Rosuvastatin Calcium

翻译：张玮艳    编辑：王剑荣 6. 脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合征的支持性与治疗性方法 6.1. 支持性治疗     脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的管理包括处理根本病因和向患者提供支持性治疗。治疗策略可能根据根本原因而有所不同，可能包括应用抗生素或抗病毒药物、提供通气支持或进行氧疗。可考虑辅助疗法，如皮质类固醇，以减轻肺部炎症。同样，脓毒症的治疗涉及迅速诊断、抗生素使用和支持性治疗。诊断后通常立即给予抗生素以应对引起感染的特异性细菌。此外，可能给予液体和药物以支持血压、氧合和器官功能。在严重脓毒症病例中，可能需要机械通气或其他类型的呼吸支持。脓毒症的其他治疗方法可能包括使用血管加压药物以提高血压、透析以支持肾功能以及手术清除感染源。其描述已总结于表6和图6。     在某些情况下，免疫调节疗法可能影响免疫反应并降低器官衰竭风险。这些疾病的治疗可能具有挑战性，并因根本原因、症状严重程度和患者特定特征而异。它涉及一种整合性方法，包括感染病专家、重症监护医师和其他医疗保健专家的参与。因此，支持性疗法仍然是脓毒症诱导的ARDS的一线治疗。当支持性措施未能改善氧合或缓解器官功能障碍时，则根据高炎症生物标志物和临床症状的严重程度建议采用治疗性方法。 6.2. 治疗性方法 6.2.1. 药物治疗     当支持性措施基于提示慢性免疫不稳定的生物标志物无法稳定炎症、氧合或严重低氧血症时，考虑采用药物治疗。同时，针对脓毒症诱导的ARDS患者已研究了多种可能有效的药物治疗方法，但尚未证明任何一种能降低死亡率。这些包括皮质类固醇、他汀类药物、抗凝剂和抗血小板药、抗氧化剂、抗病毒药、靶向中性粒细胞和蛋白酶抑制剂、抗炎药、免疫调节剂、先进的、研究性的以及新兴疗法。以下部分将全面讨论通过多项临床试验评估的针对脓毒症诱导的ARDS患者的治疗方法。 6.2.1.1. 皮质类固醇和他汀类药物在健康紧急情况中的作用     皮质类固醇在治疗脓毒症诱导的ARDS中扮演双重角色，通过独特机制抑制炎症反应，在自身免疫性疾病和感染性休克等多种情况下有效。它们抑制细胞因子如IL-1、3、4、5、6、8和TNF，表明具有减少ARDS中肺部炎症的潜力。研究探讨了皮质类固醇在不同条件下的效果：a) 剂量，b) 治疗时机，c) 持续时间，以及d) 与COVID-19的关联。然而，研究表明皮质类固醇对脓毒症诱导的ARDS并无显著益处，无论剂量如何。值得注意的是，延长低剂量皮质类固醇疗法已被揭示可降低脓毒症诱导的ARDS在成人和儿童中的ICU死亡率。副作用包括电解质失衡、液体潴留和感染风险增加。然而，总体疗效仍不确定，正在进行的随机对照试验评估地塞米松/甲泼尼龙的益处，详见表7和图7。涉及瑞舒伐他汀和辛伐他汀的临床研究未能在脓毒症诱导的ARDS中显示生存优势，且瑞舒伐他汀与幸存者死亡率及残疾增加相关。另一项研究证实了乌司他丁在高危脓毒症诱导的ARDS患者中的安全性和有效性。 6.2.1.2. 抗凝剂、抗血小板药和抗氧化剂     阿司匹林在临床研究中显示出显著益处，特别是在入院前使用中，目前正在进行II期随机对照试验评估其对ARDS患者氧合指数和消耗的影响。相反，活化蛋白C（APC）在脓毒症诱导的ARDS中具有不良影响，静脉注射重组人APC（rhAPC）未能改善结局。尽管维生素C可能减少血管损伤和炎症，一项研究发现其并未显著改善器官功能障碍或炎症标志物，需要进一步研究。 6.2.1.3. 抗病毒药和蛋白酶抑制剂在医疗紧急情况中的作用     抗病毒药物如更昔洛韦可能有助于脓毒症诱导的ARDS患者，但巨细胞病毒（CMV）再激活对危重患者结局的影响尚不清楚。