Danuglipron

基于肠促胰素的药物是基于 GLP-1 的治疗潜力开发而来，已发展成为治疗 2 型糖尿病以及伴有并发症的肥胖症的高效且被广泛推荐的药物。系统回顾了该类药物的发展历程，重点总结了其在临床试验中于明确定义的患者人群中所确立的可靠临床获益与安全性证据，阐述其多层面的作用机制。同时，结合当前及未来以提升疗效和安全性为目标的药物研发方向，对潜在的新适应症进行了前瞻性讨论。 需要指出的是，尽管肠促胰素在二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的作用机制中发挥重要作用，“基于肠促胰素的药物”一词限定用于选择性作用于 GLP-1 受体的单一受体激动剂，以及同时作用于 GLP-1 及其他受体的双重或三重受体激动剂。   检索相关内容 检索相关文献至 2025 年 10 月 13 日期间检索内容重点包括：对血糖控制（糖化血红蛋白或血糖）、体重减轻、心血管结局（动脉粥样硬化性心血管疾病或心力衰竭）及肾脏结局的治疗效果；2 型糖尿病患者的不良事件；糖尿病前期向 2 型糖尿病进展的预防；射血分数保留型心力衰竭、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及骨关节炎的治疗；以及超重或肥胖人群中的安全性问题。   关键信息 目前已获批并临床可用的 GLP-1 受体激动剂，以及一种双重葡萄糖依赖性促胰素多肽（GIP）-GLP-1 受体激动剂，均为治疗 2 型糖尿病高血糖的高效且安全的治疗手段。 在超重或肥胖人群中（无论是否合并 2 型糖尿病），其中部分药物可实现显著且具有临床意义的体重减轻。 心血管结局试验已明确证实 GLP-1 受体激动剂具有心血管安全性；其中部分药物（如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽和替尔泊肽）可降低 2 型糖尿病患者，或伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的肥胖患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险。 一项安慰剂对照、以肾脏结局为主要终点的专门临床试验显示，GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽可降低肾功能丧失、肾衰竭及心血管死亡风险，从而推动其在 2 型糖尿病相关慢性肾脏病中的临床应用与适应症拓展。 多种肥胖相关疾病，包括糖尿病前期进展为 2 型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、射血分数保留型心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停以及膝骨关节炎，均可从基于 GLP-1 的治疗中获得症状改善及预后获益。 新近受到关注的安全性问题（如非动脉炎性缺血性视神经病变，以及体重减轻过程中伴随的肌肉量下降）值得警惕，但现有证据显示其并未改变该类药物总体良好的风险–获益比。 基于肠促胰素的药物正被探索用于新的潜在适应症（如神经退行性疾病及物质使用障碍），目前仅存在提示性或初步证据，且研究结果并不一致，部分前瞻性研究尚未证实其对疾病进展具有明确获益。 在现有肠促胰素类药物基础上开发的下一代治疗方案（如口服小分子制剂、多靶点双重或三重受体激动剂）有望在血糖控制和体重减轻方面提供更高疗效，目前正通过大规模Ⅲ期临床试验验证其临床价值与安全性。 在追求更高治疗效果的同时，应通过优化起始剂量和采用缓慢剂量递增策略来降低不良反应发生率，确保治疗的长期耐受性和可持续性。 1 发现GLP-1的治疗潜力 GLP-1是两种肠道来源的肠促胰岛素激素之一。GLP-1及其主要氨基酸序列是根据动物和人类前胰高血糖素基因序列预测的。1987年，在肠道提取物中鉴定出GLP-1肽结构，并显示了其促胰岛素作用，表明其具有肠促胰岛素作用。最终导致基于肠促胰岛素的药物开发的肠促胰岛素研究里程碑见图1。这些试验的主要终点是糖化血红蛋白（HbA1c）的降低。这些数据显示，最近开发的基于肠促胰岛素的药物疗效优于基础胰岛素，并且低血糖风险大大降低（主要发生在服用磺脲类药物的参与者中）。 图1： 与肠促胰岛素激素GIP和GLP-1（作为治疗2型糖尿病和临床肥胖症的肠促胰岛素类药物前体化合物）病理生理学相关的研究里程碑。关于当前在研药物获批的预测具有不确定性。GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 2 开发激活胃肠胰激素受体的双重或三重激动剂的原理 双重和三重激动剂的开发基于技术进步，使得能够合成结合了多种肽激素氨基酸序列的肽，产生的杂交体能够与两个或多个相关受体相互作用。