Fecal microbiota, live-jslm(University of Alberta)

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389引言：FDA 在 2023 年共批准了 55款创新药，创过去 30 年来第二高数量。只要存在临床未被满足的需求，药物研发和监管机构就不会停下脚步。我们曾写过一篇文章讲“未被满足的临床需求”如何衡量，道理和逻辑非常简单，但整个行业不但没有公论，还被描绘的神乎其神。究原因，是因为行业的疯狂导致“劣币驱逐量币”，一众“劣币”项目把“价值”判定的标准搅混，让人一时难辨真伪。FDA在 2023 年批准的新药数量比 2022 年多了近50%，创过去 30 年来第二高，这恰恰说明了对真正的价值创造者，这可能是正好的时代！（潮水褪去，FDA就是医药的裤衩，看看都有谁穿着呢~）“未满足的医疗需求" 是医疗保健领域中烂大街的语汇，没有哪家公司的战略不是为了解决高度未满足的医疗需求，但确实也没有行业公认的对“需求”的精确定义和定量办法。Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记当我们聊起未被满足的临床需求，我们到底在聊些什么？图注：近30年FDA的批准数目。FDA 药物评估和研究中心 （CDER） 批准的新分子实体 （NME） 和生物制品许可申请 （BLA） 的年度数量。资料来源：FDA。图注：2023年FDA CDER批准的新药清单，感兴趣可关注加微信获取全部excel获批药物总体分析从获批药物的疾病领域看，CDER在2023年批准了13种（24%）癌症疗法，位列第一位；在神经系统疾病领域有9个（16%）获得批准，位列第三位；传染性疾病病和血液疾病领域并列第三，各有5个（9%）获批。这个结果和人口老龄化及经济条件改善的人群特征相符和，这两种人群特征附带的是肿瘤和神经退行性疾病负担的增加。图注：2023年FDA批准药物按治疗领域统计。资料来源：Nature Reviews Drug Discovery，FDA。从药物形式来看，2023 年药物形式变得更加多样化，基于核酸技术的疗法数量有所增加，包括第二种 RNA 适配体产品。在抗体方面，有 4 个 T 细胞结合双特异性被批准，技术平台的突破也是满足临床需求的重要路径。图注： 按药物形式划分的CDER批准药物。资料来源：Nature Reviews Drug Discovery。抗肿瘤药物阿斯利康（AstraZeneca）的capivasertib（Truqap）是第一个获得批准的AKT抑制剂，靶向全部3种AKT异构体（AKT1/2/3）。FDA 批准将其与雌激素受体拮抗剂氟维司群联合用于激素受体阳性、HER2 阴性的转移性乳腺癌。图注：Capivasertib作用机制图从辉瑞分拆的Springwork，在2023年被批准的nirogacestat（Ogsiveo）是第一个上市的γ-分泌酶抑制剂，用于罕见的硬纤维瘤，结缔组织的非癌性生长。Evaluate Pharma 预测该药物的年峰值销售额约为 6.5 亿美元。图注：nirogacestat作用机制图强生的talquetamab（Talvey）是第一个GPRC5D×靶向CD3的T细胞接合剂，适应症为多发性骨髓瘤。T 细胞接合器是双特异性抗体，可将癌症相关抗原与一只手臂结合，将 T 细胞与另一只手臂结合，从而募集免疫细胞来杀死癌细胞。GPRC5D 富集于多发性骨髓瘤细胞、非恶性浆细胞和一些健康细胞类型。Evaluate Pharma 预测年销售额峰值约为 2.6 亿美元。图注：talquetamab作用示意图FDA还批准了两种靶向PD1的单克隆抗体（mAb），Incyte 的 retifanlimab （Zynyz） 和 Cohersus/君实生物的特瑞普利单抗 （Loqtorzi），这样美国市场上的PD1/PD-L1 抑制剂多达 9 个。值得注意的是，特瑞普利单抗由中国企业君实生物研发，是第一个被FDA批准的自主研发的国产原创生物新药。BMS的大环抑制剂repotrectinib（Augtyro）被批准用于ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。BMS 于 2022 年以 41 亿美元收购了 Turning Point Therapeutics，从而获得这款小分子药物。