一项随机双盲研究发现，尽管更昔洛韦减少了CMV再激活并改善了无呼吸机天数，但对死亡率、ICU住院时间或IL-6水平无显著影响。这些结果表明需要进一步研究，并不支持在脓毒症中常规使用更昔洛韦。脓毒症诱导的ARDS的病理生理学涉及中性粒细胞。西维来司他是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，在STRIVE研究中未显示疗效。然而，在日本和近期的研究中出现了阳性结果，其有效性仍不确定。 6.2.2. 抗炎治疗 6.2.2.1. 吸入一氧化碳（iCO）与虎杖泻肺 临床前研究表明，低剂量吸入一氧化碳（iCO）可能对脓毒症相关的ARDS具有保护作用。一项I期试验评估了其安全性和可行性，显示无不良影响且碳氧血红蛋白（COHb）水平未超过10%，Coburn-Forster-Kane（CFK）方程准确预测了COHb水平。参与者表现出循环线粒体DNA减少，暗示了治疗益处。值得注意的是，一项新研究探讨了传统中草药虎杖泻肺在脓毒症诱导的ARDS中的疗效。该研究调查了该汤剂对全身器官功能障碍、呼吸功能、炎症标志物和血管损伤的影响，以及无呼吸机天数和ICU天数与28天死亡率。该研究旨在探索这种中草药在脓毒症诱导的ARDS中的治疗潜力。 6.2.3. 免疫调节治疗 6.2.3.1. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和维生素D 脓毒症诱导的ARDS的最新治疗方法侧重于刺激呼吸稳态，这可以增强氧合并产生有益的细胞效应。然而，一项II期研究表明，GM-CSF并未影响这些患者的死亡率。这突显了需要进一步研究以改善结局。此外，维生素D不足在危重患者中普遍存在，可能使临床结局恶化。早期大剂量维生素D3治疗在这些患者中进行了评估，但尽管维生素D水平升高，并未改善次要结局或90天死亡率。这些结果表明，维生素D需要进行更多临床研究以确定其在脓毒症诱导的ARDS患者中的治疗潜力。 6.2.4. 新型疗法 6.2.4.1. 吸入一氧化氮、体外和通气策略    本研究探讨了吸入硝普钠（iSNP）在脓毒症诱导的ARDS中的安全性和推荐剂量。iSNP作为血管扩张剂，旨在通过将血流导向肺部通气较好的区域来促进氧合。该研究评估了iSNP输送过程中的细胞变化和安全性，旨在证明其作为脓毒症诱导的ARDS患者严重低氧血症的一种经济有效治疗选择的潜力。     同时，危重患者细胞因子吸附装置（CytoSorb）治疗登记（COSMOS）是一个全球性观察性项目，旨在建立一个全面的数据收集和报告结构，以追踪CytoSorb设备在重症监护病房（如脓毒症诱导的ARDS）中的实际应用。CytoSorb是一种体外细胞因子清除装置。其目的是通过提供一个中立的、基于证据的工具来评估患有脓毒症休克、急性呼吸窘迫综合征、创伤和横纹肌溶解等疾病的危重患者的结局，从而提高患者护理质量。该研究于2022年6月启动，预计于2032年9月完成，计划在23个地点纳入约3000名参与者，主要分布在德国、意大利、葡萄牙和西班牙。     降低氧消耗（LOCO2）试验在脓毒症诱导的ARDS患者中比较了自由（PaO2 90–105 mmHg）与保守（PaO2 55–70 mmHg）氧疗，旨在确定限制性氧疗是否能降低28天死亡率。目前对于维持危重患者适当氧水平尚无明确标准。当前针对脓毒症诱导的ARDS的实践建议维持SpO2在88%至95%之间，PaO2在55至80 mmHg之间，尽管缺乏强有力的科学支持。最近的研究发现了高氧的潜在风险，特别是在心脏骤停和卒中后，越来越多的证据支持较低的氧合水平以改善结局。高氧水平可能加剧肺部炎症和呼吸机诱导的损伤，导致高氧诱导的肺损伤。     其他疗法如地高辛、没食子酸和奥曲肽在大鼠模型中显示出作为脓毒症诱导的急性肺损伤（ALI）辅助疗法的前景。