Danuglipron

近期Seeking Alpha 分析师 Edmund Ingham 和 Terry Chrisomalis 对 “哪些生物技术公司最有可能在近期被收购“这一话题发表文章，硕迪生物等9家公司上榜。本文将对此做系统性总结，以飨读者。 01 Viking Therapeutics：减肥+NASH双管齐下，收购潜力无限 Viking Therapeutics成立于2012年，总部位于美国加利福尼亚州，2015年登陆纳斯达克。它是一家临床阶段生物制药公司，专注于开发代谢/内分泌疾病领域的first-in-class/best-in-class疗法，目前有三种化合物正在临床试验中。 VK2735是胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽 (GIP) 受体的双重激动剂。Novo Nordisk的 Wegovy® (semaglutide) 和 Eli Lilly的 Zepbound® (tirzepatide) 已经充分证明了此类候选药物在减肥方面的潜力，并催化了各自公司的惊人增长。 去年2月份，Viking的 II 期 VENTURE 试验公布了积极的减肥顶线结果，仅13周内平均体重就显著下降了14.7%。该药物耐受性良好，研究期间停药率在安慰剂组（14%）和 VK2735 治疗患者（13%）之间大致相同。在接受 VK2735 治疗的患者中，最常见的是胃肠道 (GI) 副作用，包括恶心（43%）或呕吐（18%），在 GLP-1药物中很常见。 此外口服VK2735的早期数据更加的诱人，患者在服用100毫克口服剂量后，仅28天内体重平均减轻8.2%，明显优于其他减肥药。口服药物很有吸引力，可以完全绕过注射，具有药丸的便利性。或许更长时间的III期研究可能会证明其疗效优于Zepbound®。在Viking 至关重要的III期研究中，任何超过-20%的减重效果都会受到市场的欢迎，被誉为同类最佳药物。 根据公司最新披露，VK2735注射剂型II期结束会议将于近期举行。此外，VK2735口服剂型的II期研究预计将很快开始。华尔街分析师对VK2735的潜力也非常乐观，预计它将在新兴的口服减肥药领域占据巨大的市场份额。 除了VK2735，Viking Therapeutics正在推进多个候选管道。治疗NASH的VK2809项目已经取得了令人信服的2b期结果，在肝脂肪减少和纤维化方面已经有了明显改善。此外，针对x-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）的VK0214试验显示，极长链脂肪酸的减少是有希望的，这也使Viking Therapeutics成为了这一罕见疾病市场的领导者。 鉴于FDA可能批准VK2735用于不断增长的肥胖市场以及VK2809在庞大的NASH市场方面展现出来的良好结果，Seeking Alpha分析师 Edmund Ingham 和 Terry Chrisomalis一致认为这家生物技术公司将是下一个被收购的对象。 02 Madrigal Pharmaceuticals：跨越无人之境，斩获全球首款NASH新药 Madrigal唯一披露的研发管线Resmetirom（商品名为Rezdiffra）是一种靶向肝脏的甲状腺激素受体β（THR-β）口服选择性激动剂。而且Resmetirom来自于罗氏曾经成立的代谢研究部门，Madrigal公司的创始人之一Rebecca Taub就是这一部门中THR-β激动剂的研究负责人。2008年，Madrigal公司的前身VIA Pharmaceuticals与罗氏签订了合作协议，获得了后来被命名为MGL-3196（Resmetirom）的研发项目，Rebecca Taub也因此来到了该公司，并在2011年创立了Madrigal公司。 Resmetirom于2024年3月14日正式获得美国FDA批准上市，成为40年来首款获美国FDA批准上市的MASH药物，意味着在持续40多年的困境后MASH领域将迎来一个新时代，这不仅是肝病治疗领域的重大里程碑，也为全球逾10亿患者提供了新的希望。 