针对胰高血糖素受体活性的原理基于对肥胖啮齿类动物的研究，这些研究表明长效胰高血糖素激动剂通过抑制能量摄入、提高能量消耗、刺激脂肪分解和利用脂质等机制来降低体重和改善血糖控制。GLP-1-胰高血糖素受体共激动剂是首批在动物中探索的双重激动剂。其他突出的例子包括GIP-GLP-1受体共激动剂，与选择性GLP-1受体激动剂相比，它能更强地抑制能量摄入，从而导致更大的体重减轻。与选择性GLP-1受体激动剂相比，额外的体重减轻与GLP-1受体无关，而是由中枢神经系统GABA能神经元中的GIP受体信号传导介导。替尔泊肽基于这种双重作用机制被成功开发。单分子、基于肠促胰岛素的多重激动剂的概念在2015年随着第一个GIP-GLP-1-胰高血糖素受体三重激动剂的引入而扩展。这一发展基于以下假设：通过刺激胰高血糖素受体引起的任何高血糖风险将被肠促胰岛素共激动剂的降糖作用所抵消。与这一假设一致，在动物实验中，这种三重受体激动剂的表现优于GIP-GLP-1受体共激动剂，能产生更大的体重减轻和血糖控制的进一步改善，并且通过在小鼠中进行个体遗传或药理学受体抑制和缺失验证，记录了每个受体激动作用的贡献。   替尔泊肽，首个双重受体激动剂 替尔泊肽是目前唯一被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症的、特异性靶向GIP和GLP-1受体的双重激动剂。与最有效的选择性GLP-1受体激动剂（即皮下注射司美格鲁肽）相比，替尔泊肽在2型糖尿病中能提供更好的血糖控制改善。对于2型糖尿病患者，替尔泊肽也比司美格鲁肽能导致更大的体重减轻；对于肥胖症患者，替尔泊肽比利拉鲁肽能导致更大的体重减轻。GLP-1受体激动剂和替尔泊肽是目前可用于治疗2型糖尿病或肥胖症的基于肠促胰岛素的药物。 3 基于肠促胰岛素的药物与心血管疾病 心血管结局试验（CVOTs）研究了基于肠促胰岛素的药物在2型糖尿病人群以及患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的超重或肥胖人群中的效果（图2） 图2： 针对2型糖尿病患者（A 和 C）及患有超重或肥胖症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）人群（B）的心血管结局研究，所显示的个体研究（A 和 C）及荟萃分析（B）中主要不良心血管事件（MACE）降低的结果图中显示了风险比（与安慰剂相比，95% CI）。最近一项荟萃分析16的结果总结了所有针对2型糖尿病或超重/肥胖且已确诊ASCVD人群的心血管结局试验，包括主要终点（MACE）、MACE的各个组成部分（即致死性和非致死性心肌梗死或卒中以及心血管死亡）、全因死亡率以及因心力衰竭住院。 ASCVD: 动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD: 慢性肾脏病；MACE: 主要不良心血管事件；NR: 未报告   在2型糖尿病患者中减少主要不良心血管事件 美国食品和药物管理局（FDA）在2008年至2020年间要求进行CVOTs，以证明新型降糖药物的安全性。大多数CVOTs显示，在2型糖尿病患者中，主要不良心血管事件（MACE；包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡）显著减少，风险比（HRs）范围从0.88（95% CI 0.79-0.99；REWIND；度拉糖肽）到0.73（0.58-0.92；AMPLITUDE-O；艾菲格肽），表明相对风险降低了12%至27%（图2A）。ELIXA、EXSCEL（即，每周皮下注射艾塞那肽2mg）、PIONEER 6（口服司美格鲁肽）和FREEDOM CVOT试验未显示MACE的显著减少，可能是由于24小时内暴露不足（ELIXA试验）、EXSCEL试验中参与者停药比例高，以及PIONEER 6和FREEDOM CVOT试验中累积的MACE事件数量少。对2型糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂的CVOTs进行的系统评价和荟萃分析显示，MACE风险降低13-14%，心肌梗死风险降低10-14%，卒中风险降低13-17%，心血管死亡风险降低13-14%，全因死亡风险降低12%，因心力衰竭住院风险降低11-14%。最近和最全面的荟萃分析结果如图2B所示。基于性别以及基线时是否患有ASCVD的亚组中，相对风险降低相似。其中一些发现在真实世界研究中得到证实。替尔泊肽除显示出一些心血管安全性的初步证据外，还被发现在降低MACE方面不劣于度拉糖肽，这意味着优于假定的安慰剂。