地高辛通过阻断NF-κβ通路，减少促炎细胞因子和氧化应激，在24小时内减轻肺泡充血和水肿。这表明其作为脓毒症诱导的早期ALI支持性治疗的潜力，但需要进一步研究其长期疗效以及与抗生素的相容性。同时，没食子酸通过减少氧化应激和炎症细胞因子、增强组织氧合以及减轻组织病理学损伤来保护免受脓毒症诱导的ALI。其效果导致CT扫描上肺密度降低，表明其具有对抗早期脓毒症诱导的ALI的潜力。此外，奥曲肽也通过减轻组织病理学损伤、改善氧合和乳酸水平提供显著保护。其抗氧化和抗炎特性减轻了肺损伤的严重程度，表明其作为预防脓毒症患者ARDS的辅助治疗的潜力，值得进一步的临床研究。 6.2.5. 研究性和新兴疗法 6.2.5.1. 组织因子介导的凝血     在脓毒症诱导的ARDS中肺泡上皮细胞损伤后，释放组织因子（TF），作为外源性凝血级联反应的强效激活剂。这种促凝血状态导致纤维蛋白形成、微血栓、白细胞和血小板激活以及随后的血管损伤。ALT-836（TNX-832）是一种靶向TF-因子VIII的抗体，已在脓毒症诱导的ARDS中进行了II期研究。向高危ARDS患者雾化吸入肝素导致机械通气持续时间缩短，促成了进一步的试验。 6.2.5.2. 内皮修复和屏障功能 肺微血管功能障碍是脓毒症诱导的ARDS的关键因素，导致器官功能障碍和高死亡率。值得注意的是，研究已表明，R-spondin3作为一种增强血管完整性和促进β-连环蛋白信号传导的分泌蛋白，可防止内皮细胞衰竭并改善血管重塑。其在脓毒症诱导的肺微血管功能障碍中的作用尚不清楚。本研究旨在探索R-spondin3表达在脓毒症诱导的AI/ARDS中可能的保护作用和机制。因此，这些发现可能为脓毒症诱导的肺微血管功能障碍的新生物标志物和治疗方法提供清晰的理解。 6.2.5.3. 新型成像和监测技术     本研究的主要目的是调查脓毒症诱导的ARDS中血浆区域组织代谢监测（rTEM）水平的变化及其在预测疾病严重程度和预后中的临床意义。将在脓毒症第1天和第3天分析血液样本，以探讨rTEM水平、疾病严重程度和28天死亡率之间的关系。该研究可能通过识别rTEM作为脓毒症诱导的ARDS严重程度和预后的潜在生物标志物来改善临床管理和患者结局。此外，胸部CT扫描的影像组学旨在检测人眼无法察觉的微观肺部变化，可能更早预测脓毒症诱导的ARDS。影像组学涉及从医学图像中提取复杂数据，以揭示肺损伤或炎症的指标。通过整合影像学发现与临床数据，研究人员旨在开发工具用于早期识别高危患者，指导治疗决策，并提高生存率。该技术可能为危重患者带来更个性化和有效的护理。 6.2.5.4. 围产期和新生儿干预措施     该项目旨在通过全面的“紧急产科和新生儿护理（EmONC）”举措降低产前和新生儿死亡率，特别是脓毒症诱导的ARDS。它解决了医疗保健可及性挑战，并侧重于社区动员、培训和健康包分发，以改善结局和福祉。此外，“通过电阻抗断层扫描评估产后妇女生存相关性”（COSIPBEIT）旨在使用电阻抗断层扫描（EIT）评估接受机械通气的产后妇女的肺功能。它评估区域灌注和通气，以改善危重产后妇女的结局并优化机械通气。此外，一项关于“影响新生儿的围产期因素”的调查探讨了诸如脓毒症诱导的ARDS等状况及其对2008年至2022年新生儿生存的影响。该研究旨在通过探索孕产妇健康、分娩困难和新生儿护理等方面，提升医疗程序、降低风险并改善新生儿结局。研究结果将为更安全的生育提供更好的护理计划和政策决策依据。最后，当常规疗法失败时，优先考虑针对免疫失调和细胞损伤的新兴干预措施，以改善脓毒症诱导的肺损伤的临床结局。 7. 未来治疗策略 7.1. 新兴跨细胞治疗策略     根据医疗记录，重症患者从入院到发生ARDS的典型时间窗口仅为48小时。鉴于这一预防ARDS的时机非常有限，迫切需要结合使用抗生素并靶向假定的促炎调节通路的创新疗法。