Danuglipron

下一个减肥药巨头会是辉瑞吗？ 疫情红利退潮之后，曾一度登顶全球制药收入榜首的辉瑞，如今被迫重建增长曲线。无论是填补因疫苗下滑和专利悬崖带来的收入缺口，还是提升长期价值，辉瑞都需要一个足够确定、且庞大的增长引擎。 现在看，辉瑞给出的答案越来越清晰——减重市场。 围绕这一方向，辉瑞正在快速补课。无论是通过并购Metsera切入月度给药，还是与先为达等药企合作引入新型GLP-1分子，辉瑞正通过激进的商业交易构建自身减重产品体系。 然后，减重市场空间足够大，竞争却已十分拥挤。前有诺和诺德、礼来完成了市场渗透；后方则是大量创新药企在口服制剂、新靶点与长效化方向上的快速推进，多项产品已进入大规模临床阶段。 对于辉瑞而言，减肥是一项艰难而又必须拿下的战役。 基本盘乏力 用两个字形容辉瑞2025年的业绩，那就是“乏力”。 曾经的业绩支柱新冠疫苗Comirnaty在2025年依然贡献了全球43.67亿美元的收入，连续三年下跌，与巅峰时期（2022年的378亿美元）更不可同日而语。另一款抗病毒药物Paxlovid同样大幅下滑，全年收入23.6亿美元，同比下降59%。 虽然剔除Comirnaty、Paxlovid新冠药物产品的销量波动，公司实现了6%的增长，但这微弱的涨幅，显然无法抵消核心产品销售额下跌带来的冲击。财报显示，辉瑞2025年的整体销售额同比下滑了2%，降至626亿美元。 更焦虑的是，辉瑞正面临着一系列重磅产品的专利悬崖。 当前收入排名首位的是抗凝血药物Eliquis，年销售额为79.61亿美元。但该药的美国专利在今年到期。事实上，最新财报中辉瑞已经提到仿制药以及国际价格波动，抵消了一部分销售增长。 还有前列腺癌基石药物Xtandi，以及治疗HR+/HER2-乳腺癌Ibrance也将在这两年相继迎来专利到期，其中Ibrance在竞争药物Abemaciclib的挤压下，销售额已经缩水。 同样的下跌也发生在JAK抑制剂Xeljanz身上，虽然没有受到专利影响，但FDA给予JAK抑制剂黑框警告后，其销售额在四年内从24.5亿美元跌落至10.87亿美元。 增长失速之际，复杂的政策环境也让辉瑞承受了额外的压力。 众所周知，疫苗是辉瑞占比较大的收入业务，但这如今也是其最受政策阻力影响的业务。这种压力在美国卫生部长Robert F. Kennedy上任后愈演愈烈。 其有争议的反疫苗言论和政策也被辉瑞CEO Albert Bourla打上“宗教信仰”的标签。在最新的TD Cowen会议上，Albert Bourla更是直言“We have a problem with the leadership of CBER”，直接表明对当前疫苗监管者的不满。 尽管近日Kennedy对儿童疫苗政策的改革被推翻，但影响已经存在，公众对疫苗的信任度不如以往，疫苗接种率急剧下降。 面对疫情红利消退、专利逼近、核心产品增长乏力以及政策环境波动多重夹击下，辉瑞的基本盘已经乏力，迫切需要新的增长曲线。 “All in GLP-1” 在疫情红利退潮之后，辉瑞始终在寻找新的增长曲线，Pfizer Ignite就是辉瑞内部孵化平台用于推进早期创新项目。 但近日，公司宣布终止该项目，一方面该业务投入产出比严重失衡，2025年仅贡献4100万美元的收入，同比下跌50%。另一方面，该业务下的创新研发项目对于辉瑞当前的窘境而言进度太慢，且几款管线的市场空间也较小。 相比之下，减重市场无疑是当前全球医药市场环境中最具商业化潜力的，也是最有希望改变辉瑞现状的。 过去几年来，GLP-1减重药物几乎成为全球医药产业最火热的领域。以诺和诺德和礼来为代表的企业，已经凭借GLP-1类药物在资本市场取得巨大成功。代表产品Wegovy、Zepbound不仅改变了肥胖症治疗标准，也重塑了慢病市场的格局。礼来更是凭此成为第一家万亿市值的制药公司。 面对这一趋势，辉瑞显然不愿缺席。事实上，辉瑞早期曾尝试自主推进GLP-1药物Lotiglipron、danuglipron，但由于安全性问题最终被迫终止。这并没有改变辉瑞进入减重市场的决心，反而转向更为激进的外部合作与BD来扩充管线。 2025年底，辉瑞击败多家竞争者，以100亿美元收购生物技术公司Metsera，获得其核心减重资产MET-097i（PF’3944）。该管线最大的特点是能实现月度给药，在依从性上形成差异化竞争力。 