SOT-109

PRAGUE, Czech Republic & BASEL, Switzerland & BOSTON, MA, USA I April 29, 2025 I SOTIO Biotech , a clinical-stage biopharmaceutical company owned by PPF Group, this week presented preclinical data on two of its leading antibody-drug conjugate (ADC) candidates, SOT109 and SOT106, at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting in Chicago, IL. Preclinical data on SOT109 (anti-CDH17 ADC) and SOT106 (anti-LRRC15 ADC) demonstrate strong anti-tumor activity and favorable tolerability profiles across multiple tumor models, supporting their potential as groundbreaking ADC therapies for various solid tumor types. SOT109 is tailored to be a best-in-class ADC exploiting the highly promising target of CDH17 for treatment of gastrointestinal cancers including colorectal cancer (CRC), where unmet need remains very high. ADCs have shown limited clinical success in CRC to date largely due to a lack of ideal target antigens. CDH17 is a highly promising target antigen homogenously overexpressed in more than 90% of CRC and abundantly expressed in other GI cancers. Its expression in normal adult tissues is largely restricted to the GI tract, reducing the risk of off-target toxicity. SOT109 utilizes a proprietary, highly internalizing and fully human antibody combined with Synaffix B.V.’s leading ADC technology platform. Both the antibody and the epitope it is targeting, as well as the linker/payload design, have been selected to maximize its efficacy and safety. SOTIO’s poster presentation on SOT109 showed the following: SOT106, leveraging LigaChem Biosciences’ clinically validated ConjuAll™ ADC platform for tumor-specific MMAE release, is a potentially best-in-class ADC for the clinically-validated target LRRC15. SOTIO’s oral presentation on SOT106 showed the following: “The data we presented at AACR this week highlights the strength of our next-generation ADCs by addressing areas of high unmet need in oncology,” said Martin Steegmaier, Ph.D., chief scientific officer at SOTIO. “SOT109 continues to show excellent tolerability and strong anti-tumor activity across multiple preclinical models of colorectal cancer, while SOT106 offers a novel precision approach with broad applicability in LRRC15 + sarcomas and other solid tumors. These findings mark important progress in our pipeline and reinforce our commitment to developing highly differentiated ADCs for difficult to treat solid tumors.” Presentation materials will be available here after the presentation concludes. About SOTIO Biotech SOTIO Biotech (SOTIO) is shaping the future of cancer immunotherapies by translating compelling science into patient benefit. The company is advancing an innovative pipeline of mono- and bispecific solid tumor ADC programs at various stages of preclinical development. The SOTIO pipeline also includes two clinical-stage programs: BOXR1030, a metabolically-enhanced CAR-T cell therapy targeting GPC3-expressing tumors; and SOT201, a next-generation PD-1-targeting immunocytokine. SOTIO is a member of the PPF Group. For more information, please visit the company’s website at www.sotio.com . SOURCE: SOTIO Biotech