诸如调节核信号传导等癌症治疗方法，在不确定性中展现出前景，可能减缓甚至逆转炎症和代谢受损的进程。因此，为未来基于靶点的ARDS疗法奠定了坚实的实验和理论基础，并提出了调控跨细胞信号通路的新概念。     许多研究人员已经探索了药理学激动剂/拮抗剂在调节促炎通路方面的潜力。在大多数评估不同激动剂/拮抗剂对抑制炎症反应影响的研究中，采用了盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的ARDS大鼠模型。例如，BRL-44408马来酸盐（一种α-AR拮抗剂）已证明可抑制肺泡巨噬细胞中的细胞因子表达，并减弱p65、p38MAPK和ERK1/2的磷酸化，从而减轻炎症诱导的ARDS。同样，使用抗TLR4单克隆抗体治疗可显著降低BALF或外周血中的IL-1β和TNF-α水平。此外，它还抑制了巨噬细胞中的NF-κβ、MyD88、TLR4和TLR9，抑制了炎症细胞浸润和肺水肿。这些发现确立了TLR4/MyD88与IL-1β、TNF-α、NF-κβ、MyD88、TLR4和TLR9水平降低之间的正相关性。     多项研究提出内皮素-1（ET-1）与核孤儿受体在转录水平上存在强关联。环孢素B（CsnB）激活负调节因子Nur77，通过减少LPS诱导的p38-MAPK和NF-κβ-p65磷酸化来克服ET-1的表达，最终在ARDS小鼠模型中促进肺损伤修复。6-巯基嘌呤（6-MP）激活Nur77也通过抑制血管内皮细胞中AP-1依赖的c-Jun启动子活性来抑制ET-1表达。参与ARDS发展的机制包括miR-494和lincRNA-p21的过度表达，它们刺激高度炎症反应和肺成纤维细胞增殖。最近的研究表明，通过下调miR-199a介导的上调去乙酰化酶Sirtuin1（SIRT1），可以减轻脓毒症诱导的ARDS大鼠的过度炎症反应和细胞死亡。所有这些治疗靶点都有可能抑制脓毒症诱导的ARDS的进展，使我们对未来基于靶点的治疗技术和临床研究充满希望。然而，证据分级表量化了临床转化差距，为生物标志物驱动的试验设计、临床前机制在人体中的验证提供了清晰的路线图，并为优化未来临床试验提供了可行的基准。此外，新兴跨细胞策略的呈现已在图8中讨论。 7.2. 靶向肌球蛋白轻链激酶（MLCK）     MLCK是一种钙/钙调蛋白激酶，在细胞骨架重排中至关重要。MLCK的磷酸化和去磷酸化对于气道平滑肌细胞，特别是内皮细胞的收缩和舒张至关重要。MYLK细胞骨架靶基因内的编码变异是已确定的严重脓毒症相关ARDS健康结局的遗传基础之一。已经证实，nmMYLK基因编码区的单核苷酸多态性（SNPs）可以直接影响内皮屏障功能、完整性以及炎症诱导的通透性的修复。呼吸机诱导的肺损伤（VILI）可部分归因于生物物理力，如高机械应力，它能显著激活nmMLCK。值得注意的是，与野生型小鼠相比，nmMLCK敲除小鼠在机械通气诱导的肺损伤中表现出显著的挽救效应。这种挽救效应伴随着白细胞流出减少、氧化应激降低、IL-6水平下降、p53信号传导减弱以及凝血功能改善。最近的证据表明，nmMLCK对于肺微血管屏障功能和血管稳态至关重要。虽然MLCK1−/−敲除小鼠表现出正常表型，心血管系统无异常，但当暴露于急性肺损伤、严重烧伤、动脉粥样硬化和内毒素休克时，其血管系统的炎症反应减弱。尽管nmMLCK在维持血管完整性和调节内皮通透性方面起着关键作用，但研究人员发现，nmMLCK也会延长炎症部位中性粒细胞的凋亡，而抑制nmMLCK可促进炎症反应的恢复。然而，nmMLCK介导的中性粒细胞死亡的确切意义和潜在机制尚不清楚。由于炎症会增加血管通透性，nmMLCK成为ARDS一个有前景的靶点。因此，MLCK抑制剂，如ML-7，展现出减轻炎症和缓解脓毒症诱导的ARDS的潜力。然而，ML-7的潜在作用机制已在图9中讨论。 8. 