Madrigal为Rezdiffra制定的价格是每年47400美元。根据公司2024Q3财报Rezdiffra在第三季度取得了6220万美元销售额，前三季度销售额合计为7681万美元。此外，已有6800多例患者接受了Rezdiffra治疗。支付方式上，Madrigal提前一个季度实现了“80%商业健康保险覆盖率”目标。 2024年9月，Rezdiffra的III期MAESTRO-NASH研究的生活质量数据发表在《肝病学》杂志上。结果表明，接受Rezdiffra治疗的MASH/NASH患者在生理健康和情绪健康方面具有临床意义和统计学意义的改善。 此外公司在第三季度还不断推进Rezdiffra研发进程，完成了针对NASH/MASH代偿期肝硬化患者的MAESTRO-NASH OUTCOMES研究的招募。这是一项关键的临床研究，若取得积极结果，Rezdiffra可能会被FDA常规批准以及获批更广泛的适应症。” Canaccord Genuity 的分析师 Edward Nash对Rezdiffra销售额预测如下：2025年将飙升至4.785亿美元，2026年将达到12.45亿美元，2027年将飙升至25.64亿美元。销售额之所以能够在2025年急剧跃升其实是反映了欧洲对该药物批准的预期。 03 Summit Therapeutics：慧眼识金，囊获战胜Keytruda的潜力新药 Summit Therapeutics成立于2003年，并于2015年在纳斯达克上市，致力于抗感染药物和遗传罕见病药物的开发。截至目前，Summit并没有产品上市，公司的全部资产几乎就是2022年从康方生物引进的Ivonescimab（依沃西单抗）海外权益。 Ivonescimab是康方生物自主研发的、全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物，2024年5月获得中国监管机构批准上市，联合化疗用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。 2024年9月，康方生物公布了一项在中国进行的头对头试验令人意外的结果，引发行业热议：与标杆药物Keytruda（帕博利珠单抗）相比，新诊断肺癌患者使用Ivonescimab的病情恶化概率降低了49%。 虽然Ivonescimab尚未获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，不过可预见的是，一旦通过审批，已经熟悉Keytruda的肿瘤科医生应该会更加容易接受Ivonescimab。这是因为Keytruda通过抑制PD-1路径来增强免疫系统对实体肿瘤的攻击，而Ivonescimab是一种双特异性抗体，能够同时抑制PD-1和血管内皮生长因子（VEGF）。此外，VEGF抑制剂（如Avastin）与PD-1药物（如Keytruda）的联合使用已经成为肿瘤治疗的常规做法。因此，肿瘤科医生对Ivonescimab的接受度可能会比一般新药更高。 花旗分析师表示：“Summit的候选药物‘决定性地击败了‘Keytruda，并且超出了目前‘金标准免疫疗’Keytruda的‘几乎所有临床预期’，这表明它是一个可靠的新兴重头药。据花旗给出的预测，依沃西单抗在美欧的年销售峰值，将达78亿美元，若计入其他市场可破百亿美金。 04 Sarepta Therapeutics：DMD研发的王牌药企，持续扩张研发管线 Sarepta Therapeutics是一家生物制药公司，成立于1980年7月22日，总部位于美国马萨诸塞州的剑桥。公司在杜氏肌营养不良症（DMD）和肢带型肌营养不良（LGMD）方面处于领导地位，公司有40多个项目处于不同的开发阶段。目前获FDA批准上市的用于治疗DMD的6款产品中，Sarepta一家就独占4款。 ELEVIDYS是Sarepta开发的一款用于治疗 4 ~5 岁杜氏肌营养不良症（DMD）儿童患者的基因疗法，于2023年6月22日获FDA加速批准上市。