此外，最近发现司美格鲁肽能增加患有2型糖尿病和周围动脉疾病患者的无痛行走距离。   在超重或肥胖且患有ASCVD的患者中减少MACE SELECT试验招募了体重指数（BMI）至少为27 kg/m²、已确诊心血管疾病但无2型糖尿病（HbA1c <6.5% [48 mmol/mol]）的患者。主要终点——MACE——降低了，HR为0.80（95% CI 0.72-0.90），这表明司美格鲁肽提供的心血管益处与其降糖效应是分离的。此外，因心力衰竭住院或紧急就医（降低18%）、全因死亡率（降低19%）、冠状动脉血运重建（降低23%）和肾脏复合终点（降低22%）的上限95% CI均低于1.0，但根据所使用的分层统计检验，不能认为具有显著性。   GLP-1受体激动剂对ASCVD益处的机制 GLP-1和GLP-1受体激动剂可改善空腹血糖和HbA1c，还可降低动脉粥样硬化性脂蛋白（即LDL胆固醇、VLDL胆固醇、甘油三酯和乳糜微粒）、炎症（例如，高敏C反应蛋白和白细胞介素-6）和体重。基于LEADER和REWIND试验的探索性中介分析表明，降低HbA1c和蛋白尿可能是心血管益处的潜在中介因素。此外，GLP-1和GLP-1受体激动剂在血管内引起多种效应，包括对内皮细胞和一氧化氮产生的影响（即血管舒张）；对单核细胞、巨噬细胞和泡沫细胞的影响（减少其炎性细胞因子的分泌）；对平滑肌细胞增殖的影响；以及通过降低基质金属蛋白酶活性（从而可能减少对封闭动脉粥样硬化斑块的纤维帽的消化），这可以解释对缺血性心血管事件的预防作用。 4 基于肠促胰岛素的药物与慢性肾脏病   2型糖尿病患者（基线时伴有或不伴有慢性肾脏病）的肾脏结局 使用基于肠促胰岛素的药物的临床试验报告了有意义的肾脏结局改善。在伴有或不伴有慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病患者中，GLP-1受体激动剂（例如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽和艾菲格肽）以及GIP-GLP-1受体激动剂替尔泊肽减少了蛋白尿并减缓了估计肾小球滤过率（eGFR）的下降。由eGFR下降、肾衰竭和肾脏相关原因死亡（有时包括进展至大量蛋白尿）组成的主要肾脏结局降低了（图3）。在SUSTAIN-6试验中，与安慰剂相比，使用司美格鲁肽治疗的2型糖尿病患者更有可能缓解至肾脏疾病：改善全球结局（KDIGO）风险分类中较低的风险类别（HR 1.69, 95% CI 1.32-2.16），并且进展至更高KDIGO风险类别的可能性更低（HR 0.71, 0.59-0.86）。在2型糖尿病患者的临床试验的事后分析中，与活性对照药或胰岛素用于血糖控制相比，或与安慰剂相比，替尔泊肽持续降低蛋白尿并稳定eGFR。FLOW试验是一项在2型糖尿病和已确诊CKD的参与者中进行的专门肾脏结局试验。每周一次注射1mg司美格鲁肽治疗，与安慰剂相比，将复合主要结局（即eGFR下降≥50%、eGFR<15 mL/min/1.73 m²、透析或移植、或因肾脏疾病或心血管疾病死亡）的相对风险降低了24%（HR 0.76, 0.66-0.88）。此外，在验证性次要结局的分层检验中，与安慰剂相比，司美格鲁肽还显著降低了eGFR年下降率（斜率差异1.16 mL/min/1.73 m²，95% CI 0.86-1.47）、MACE（HR 0.82, 0.68-0.98）和全因死亡率（HR 0.80, 0.67-0.95）。关于复合肾脏终点的益处在系统分析和荟萃分析中得到了证实，包括上述临床研究。 图3：GLP-1受体激动剂在2型糖尿病人群的心血管和肾脏结局试验中对复合肾脏结局的影响。图中显示了与安慰剂相比的风险比（HRs）、95%置信区间（CIs）以及表示与安慰剂治疗差异显著性的p值。 HR： 风险比；NR： 未报告   超重或肥胖患者的肾脏结局 SELECT试验是一项在确诊为ASCVD的超重或肥胖患者中进行的、比较每周一次皮下注射司美格鲁肽（2.4mg）与安慰剂的CVOT，发现复合肾脏结局（即出现大量蛋白尿、eGFR下降≥50%、eGFR<15 mL/min/1.73 m²、透析或移植、或因肾脏疾病死亡）的相对风险降低了22%（HR 0.78, 95% CI 0.63-0.96）。由于SELECT试验中只有21%的参与者基线时eGFR低于60 mL/min/1.73 m²或尿白蛋白与肌酐比值至少为30 mg/g，这些数据表明GLP-1受体激动剂可以预防肥胖人群发生CKD。此外，在无2型糖尿病的肥胖和心力衰竭患者中，与安慰剂相比，替尔泊肽治疗52周与eGFR轻微增加以及伴随的蛋白尿减少相关。   