结论与未来展望     我们得出结论，目前的治疗方法不足以有效管理脓毒症诱导的ARDS的危急状况，因此迫切需要创新先进的治疗策略以应对这些危重医疗紧急情况。现代医学干预日益关注新的靶点，特别是对内皮细胞功能至关重要的跨细胞治疗策略和MLCK。异常的上皮-内皮屏障功能导致炎症细胞浸润，造成器官损伤。然而，诸如患者个体差异和疾病标志物不明确等挑战依然存在。抑制这些通路在减轻炎症和提高肺损伤及脓毒症患者生存率方面显示出希望。     然而，以往和当前旨在解决这些病症的临床研究产生了不可靠的结果，导致该领域在新药研发中被描述为“百慕大三角”。迫切需要开发强效的药物制剂，重点是靶向治疗和药理学突破，特别是那些针对促炎信号通路的疗法。此外，实施血浆和基因组预诊断方法至关重要。考虑到这些紧急情况的致病性质和综合征特征，包括时机和个体反应，强调了需要个性化方法和改进的生物标志物检测，以促进在脓毒症诱导的肺损伤治疗中实现有效的精准医疗。

*仅供医学专业人士阅读参考 当“不幸中的万幸”照进现实：一位青年ALK阳性晚期肺癌患者的治疗启示，好药先用、预防脑转、全程管理的三重智慧。 在肺癌的治疗领域，ALK阳性基因突变常被称为“不幸中的万幸”，这一靶点虽然较为罕见，但针对其开发的靶向治疗药物效果优异，特别是第三代ALK-TKI革新了患者的生存记录。在今天的故事中，患者是一位年轻的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，她的抗癌之路已经走过了近2年。在这条路上，医生的智慧与患者的勇气，如同交织的经纬，共同编织出生命延续的奇迹。本期“医”面之缘邀请到的是来自湖南省肿瘤医院的蒲兴祥教授，以及蒲教授的一位患者，共同分享他们携手抗癌的动人经历。 声声咳嗽，敲响健康警报，四十岁与肺癌意外相遇 故事始于一次看似普通的咳嗽。“新冠阳了之后，就一直咳嗽，持续了近一年，但没影响生活，就没太在意。”张女士回忆道。直到身体出现莫名的劳累和后背疼痛，她才决定就医。在长沙某大型三甲医院，初诊结果并不乐观。经朋友引荐，她来到了湖南省肿瘤医院蒲教授的诊室前。“我记得第一次去，我在车上不敢下车去诊室里。”张女士坦言，“第一是无法接受事实，第二是害怕。”这是许多患者在直面癌症诊断时的共同心理状态。张女士的爱人先行到了蒲教授的诊室咨询，通过爱人传递的鼓励，给了张女士进入诊室，面对癌症的勇气。这最初的一步，开启了此后两年并肩作战的“医”面之缘。 蒲教授回忆起，张女士就诊时才40岁左右。尽管超过2/3的NSCLC患者为年龄≥65岁的老年人[1]，但近年来，40岁及以下青年患者发病率呈上升趋势[2]，且年轻患者驱动基因突变率显著更高，包括EGFR、ALK等突变发生率明显上升，而肺癌通常症状隐匿，该年龄阶段未被纳入常规筛查范围，因此确诊时多为晚期。如张女士这类的青年患者常自认为身体状况较好，延误了治疗的最佳时机。经过系统的检查，张女士确诊为肺腺癌，ALK融合突变。蒲教授表示，“这一结果可以说是‘不幸中的万幸’，因为针对ALK这个靶点，我们已经有了非常成熟的靶向药物体系，从一代、二代到三代，形成了‘三代同堂’的治疗格局。特别是第三代ALK-TKI洛拉替尼，疗效卓越，并且已经进入医保。” 蒲教授考虑到张女士较为年轻，一线治疗不仅要控制好肿瘤病灶，更要为患者争取更长远的生存。洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，针对既往ALK-TKI获得性耐药开发，其独特的分子结构能有效抑制多种ALK耐药突变，为患者争取最长的靶向治疗获益时间。另外，ALK阳性NSCLC较其他突变患者脑转移发生风险更高，超过50%的患者会发生脑转移[3]，如果能在一线治疗阶段，优先建立强大的“脑部屏障”，预防脑转移的发生，将为年轻患者实现最好的生存预期。