根据Sarepta发布的2023年全年初步产品净收入情况，进入市场不满半年的ELEVIDYS全年收入2.004亿美元，远远超出预期。而Sarepta获FDA批准上市的其余三款基于RNA技术平台开发的DMD产品2023年全年营收不过为9.25亿美元。 值得注意的是，去年6月份，FDA已将Sarepta Therapeutics的杜氏肌营养不良症基因疗法的标签扩大到4岁及以上的患者。该批准超出了该公司报告其随机临床试验数据的患者群体。 此外2024年11月，Sarepta Therapeutics与Arrowhead Pharmaceuticals达成合作协议，Sarepta将获得13个处于临床期、临床前及发现阶段的RNAi研发项目的全球独家权利，针对涉及肌肉、中枢神经系统（CNS）和肺部的罕见遗传病。新闻稿指出，该研发合作将显著扩展Sarepta的中期和早期研发管线，合作数额可超过100亿美元。 05 Structure Therapeutics：聚焦小分子GLP-1R激动剂创新研发 硕迪生物（Structure Therapeutics）由美国著名结构生物学家Raymond Stevens博士和薛定谔创始人Rich Friesner 共同创立，依托先进的计算能力和基于结构的技术平台，聚焦以多肽或脂类等生物大分子为天然配体的GPCRs（G-蛋白偶联受体）（B、A家族）为药物靶点，开发创新型口服GPCR小分子药物。 硕迪生物目前披露了针对慢性病治疗药物开发的6条研发管线。药物靶点分别为：GLP-1R、GLP-1R/GIPR、AmylinR、APJR和LPA1R，治疗适应症为2型糖尿病（T2DM）、肥胖症，肺部疾病（特发性肺纤维化，idiopathic pulmonary fibrosis，IPF；肺动脉高压，pulmonary arterial hypertension，PAH）。 GLP-1R激动剂GSBR-1290作为公司进展最快的临床管线，在去年6月份肥胖或超重且高体重指数(BMI)≥27的T2DM受试者中完成了GSBR-1290的2a期研究。主要研究结果如下：在2a期肥胖研究中，GSBR-1290显示第12周时安慰剂校正的平均体重下降6.2%，具有临床意义和统计学意义 (p<0.0001)。第12周时，GSBR-1290治疗组67%的受试者体重减轻≥6%，33%的受试者体重减轻≥10%，而安慰剂组为0%。 除GSBR-1290外，硕迪生物正在开发下一代GLP-1R候选分子与GIP、胰淀素、胰高血糖素和apelin 口服小分子联合使用。 其中，公司目前正在开发两种基于胰淀素受体的肥胖治疗方法：一种是同时作用于胰淀素受体和降钙素受体双重激动剂（DACRAs）；另一种是具有选择性的胰淀素受体激动剂（SARAs），优先作用于胰淀素受体。 硕迪生物正在开发一系列DACRAs和SARAs候选化合物，这两种疗法均显示出作为肥胖和长期体重管理的潜力。硕迪生物的作用于胰淀素受体的ACCG-2671是一种DACRA，目前正在评估其单独使用或与GLP-1受体激动剂联合使用治疗肥胖及相关疾病的效果。ACCG-2671是首个公开的口服小分子胰淀素受体的候选化合物，预计将于2025年底启动 1 期研究。 06 Terns Pharmaceuticals：潜力口服减肥药+NASH新疗法 拓臻生物（Terns Pharmaceuticals）成立于2016年，是一家处于临床阶段的生物制药公司，正在开发具有临床验证作用机理的小分子药物，以治疗具有大量未满足医疗需求的肿瘤和代谢性疾病。2021年2月5日，拓臻生物在纳斯达克挂牌上市。 拓臻生物的产品线包括： TERN-701：是Terns专有的口服强效异构BCR-ABL TKI，设计用于靶向ABL肉豆蔻酰口袋，目前正在开发用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。FDA于2024年3月11日授予TERN-701孤儿药资格，用于治疗CML。 TERN-601：一款小分子 GLP-1 受体激动剂； TERN-501组合：一款 THR-β 激动剂与代谢产品的组合； TERN-601800：一款临床前 GIPR 口服候选药物。 