repotrectinib是首个获批用于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性NSCLC患者的ROS1抑制剂。图注：repotrectinib作用机制图FDA还批准了葛兰素史克（GSK）的momelotinib，这是一种JAK1/JAK2/ACVR1抑制剂，用于治疗骨髓纤维化贫血患者。分析师预测峰值销售额为9.3亿美元。葛兰素史克于 2022 年以 19 亿美元的价格从 Sierra Oncology 手中收购了 momelotinib。Sierra 于 2018 年以 300 万美元的预付款和里程碑价格从吉利德手中收购了它。关于JAK通路，我们之前专门写过，如下：JAK激酶的抑制剂根据结合位点的不同可以分为有四种形式，分别是结合活化形态激酶的抑制剂、结合非活化形态的抑制剂、ATP结合位点附近的别构抑制剂和ATP结合位点外的别构抑制剂。Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记JAK-STAT信号通路神经领域疾病药物FDA批准了渤健和Ionis的tofersen（Qalsody）用于SOD1突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。SOD1型肌萎缩侧索硬化症是一种罕见的神经肌肉疾病，由突变和有毒的SOD1蛋白驱动，美国约有330人患有这种致命的疾病，属于超级罕见病的范畴。Tofersen 是 Ionis 首次发现的反义寡核苷酸（ASO），它将 SOD1 突变的mRNA结合，降低脑中有毒 SOD1 蛋白。分析师预测，这种罕见病药物的峰值销售额约为1.2亿美元。图注：tofersen作用机制示意图（ASO）继渤健首款抗淀粉样蛋白单克隆抗体aducanumab于2021年开创的有争议的监管先例之后，卫材和渤健的抗淀粉样蛋白单克隆抗体lecanemab于1月获加速批准，并在6个月后获得全面批准。相比之下，礼来公司就比较惨，虽然它的多奈单抗也降低了淀粉样蛋白水平，但FDA在1月份拒绝了对其加速批准的申请，不过该药物有可能在2024年被批准。FDA 还批准了 Reata 的 omaveloxolone （Skyclarys） 用于治疗 Friedreich 共济失调，这也是一种罕见的遗传性疾病，会逐渐损害神经系统。Omaveloxolone 的治疗作用机制尚不清楚，但它激活了 NRF2 通路，抑制氧化应激并可能保护神经元。分析师预测峰值销售额为11亿美元。渤健于 2023 年以 73 亿美元收购了 Reata。图注：omaveloxolone 作用示意图Sarepta的基因疗法delandistrogene moxeparvovec（Elevidys）被CBER批准用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。这种罕见的致命性神经肌肉疾病是由抗肌萎缩蛋白基因突变引起的。Delandistrogene moxeparvovec 使用AAV 载体递送编码全长蛋白缩短版本的转基因，以重塑患者的肌肉功能。Elevidys基因疗法的定价为320万美元，使其成为目前市场上第二昂贵的疗法（仅次于CSL Behring/uniQure的350万美元的依那科孕酮dezaparvovec（Hemgenix））。分析师预测，这种基因疗法的峰值销售额将达到31亿美元。图注：Elevidys设计示意图呼吸道合胞病毒领域药物阿斯利康和赛诺菲的nirsevimab（Beyfortus）是最新上市的靶向病原体的单克隆抗体，用于预防在第一个RSV季节或进入第一个RSV季节出生的新生儿和婴儿的RSV感染。该抗体是AZ首创的RSV预防性帕利珠单抗（Synagis）的后续产品，和帕利珠单抗一样通过结合RSV表面的融合 （F） 蛋白，阻断其进入宿主细胞的能力，从而减少 RSV 的感染。相对于帕利珠单抗的每月给药一次，单次注射 nirsevimab 可提供至少 5 个月的保护，相当于典型的 RSV 季节的长度。峰值销售预测约为 19 亿美元。商业上的成功可能会增加人们对靶向病毒蛋白的mAb的兴趣。两种RSV疫苗也获得了CBER的FDA批准。葛兰素史克（GSK）的Arexvy被批准用于预防60岁以上成年人由RSV引起的下呼吸道疾病，辉瑞的Abrysvo被批准用于60岁以上的老年人和孕妇，以将抗体保护传递给新生儿。这两种疫苗都可以达到重磅炸弹的地位。