一年一度AACR会议即将举行，全球各地药企纷纷带来了自家药物的研发进展，药物类型琳琅满目，包括ADC、双抗ADC、小分子药物以及CAR-T细胞疗法等。其中ADC仍然是全球备受关注领域，本文将介绍热门和新颖ADC靶点CDH17、MLSN、PSMA以及CEACAM5以及相对应的ADC药物。  01  CDH17 ADCCDH17是钙粘蛋白超家族的成员，钙粘蛋白超家族是一组钙依赖性细胞粘附分子，对器官发育、组织完整性和癌症进展至关重要。钙粘蛋白包含细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，CDH17结构不同于经典钙粘蛋白，包括EC1到EC7七个cadherin重复序列和18-20个氨基酸的胞内结构域（图1）[1]。图1. CDH17结构在正常组织中，CDH17高度局限于侧膜，隐藏在无法接近的肠道紧密连接处。相比之下，它在50%至90%的胃肠道癌症中过表达和重新分布，导致其暴露于癌细胞表面，因此变得更容易获得。这一独特功能使 CDH17 成为基于抗体的治疗的有前途的靶点。今年AACR会议上，多家公司报道了其CDH17药物研发进展，包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、Tavotek Biotherapeutics的TAVO307、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。1.1 LBL-054LBL-054是由南京维立志博生物开发的靶向CDH17 ADC药物，由人源化 CDH17 IgG1 单克隆抗体与他们专有的接头-有效载荷平台偶联而成。今年AACR会议上，维立志博报道了LBL-054在临床前异种移植模型中表现出抗肿瘤功效（图2）[2]。研究结果显示：LBL-054表现出适当的亲和力和快速的内化。在CDH17阳性癌细胞的杀伤试验中，LBL-054比LBL-054-Dxd偶联物更有效，而LBL-054 比LBL-054-Dxd偶联物更不容易杀死CDH17阴性细胞。而且，LBL-054表现出比LBL-054-Dxd偶联物更强的旁观者效应。LBL-054在血浆稳定性试验中高度稳定。在异种移植模型中，诱导肿瘤消退的单剂量LBL-054比LBL-054-Dxd偶联物更有效，并且比LBL-054-Dxd偶联物的PK更好。总之，通过与具有可切割/亲水接头的高效/旁观者/非pgp底物TOP1i有效载荷exatecan偶联，靶向CDH17的LBL-054在血浆中表现出高稳定性、强大的抗肿瘤活性和良好的异种移植模型中的良好耐受性，支持LBL-054用于CDH17表达肿瘤患者的临床开发。图2. LBL-054的AACR信息1.2 HDM2017HDM2017是由华东医药自主研发的靶向CDH17的ADC，由靶向CDH17人单克隆抗体与CPT衍生物有效载荷化学偶联而得，正在进行IND支持研究。今年AACR会议上，华东医药公布了HDM2017的体外和体内临床前研究结果：HDM2017与CRC和GC细胞表现出优异的细胞结合活性，EC50范围为 0.1-1.0 nM（图3）[3]。此外，HDM2017表现出强大的靶标介导的内化活性，实现了43-75%的内化效率。HDM2017在一系列表达CDH17的肿瘤细胞系中显示出有效的体外抗肿瘤活性。HDM2017处理导致CDH17人CRC（71~97% TGI）和GC（71~90% TGI）异种移植模型中的肿瘤生长显着抑制，表明HDM2017有可能为胃肠道癌症患者提供临床益处。 图3. HDM2017的AACR信息  02  MSLN ADCMSLN（Mesothelin，间皮素）是一种细胞表面分子，以成熟形式表达为通过糖基磷脂酰肌醇键固定在细胞膜上的40 kDa蛋白。MSLN结构主要由细胞外结构域，包含一个信号肽、一个成熟肽和一个跨膜锚定区以及跨膜锚定区组成（图4）[4]。其中成熟肽部分在细胞表面表达，是抗体药物和免疫疗法的主要靶点，MSLN通过跨膜锚定区固定在细胞膜上，使其能够稳定地表达在细胞表面。图4. 间皮素基因及其编码的蛋白质的示意图MSLN在体内与很多信号通路相关，如通过与可溶性或细胞表面MSLN相互作用，MSLN可以触发 Akt、ERK1/2 和 JNK 信号通路。Akt和ERK1/2信号转导的下游作用包括抑制Bim、Bad和Bax，然后抑制细胞凋亡和/或刺激 Bcl-xl/Bcl-2导致细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路显示会增加基质金属蛋白酶7（MMP-7）的表达，从而导致细胞迁移和侵袭速率。MMP-7 通路也可以通过SGK3/FOXO3和p38通路。SGK3/FOXO3 信号转导也被证明会导致DKK1的下调和表达，从而增加细胞迁移（图5）[5]。MSLN的异常与很多疾病相关，在许多实体瘤中过表达，包括卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结直肠癌等。图5. MSLN介导的相关信号通路自发现以来，MSLN一直是各种方式的抗肿瘤疗法开发的目标，有很多不同在研药物类型，包括抗体、CAR-T 和多种ADC药物等。2.1 PF-08052666PF-08052666是由辉瑞与和铂医药合作开发的一种靶向MSLN的ADC，通过可裂解的甲磺酰基嘧啶三肽连接子将抗MSLN单克隆抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂SGD-12280连接而得。PF-08052666 旨在通过新型抗体、差异化有效载荷和更高的药物抗体比 （DAR）来克服上一代抗MSLN ADC的缺点（图6）[6]。在体外，PF-08052666通过向MSLN阳性细胞递送有效载荷来驱动直接细胞毒性，旁观者对共培养的MSLN阴性细胞进行旁观者杀伤活性，并在生理相关浓度的可溶性MSLN存在下保持细胞毒性。