蒲教授为张女士制定了治疗目标，首先把疾病控制好，那么未来生存五年、十年甚至十五年、二十年，可能都不会是特别遥不可及的梦想。2023年11月9日，张女士开始口服洛拉替尼。 “当时蒲教授说就是吃靶向药，每天一颗。”张女士对这一方案亦较为满意，“我原本以为癌症治疗就是化疗、放疗，很恐怖，会掉头发。知道只需要吃药，我当时很高兴。” 柳暗花明，实现快速缓解，以预防脑转移，守护生命长度 张女士用药一个月后来复查，蒲教授触诊发现她锁骨上原本可触及的淋巴结消失了，他知道这场治疗正朝着期待的方向发展。更早之前，张女士的咳嗽和头痛已有明显缓解。随后的影像检查带来了更多确证，颅内微小病灶不见了，左下肺的主要病灶缩小近80%，右侧胸膜结节也基本消退。这种“立竿见影”的深度缓解，恰是洛拉替尼治疗特征的体现，能够快速起效，并带来深度的肿瘤缓解。蒲教授提到，在CROWN研究中即发现，80%的患者靶病灶缩小幅度超过50%，34%的患者缩小幅度超过75%[4]。这种深度的肿瘤控制，与长久的疗效密切相关。他援引了2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的数据，洛拉替尼一线治疗的中位无进展生存期（PFS）已突破60个月且仍未达到，这意味着超过半数的患者用药后疾病在五年内未出现进展[5]。“这让像张女士这样，通过每日口服一片药就可能获得长达五年、十年甚至更久疾病控制的愿景，成为可能。”蒲教授对此充满信心。 洛拉替尼带来的改变不止于此，它尤为突出的，是对患者的“生命中枢”大脑的保护。张女士治疗至今，脑部影像学检查始终维持正常，未出现新的转移灶。在蒲教授接诊的病例中，这样的结果并不少见。蒲教授分享了之前接诊的另一位近60岁的患者，初诊时颅内已有多个脑转移灶，在使用洛拉替尼一个月后，颅内病灶明显消退。根据CROWN研究[5]，洛拉替尼一线治疗的5年无颅内进展率高达92%，降低颅内进展风险高达94%（HR=0.06）。在基线脑转移患者中，洛拉替尼一线治疗的颅内客观缓解率（ORR）高达92%，完全缓解率（CR）达72%，意味着超七成患者颅内病灶完全缓解。对于基线无脑转移的患者，其预防效果尤为显著，洛拉替尼一线治疗的5年无颅内进展率高达96%，特别在亚洲亚组中，5年脑转移累积发生率低至0%，中国人群中5年脑转移累积发生率同样为0%，与CROWN研究总人群数据高度一致，为我国患者提供了重要参考[6]。蒲教授表示，洛拉替尼真正实现了脑转移的“防治于未然”，同时，研究显示[7]，洛拉替尼一线治疗“3+x”的序贯模式，患者累计PFS超过了12年，对于基线无脑转移的患者而言，累积PFS甚至将近13年。因此，一线使用能够预防新发脑转的ALK-TKI也真的有望让我们的患者实现“活得好，活得长”。 如今，这种突破正在重塑临床实践，医生们更有底气与患者探讨长期生存，甚至“临床治愈”的可能。蒲教授在张女士每次复查时表现出的信心，正是源于此。治疗的选择逻辑也变得更为清晰，临床更加倾向于在初始治疗时就选择能够带来最长PFS的药物，达成“好药先用”的共识。最终，也将促使临床建立更完善的长期的随访和管理体系，如同管理高血压或糖尿病一样，陪伴患者走过更久的治疗旅程。 长期管理，可管可控，在疗效与安全的平衡中，走向更远未来 蒲教授坦言，与其他的ALK-TKI类似，洛拉替尼在带来显著疗效的同时，也需要关注其可能出现的不良反应，包括血脂升高、水肿、中枢神经系统反应、体重增加等等。但是这些不良反应大多是轻到中度，通过调整剂量或配合相应的对症治疗，绝大多数患者都能得到良好控制，并不会因此中断有效的抗肿瘤治疗。 这一点在CROWN研究的5年随访数据中得到了印证。洛拉替尼的安全性特征与既往一致，并未出现新的安全性信号。因不良反应导致永久停药的比例极低，超过90%的患者能够在不遭受严重不良反应困扰的情况下，持续进行治疗。即便是少数需要调整剂量的患者，其治疗效果也与维持原剂量的患者相当。