去年9月份，拓臻生物公布其口服GLP-1R激动剂TERN-601的Ⅰ期试验结果，结果显示，TERN-601的最高剂量组达到了4.9%的安慰剂调整平均体重减轻，患者每天接受一次TERN-601。公司还表示，67%的参与者减掉了5%或更多的基线体重。业内人士还将TERN-601 的 I 期结果与口服竞争对手进行了比较，例如礼来的 orforglipron，在类似的研究中实现了 3.9% 的体重减轻，以及辉瑞的 danuglipron，体重减轻了 5.2%。 Terns首席执行官AmyBurroughs表示，随着运营准备工作的顺利进行，我们期待在2025年将这一有前途的候选产品推进到 II 期临床开发阶段。 07 uniQure：潜在FIC基因疗法或加速审批上市 UniQure成立于1998年，是一家老牌的基因治疗公司，推出了首个上市基因疗法Glybera。2012年，Glybera获得欧盟批准上市，用于治疗一种发病率仅有百万分之一的单基因遗传病—脂蛋白脂肪酶缺乏症。 然而，如此罕见的疾病加上较高的误诊率，造就了Glybera非常惨淡的销售成绩，Glybera上市以来仅仅售出一支，2017年就从市场中永久的退出了。 2022年11月，UniQure第二款基因疗法Hemgenix获批上市，也是全球首款获批上市的B型血友病基因疗法。 去年12月10日，uniQure宣布了一则关于其候选基因治疗药物AMT-130的利好消息，引发了市场的广泛关注。根据uniQure的声明，FDA已表示愿意基于现有的第一期/第二期临床试验结果来审查该药物的加速审批申请。 AMT-130是uniQure首个聚焦中枢神经系统的基因疗法，由AAV5载体携带专门沉默HTT基因表达的微小RNA，利用专有的miQURE沉默技术，抑制突变亨廷顿蛋白（mHTT）的产生。2024年5月，AMT-130获FDA的RMAT认定。2024年7月，uniQure公布了AMT-130在24个月时的中期数据，结果显示，疾病进展出现持久的剂量依赖性减缓，且与基线相比，24个月时，接受治疗的患者的CSF NfL（神经变性的衡量指标）减少。 这对亨廷顿病患者来说可能是一个重大突破，因为该病症发展速度较慢，而FDA认可的临床试验自2019年开始，预计至2029年才能完成。如果这款药物能提前进入市场，将有助于填补这一领域当前缺乏有效治疗的现状。 08 Scholar Rock：SMA新锐，竞逐渤健、诺华、罗氏 Scholar Rock（纳斯达克股票代码：SRRK）是一家生物制药公司，专注于推进脊髓性肌萎缩症（SMA）、心脏代谢紊乱和其他蛋白质生长因子起重要作用的严重疾病的创新治疗。目前公司在研管线有6条，其中核心资产apitegromab已处于临床III期研发阶段。 去年10月7日，Scholar Rock宣布了其核心产品apitegromab III期SAPPHIRE临床研究的积极顶线结果：在有效性方面，在第52周接受apitegromab与安慰剂（当前标准护理标准）的SMA患者中，由黄金标准哈默史密斯功能运动量表扩展（HFMSE）测量，运动功能具有统计学意义和临床意义的改善，达到主要终点。 这一结果不仅对于脊髓性肌萎缩症是个好消息，就连肥胖症也可能收到利好。 Apitegromab针对肥胖症的II期概念验证性试验的IND申请已经得到了FDA的批准，面向使用GLP-1药物的肥胖症患者。这项II期试验EMBRAZE已于2024年5月开始。评估 apitegromab 联合GLP-1药物（semaglutide或tirzepatide），针对超重和肥胖成年人的减重并保持肌肉质量的效果。试验数据预计将于 2025 年中期公布。Scholar Rock称，临床前证据表明，当肌生长抑制素选择性抑制剂与 GLP-1结合使用时，瘦肌肉质量可以维持或增加，脂肪减少效果可以增强。 鉴于以上结果，Scholar Rock表示，计划今年年初向美国和欧洲提交apitegromab的上市申请，上市时间可能是2025年。 