葛兰素史克（GSK）的Arexvy目前处于领先地位，预计峰值销售额将接近32亿美元。FDA 还完全批准了辉瑞的 COVID-19 组合产品奈玛特韦加利托那韦 （Paxlovid）。这种抗病毒药物在疫情最严重的时候以创纪录的速度在辉瑞公司发现和开发，并于 2021 年获得了紧急使用授权。它在上市的第一年就获得了 189 亿美元的销售额，但此后这些销售额急剧下降。大放异彩的补体药物FDA已经批准了四种补体抑制剂，其中三种靶向补体蛋白C5，这其中的两种为抗体，一种为新的药物形式——RNA适配体。安斯泰来的Avacincaptad pegol（Izervay）是一种 39 核苷酸聚乙二醇化分子，可结合 C5 蛋白以防止其裂解和由此产生的炎症信号传导。2023年FDA批准其用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（GA）。这是继 Eyetech/辉瑞的 VEGF 靶向适配体 pegaptanib （Macugen）被批准 19 年后，第二款上市的 RNA 适配体。分析师预测，该药物的峰值销售额将略低于5.2亿美元。该药物由Iveric Bio研发，安斯泰来在2023年斥资59亿美元收购了Iveric Bio。FDA还批准了再生元的 C5 靶向单克隆抗体 pozelimab （Veopoz），用于治疗1岁及以上的CHAPLE病(也称为cd55缺陷蛋白丢失性肠病)成人和儿童患者。这种疾病在全球范围内影响不到100人。UCB 的 zilucoplan （Zilbrysq） 是一种由 15 个氨基酸组成的大环肽，也抑制 C5。它是由 Ra Pharmaceuticals 发现的，该公司于 2019 年被 UCB 以 21 亿美元的价格收购。FDA 批准该药物用于抗乙酰胆碱受体抗体阳性成人的全身性重症肌无力。分析师预测，峰值销售额约为7.3亿美元。图注： zilucoplan筛选原理FDA还批准了诺华的iptacopan（Fabhalta），这是一种丝氨酸蛋白酶因子B的小分子抑制剂，因子B与C3相互作用以启动补体信号级联反应。Iptacopan 是第一种用于成人 PNH 的口服单药治疗药物。分析师预测峰值销售额为9.2亿美元。FDA还授予InflaRx的C5a靶向mAb vilobelimab （Gohibic）紧急使用授权，用于在接受人工生命支持后48小时内用于住院成人的COVID-19。2024年可能会有更多的补体领域的竞争，包括首个丝氨酸蛋白酶因子D的抑制剂。“那些其他领域的fist in c l a s s”安斯泰来非唑利坦（Veozah）被批准用于更年期引起的潮热，Fezolinetant 靶向神经激肽 3 受体，该受体最初作为下一代抗精神病药的靶标引起人们的兴趣，后来与激素介导的体温调节有关。图注： Veozah作用原理Sage和Biogen的zuranolone（Zurzuvae）现在为患有产后抑郁症（PPD）的女性提供了第一个FDA批准的口服选择。Zuranolone 是 GABA A 受体的速效正变构调节剂，作用于突触和突触外 GABAA 受体，其方式可能将其与相关药物区分开来。2019 年，FDA 批准了 Sage 的 brexanolone （Zulresso），这是 GABAA 受体的另一种正变构调节剂，作为 FDA 批准的首个 PPD 输注选择。Biogen 于 2020 年向 Sage 支付了 15 亿美元的预付款，外加里程碑和股权投资，以合作开发 zuranolone。分析师预测峰值销售额为6.45亿美元。Sage和Biogen也申请将该药物批准用于重度抑郁症，但FDA拒绝将其用于该适应症。Dicerna的nedosiran（Rivfloza）被批准用于原发性高草酸尿症1型（PH1），这是一种罕见的代谢紊乱。Nedosiran 是一种 siRNA 寡核苷酸，可利用 RNAi 通路沉默乳酸脱氢酶 （LDH） 酶的表达，该酶产生驱动疾病的草酸盐代谢物。Alnylam 先前批准的 siRNA lumasiran （Oxlumo） 可使作用于 LDH 上游的乙醇酸氧化酶沉默，以治疗 PH1。Lumasiran 在 PH2 和 PH3 患者中没有活性，这是遗传病的相关形式，但 nedosiran 正在这些环境中进行试验。诺和诺德于 2021 年以 33 亿美元的价格收购了 Dicerna。分析师预测，年销售额峰值将低于1亿美元。FDA 现已批准了 6 种 siRNA 药物。