Rosuvastatin Calcium

精彩内容 日前，CDE官网显示，江苏德源药业的佩玛贝特片以仿制4类报产获受理。米内网数据显示，血脂调节剂（化+生）在近年中国三大终端六大市场销售规模均超过200亿元，2025年上半年同比增长15.52%。今年以来，江苏德源药业已有7款产品报产在审。 佩玛贝特片主要用于降低血清甘油三酯（TG）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），适用于高甘油三酯血症或混合型高脂血症的治疗。 近年中国三大终端六大市场血脂调节剂（化+生）销售情况（单位：万元） 来源：米内网格局数据库 血脂调节剂（化+生）在近年中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）销售规模均超过200亿元，2025年上半年同比增长15.52%。从剂型来看，片剂市场份额最大，占比近80%。阿托伐他汀钙片、瑞舒伐他汀钙片、依折麦布片、普伐他汀钠片、氨氯地平阿托伐他汀钙片是血脂调节剂（化+生）片剂TOP5产品。 米内网数据显示，佩玛贝特片仅有1家企业拥有进口批文，江苏德源药业、南京正大天晴制药、湖南科伦制药、宜昌人福药业等18家企业均以仿制4类报产在审。值得一提的是，这18家企业均在今年报产，首仿之争十分激烈。 江苏德源药业今年以来报产在审产品 来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 今年以来，江苏德源药业已有7款产品报产在审，涵盖多个治疗大类，其中，佩玛贝特片、非奈利酮片等有望拿下首仿。 据了解，江苏德源药业是一家专注于以代谢紊乱为特征的慢性病治疗药物研发、生产、销售的医药制造企业。公司高度重视产品研发及技术储备，坚持“以仿为主、仿创结合、以仿养创”的产品研发策略，在完善糖尿病和高血压产品群的同时，不断扩大或拓展慢性病、代谢综合征治疗领域产品管线，持续开发糖尿病并发症、高血脂、高尿酸、膀胱过度活动症等细分领域产品，全力推进重点领域产品研发和产业化，在研品种30余个。 来源：CDE官网、米内网数据库 注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏，欢迎指正！ 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

药物转运体是一类不可或缺的膜蛋白，通过ATP水解或离子/浓度梯度驱动的机制，介导药物、内源性生物活性分子及外源性毒素的跨膜转运。其对药物吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程的调控作用，直接影响药物的临床安全性和治疗效果。基于序列同源性及转运机制差异，转运体通常可分为2个家族：ATP结合盒转运体家族（ABC）和溶质载体转运家族（SLC）。 在药物研发过程中，全面分析ADME特性是确保药物安全有效的重要前提。转运体基因中的单核苷酸多态性（SNP）等遗传变异，会导致转运蛋白表达水平或功能发生变化，进而影响药物的药动学参数。因此，深入研究药物转运体多态性对实现精准医疗具有重要意义。本文系统综述了与药物处置相关的重要转运体多态性研究进展，重点聚焦ABC家族中的乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药耐药蛋白1（MDR1）以及SLC家族中的有机阴离子转运多肽（OATP）、有机阴离子转运体（OAT）、有机阳离子转运体（OCT）、多药及毒性化合物外排转运体（MATE）。 1 ABC ABC是一类具有广泛底物特异性的跨膜转运体，广泛存在于人体内各类细胞和组织中，在维持机体脂质稳态、介导内源性代谢产物与外源性化合物的跨膜转运中发挥关键作用。目前，人类基因组共发现48种ABC转运体基因，其中44种编码膜转运体，分属A、B、C、D、G共5个亚族[1]。这些膜转运体中，部分与药物处置及转运体功能障碍相关疾病的通路密切关联，常作为药物研发的潜在靶点。其中，BCRP和MDR1因分布在影响药物分布和代谢的组织器官，与药物ADME过程密切关联；二者存在多种SNPs，部分变异可能导致药物处置及临床药效的个体差异。 1.1 BCRP BCRP是人类重要的外排转运体之一，在肝脏、肾脏、肺、大脑、胎盘、睾丸和小肠中均有广泛表达，可利用ATP水解产生的能量将药物和内源性分子排出细胞[2]。