若apitegromab能够在今年顺利通过BLA，则就成为继渤健、诺华、罗氏之后的第四款针对SMA患者的治疗药物。值得注意的是，Scholar Rock的apitegromab每4周一次静脉注射的给药方式，与三种已上市的SMA药物相比，同样也具有显而易见的优势。Jefferies分析师预计该药物的年销售额最终可能达到10亿至15亿美元。 Scholar Rock还在开发一种专门用于治疗肥胖症的新型选择性肌生长抑制素抑制剂，SRK-439，并计划于2025 年为 SRK-439 提交 IND。 09 Novocure：肿瘤电场疗法鼻祖进展不断 Novocure是肿瘤电场治疗技术的领先企业，由以色列理工学院的尤兰姆·帕耳提教授在2000年创立。Novocure在2011年首次获得FDA批准其肿瘤电场疗法OptuneLua（TTFields）用于一线治疗胶质母细胞瘤，随后在2019年又获得一线治疗局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤。 Optune Lua是一种便携式、非侵入式的可穿戴阵列传输设备，可产生交变电场（即肿瘤治疗场），让细胞分裂中需要在细胞中移动到特定位置的极性分子无法正常移动，从而破坏细胞分裂，抑制肿瘤的生长。再鼎医药拥有这一肿瘤治疗电场疗法在大中华区的开发权益。 然而由于这两个适应症市场较小及本地市场渗透率趋近饱和，OptuneLua销售额增长乏力，导致公司收入连续3年停留在5亿美元左右。 去年10月15日，Novocure宣布FDA批准其肿瘤电场疗法Optune Lua与PD-1/PD-L1或多西他赛用于治疗铂类化疗耐药进展后的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。铂类化疗耐药进展后的转移性NSCLC并不是一个小适应症，此次获批将成为Novocure营收进一步增长的强大催化剂。 本次审批的主要依据是TTFields的三期LUNAR研究，与接受PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛治疗患者相比，使用Optune Lua联合疗法患者的中位总生存期（OS）延长了3.3个月（P=0.04），两者差异具有统计学和临床意义。使用Optune Lua联合疗法患者（n=145）的中位OS为13.2个月（95% CI：10.3-15.5），而对照组患者（n=146）的中位OS为9.9个月（95% CI：8.2-12.2）。根据新闻稿，LUNAR试验结果是该患者群体在8年多以来中位总生存期的首次显著改善。 据估计，在美国每年约有3万名4期NSCLC患者在接受铂类治疗期间或之后出现疾病进展，并积极寻求治疗。TTFields上市这么久以来才让Novocure收入达到5亿美元的量级，已有海外机构预测新获批的肺癌适应症就能给其带来大于5亿美元的销售峰值。 此外去年12月份，Novocure宣布其肿瘤电场治疗关键的3期PANOVA-3研究达到了其主要终点，与对照组相比，在中位总生存期（mOS）上显示出统计学意义上的显著改善。 Novocure计划基于PANOVA-3，提交肿瘤电场治疗用于治疗不可切除、局部晚期胰腺癌的注册批准，并计划提交PANOVA-3的数据在即将举行的医学大会上进行公布。再鼎医药计划在中国提交注册申请。 资料来源： Seeking Alpha、各公司官网

“我认为每个人都渴望看到JPM将带来什么机会。” 细胞和外泌体疗法生物技术公司Capricor Therapeutics的首席执行官Linda Marbán接受采访时表示，尽管行业仍有阴霾笼罩，但一些“谨慎的乐观”也未缺席。 2024年，生物制药行业并未摆脱低迷。2025年的发展将会如何，还有待观察。而最近，业界所有人都在关注即将到来的JPM大会，期待今年的首个“数十亿美金”。 自1983年起，JPM大会至今已成功举办42届，是全球生物医药健康领域规模最大、信息量最大的医疗保健投资研讨会。1月13日至1月16日，第43届JPM大会将于在美国旧金山举行。 在医疗投资界，所有人都心知肚明，JMP大会的风向会影响全球生命科学的走向。