Nedosiran 是其中唯一一个被 Alnylam 以外的公司发现的。葛兰素史克的daprodustat（Jesduvroq）是首个获得FDA批准的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，用于治疗接受透析的成人慢性肾病引起的贫血。HIF-PH 调节细胞对氧的反应，抑制这种酶稳定 HIF 以驱动红细胞生成。出于安全考虑，FDA此前拒绝了另外两种HIF-PH抑制剂（Fibrogen的roxadustat和Akebia的vadustat）。FDA咨询小组建议批准达普司他用于透析依赖的成人，但建议不批准用于不依赖透析的成人。图注：daprodustat作用机制CRISPR及基因治疗药物Vertex 和 CRISPR Therapeutics 的 exagamglogene 自体 （exa-cel;Casgevy）是第一个获得FDA批准，获得镰状细胞病（SCD）批准的基于CRISPR-Cas9的基因编辑器。Exa-cel是一种离体基因编辑细胞疗法：从患者身上采集血细胞，在BCL11a转录因子上进行基因修饰，以重新激活胎儿血红蛋白的产生，然后重新输注到患者体内。治疗上调的胎儿血红蛋白可补偿导致疾病的β血红蛋白缺陷。临床数据显示，基因疗法具有治愈潜力，但需要长期数据来评估效果的持久性。图注：exa-cel作用机制及临床效果Vertex 和 CRISPR 将一次性治疗定价为 220 万美元。它还需要苛刻的预处理化疗方案，为编辑后的细胞腾出空间。因此，对于许多患者来说，这种疗法仍然遥不可及。Bluebird bio 的 SCD 基因疗法 lovotibeglogene autotemcel（lovo-cel;Lyfgenia）。从患者身上采集细胞，然后用慢病毒载体系统进行工程改造，以插入编码非镰状血红蛋白 HbAT87Q 的转基因。这种疗法也具有治愈潜力，但带有黑框警告，指出血癌的风险。它还需要治疗前化疗，价格为310万美元，是市场上第三昂贵的疗法。Krystal Biotech获批beremagene geperpavec用于治疗罕见的遗传性皮肤病营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。DEB是由编码VII型胶原蛋白的基因突变引起的，导致皮肤脆弱，容易撕裂和起泡。Krystal的基因疗法被反复应用于开放性伤口，使胶原蛋白的产生成为可能，并加速伤口的修复。Beremagene geperpavec是第一个被批准使用单纯疱疹病毒载体的局部使用的基因疗法。这个公司之前我们还研究过，感兴趣请点击下方链接：VYJUVEK的作用机制：当局部应用于伤口时，VYJUVEK传导局部角化细胞和成纤维细胞，并将COL7A1传递到细胞核；COL7A1有效载荷随后持续存在，使转导细胞能够产生和分泌功能性COL7蛋白，而不会破坏宿主基因组；分泌的COL7聚集成锚定原纤维，将皮肤粘合在一起。Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记Krystal Bio ——那家利用基因疗法开发针对皮肤病适应症的产品的生物技术公司图注：beremagene geperpavec作用机制CellTrans 的 donislecel （Lantidra） 由供体来源的胰岛细胞组成，成为第一个获得 FDA 批准的用于无法接近目标 HbA1c 水平的 1 型糖尿病患者的细胞疗法。胰岛细胞输注后，患者需要终生免疫抑制以保持细胞活性。图注：donislecel 的CMC及给药示意图FDA还批准了Seres Therapeutics和雀巢的Vowst，用于预防抗生素后艰难梭菌复发。Vowst 是首款医药级口服粪便微生物群产品，与 Ferring/Rebiotix 的直肠给药微生物群产品 Rebyota 竞争，后者于 2022 年获得 FDA 批准。图注：Vowst 的药理学作用机制（“变相吃翔，哈哈哈！”）展望2024年，更多药物在等待获批......安斯泰来的zolbetuximab可以为转移性胃癌提供急需的治疗选择，作为首个冲线的靶向18.2的产品，zolbetuximab领导着一个拥挤的claudin-18.2靶向管线。