张女士在治疗过程中也曾遇到血脂升高的问题。“当时蒲教授建议我可以考虑调整一下剂量，”她回忆道，“我心里很担心，怕减量会影响对肿瘤的控制。”但在蒲教授的充分解释下，她接受了剂量调整，病情至今保持稳定。 蒲教授介绍，临床已有如《洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识》、《多学科模式下洛拉替尼不良反应处理专家共识》等专业指南发布[8,9]，即便是初次使用洛拉替尼的医生也不必担心。洛拉替尼相关的高脂血症往往可控，且较少引起剂量延迟/永久性停药。在CROWN研究中[5]，洛拉替尼治疗组患者的心血管事件发生率也是低于克唑替尼组。无论高血脂源于基础疾病或继发于其他因素，还是洛拉替尼所致，降脂管理与洛拉替尼治疗是平行和并行的。在患者开始服用洛拉替尼前，应全面评估其基线健康状态，包括心血管相关疾病史、血浆胆固醇和甘油三酯水平等，以制订合理的血脂管理目标。同时，建议患者改变生活习惯，如加强体育锻炼和合理膳食等，并将血浆胆固醇和甘油三酯作为常规监测指标。对于出现高脂血症的患者，应根据具体情况采取合理的降脂药物。常用的降脂药物有他汀类和贝特类等，首选瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀。如果患者降脂情况仍不理想，必要时可以邀请心内科，内分泌科，包括药学，呼吸内科等科室，进行多学科会诊（MDT）制定给药方案。总之，在临床团队的共同努力下，让患者的肿瘤控制稳定，同时不发生严重的不良反应，这就是我们临床医生的最终目的。 张女士在剂量调整至75mg/日后，复查显示病情持续稳定，表明洛拉替尼仍能保持足够的靶点抑制浓度，通过个体化的、科学的剂量调整，洛拉替尼可以在保持疗效的同时更好地管理不良反应，帮助患者继续从治疗中获益。 回顾整个治疗历程，张女士充满感激：“真的非常感谢蒲教授，他给了我力量和希望。”她也想对病友们说：“大家一定要有信心，保持乐观积极的心态。”在蒲教授看来，ALK阳性晚期肺癌的全程管理，有几个关键理念贯穿始终。首要的是重视初始治疗的选择，在精准医学时代，这意味着根据患者的分子特征，在起点就选用能带来最佳疗效、最强PFS的药物，可谓“开战即决战”。其次，必须践行全程化的管理，当患者来选择医生就诊，其实是一种“性命相托”。医生应站在患者的角度上，系统地随访监测，不仅要关注肿瘤本身，还要前瞻性的管理患者治疗的不良反应、心理状态，确保治疗的可持续性。第三，坚持个体化治疗。每个患者的情况都是独特的，需要根据患者的肿瘤特征、身体状况、生活质量需求等因素，制定个性化的治疗和管理方案。蒲教授感慨，张女士和她的家人非常积极配合，从2023年到现在，张女士的爱人把她每一次的检查，包括抽血等指标，做成了详细的Excel表，让医生一目了然。这种细致、乐观和高度配合，同样是治疗成功不可或缺的一部分。 最后，蒲教授呼吁患者朋友们，一定要相信你的医生，相信科学的力量，通过医患双方的充分信任与共同努力，完全有能力像张女士一样，将生命的画卷描绘得更加绵长而精彩。 总 结 在长达两年的治疗旅程中，蒲教授与张女士共同书写了一段关于勇气、智慧与信任的叙事。这段经历清晰展现了现代医学进展如何为生命重启新的可能，也见证了医患协作创造的生机。正如一句古诗所言，“长风破浪会有时，直挂云帆济沧海”，在抗击疾病的航程中，科学的进步是破浪的“长风”，医患的同心是济沧海的“云帆”。祝愿张女士在未来的日子里生活更加精彩，也期待临床治愈的星光能够照愈更多的患者和前行之路。 