GLP-1受体激动剂在CKD中的机制 在对2型糖尿病中利拉鲁肽和司美格鲁肽CVOTs肾脏结局（即大量蛋白尿、血清肌酐倍增、eGFR<45 mL/min/1.73 m²或肾衰竭）的中介分析中，低血糖或低血压水平仅中度介导了这些益处的10-25%，表明这些GLP-1受体激动剂对肾脏有直接作用。此外，在选择性GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽和司美格鲁肽）或双重GIP-GLP-1受体激动剂（替尔泊肽）在伴有或不伴有CKD的2型糖尿病或肥胖研究人群的临床试验中，未观察到体重变化与eGFR之间的关系。因此，GLP-1受体激动剂通过其他机制对肾脏产生直接保护作用是可能的。GLP-1受体在肾脏中表达，主要表达于肾小球旁器的内皮细胞和血管平滑肌细胞。非肾脏固有细胞也可能促进CKD进展。巨噬细胞和T淋巴细胞是肾脏内炎症和纤维化的重要驱动因素。激活这些免疫细胞上的GLP-1受体可将其转化为炎症性较低或抗炎的表型。小鼠和大鼠模型表明，GLP-1受体激动剂抑制促炎通路（例如晚期糖基化终末产物受体和Toll样受体）的信号传导，可能涉及GLP-1在中枢神经系统的作用以及通过副交感和阿片通路传出活动的免疫调节。因此，GLP-1受体激动剂在伴有或不伴有糖尿病的小鼠和大鼠CKD模型中可减少肾脏炎症和纤维化。在2型糖尿病和CKD患者中，度拉糖肽降低了血液和尿液中的促纤维化生物标志物。在败血症小鼠模型中，利拉鲁肽减轻了肺损伤并降低了死亡率，这表明对严重疾病的抵抗力可能是改善总体生存率的另一个潜在机制联系，正如在FLOW试验中观察到的那样。 5 基于肠促胰岛素的药物用于肥胖症的体重减轻 基于2型糖尿病患者在临床试验中的经验，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和司美格鲁肽（皮下注射）以及双重激动剂替尔泊肽已在超重（BMI 25.0-29.9 kg/m²）和肥胖（BMI≥30.0 kg/m²）人群中进行了研究。用于治疗超重或肥胖症的选择性GLP-1受体激动剂的剂量高于治疗2型糖尿病的剂量（例如，利拉鲁肽3 mg/天对比1.8 mg/天，司美格鲁肽2.4 mg/周对比1.0 mg/周）。替尔泊肽5、10和15 mg/周是批准用于治疗2型糖尿病、超重或肥胖症的剂量。如果停止使用基于肠促胰岛素的药物治疗，体重将以大约与治疗期间体重减轻速度相似的速度增加。体重减轻的程度在个体间差异很大，甚至有些参与者在接受最高剂量的替尔泊肽治疗时体重仍然增加。临床试验对每种研究药物的减重效果大小得出了一致的结果。在STEP-8试验中，每周司美格鲁肽2.4 mg比每日一次利拉鲁肽3.0 mg导致更大的体重减轻（减少15.8%对比6.4%）；在SURMOUNT-5试验中，替尔泊肽15 mg比司美格鲁肽2.4 mg导致显著更高的体重减轻（20.2%对比13.7%）。无2型糖尿病的超重或肥胖人群的体重减轻通常更明显，这可能是由于糖尿减少和热量损失减少。在腰围、收缩压和血清甘油三酯的降低方面也发现了类似的疗效差异，效应大小的差异反映了对利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽治疗反应的体重减轻差异。 6 基于肠促胰岛素的药物对肥胖相关病症的益处 临床肥胖被定义为“由脂肪过多直接和特异性引起的全身性疾病”，“通过改变各种器官的功能而引起疾病，不仅限于参与代谢的器官”。过多的体脂——包括具有重要生理意义的内脏脂肪组织——因此可能导致糖尿病前期并进展为2型糖尿病、伴有纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、CKD、ASCVD、肥胖相关的射血分数保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）和有症状的膝骨关节炎。对于大多数这些病症，体重减轻5-15%即可实现症状改善。 图4：GLP-1受体激动剂和GIP-GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽在2型糖尿病或肥胖症患者   进展为2型糖尿病 利拉鲁肽、司美格鲁肽（皮下注射）和替尔泊肽已显示出减缓从糖尿病前期进展为2型糖尿病的潜力，与安慰剂相比，风险降低66-93%。在洗脱期（12-28周）后，效果至少部分维持。   肥胖相关的心力衰竭 射血分数保留的心力衰竭（即舒张期心室充盈受损）与肥胖密切相关。直到最近，还没有特定的治疗方法可用。已对司美格鲁肽（在伴有或不伴有2型糖尿病的肥胖患者中）和替尔泊肽（在非糖尿病患者中）进行了临床试验。