Madrigal的甲状腺激素受体β激动剂resmetirom可以为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）提供第一种治疗方法，而一年前，Intercept的法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸（Ocaliva）第二次被拒绝用于这种肝病。Moderna 的 RSV 疫苗 mRNA-1345 的批准将表明 mRNA 疫苗平台具有超强潜力，在 COVID-19 期间mRNA 疫苗被大规模使用后。Karuna 的双 M1/M4 毒蕈碱受体激动剂联合疗法 xanomeline plus trospium （KarXT） 可能提供几十年来第一个治疗精神分裂症的新方法，此前 BMS 于 2023 年以 140 亿美元收购了 Karuna。Iovance的lifileucel首次批准用于转移性黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。这种过继性T细胞疗法的监管胜利将标志着该模式35年来为患者服务的一个重要里程碑。图注：2024年有望被批准的创新药列表参考资料：1、2023 FDA approvals，nature reviews drug discovery，https://www.nature.com/articles/d41573-024-00001-x2、各公司官网ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

12月27日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：炎性衰老，饮食-菌群互作，食品微生物组，活菌药，菌群干预，大肠癌，结肠炎，抗生素，天然产物。 Cell子刊：肠道的炎症性衰老内源因素是肠道干细胞的衰老 Developmental Cell——[11.8] ① 衰老发生后，包括肠道干细胞（ISC）在内的肠道上皮细胞均表现显著的炎症特征；② 沿隐窝-绒毛轴，不同细胞呈现不同的炎性衰老状态；③ 肠道干细胞 (ISC) 炎性衰老表现为MHC-II表达上调，进而增加了其与CD4+ T细胞的相互作用；④ 类器官研究显示衰老ISC是类器官炎性衰老的内因，最初表现为炎症相关基因位点染色质的开放，进而使得依赖于STAT1信号的炎性衰老标志基因的上调表达；⑤ 炎性衰老ISC染色质的变化会通过细胞记忆传递，导致炎性衰老； 【主编评语】 衰老的主要特征是低水平的慢性炎症，伴随有组织的功能损伤和疾病的发生发展。这种所谓的炎症性衰老的发生被认为是来自细胞的内应和外界环境因素叠加而共同导致的，但是其具体的机制并不清楚。近期一篇发表在Cell子刊，Developmental Cell的一篇文章，以肠道这一特殊器官为研究材料，通过单细胞分析结合类器官等方法证明肠道的炎症性衰老主要是由于衰老的肠道干细胞导致的，衰老的肠道干细胞表现为在炎症相关的基因位点的染色质的开放，MHC-II表达上调等特征，其表达炎症相关基因是依赖于STAT1通路的。这些结果为炎症性衰老的发生机制提供了新的线索。（@Zhonghua） 【原文信息】 Aged intestinal stem cells propagate cell-intrinsic sources of inflammaging in mice 2023-12-18, doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.013 Nature子刊：多模式活性分选法，鉴定与菊粉互作的肠菌 Nature Communications——[16.6] ① 通过结合多模式细胞分选法、生理试验、稳定同位素探测和基因组分析等，使用荧光标记纳米颗粒追踪菊粉与肠菌间互作；② 识别到大量肠菌可与菊粉结合，其中布劳特氏菌属、柯林斯菌属等是最突出的菊粉响应分类群；③ 利用RACS从11名受试者粪便中分离获得18种菊粉响应物种，其中大多数能在纯培养中降解菊粉，其降解过程会刺激迟缓埃格特菌和产尿石素戈登氏杆菌增殖；④ 使用另一种益生元低聚木糖，发现双歧杆菌属和产气柯林斯菌是其降解物种。 【主编评语】 益生元被定义为促进有益肠道微生物生长的不易消化的膳食成分。然而，在许多情况下，这种能力没有得到系统的评估。