷酸或溶酶体靶向嵌合体（LYTACs），实现组织特异性基因沉默或蛋白质降解。 除GLP1外，其他肽也可用作靶向载体。基于胰高血糖素的肽-药物偶联物被用于将甲状腺激素选择性递送至肝脏，利用产热和降脂效应，同时避免全身胰高血糖素激动的致糖尿病风险。类似地，神经肽Y1受体靶向实现将过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ双激动剂替扎巴扎特异性递送至脂肪细胞，改善糖尿病小鼠的血糖控制和脂肪生成。尽管这些方法在临床前模型中显示出强有力的概念验证，其临床潜力取决于能否证明持续疗效、可接受的安全性以及适用于人类长期肥胖管理的可生产性。 转化障碍 尽管GLP1受体激动剂及相关肠促胰素药物已在糖尿病领域应用二十余年，其广泛用于肥胖治疗仍是近年事件，终生安全性特征仍不明确。在大规模、多样化人群中长期暴露后可能出现罕见不良事件，凸显上市后监测和长期安全性研究的重要性。 患者依从性仍是真实世界疗效的关键决定因素。每周注射令部分人群却步，恶心、呕吐等胃肠道副作用可能延迟或阻止剂量递增。真实世界数据显示，许多患者从未达到试验验证的维持剂量，治疗1年后坚持用药者不足半数。原因包括耐受性、费用、患者达到个人减重目标或治疗优先级改变。这些障碍也影响患者行为，部分患者采取适应性但大多未经验证的策略以延长治疗或降低成本。报道的例子包括超出批准方案延长给药间隔、拆分剂量以降低有效剂量，或从新型高效药物转为更经济的老药。其他患者完全停用药物治疗，通过结构化膳食计划、应用程序行为支持或运动计划等生活方式方式维持体重。尽管此类方法可能暂时维持减重，但无法提供当前肠促胰素类疗法的体重非依赖获益，如心血管风险降低。新兴证据表明，从高效药物转为疗效较弱但可及性更高的药物可维持部分减重效果，从司美格鲁肽或替尔泊肽转为口服orforglipron用于52周维持治疗也有类似发现，尽管替尔泊肽停药后反弹更明显，这可能与GIP受体激动作用消失一致。系统评估剂量调整和逐步减量策略，对于为长期体重维持提供循证方法、扩大肥胖药物治疗的可及性至关重要。 靶向能量消耗 尽管食欲抑制策略推动了近期治疗成功，安全的药理学增强能量消耗仍是未满足的高度优先目标。减重触发代谢适应，即能量消耗的下降幅度超出体重和体成分变化的预期，这可能是体重反弹的原因之一。在抑制食欲的同时解决这一问题，可优化长期体重维持。 尽管啮齿类动物研究结果令人鼓舞，目前获批的肠促胰素类药物在人体中未显示出可测量的能量消耗效应。含胰高血糖素的多靶点激动剂有望改变这一现状，预计部分减重效果源于能量消耗增加。然而，该机制能否临床转化仍未可知。 持久减重的生物学障碍 尽管肠促胰素类药物治疗实现空前减重，维持效果仍具挑战。在司美格鲁肽和替尔泊肽的临床试验中，停药后均出现显著体重反弹。因此，治疗目标不仅是暂时抑制食欲，更是永久性降低机体设定的脂肪蓄积水平。设定的脂肪量持续下调代表肥胖的功能性治愈，但仍待验证。 近期转化策略是将体重维持作为减重后的计划第二阶段。在一项Ⅲ期维持试验中，完成72周司美格鲁肽或替尔泊肽治疗并达到减重稳定平台期的受试者，转为每日一次口服orforglipron或安慰剂治疗52周，orforglipron组体重维持效果优于安慰剂组。从司美格鲁肽转为orforglipron的受试者第52周体重差异为0.9kg，从替尔泊肽转为orforglipron的受试者差异为5.0kg。故，口服维持方案，可减轻注射负担并限制体重反弹。 结语 肥胖药物治疗的快速演进，从单通路食欲抑制剂到多靶点激动肽、基因组学指导的靶点发现和组织特异性药物递送，标志着该领域的关键转折。通过阐明潜在病理生理机制并证明持久治疗效果，这些进展正将肥胖重新定义为可治疗的生物学复杂疾病，而非静态的生活方式问题。但仍存在巨大挑战：停药后维持减重、将疗效拓展至重症或治疗抵抗病例、确保长期安全性。进展将取决于推进新兴剂型（如肽-药物偶联物和精准生物标志物策略），同时开展增强能量消耗、对抗体重反弹稳态驱动的机制创新。从临床前发现转化为持久的人类获益，还依赖于多样化人群的长期研究、严格的安全性监测和在受控试验环境之外维持疗效的策略。 引自：Petersen, J., Finan, B., Johansen, V.B.I. et al. The evolving landscape of obesity pharmacotherapy. Nat Rev Drug Discov (2026)