司美格鲁肽试验的共同主要终点是堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS；评估与心力衰竭相关的身体和/或功能）的变化和体重的减轻。SUMMIT试验评估了104周内心血管死亡或心力衰竭恶化事件的时间以及从基线到52周KCCQ-CSS的变化。其他结局是6分钟步行测试和体重的变化。描述了KCCQ-CSS的改善和体重的减轻。两种药物组的6分钟步行距离改善均优于安慰剂组。更重要的是，对两项司美格鲁肽试验的预设汇总分析显示，首次心力衰竭事件（即需要住院或紧急就医的事件）发生时间减少（HR 0.27, 95% CI 0.12-0.56）。同样，SUMMIT试验（针对替尔泊肽）显示，104周内心血管死亡或心力衰竭恶化事件的时间减少（HR 0.62, 0.41-0.95），表明各种临床相关参数得到改善。   代谢功能障碍相关脂肪性肝病 MASLD是肥胖的常见并发症，可进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。已发表了关于利拉鲁肽（1.8 mg/天）、每日注射司美格鲁肽（0.1-0.4 mg/天；皮下注射）和替尔泊肽（5-15 mg/周）的研究。特别关注预防纤维化进展和潜在的纤维化消退。所有三项研究的主要结局是脂肪性肝病的消退而不伴纤维化恶化，并且注意到了改善。在纤维化阶段恶化的较少数参与者中，司美格鲁肽显示出纤维化阶段改善的趋势，而替尔泊肽导致纤维化改善至少一个阶段的参与者比例增加。最近的一项研究报告称，在治疗72周后，司美格鲁肽对MASLD消退而不伴纤维化恶化有显著效果，并且对纤维化改善而不伴MASLD恶化也有显著效果。基于这些结果，司美格鲁肽已被批准用于治疗MASLD。同样，已宣布将申请批准替尔泊肽用于治疗MASLD。因此，基于肠促胰岛素的药物可能很快可用于治疗MASLD，补充resmetirom作为美国和欧洲唯一获批的药物。   阻塞性睡眠呼吸暂停 OSAS的风险随着肥胖程度的增加而增加，其成功治疗需要大幅减轻体重。利拉鲁肽（3 mg/天）在治疗32周期间减少了呼吸不足和呼吸暂停事件。替尔泊肽减少了呼吸不足和/或呼吸暂停事件，无论是否使用气道正压通气治疗（PAPT）；在使用PAPT的50.2%人群和未使用PAPT的42.2%人群中，呼吸暂停-低通气指数降至不再需要PAPT治疗OSAS的范围。美国FDA已批准OSAS作为替尔泊肽的新适应症。   膝骨关节炎 已证明司美格鲁肽（2.4 mg/周）可改善中度膝骨关节炎的相关症状并减轻体重。 7 当前关注的安全性和耐受性问题 已发现视神经和视网膜疾病与强效GLP-1受体激动剂（即司美格鲁肽）和双重激动剂替尔泊肽的使用相关，例如非动脉炎性缺血性视神经病变、视乳头水肿、黄斑水肿、视网膜脱离、视网膜出血、视网膜裂孔、玻璃体脱离和玻璃体出血。尽管其他研究尚未证实这种关联，但一小部分使用强效基于肠促胰岛素的药物治疗的2型糖尿病患者可能受到影响（约0.05%，超过2年）。这种关联是否与司美格鲁肽或替尔泊肽的强效降糖能力有关，可能导致适应高血糖后神经或视网膜组织葡萄糖供应减少，目前尚不清楚，这些研究的设计并非用于回答这个问题。 由于GLP-1受体激动剂和双重激动剂替尔泊肽支持大幅减轻体重，包括减少瘦体重（其中约50%是骨骼肌），因此引发了关于肌肉减少症和相关功能受损的担忧。在开始此类治疗前已患有肌肉减少症的老年人可能面临特别风险。担忧主要基于对使用基于肠促胰岛素的减重药物观察到的肌肉质量数值减少的推断。我们不知道有任何关于使用基于肠促胰岛素的药物引起的功能损害（例如，无法从坐姿站起）的系统评估。此外，在体重显著减轻（例如，体重减轻15%）后，肌肉质量适当减少是否在功能上合适，尚不清楚。此外，虽然基于肠促胰岛素的药物在数值上减少了肌肉质量，但它们也可能通过减少肌肉内脂肪浸润来改善肌肉质量，正如替尔泊肽所显示的那样。在确定药物治疗期间保存肌肉质量措施的重要性之前，还需要进一步研究，目前风险可以估计，并且正在开发策略来解决这一问题。 8 已确立的GLP-1受体激动剂的新适应症   神经退行性疾病和物质使用障碍 基于最近的探索性研究，GLP-1受体激动剂和替尔泊肽似乎可能有新的应用领域。GLP-1参与认知脑功能和学习，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可干扰2型糖尿病患者的认知能力下降。因此，已在动物模型和临床试验中探索了其在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病痴呆和帕金森病）中的治疗作用。最近的一项荟萃分析报告称，GLP-1受体激动剂可显著降低全因痴呆的发生率，但SGLT2抑制剂则不能，对于阿尔茨海默病或血管性痴呆形式无显著差异。