近日，维也纳大学研究人员在Nature Communications发表最新研究，通过结合多模式细胞分选法、生理试验、稳定同位素探测和基因组分析等，使用荧光标记纳米颗粒追踪益生元与肠菌间互作，能够鉴定出广泛的菊粉和低聚木糖响应肠道微生物群落，包括新的菊粉响应物种，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Identification of inulin-responsive bacteria in the gut microbiota via multi-modal activity-based sorting 2023-12-14, doi: 10.1038/s41467-023-43448-z 新方法，助力探究细菌、真菌与饮食间的互作 Microbiome——[15.5] ① 通过比较两种研究真菌群落的方法（宏基因组和ITS测序），提出一种富集方案，使用综合内部真菌数据库进行可靠的真菌组分析，并将饮食数据与细菌和真菌群落相关联；② 在真菌基因组物种水平上，霰弹枪宏基因组测序比ITS扩增子测序具有更高的准确性；③ 真菌群落在组成和功能水平上的变化明显大于细菌群落；④ 微生物多样性、成分和功能与习惯性饮食成分有关，而不是由全球饮食变化驱动；⑤ 在觅食方面，细菌和真菌间可能存在竞争性相互作用。 【主编评语】 ITS测序和散弹枪宏基因组学的准确性尚未得到可靠的评估，饮食对细菌和真菌肠道微生物群组成和功能的影响在纵向环境下的研究也很少。近日，巴塞罗那自治大学研究人员在Microbiome发表最新研究，通过比较两种研究真菌群落的方法，提出一种富集方案，发现在食物觅食方面，细菌和真菌间可能存在竞争性相互作用，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Shotgun metagenomics reveals interkingdom association between intestinal bacteria and fungi involving competition for nutrients 2023-12-14, doi: 10.1186/s40168-023-01693-w Nature子刊：微生物相互作用塑造奶酪风味的形成 Nature Communications——[16.6] ① 切达干酪制作过程中，乳球菌株与嗜热链球菌株之间的竞争和合作显著影响风味化合物的形成；② 嗜热链球菌株的蛋白水解特性促进产生更多的肽和氨基酸，可缓解乳球菌的氮源缺乏，并促进核苷酸的从头生物合成；③ 克氏乳球菌株也可通过限制双乙酰和乙妥英的过量形成，减少奶酪异味；④ 乳球菌株间的竞争性代谢机制为克氏乳杆菌与乳酸乳杆菌竞争可用的柠檬酸盐，从而促进双乙酰和乙妥英向α酮戊二酸的转变。 【主编评语】 奶酪发酵和风味形成是由多种微生物活性驱动的复杂生物化学反应的结果。Nature Communications近期发表的文章，对奶酪形成过程中，菌株之间竞争和合作对风味化合物的形成进行探究。（@章台柳） 【原文信息】 Microbial interactions shape cheese flavour formation 2023-12-21, doi: 10.1038/s41467-023-41059-2 刘尽尧等：小分子和活菌药物联合递送可实现协同治疗 Journal of the American Chemical Society——[15] ① 采用活性氧响应的芳香族硫缩醛连接键制备阳离子壳聚糖-药物缀合物，通过静电互作在活菌表面形成纳米涂层；② 口服给药后，包裹的细菌通过涂层屏蔽作用增加对胃肠液抵抗性，以时空同步方式与缀合药物共同递送；③ 到达病变部位后，通过触发硫缩醛键的原位裂解，释放偶联药物和衍生物肉桂醛，发挥抗炎和杀灭致病菌作用，同时诱导纳米涂层解离，实现活菌释放激活；④ 构建结肠炎小鼠模型，联合疗法可实现药物同步靶向递送，发挥协同治疗效果。 【主编评语】 活体微生物药物和小分子化学药物因其各自独特的优势，广泛应用于不同疾病的治疗。然而，二者的联合疗法目前仍然面临生物利用度低、时空分布不均和药物释放不匹配等问题。