BCRP具有高度的基因多态性，人类基因组中已鉴定出800多个SNPs，其中Q141K（421C＞A）和V12M（34G＞A）最为常见，这两种突变由Honjo等[3]于2002年通过对90个不同种族来源的DNA样本测序发现，在人群中的突变频率分别为15%和12%[4-5]。 1.1.1 Q141K（421C＞A） 临床研究显示，Q141K（421C＞A）突变可使尿酸转运率较野生型BCRP降低53%（P＜0.001），与高血清尿酸水平及痛风风险增加相关，白人中至少10%的痛风病例可归因于这一致病变异[6]。该突变还会延长痛风治疗药物别嘌呤醇的体内半衰期，缩小其分布容积，进而影响临床治疗[7]。 格列本脲常用于治疗II型糖尿病和妊娠期糖尿病，胎盘中的BCRP可减少胎儿对该药的暴露；但体外实验证明，Q141K（421C＞A）突变会显著升高格列本脲的转运常数（Kt）和最大转运速率（Vmax），可能削弱胎盘的屏障作用，增加胎儿的药物暴露量[8]。 此外，该突变还可会使呋喃妥因、舒尼替尼、磺胺吡啶等药物的血药浓度升高，以及阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等药物的药时曲线下面积（AUC）增大[9-10]。 1.1.2 V12M（34G＞A） 在515名接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者中，携带V12M（34G＞A）突变的患者发生皮肤毒性的风险显著增加[11]。另一项针对148名接受新辅助蒽环类药物化疗的乳腺癌患者的研究显示，该突变与患者总生存期（OS）显著相关，携带AA基因型者的OS为166个月，而GG基因型携带者为127个月[12]，这可能与V12M突变导致BCRP外排功能下降，细胞内药物浓度升高有关。 1.2 MDR1 MDR1在胃肠道上皮细胞、肝窦状隙胆管膜、肾近端小管细胞以及血脑屏障内皮细胞中高表达，通过主动外排机制调控外源性物质（如化疗药物）的跨膜转运，显著影响药物生物利用度及组织分布。MDR1多种SNPs已被证实可影响药物ADME过程，其中，I1145I（3435C＞T）、S893A/T（2677G＞T/A）、G412G（1236C＞T）等受到较多关注。 1.2.1 I1145I（3435C＞T） 3435C＞T是位于26号外显子的无意义突变，虽不改变目标蛋白的氨基酸序列，但可影响蛋白质的翻译速率、折叠以及活性，进而改变MDR1底物的药动学特征[13]，该SNP由Hoffmeyer等[14]在德国高加索人群中首次发现。 在肾脏移植患者中，携带3435C＞T的患者接受他克莫司治疗后，急性排异风险更低，这可能与突变改变他克莫司的药动学行为有关[12]，有文献报道，3435C＞T可使他克莫司的血药峰浓度（Cmax）升高[15]。针对抗癫痫药物的体外研究显示，3435C＞T对卡马西平的耐药性更高，能显著增强细胞对其的外排能力；而对苯巴比妥则相反，会降低细胞的外排能力[16]。 在II型糖尿病治疗中，携带3435C＞T患者使用达格列净时，药物的Cmax、0至无穷大时间的药时曲线下面积（AUC0～∞）和0～1 h药时曲线下面积（AUC0～1）均更高[17]。在俄罗斯人群中，3435C＞T型患者对牛皮癣治疗药物环孢素表现出负应答[18]，推测与该突变降低环孢素外排，导致血液中药物浓度下降有关。此外，3435C＞T还会影响地高辛AUC值（使其升高）[14]及氟伐他汀的Cmax（使其升高）[19]等。 1.2.2 S893A/T（2677G＞T/A） S893A/T（2677G＞T/A）突变可导致阿托伐他汀在细胞毒实验中的半数抑制浓度（IC50）显著降低，推测该突变可能与阿托伐他汀引起的肝损伤有关[20]。在我国维吾尔族儿童癫痫患者中，携带该突变者体内左乙拉西坦浓度升高，可能对治疗效果产生影响[21]。 1.2.3 G412G（1236C＞T） 1236C＞T是位于12号外显子的无意义突变，因稀有密码子的使用而影响蛋白折叠[22]。在LLC-PK1细胞转运罗丹明的实验中，1236C＞T可显著抑制转运能力[23]。在儿童扁桃体切除手术中，采用丙泊酚-瑞芬太尼麻醉时，携带1236C＞T的患者可能因药物清除速率受影响而术后清醒较晚[24]。在丙肝治疗中，携带该突变的患者血浆中特拉匹韦含量高于野生型患者[25]。此外，在亚洲慢性髓系白血病患者中，1236C＞T与伊马替尼耐药相关，可能导致临床药效不佳[26]，推测与该突变使伊马替尼血药浓度下降有关。 