正如BioSpace高级编辑Annalee Armstrong所说，这会“为一年定下基调”。毕竟，每年最重磅的生物制药交易往往就发生在这期间，而这些交易往往会成为把握年度趋势的重要参考。 一些药企高管认为，在诸多宏观经济政策方面的有利因素加持下，今年可能会出现超大型并购。尤其是，“一些公司希望在2028年失去独占权之前填补增长缺口”。 与此同时，MNC们也已备好弹药——来自Healthcare Investment Banking的《生物制药并购与战略合作洞察：2024年回顾与2025年展望》显示，目前其现金总额达1700亿美元。 图源：《Biopharma M&A and Strategic Collaboration Insights.2024 Year-In-Review and 2025 Outlook》 大会在即，哪些赛道可能成为巨头抢滩的重点？ 1 GLP-1：“黄金赛道”热度不减 GLP-1仍是最被看好的赛道之一，业内不乏分析师认为，该领域有望爆出巨额交易。 自上世纪80年代被发现以来，GLP-1先是作为血糖调节因子而成为糖尿病市场的“明星”，后又借助肥胖症成为全球制药行业的焦点，已是多家MNC的“必争之地”。 减重是一个巨大的市场——弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球肥胖人口将达19.92亿；国际投资银行高盛也指出，全球抗肥胖药物市场年化规模有望在2030年实现16倍增长，整体市场规模将达到1000亿美元。 占据这一领域头部交椅的诺和诺德和礼来，先一步从中获得的巨大回报，进一步印证了GLP-1的含金量。 2024年前三季度，诺和诺德营收达2047亿丹麦克朗，同比增长23%；实现净利润727.58亿丹麦克朗，同比增长18%。司美格鲁肽系列产品为为之贡献了1412.13亿丹麦克朗的营收；而同一时期，礼来的营收为315亿美元，同比增长27%，净利润为61.8亿美元，同比增长102.58%，替尔泊肽为之贡献110亿美元销售额。 凭借GLP-1的托举，两家公司的市值也一度迎来惊人涨势——诺和诺德一跃成为欧洲市值最高的药企，礼来如今已经来到7000亿美元市值档位，在药企中一骑绝尘。 真金白银的诱惑下，包括辉瑞、阿斯利康、罗氏、默沙东等在内的诸多MNC，也纷纷下场布局。 进展并非都那么顺利，但所有MNC都孜孜不倦地朝之进发。譬如辉瑞，尽管曾在2023年相继折损两款口服小分子GLP-1R 激动剂，仍在2024年7月宣布推进 Danuglipron 的每日1次版本，足可见其决心。 阿斯利康则是典型的“起大早赶晚集”——曾开发出全球第一款获批上市的GLP-1药物艾塞那肽，该药却因在患者依从性、免疫原性等方面的劣势，市场表现不尽人意。 随后，阿斯利康至少又跟进两款GLP-1激动剂，但都因未达预期而被中止开发。目前来看，其最新进展之一与一款从中国引进的口服GLP-1药物相关：2023年11月，阿斯利康以超18亿美元引入中国诚益生物的AZD5004，目前正在推进临床。 手握K药但面临专利悬崖挑战的默沙东，也在2024年又赶了一趟“末班车”，以超出20亿美元的总交易额为对价，在2024年12月与翰森制药签署有关HS-10535的全球独家许可协议，哪怕该药是一款尚在临床前研究阶段的口服小分子GLP-1受体激动剂。 降糖减重之外，GLP-1于心血管疾病、阿尔茨海默病、抑郁症、肾病和肝脏疾病等多个领域展现出的潜力，进一步将其魅力数倍放大。 例如，在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）2024年会上公布的一II 期临床试验结果显示，诺和诺德开发的利拉鲁肽能够保护轻度阿尔茨海默病患者的大脑，减缓大脑中对记忆、学习、语言和决策至关重要的部分的萎缩，延缓患者认知能力的下降。 随着巨头押宝GLP-1，重磅交易几乎没有任何悬念。一些分析师指出，Viking Therapeutics将是2025年相关领域潜在的并购优质标的，此外，Structure Therapeutics、Terns Pharmaceuticals迎来收购的可能性也较大。 