专家简介 蒲兴祥 教授 主任医师，肿瘤学博士，博士后合作导师 湖南省肿瘤医院肺胃肠内科副主任（主持工作） 湖南省肿瘤医院质控办副主任 美国MD安德森癌症中心访问学者 湖南省肺癌临床医学研究中心副主任 长沙市肺癌新药研发技术创新中心主任 肿瘤药学杂志编委，湖南省科技进步二等奖 学术兼职： 湖南省抗癌协会多原发和原发不明肿瘤专委会主任委员 湖南省健康服务业协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员 中国肿瘤临床学会（CSCO）黑色素瘤专委会副主任委员 中国抗癌协会（CACA）多原发和不明原发肿瘤专委会副主任委员 CSCO青年专家委员会、罕见肿瘤专委会常委、患教专委会委员 CACA老年肿瘤专委会常委、整体评估专委、黑色素瘤专委会委员 中国南方肿瘤临床研究协会青委会常委、肺癌专委会常委 中国呼吸肿瘤协作组湖南分会副主任委员 湖南省医师协会肿瘤医师分会青年委员会副会长 湖南省抗癌协会黑色素瘤专业委员会副主任委员、肿瘤精准医学专业委员会副主任委员、肺癌专业委员会常委 湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会副主任委员 湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会副理事长兼秘书长 湖南省健康管理学会肺癌早期防治管理专委会副主任委员 湖南省健康管理学会肿瘤免疫与靶向治疗管理专委会副主任委员 参考文献： [1]Shi JF, et al. Clinical characteristics and medical service utilization of lung cancer in China, 2005-2014: Overall design and results from a multicenter retrospective epidemiologic survey. Lung Cancer, 2019, 128:91-100. [2]Wang J, et al. Evolving Trends in Surgically Managed Lung Cancer: A 16-Year Hospital-Based Epidemiological Analysis. Lung Cancer. 2025;208:108754. [3]Hoe HJ, et al. Based on the CROWN Findings, Lorlatinib Should Be the Preferred First-Line Treatment for Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC. J Thorac Oncol. 2025 Feb;20(2):154-156. [4]Rosario C, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. 2025 ASCO. 8589. [5]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409. [6]Wu YL, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. 2025 CSCO. [7]Le H, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19. [8]中国医药教育协会肺部肿瘤专委会, 等. 多学科模式下洛拉替尼不良反应处理专家共识. 癌症. 2024;43(7):311-327. [9]周清, 等. 洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识.中国肺癌杂志.2022; 25(8):555-566. *此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。 更多医疗资讯，点击“阅读原文”查看