2 SLC 2.1 OATP 人类OATP家族由11个成员组成，根据氨基酸同源性可分为OATP1～OATP6共6个亚族。该家族转运系统具有广泛的底物特异性，可介导类固醇激素、甲状腺素、他汀类降脂药、抗生素、抗病毒药物以及抗肿瘤药物等内源性物质和外源性药物的跨膜转运[27]。在肝脏药物代谢环节中，OATP1B1和OATP1B3作为典型的摄入型转运体发挥关键作用。二者特异性分布于肝窦内皮细胞的基底膜侧，通过主动摄取机制将门静脉循环中的药物底物转运至肝细胞内进行生物转化[28]，其功能状态直接影响药物的消除率和系统暴露量。这种与药物处置的密切关联，使OATP成为药物相互作用研究和剂量优化的重要靶点。 2.1.1 OATP1B1 2000年，Tamai等[29]发现了OATP1B1的2个SNP：V174A（521T＞C）和N130D（388A＞G），这2个SNP是OATP1B1中已识别的近50个非同义突变中研究最为广泛的2种。 （1）V174A（521T＞C）：该突变可使OATP1B1在S659和S663位点的磷酸化修饰水平显著升高，且这2个位点的磷酸化与K650位点的赖氨酸乙酰化呈现协同增强趋势，导致转运功能较野生型下降[30]。其对药物的影响包括：增加辛伐他汀和洛伐他汀服用者发生肌病或横纹肌溶解症的风险[31]，据推测可能与血浆AUC上升有关；使甲氨蝶呤使用者的肝毒性风险增至野生型患者的1.9倍[32]，这可能与药物清除能力下降有关；在成人肾移植患者中，与他克莫司联用时，会显著降低霉酚酸（MPA）的6～12 h药时曲线下面积（AUC6～12）[33]；此外，还可导致瑞格列奈的AUC升高[34]，伊立替康血浆暴露量增加[35]等。 （2）N130D（388A＞G）：绝对蛋白质定量结果显示，GG基因型的蛋白水平显著高于AA基因型[36]。该突变可增强OATP1B1转运体活性，导致他汀类药物血浆浓度降低[37]。具体表现包括：在埃及高胆固醇血症患者中，携带该突变者使用阿托伐他汀治疗后的三酰甘油水平存在性别差异[38]；健康志愿者注射洛伐他汀后，该突变会使洛伐他汀酸的血浆AUC降低[39]。 2.1.2 OATP1B3 OATP1B3中，S112A（334T＞G）和M233I（699G＞A）2种突变在不同种族的人群中广泛存在，可改变转运功能并影响部分药物的药动学特征。2004年，Letschert等[40]已对这2个突变进行了体外实验分析。 （1）M233I（699G＞A）：在HEK293T的体外实验中，与野生型相比，该突变会降低格列本脲和格列吡嗪的Vmax和清除率（CL）[41]。 （2）S112A（334T＞G）与M233I（699G＞A）的联合影响：在肺移植后接受霉酚酸治疗的患者中，携带这2种突变者的1年及3年生存率低于野生型患者，且非最小急性排斥反应风险增加[42]，推测与体内霉酚酸有效浓度降低有关；在接受他克莫司治疗的肾移植患者中，携带这2种突变纯合型的患者，其血中他克莫司浓度高于中位数的风险是野生型或杂合型患者的14.3倍[43]。 2.2 OAT OAT可介导低相对分子质量有机阴离子、中性化合物及部分有机阳离子的跨膜转运，系统进化分析显示，OAT在人类与啮齿类动物间呈现高度保守性。不同亚型的OAT分布具有特异性：OAT1在哺乳动物组织中呈高度局限化分布，几乎仅存在于肾脏近端小管基底外侧膜；而OAT3则具有更广泛的表达，除了肾脏外，还见于脉络丛、脑毛细血管内皮细胞和视网膜中。 2.2.1 OAT1 Bleasby等[44]在2005年对非洲、亚洲、高加索等人种的基因测序中发现，OAT1存在20个SNP，其中R50H（149G＞A）和K525I为非同义突变；动力学研究发现，R50H可降低核苷膦酸酯类似物阿德福韦、西多福韦和替诺福韦米氏常数（Km）。Fujita等[45]在276个不同种族的样本中发现OAT1的12个SNP，其中，R454Q（1360G＞A）对底物对氨基马尿酸、赭曲霉毒素A和甲氨蝶呤无转运功能，而R50H（149G＞A）和R293W（877C＞T）对上述底物的转运功能正常。 2.2.2 OAT3 2006年，Erdman等[46]对来自非裔、欧洲裔、亚裔、西班牙裔等270人的OAT3的序列分析发现，3种突变频率较高（均超1%）：V281A（842T＞C）、I305F（913A＞T）和V448I（1342G＞A）。其中，V281A在非裔中频率达6%，I305F在亚裔中频率可达到3.5%；体外实验显示，R149S（445C＞T）、Q239Stop、I260R（779T＞G）可导致OAT3功能完全丧失，R277W（829C＞T）和I305F（913A＞T）则会导致转运能力下降。