三者的一个共同点是，它们已有临床数据验证其在相关领域的实力。 以成立于2012年的Viking Therapeutics为例，该公司专注于开发用于治疗代谢和内分泌紊乱的新型同类首创或同类最佳疗法，目前有三种化合物处于临床试验阶段。 图源：Viking Therapeutics官网 其中，VK2735是GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）受体的双重激动剂，有注射、片剂两种剂型正在开发中。此前的临床试验中，该药物已经展现出“超出预期”的减重效果，被认为有望冲击一流减肥药物。 另一款候选药物VK2809在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）上展现出的治疗潜力，也是Viking被看好的重要依据。在治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和 LDL-C 升高的IIa期试验中，与接受安慰剂的患者相比，接受 VK2809 的患者的LDL-C和肝脏脂肪含量显示出统计学上的显著降低。 2 ADC：星途或仍璀璨 肿瘤治疗领域，ADC或仍将璀璨。 作为一类新型靶向抗肿瘤药物，ADC以靶向性抗体为载体，将抗肿瘤活性极强的毒素带到肿瘤部位，能够在提高抗体的活性的同时，扩大小分子毒素的治疗窗，被誉为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。 “导弹”为许多MNC打下重磅营收，诞生了数个“十亿美元”大药。 例如，由罗氏和ImmunoGen共同研发的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗），主要用于治疗HER2阳性乳腺癌患者，其在2021年到2023年的全球销售额均超22亿美元；由阿斯利康、第一三共联合开发的Enhertu继续在HER2实体瘤领域开拓，拿下HER2+胃癌、HER2低表达乳腺癌、HER2+非小细胞肺癌等多个适应症，并在2023年实现超24亿美元的营收。 此外，由Seagen（后被辉瑞收购）原研的ADC产品Adcetris靶向CD30，主要用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），2023年销售额超16亿美元。由Immunomedics（后被吉利德收购）开发的靶向Trop2的Trodelvy，适用于二线或以上治疗转移性三阴性乳腺癌、尿路上皮癌和HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌等多个适应症，亦于2023年突破10亿美元销售额。 重磅产品“大杀四方”，市场交易也紧随其后。最典型的，过去几年MNC频频到中国扫货ADC，已经是公认的事实。最受瞩目的交易之一发生在2024年4月，彼时Genmab以全现金交易收购普方生物，交易金额18亿美元。 普方生物已披露的三个已进入临床的项目均表现出了不错潜力。其中Rina-S（PRO1184）有望成为同类最佳的临床阶段FRα靶向ADC药物，早在被收购之前就已被FDA授予快速通道资格，用于治疗表达FRα的高级别浆液性或子宫内膜样铂类耐药卵巢癌患者。 而国际市场上，更大额的交易也在发生。例如，2024年1月，强生宣布以20亿美元收购Ambrx Biopharma。后者是一家临床阶段的生物制药公司，拥有专有的合成生物技术平台，用于设计和开发下一代ADC，其主要产品（ARX788、ARX517等）在乳腺癌、胃癌和前列腺癌等适应症中显示出了良好的临床潜力。 但业内人士指出，ADC的想象力，距离触达边界还有很长距离。中信建投证券研究分析，2025年，多款ADC产品将有望迎来数据读出，为赛道再添热度。 图源：中信建投证券研究 与此同时，在大部分投资者仍然盯着HER2，Trop2和Nectin4这类靶点偏后期的ADC管线时，下一代技术方向已经在酝酿职中。