近日，上海交通大学刘尽尧、吴冯、李茜及团队在Journal of the American Chemical Society发表最新研究，报道了一种可原位降解的前药纳米涂层，同步激活微生物和小分子药物以实现联合治疗，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Triggerable Prodrug Nanocoating Enables On-Demand Activation of Microbial and Small-Molecular Therapeutics for Combination Treatment 2023-11-21, doi: 10.1021/jacs.3c10015 用于预防复发性艰难梭菌感染的菌群药品：2023进展更新 Clinical Microbiology and Infection——[14.2] ① 目前FDA批准了2种商业化菌群衍生药品用于预防rCDI：Rebyota®（RBX2660，辉凌制药）和VOWST®（SER-109，Seres），二者均基于加工健康供体粪便，Vedanta的VE303（源自人粪便的组成明确的细菌群落）也将进行3期试验；② 这些产品都在高风险患者中降低rCDI风险，但幅度小于FMT（与安慰剂相比的风险降低：FMT 50.5%，RBX2660（3期）13.1%，SER-109（3期）28%，VE303（2期）31.7%），不同试验间难以直接比较；③ 所有治疗安全性良好。 【主编评语】 粪菌移植（FMT）是治疗多次复发艰难梭菌感染（rCDI）的标准疗法，一些人类菌群衍生药品也在临床研究方面取得进展。Clinical Microbiology and Infection发表的这篇文章，总结了关于菌群衍生药品用于预防rCDI的2期和3期临床试验，比较了这些药品与FMT在疗效等方面的差异，表明这些菌群衍生药品在预防rCDI上有效，但效果不如传统FMT，在实际应用中需要进一步研究以确定这些药品在治疗策略中的位置。（@mildbreeze） 【原文信息】 Update on Microbiota-derived therapies for recurrent Clostridioides difficile infections, 2023 2023-12-13, doi: 10.1016/j.cmi.2023.12.007 肠道菌群与免疫相关性结肠炎互相影响 Cancer Immunology Research——[10.1] ① 本研究包含18例免疫检查点抑制剂治疗引起的免疫相关性结肠炎（irColitis）；② 虽然在irColitis发病时收集的粪便样本与存在胃肠道症状的对照组具有相当的肠道菌群α-多样性，但irColitis存在粪便微生态失调；③ 5例对类固醇和生物抗炎药难治的irColitis患者接受了健康供体的粪菌移植（FMT），4名患者irColitis症状得到初步改善，两人随后在抗生素疗程后出现ircolitis症状复发，他们接受了第二次FMT，结肠炎临床症状得到改善。 【主编评语】 由免疫检查点抑制剂（ICI）治疗引起的结肠炎（irColitis）是癌症治疗并发症的一个重要原因。近期Cancer Immunology Research发表了一项研究，研究者假设在irColitis发病时就存在异常的粪便微生物群特征，并且通过健康供体的粪便移植（FMT）恢复微生物群可以减轻疾病的严重程度。结果显示，irColitis发病时存在显著的微生物群落改变，在一些类固醇和生物制剂难治性结肠炎病例中，通过FMT治疗患者临床症状得到了改善。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Immune-related colitis is associated with fecal microbial dysbiosis and can be mitigated by fecal microbiota transplantation 2023-12-18, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-23-0498 于君团队：用益生菌干预大肠癌（综述） Chinese Medical Journal——[6.1] ① 目前对结直肠癌益生菌的研究主要集中在降低结直肠癌发病率、减轻治疗相关副作用、增强抗癌治疗效果等方面；② 本综述介绍了传统益生菌和新干预措施（如下一代益生菌和后生元），在结直肠癌的防治作用；③ 本文还讨论了益生菌抗癌作用的潜在机制，包括恢复微生物组成、增强肠道屏障完整性、诱导癌细胞凋亡、致癌物失活和调节宿主免疫反应；④ 本文进一步评价了益生菌作为辅助治疗在提高化疗和免疫治疗疗效方面的新策略。 【主编评语】 肠道内有大量微生物与上皮细胞相互作用，维持宿主健康的生理状态。这些肠道微生物群参与营养底物的发酵，并产生有益的代谢物来调节宿主的体内平衡、代谢和免疫反应。