2013年，Yee等[47]的体外实验证实，与野生型相比，I305F（913A＞T）对头孢噻肟的转运能力、Vmax均降低；其体内实验也证实，该突变会导致头孢噻肟的肾脏CL下降。 2.3 OCT OCT属于SLC22家族，其亚型OCT1、OCT2、OCT3在人体组织中分布具有特异性：OCT1主要表达于肠上皮细胞和肝细胞的基底外侧膜上，OCT2表达于肾脏近端肾小管细胞的基底外侧膜[48]，OCT3则在肝脏、大脑、心脏、胎盘等组织广泛分布。该家族成员的SNPs可显著改变二甲双胍、拉米夫定及铂类化疗药物等底物的药动学行为，通过调控药物ADME影响临床疗效及安全性。 2.3.1 OCT1 2002年，Kerb等[49]对57名高加索人OCT1的突变筛查，共鉴定出了25个突变。其中，国际转运体联盟建议在药物基因组学研究中应着重关注以下5个SNP：R61C（181C＞T）、C88R（262T＞C）、G401S（1201G＞A）、M420del和G465R（1393G＞C）。 R61C（181C＞T）可降低对1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）、三乙胺离子（EA+）、吗啡、二甲双胍、托烷司琼、去甲基曲马多、去溴苯福林、酪胺、野百合碱等底物的摄取能力，其余4种SNP对上述底物的摄取能力也有相似的降低作用[50]。Tzvetko等[51]的研究进一步证实，M420del可显著降低吗啡的摄入量；R61C（181C＞T）、G401S（1201G＞A）、M420del/G465R（1393G＞C）和C88R（262T＞C）还可显著降低曲坦类药物摄取。 2.3.2 OCT2 2002年，Leabmann等[52]对高加索人、非裔美国人、亚裔美国人、墨西哥裔美国人及太平洋岛民等群体的基因分析发现，OCT2基因存在28种遗传变异。其中，非同义突变S270A（808T＞G）可降低OCT2对某些底物的转运能力。具体表现为：在戒烟治疗中，携带该突变的患者接受尼古丁替代疗法或伐尼克兰治疗时疗效更优，推测与转运能力降低导致的血浆药物有效浓度上升有关[53]；在亚洲人群非小细胞肺癌患者中，该突变与铂类化疗后的肝毒性和血液毒性相关，可能因转运能力下降使血浆药物浓度升高所致[54]。 2.4 MATE MATE主要分布于肾近端小管细胞的刷状缘膜系统，通过主动外排机制介导底物跨膜转运，参与多种抗菌药物及抗肿瘤药物的肾小管分泌过程。其外排功能可显著降低细胞内药物浓度，是病原菌获得性耐药及肿瘤细胞化疗抵抗的重要机制。基于基因同源性差异，MATE可分为MATE1和MATE2-K2个亚型。 目前，MATE1和MATE2-K中已经分别鉴定出900多种SNP。2009年，Ha Choi等[55]和Becker等[56]分别对MATE1的非编码突变rs2252281和rs2289669进行了分析和鉴定。研究显示，MATE1的rs2252281和rs2289669与二甲双胍治疗后显著的降糖效应呈正相关，而MATE2-K的相关变异则可能削弱二甲双胍的降糖效果[57]。此外，在亚洲人群非小细胞肺癌患者中，MATE1的rs2289669还被发现与铂类化疗后的血液毒性相关[58]。 3 结语与展望 药物转运体作为关键的膜蛋白，在药物处置过程中发挥着不可或缺的作用。BCRP、MDR1、OATP、OAT等转运体中存在大量SNP，这些SNP对药动学、药效学、不良反应以及药物耐受性等方面产生了显著影响。同时，转运体的多态性不仅影响药物的药动学，还可能影响药物疗效和不良反应的发生。此外，转运体的多态性在个体化用药中也具有重要意义，通过了解患者的转运体基因型，可以预测药物在体内的转运和代谢情况，从而指导临床用药，提高药物的疗效和安全性。 综上所述，药物转运体的多态性对药物处置具有重要影响，是药物研发和个体化用药中的重要考虑因素。未来研究应进一步探索药物转运体多态性对多种疾病和药物的全面影响，结合高通量基因组学技术，建立大规模、多种族的遗传学数据库。同时，加强转运体多态性与临床药效和毒性间关系的系统研究，为精准医疗的发展奠定基础。 来 源：田冠芳，陈玥雯，杨紫薇，王晓良，王 泽．药物转运体多态性对药物处置和个体化治疗的影响 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(10): 3027-3033.