然而，一项专门的前瞻性研究（即EVOKE研究，NCT04777396）发现，司美格鲁肽治疗与安慰剂在疾病进展方面无显著差异。 三项临床试验一致描述了在帕金森病患者中使用短效GLP-1受体激动剂艾塞那肽和利司那肽可减缓运动功能下降；然而，一项使用每周一次艾塞那肽的研究和另一项关于NLY01（一种脑渗透性聚乙二醇化艾塞那肽）的最新试验并未证实这种减缓。关于其他神经退行性疾病（例如亨廷顿病）的信息不太明确。由于GLP-1与参与食物摄入的稳态和享乐调节的大脑区域中的神经元相互作用，中枢神经系统中合成的GLP-1以及外周给药的GLP-1受体激动剂在干预物质使用障碍中的作用已成为近年来的研究重点。关于GLP-1和GLP-1受体激动剂在诱导或维持尼古丁使用戒断方面的作用报道了不同的结果，但GLP-1受体激动剂艾塞那肽（每周一次给药）使戒断率提高了70%。关于酒精使用的结果也从对大量饮酒日无显著总体影响（除了BMI大于30 kg/m²的亚组使用每周一次艾塞那肽）到度拉糖肽使酒精消耗量减少29%，以及多种GLP-1受体激动剂降低酒精中毒率不等。最近一项使用每周一次司美格鲁肽的临床试验显示，与安慰剂相比，大量饮酒日减少，但平均每日饮酒量、饮酒天数或每周酒精渴求没有变化。 对于阿片类药物依赖，艾塞那肽减少了啮齿类动物对羟考酮而非吗啡的摄入，利拉鲁肽减少了海洛因的摄入，表明对阿片类药物类型存在异质性。一项基于电子健康记录数据库的观察性研究发现，与其他降糖药物类别相比，司美格鲁肽使阿片类药物过量风险降低了42-68%。尽管动物研究表明GLP-1受体激动剂可干扰可卡因自我给药，但一项短期艾塞那肽给药的临床试验并未证实这一点。在神经退行性疾病和物质滥用障碍领域正在进行各种临床试验，以可能支持GLP-1受体激动剂用于此类病症。 表 基于GLP-1的改良药物治疗T2DM、肥胖症及其并发症的临床试验现状 9 下一代基于肠促胰岛素的药物：便于使用或提高疗效 在过去的10-15年中，基于肠促胰岛素的药物库大大增加。一个研究重点是开发小分子、易于从胃肠道吸收的口服疗法，以激活GLP-1和其他受体。另一个重点是开发能够特异性与多个受体相互作用的肽。替尔泊肽是当前唯一获批的此类药物。   口服小分子GLP-1受体激动剂 小分子、口服生物可利用的合成非肽类GLP-1受体激动剂可以提供有效的药物治疗，作为基于肽的GLP-1受体激动剂的替代方案，无需注射。Orforglipron就是这样一种分子（表）。Orforglipron的疗效和安全性已在超重或肥胖人群以及早期2型糖尿病患者的3期临床试验中进行了研究。 在超重或肥胖且至少有一种体重相关共存疾病但无2型糖尿病的成年人中，第72周时，orforglipron 36 mg/天与安慰剂相比，体重最大减轻11.2%。Orforglipron正在3期ATTAIN计划中作为肥胖症的潜在治疗方法进行进一步研究。ATTAIN-2研究报告称，与安慰剂相比，体重减轻高达7.1%（95% CI 6.1-8.2）。在2型糖尿病患者中，orforglipron对HbA1c的最大降低为1.1%（0.8-1.3）或12（9-14）mmol/mol（36 mg/天，安慰剂校正后），同时体重较基线减轻高达5.9%（4.4-7.4）。通过延长剂量递增期（最多20周），胃肠道耐受性较之前的2期试验有所改善，但仍然较高（恶心高达12%[对比2期高达28%]，呕吐高达14%[对比高达36%]，因不良事件停药率高达8%[对比高达19%]）。Orforglipron还将在ACHIEVE计划中作为2型糖尿病的新疗法进行研究。其他小分子口服GLP-1受体激动剂（例如lotiglipron和danuglipron）的开发因肝毒性而停止。   偏向性GLP-1受体激动作用：优先刺激cAMP生成而非β-抑制蛋白招募 理论上，偏向性激动应防止配体结合后受体内化，从而保留更多可用于进一步刺激的GLP-1受体在细胞表面。总体而言，这种方法旨在引发更大和更持久的反应，从而产生比非偏向性激动剂更大的效应大小。已报道了偏向性GLP-1受体激动剂ecnoglutide的临床结果。这些结果表明，在2型糖尿病患者中，HbA1c降低略多于度拉糖肽（选择性GLP-1受体激动剂），体重减轻更多（比度拉糖肽多3%）；在肥胖症患者中，体重减轻比安慰剂治疗多13.3%。然而，考虑到已获批的GLP-1受体激动剂之间效应大小的既定变异性，ecnoglutide是否比所谓的非偏向性化合物带来实质性的更大疗效，尚不清楚。   双重胰高血糖素-GLP-1受体激动剂 在人类概念验证研究中，GLP-1和胰高血糖素的共同给药显示出优于单独使用GLP-1受体激动剂的益处，包括进一步减少食物摄入、增加能量消耗、增加肝脏脂肪酸氧化、减少肝脏脂质积累和改善线粒体功能，且不损害血糖控制。 