在辉瑞看来，减重市场远未被满足，除了患者人群庞大外，疗效、给药频次以及安全性问题上仍有优化空间。而MET-097i的月度给药满足了部分患者对长效治疗的需求。安进也有同类管线在推进（AMG133），但是辉瑞有信心在速度上取胜。 公司也积极布局该药物的临床试验，预计2026年开展针对MET-097i的10项3期临床试验，其中包括每周一次和每月一次的单药疗法，以及与各种肽类药物联合使用，包括胰淀素类似物PF'3945（MET-233i）和GIPR激动剂PF-08654696（MET-034i），后两者同样来源于Metsera。 与此同时，辉瑞也在加速全球市场卡位。2026年2月，辉瑞与中国药企先为达达成总金额4.95亿美元的合作，获得了ecnoglutide（埃诺格鲁肽）在中国大陆的独家商业化权益。 48周平均减重15.4%虽不是当前减重药物疗效天花板，但0.6%胃肠道不良事件停药率显然更满足寻求长期体重管理治疗的患者。近日，该药正式获得NMPA批准用于成人体重管理，成为全球首个cAMP偏向型长效GLP-1减重药物。通过这笔合作，辉瑞在中国代谢药物市场提前占据有利位置。 除上述产品，辉瑞还布局了口服GLP-1药物MET-224o、PF-08642534，以及有望实现季度给药的超长效GLP-1受体激动剂MET-815i，还有此前辉瑞的自研管线PF-07999415、PF-07976016（GIPR拮抗剂）。 辉瑞的战略意图非常明确：在对手先发优势难以撼动的前提下，不再执着于单一产品突破，而是通过“ALL IN”布局多路径、差异化管线以及组合疗法突围。 正如Albert Bourla在近期TD Cowen回应所说：“公司正在构建一个覆盖月度、季度给药、口服制剂以及多机制组合的“完整产品组合”，以在疗效、耐受性与依从性之间实现优化。” 尽管通过并购代价很高，但对于当下的辉瑞而言，时间成本更高。 下一个十年的卡位 当然，“All in”不等同于胜算。 首先，诺和诺德与礼来的管线已上市多年，而随着产能扩张后进一步完成了市场覆盖，近期还通过医保、价格调整继续渗透。对于后发者而言，窗口期正在快速收窄。而随着司美格鲁肽专利到期后，生物类似物、仿制药的涌入也将进一步蚕食市场份额。 辉瑞的潜在对手远不止这些。当前减重药物的竞争已经进入管线“爆发期”。数据显示，截至2025年，全球肥胖症在研项目已超过270个，仅GLP-1相关管线就超过100项，来自50多家公司。其中约18个项目已进入3期临床阶段，未来几年这些产品都会相继上市。 而辉瑞自身的研发端，仍然存在不确定。2月3日，辉瑞公布了MET-097i的最新减重结果。28周时12.3%的减重效果很有竞争力，但不是最佳。而且分析师在致投资者的报告中指出：“关于安慰剂的潜在益处以及研究终止率等问题，仍需进一步分析。” 但风险的另一面，恰恰是机会。 在回答关于辉瑞在减重市场定位时，Albert Bourla引出万艾可（伟哥）的商业路径作类比。他表示：当前减重市场在仿制与配制药冲击、自费为主、医保覆盖不足等方面，与万艾可早期高度相似。但后者依旧凭借品牌与渠道能力，建立了长期壁垒。 这表明减重药物在某种程度上已经具备类似消费医疗的属性，且由消费者的需求驱动，减重市场仍有十分巨大的空间待挖掘。 公司此前预计，MET-097i有望2028年获批上市，如果能够顺利兑现，那么辉瑞仍有机会掌握代谢领域的话语权。 值得一提的是，Albert Bourla在TD Cowen采访中提到“中国速度”，他表示中国创新药研发效率已达到三倍，而成本却只有二分之一，这种效率也在迫使辉瑞调整其研发体系。与此同时，AI也是关键变量，辉瑞正试图通过AI推进研发，提升生产效率。 在这场竞争中，辉瑞押上的，不只是一个减重管线，而是其在下一个十年中的位置。