伴随着PROTAC载荷ADC、双载荷ADC的研发深入，ADC耐药问题逐渐被突破的同时，适应症广度也正在被拓宽。 基于此，ADC的风，能够吹到2025年。在工程化、技术平台等方面具有优势的Biotech或相关管线，仍然可能是“香饽饽”。 3 TCE：奇点效应将延续 2024年，被视为TCE的“奇点”。 在血液瘤里已被验证的实力、在实体瘤领域的潜力，以及亟待进一步开拓的“新大陆”自免，让TCE有了成为千亿赛道的可能。 针对实体瘤治疗，此前业内人士接受写意君采访时曾表示：“TCE分子设计中肿瘤抗原的选择需要tumor selective的表达，肿瘤抗原的特异性越好，在实体瘤上就更容易看到信号。而目前来看，在DLL3、MUC16、STEAP1等上面，都可以看到非常好的临床信号。”  一些临床数据亦有所验证。例如，安进开发的DLL3/CD3双抗Tarlatama被FDA加速批准治疗三线小细胞肺癌；另一项安进与Xencor联合开展的临床I期试验中，STEAP1/CD3的TCE双抗在前列腺癌的治疗中也展现出相当潜力。 更大的想象力在“不死癌症”自免。目前，全球约20%的人群都在受到自身免疫性疾病的困扰，但几乎没有有效治疗方式。CAR-T的出现是一次突破，首次让自免患者看到了“治愈”的可能，又因贵价、依从性差等特点而在普及应用上具有相当难度。 2024年，TCE被发现具有航向这一“蓝海”的潜力。 先是4月，Nature Medicine发表的一篇论文显示，安进的CD3/CD19双抗Blinatumomab在6名难治性类风湿关节炎患者的初步数据中，显示出积极疗效；随后，在9月初，NEJM发表两项研究结果：多名难治性自免患者接受强生CD3/BCMA双抗Teclistamab治疗后病情显著缓解。 尽管只是在临床层面得到初步验证，但2024年，相关交易已迎来一波井喷，例如—— 8月9日，默沙东与同润生物就后者旗下CD3xCD19双抗CN201达成合作。根据协议，默沙东将通过子公司引进CN201的全球权益。作为回报，同润生物将获得7亿美元现金预付款，以及最高6亿美元的里程碑付款，交易总额达13亿美元。 10月29日，GSK宣布和恩沐生物就一款TCE药物达成协议，拟以 3 亿美元的预付款收购恩沐生物处于临床阶段的CD19xCD20 的CMG1A46。恩沐生物将有资格获得总计5.5 亿美元开发和商业里程碑付款。 10月31日，艾伯维出手14.65亿美元，艾伯维与EvolveImmune Therapeutics达成合作，针对多个靶点开发用于癌症的新型多特异性治疗性抗体。据悉，EvolveImmune的EVOLVE平台聚焦于实现强效、选择性、集成的T细胞共刺激，进而增强及维持T细胞的肿瘤杀伤能力。 而一度在业界引起热议的Candid Therapeutic，一家成立不到一年的临床阶段创新药企，2024年8月以来已经在TCE领域至少连下五子，交易方涉及和铂医药旗下的全资子公司诺纳生物、岸迈生物、Ab Studio、嘉和生物等。通过前述交易，Candid成为目前生物医药市场上最有竞争力的TCE公司之一。 业界预计，在TCE的后续开发中，Candid很可能扮演“二传手”的角色，也即将资产分别出售给MNC，或者整体被MNC收购。从这个角度来讲，2025年，在TCE领域，Candid未尝不是一个好的交易标的。 而其他专注于TCE开发的Biotech们，或许也将在2025年继续乘“风”而起，迎来好的市场机会。 参考资料： Viking Therapeutics Viking Therapeutics - Viking Therapeutics ADC药物市场爆发：年销售额破百亿，5款药物跻身10亿美元俱乐部 https://mp.weixin.qq.com/s/QyYdRBXuZ-KpqDn-iu0wnw  https://mp.weixin.qq.com/s/KJ-hcydb5YwAXO7T-25AKA  https://mp.weixin.qq.com/s/PrJTRs2skqceK_tlOVzMvA  同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