Survodutide是一种双重胰高血糖素-GLP-1受体激动剂。在一项针对2型糖尿病患者的2期试验中，治疗16周后，高达每周2.7mg剂量的survodutide使HbA1c降低高达1.6%（95% CI 1.3-1.8）或17 mmol/mol（14-20），而司美格鲁肽（每周1mg）降低1.5%（16 mmol/mol）；见表。Survodutide的体重减轻（高达7.7%）大于司美格鲁肽（5.3%）或安慰剂（0.9%）。经历恶心（高达46%）、呕吐（高达26%）或停药（高达30%）的风险高于司美格鲁肽（恶心9%，呕吐2%，因不良事件停药5%）或安慰剂（恶心12%，呕吐4%，因不良事件停药4%）。在研究期间未达到新的体重减轻平台期。Survodutide（3.6mg和6mg每周一次）目前正在进行作为肥胖症治疗的3期试验（SYNCHRONIZE计划；NCT06066515和NCT06077864），并且一项在伴有或不伴有糖尿病的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和肝纤维化成人中的2期研究已发表。 Mazdutide是另一种每周一次的双重胰高血糖素-GLP-1受体激动剂，主要在中国人群中进行研究。在一项针对2型糖尿病患者的2期试验中，治疗20周后，mazdutide（高达每周6mg）使HbA1c数值上降低更多（高达1.7%[19 mmol/mol]），而选择性GLP-1受体激动剂度拉糖肽使HbA1c降低1.4%（15 mmol/mol）。所有剂量mazdutide（即3-6 mg/周）的体重减轻均多于度拉糖肽。与中国超重或肥胖成年人的先前2期试验相似，最近的一项3期试验（GLORY）描述了对超重或肥胖中国成人进行48周治疗（6 mg/周mazdutide）后体重减轻了14.0%（对比安慰剂组增加了0.3%）。使用mazdutide治疗，51%的参与者经历了恶心，43%经历了呕吐，但因不良事件停药率较低（2%；表）。一项3期计划（DREAMS）目前正在评估mazdutide（4mg和6mg每周一次）作为中国人群2型糖尿病的治疗方法。因此，胰高血糖素-GLP-1受体共激动剂有望比选择性GLP-1受体激动剂带来更大的体重减轻，并且不会损害2型糖尿病患者的降糖效果。   胰淀素-GLP-1受体固定组合或单分子双重激动剂 胰淀素与胰岛素一起由胰腺β细胞响应食物摄入而共同分泌，可延迟胃排空、抑制胰高血糖素分泌、改善血糖、增加饱腹感并减少食物摄入，且不降低能量消耗，其作用模式与GLP-1不同。Cagrilintide（每周一次皮下给药）是一种长效胰淀素类似物和胰淀素受体激动剂。 Cagrilintide已作为一种固定剂量组合（与选择性GLP-1受体激动剂司美格鲁肽联用，即CagriSema）被研究用于治疗超重或肥胖以及2型糖尿病。在一项针对2型糖尿病患者的3期试验中，cagrilintide-司美格鲁肽（cagrilintide和司美格鲁肽各2.4 mg/周）使HbA1c降低了1.4%（95% CI 1.2-1.6）或15 mmol/mol（13-17），体重减轻了10.4%（9.5-11.2；安慰剂校正后）。在超重或肥胖成人中，cagrilintide-司美格鲁肽使体重减轻了17.3%（安慰剂校正后），并改善了腰围、血压和身体功能评分。该药物组合的效果大于任一单药的效果，但小于两种药物效果之和。胃肠道不良事件在CagriSema组中略高于司美格鲁肽单药组。REDEFINE-3试验将评估cagrilintide-司美格鲁肽对伴有2型糖尿病和已有心血管疾病的超重或肥胖患者心血管事件的影响。 Amycretin是一种新型的单分子双重胰淀素-GLP-1受体激动剂，可皮下或口服给药，并已在超重或肥胖人群中进行研究。在一项为期36周的1b/2a期试验中，amycretin（每周一次皮下给药）剂量依赖性地使体重减轻高达23.2%（95% CI 15.6-30.8；60 mg/周），与基线相比（安慰剂校正后）。在一项1期试验中，口服amycretin（每日两次，每次50mg片剂）在12周后使体重减轻高达11.8%（9.0-14.6；安慰剂校正后）。报告恶心或呕吐的比例以及皮下给amycretin的停药率很高，但口服amycretin则不然。   三重GIP-GLP-1-胰高血糖素受体激动剂 使用三重激动剂retatrutide的临床前研究显示，与替尔泊肽相比，体重减轻和血浆葡萄糖浓度降低更多。Retatrutide正处于每周一次给药的临床开发中（表），用于肥胖、2型糖尿病和MASLD患者。 