如果你觉得GLP-1类药物已经卷到头了——司美格鲁肽减重15%，替尔泊肽冲上20%，那今天这篇《Endocrine Reviews》的综述可能要让你重新认识什么叫“内卷天花板”。2026年3月，一篇题为“Novel GLP-1-based Medications for Type 2 Diabetes and Obesity”的重磅综述，把GLP-1赛道的“下一代选手”全部拉出来遛了一圈。从双靶点到三靶点，从注射到口服小分子，从单纯减脂到“减脂+保肌”，这帮新选手的目标只有一个：把GLP-1的疗效天花板再顶高一层，顺便把副作用压到最低。 🧬 第一幕：GLP-1的“天花板”与“突围战”先来复习一下GLP-1的“祖传手艺”：它由肠道L细胞分泌，通过中枢抑制食欲、延缓胃排空、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素，实现降糖减重。但GLP-1单药有个硬伤：减重效果15-17%就到头了，再往上加剂量，副作用先扛不住。于是科学家想：能不能把GLP-1和其他“代谢激素”组个队，让它们打配合？ 这就催生了下一代“多靶点”药物。🧪 第二幕：新靶点，新队友1. GIP：从“叛徒”到“战友”GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）是个“两面派”。以前被认为“促肥胖”，因为GIP受体敲除小鼠吃高脂不胖。但后来发现，GIP在脑子里是“抑食”的——它通过激活下丘脑和脑干的GABA能神经元，抑制食欲。更神奇的是，GIP受体激动剂和拮抗剂都能减肥，只是机制不同：激动剂通过中枢抑食，拮抗剂可能通过“解抑制”其他抑食通路。2. 胰高血糖素：从“升糖魔王”到“燃脂助手”胰高血糖素（GCG）以前是“升糖魔王”，现在发现它也能增加能量消耗、抑制食欲、促进脂肪分解。但单独用会升糖，所以必须跟GLP-1或GIP“绑在一起”，用后者的降糖作用抵消前者的升糖风险。3. 胰淀素：GLP-1的“最佳搭档”胰淀素（amylin）与胰岛素共分泌，通过脑干极后区（AP）和孤束核（NTS）抑制食欲、延缓胃排空。它的优势是不引起能量消耗的代偿性下降，还能保肌肉。GLP-1+胰淀素，简直是“减脂保肌”的黄金组合。4. PYY：减重手术的“幕后英雄”PYY（肽YY）也是L细胞分泌，通过Y2受体抑制NPY神经元，从而抑食。减重手术后PYY水平飙升，被认为是术后食欲下降的关键原因之一。💊 第三幕：新药速览，谁最能打？1. 口服小分子GLP-1：告别针头· Orforglipron（礼来）：非肽类口服小分子，36周减重14.7%（肥胖人群），降糖1.67%（T2D）。无食物限制，不用像口服司美格鲁肽那样等半小时。· Danuglipron（辉瑞）：口服小分子，16周减重4.17kg，降糖1.16%。但2025年4月因肝毒性被叫停——提醒我们，小分子虽好，安全性是命门。2. 双靶点/三靶点：疗效“叠buff”· 替尔泊肽（GLP-1/GIP）：已是“药王”，72周减重22.5%（SURMOUNT-1），降糖2.46%（SURPASS-2）。· 瑞他鲁肽（GLP-1/GIP/GCG）：三靶点“核武器”，48周减重24.2%（肥胖），降糖2.02%（T2D）。剂量依赖性心率升高，但总体耐受。· CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽）：GLP-1+胰淀素复方，68周减重22.7%（REDEFINE 1），降糖2.18%（T2D）。胃肠副作用可控，心率影响小。· Survodutide（GLP-1/GCG）：46周减重18.7%（肥胖），降糖2.48%（T2D）。肝脂肪减少显著，正进行MASH III期。· Mazdutide（GLP-1/GCG）：国产双靶点，24周减重12.3%（中国肥胖人群），降糖1.82%（T2D）。· Maridebart cafraglutide（GLP-1激动+GIP拮抗）：30天减重10.8%（肥胖），机制独特，正在II期。3. 胰淀素类：保肌新希望· Cagrilintide：长效胰淀素类似物，26周减重10.8%，与司美格鲁肽联用效果更佳。· Amycretin：GLP-1/胰淀素双激动剂（单分子），口服12周减重13.1%，皮下36周减重22.0%。📊 第四幕：临床数据，谁更狠？肥胖人群（无糖尿病）· 司美格鲁肽2.4mg：68周减重14.9%（标杆）· 替尔泊肽15mg：72周减重22.5%（双靶点）· 瑞他鲁肽12mg：48周减重24.2%（三靶点）· CagriSema：68周减重22.7%（复方）· Orforglipron：36周减重14.7%（口服小分子）· Amycretin（皮下）：36周减重22.0%（双激动剂）2型糖尿病人群· 司美格鲁肽1mg：40周降糖1.86%，减重6.2%· 替尔泊肽15mg：40周降糖2.46%，减重12.4%· 瑞他鲁肽12mg：36周降糖2.02%，减重16.9%· CagriSema：68周降糖2.18%，减重15.7%· Orforglipron：40周降糖1.48%，减重7.6%🔬 第五幕：机制深挖——为什么多靶点更狠？