近期香港中文大学于君作为通讯作者在Chinese Medical Journal发表了一篇综述，表明益生菌作为结直肠癌的预防和辅助治疗选择是不可替代的。由于宏基因组测序和细菌基因组编辑技术的进步，与益生菌相关的抗癌作用的证据正在迅速积累，对下一代益生菌（NGPs）和后生元的研究具有巨大的治疗潜力。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Probiotics intervention in colorectal cancer: From traditional approaches to novel strategies 2023-11-30, doi: 10.1097/CM9.0000000000002955 Nature：用可解释的深度学习模型，研发对抗超级耐药菌的全新抗生素 Nature——[64.8] ① 基于39312种化合物抗生素活性和人体细胞毒性特征，采用蒙特卡罗搜索树算法结合深度学习模型，筛选大约1200万种化合物，被预测对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有活性；② 对模型识别的283种候选化合物进行验证，通过在培养皿测试MRSA，进而识别出两个来自同一类别化合物；③ 构建两种小鼠感染模型（皮肤和系统感染），发现这些化合物可将小鼠体内MRSA数量减少10倍；④ 这些化合物可通过破坏细菌维持细胞膜电化学梯度的能力来杀死细菌。 【主编评语】 据世界卫生组织数据显示，2019年全球约有120万人死于由抗生素耐药性加剧的细菌感染，这已超过艾滋病导致的死亡人数。近日，麻省理工学院研究人员在Nature发表最新研究，利用人工智能和可解释的深度学习模型，从超过1200万种化合物中识别出一种全新的新型抗生素类型，可以杀死临床上常见的超级细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。这些化合物对人类细胞的毒性很低，因此成为特别有希望的抗生素候选者，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning 2023-12-20, doi: 10.1038/s41586-023-06887-8 Cell子刊：海绵共生的酸杆菌是天然活性产物来源 Chem——[23.5] ① 通过建立的Trans-PACT法对细菌反式乙酰转移酶聚酮合酶（Trans-AT PKSs）和其聚酮类代谢产物进行了预测分析；② 发现石鳖杆菌中的两个杂合trans-AT PKS-NRPS，其中之一预测其代谢物为伏波唑及类似物；③ 通过靶向代谢分析分离并证实了相关代谢物的存在，并构建了其合成的模型；④ 另一个Trans AT PKS可以合成海绵诱癌素类似物，此外还鉴定了酸杆菌脂和多肽聚酮杂化物等活性物质；⑤ 富含生物合成基因簇的石鳖杆菌是海绵相关天然产物的重要来源。 【主编评语】 无脊椎动物海绵是丰富天然活性产物的来源之一。有研究显示其天然活性产物主要由与其共生生物合成。近期一篇发表在Cell子刊Chem上的研究论文报道了他们从海绵上分离得到一个共生的海洋酸杆菌属的石鳖杆菌，并发现其是生物活性物质的主要来源。（@Zhonghua） 【原文信息】 Animal-associated marine Acidobacteria with a rich natural-product repertoire 2023-12-14, doi: 10.1016/j.chempr.2023.11.003 感谢本期日报的创作者：湖人总冠军，orchid，Leo，九卿臣，mildbreeze，注册营养师陈彬林 点击阅读过去10天的日报： 12-26 | 《自然·综述》年度回顾：炎症性肠病疗法的新进展 12-25 | 口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预 12-21 | 今日Nature：线粒体如何影响肠道脂代谢？ 12-20 | Nature重磅：从微生物暗物质中挖掘40万个新基因家族 12-19 | 周文/贺艳娟/贾伟/陈翔Cell子刊：从肠菌入手，改善多发性骨髓瘤治疗 12-18 | 《自然·综述》年度回顾：晚期大肠癌治疗的新选择 12-17 | Lancet子刊双文齐发：维生素D对心血管病和骨折的预防效果存疑