在针对超重或肥胖（BMI≥30 kg/m²）或BMI至少为27 kg/m²且伴有至少一种体重相关疾病的患者的retatrutide 2期试验中，第48周时，retatrutide（12 mg每周一次）组的平均体重减轻高达24.2%（95% CI 21.8-28.6），而安慰剂组为2.1%（0.7-3.5）。在一项针对2型糖尿病患者的retatrutide 2期试验中，retatrutide（剂量高达12mg/周）治疗36周使HbA1c降低高达2.2%（SEM 0.1）或24 mmol/mol（SEM 1），而度拉糖肽1.5mg组降低1.4%（SEM 0.1）或15 mmol/mol（SEM 1），安慰剂组降低0.3%（SEM 0.2）或3 mmol/mol（SEM 3）。还观察到剂量依赖性的体重减轻，高达16.9%（SEM 1.3%）（安慰剂组为3%[SEM 1]，度拉糖肽1.5mg/周组为2%[SEM 1]）。轻度至中度胃肠道副作用的发生率与选择性GLP-1受体激动剂度拉糖肽相似。然而，使用retatrutide的参与者中因不良事件导致治疗中止的比例高达17%，而度拉糖肽组为2%，安慰剂组为4%。目前，retatrutide在超重或肥胖以及2型糖尿病患者中的有效性和安全性正在一项3期试验计划（TRIUMPH）中进行评估。   GLP-1受体激动剂-GIP受体拮抗剂组合 尽管诸如替尔泊肽等药物被设计为同时刺激GIP和GLP-1受体，但最近的研究表明，将GLP-1受体激动剂与拮抗性GIP受体抗体结合可能提供额外的代谢益处。在一项针对肥胖（伴或不伴2型糖尿病）患者的2期试验中，参与者每4周接受一次maridebart cafraglutide，持续52周，体重减轻高达16.2%（95% CI 13.5-18.9），而安慰剂组减轻1.7%。此外，在2型糖尿病队列中，HbA1c降低高达1.5%（1.0-1.9），而安慰剂组增加0.1%。报告恶心（高达87%）或呕吐（高达92%）的参与者比例很高，但通过较慢的剂量递增有所改善，并且高达29%的参与者因不良事件停止药物治疗。GIP受体激动和拮抗对体重的相似作用可以通过它们不同的靶点通路来解释：GIP受体激动剂作用于GABA能神经元，导致食物（能量）摄入减少，而GABA能神经元中的GIP受体敲除使人们对GLP-1受体激动剂诱导的体重减轻敏感。 总之，针对具有治疗潜力的胃肠胰肽激素受体的双重和三重激动剂有望在血糖控制和体重减轻方面带来更大的效果。然而，在现阶段，与选择性GLP-1受体激动剂相比，这些药物具有更高的（主要是胃肠道）不良事件负担，需要优化剂量递增方案并诱导对此类副作用的耐受性，或者，在选择适当剂量时，避免不必要的恶心和呕吐。 9 结语 基于肠促胰岛素的药物已在2型糖尿病和肥胖症的治疗中确立了稳固的地位。有强有力的证据表明它们对2型糖尿病或肥胖症患者具有心血管益处，并且对2型糖尿病和CKD患者具有保护肾功能和预防肾衰竭或心血管死亡的作用。在临床肥胖谱系中，密切相关的病症，包括进展为2型糖尿病、MASLD、射血分数保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停和膝骨关节炎，在症状缓解和预后改善方面受益。此外，基于肠促胰岛素的药物正在评估用于治疗神经退行性疾病和物质使用障碍，目前正在研究中。建立在现有基于肠促胰岛素的药物基础上的下一代药物可能提供更高的代谢疗效，但需要进行大规模的3期试验来确定其临床益处、安全性和耐受性。更广泛的使用，加上未来仿制药的可用性，应能降低当前限制许多可能受益于快速涌现的基于肠促胰岛素疗法组合的人们获得治疗的成本。 参考文献：Nauck MA, Tuttle KR, Tschöp MH, Blüher M. Glucagon-like receptor agonists and next-generation incretin-based medications: metabolic, cardiovascular, and renal benefits. Lancet. Published online January 14, 2026. doi:10.1016/S0140-6736(25)02105-1 整理 ：林焱然 编校 ：周厚安 审核 ：沈衡一 声明：减肥之声，用科学和数据的方法分享减肥相关知识和内容。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅供了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，若有减肥诊疗需求请到正规医疗机构就医。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 合作联系邮箱：jianfeizhisheng@163.com，或加“减肥之声客服微信”：JFZSKFWX