1. GIP的“双重人格”GIP激动剂在脑子里抑食，在脂肪组织里促脂储存——但这可能不是坏事，因为“脂肪储存”反而能改善外周胰岛素敏感性。而GIP拮抗剂通过“解抑制”其他抑食通路，也能减肥。这种“左右互搏”的现象，让科学家又爱又恨。2. 胰高血糖素的“热效应”GCG增加能量消耗的机制，可能与肝脏-迷走神经-大脑轴有关。动物实验显示，GCG能增加静息能量消耗，但这种效应会被胰岛素抑制。所以GLP-1/GCG双激动剂，既能用GLP-1降糖，又能用GCG“烧油”，完美互补。3. 胰淀素的“保肌”秘密胰淀素激动剂（如卡格列肽）在减重的同时，能减少肌肉流失。机制可能与抑制泛素-蛋白酶体通路、促进肌肉蛋白合成有关。这对老年人和肌少症患者尤其重要。4. 口服小分子的“逆袭”Orforglipron这类小分子，不像肽类药物那样怕胃酸、怕酶切，所以不用SNAC辅助，也不用空腹等半小时。这对依从性的提升是革命性的。💡 第六幕：临床意义——我们离“完美减肥药”还有多远？1. 疗效逼近减重手术瑞他鲁肽的24.2%减重，CagriSema的22.7%，已经接近减重手术（25-30%）的早期效果。这意味着，相当一部分患者可能不再需要手术。2. 个体化治疗成为可能· 追求极致减重：选三靶点（瑞他鲁肽）或强效复方（CagriSema）· 有糖尿病：替尔泊肽、瑞他鲁肽、CagriSema都能打· 怕打针：口服Orforglipron或Amycretin· 有心血管病/肾病：GLP-1单药已有CVOT证据，多靶点正在追赶· 有肌少症风险：选含胰淀素的方案（CagriSema、Amycretin）3. 心肾保护的新期待GLP-1单药（利拉鲁肽、司美格鲁肽）已证实能降低MACE、延缓肾病进展。多靶点药物在这方面可能更强——比如瑞他鲁肽的TRIUMPH试验，正在评估其对心血管和肾脏结局的影响。🤔 第七幕：后续思考——还有哪些坑要填？1. 长期安全性· 心率升高：瑞他鲁肽等含GCG的药物，可能引起一过性心率升高，长期对心血管的影响未知。· 肌肉流失：虽然胰淀素类药物有“保肌”潜力，但数据还不够硬。未来需要MRI/CT等精准评估肌肉质量与功能的研究。· 罕见副作用：胆道事件、胰腺炎、甲状腺C细胞肿瘤等，需要更长期的上市后监测。2. 依从性挑战· 注射恐惧：虽然口服剂型正在赶来，但多靶点药物目前仍以注射为主。· 剂量递增：为了减少胃肠副作用，需要缓慢递增剂量，患者可能中途放弃。· 停药反弹：目前所有药物停药后体重都会反弹，未来可能需要“维持治疗”策略。3. 成本与可及性· 价格：多靶点药物研发成本更高，定价可能更贵。医保能否覆盖？· 产能：司美格鲁肽和替尔泊肽的产能已经紧张，多靶点药物上市后，产能如何保障？4. 未解之谜· GIP的“悖论”：为什么GIP激动剂和拮抗剂都能减肥？这个问题不解决，后续药物设计可能走弯路。· 肌肉与脂肪的“对话”：GLP-1药物导致的“肌肉流失”到底是“瘦组织”被误判，还是真的“肌肉被拆”？需要更多精准研究。· 脑与外周的“协同”：多靶点药物如何同时作用于中枢和外周，产生1+1>2的效果？机制研究仍滞后。🎬 彩蛋：中国力量Mazdutide（信达生物）和UBT251（联邦生物/诺和诺德）等国产药物，已经在II期试验中展现出不俗的实力。中国在GLP-1赛道的“存在感”越来越强，未来可能成为全球竞争的重要一极。🔚 结语：多靶点时代的“军备竞赛”这篇综述告诉我们，GLP-1赛道已经从“单打独斗”进入“组队开黑”的时代。双靶点、三靶点、口服小分子、复方制剂……各路选手各显神通，目标只有一个：让患者减得更多、减得更快、减得更安全。但我们也必须清醒：没有“完美减肥药”。每类药都有其适应人群和风险，未来的治疗一定是“个体化”的——有人适合口服小分子，有人需要三靶点强效减重，有人需要联合增肌药。一句话总结：GLP-1的下一个十年，是“多靶点”的十年。从司美格鲁肽的15%，到瑞他鲁肽的24%，我们正在逼近减重手术的疗效天花板。但真正的挑战，不是“还能减多少”，而是“如何减得聪明、减得安全、减得持久”。🚀