在体内，PF-08052666 在各种肿瘤类型（包括卵巢癌、肺癌和结直肠癌）的细胞系和患者来源的异种移植模型中优于基于DM4的抗MSLN基准ADC。这些数据支持PF-08052666正在进行的晚期实体瘤患者1期临床试验，该试验目前正在招募（NCT06466187）。图6. PF-08052666的AACR信息2.2 RC88RC88是由荣昌生物自主研发的新型靶向MSLN的 ADC药物，具有first-in-class潜力，荣昌生物采用自主研发的创新桥接技术，将MSLN靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素（MMAE）连接而得，通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，RC88能够介导抗体的内吞，将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。荣昌生物的ADC平台具有下述主要功能：ADC连接子及载荷优化的筛选平台；专有桥接（Thiel-bridge）偶联技术；连接子、载荷及偶联工艺开发； 连接子、载荷及连接载荷的GMP合成；ADC的DS和DP的GMP生产。RC88已获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，目前正处于晚期实体瘤的I/II期试验中，无论是单药治疗（NCT04175847、NCT06173037）还是联合治疗（NCT05804526）。今年的AACR会议，荣昌生物揭示了RC88的独特特性，RC88 对不同的 MSLN区域具有独特的结合动力学，通过严格的方法具有占主导地位的N端结合位点（图7）[7]。RC88与其他抗MSLN抗体相比，对MSLN阳性癌细胞的结合效果更好，并且在sMSLN干扰下仍保持有效性。与其他抗体相比，它与C端MSLN片段的结合更强，进一步强调了其在肿瘤细胞中的靶向潜力。鉴于其独特的结合特性，RC88可能为治疗MSLN阳性癌症带来增强的临床益处，即使肿瘤细胞中存在sMSLN和各种截短形式的MSLN。因此，RC88在临床研究中可能比其他MSLN ADC具有更大的临床益处。图7. RC88的AACR信息  03  PSMA ADCPSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种II型跨膜糖蛋白，包含跨膜结构域、细胞外结构域以及酶活性区域，PSMA具有N-乙酰基-α-氨基己糖苷酶（GluN）的酶活性，能够水解N-乙酰氨基己糖苷，这种酶活性在某些生理和病理过程中发挥作用（图8）。图8. PSMA的结构PSMA在绝大多数前列腺癌（PCa）细胞中高表达（正常值的100-1000倍），包括晚期疾病患者、去势抵抗性疾病患者和低分化疾病患者。此外，PSMA对前列腺癌细胞的内化率很高。由于其在前列腺癌中的普遍存在以及上述特征，PSMA已成为前列腺癌患者影像学模式和治疗方法研究的有吸引力的目标，是一个成熟的靶向前列腺癌的诊断和治疗领域，目前开发的靶向PSMA的治疗方法有放射性配体治疗、ADC药物和CAR-T细胞疗法等。3.1 GenSci143B7-H3和PSMA都是在PCa中表现出高水平表达的肿瘤相关抗原，用单一药物双重靶向它们代表了治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一种有前途的治疗方法。GenSci143是由金赛药业开发的一种高度差异化的B7-H3 x PSMA双抗ADC，由针对B7-H3和PSMA的双特异性抗体、高度稳定但可切割的连接子和有效的拓扑异构酶1抑制剂有效载荷组成。GenSci143作为新型靶向癌症疗法的潜力目前正在临床前研究中进行评估。今年AACR会议上，金赛药业带来了GenSci143最新进展：GenSci143在表达B7-H3或PSMA或两者TAA的肿瘤细胞中显示出很强的体外结合、内化和细胞毒性（图9）[8]。在体内，GenSci143在不同B7-H3和PSMA表达水平上有效诱导肿瘤消退，并显示出优于DS-7300和ARX517类似物的抗肿瘤功效。此外，GenSci143的体外血浆稳定性比DS-7300好得多。食蟹猴以10 mg/kg 静脉注射后，GenSci143表现出良好的药代动力学特征，在任何时间检查的血清游离有效载荷浓度均低于1.0 ng/mL。在食蟹猴的非GLP重复剂量毒性试点研究中，GenSci143的耐受性良好，根据 PK-PD 建模和模拟，其治疗指数明显高于 DS-7300。这些结果表明，GenSci143有可能成为mCRPC患者的有效治疗选择，并支持其在IND支持研究中进一步评估。图9. GenSci143的AACR信息3.2 SDV2102SDV2102是由Syndivia开发的一种靶向PSMA的ADC药物，采用GeminiMab™技术将新型抗PSMA抗体D1与微管蛋白抑制剂MMAE偶联而得，主要用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）值得注意的是，SDV2102 的药物抗体比（DAR）为 1，允许更高的剂量和更高的疗效，而不会成比例地增加全身毒性，从而提高治疗指数。今年AACR会议，Syndivia带来了SDV2102 的临床前评价结果：在C4-2 细胞来源的异种移植物（CDX）模型中，当以等剂量的 MMAE 给药时，SDV2102 显示出比使用通用J591抗体或D10抗体构建的经典DAR4 ADC具有显著更高的抗肿瘤功效（图10）[9]。此外，SDV2102在具有低至中等PSMA表达水平的患者来源异种移植物 （PDX）模型中显示出有效的活性。大鼠药代动力学研究表明，SDV2102 具有良好的特征，与未偶联的 D10 抗体非常相似，表明在循环中保持了抗体样特征。C4-2 模型中的剂量反应研究确定了2.5 mg/kg的最小有效剂量。对非人灵长类动物的毒理学研究表明，在高达 24 mg/kg 的剂量下没有重大毒性，未达到最大耐受剂量（MTD），表明治疗窗口很宽。SDV2102 的治疗指数为 38，具有相当大的安全边际。这些临床前结果支持 SDV2102 作为治疗 mCRPC的有前途的治疗候选药物进入临床试验。图10. SDV2102的AACR信息  04  CEACAM5CEACAM5（通常称为CEA）是癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAM）家族的成员之一。CEACAM家族包含12个成员，其中CEACAM5是最早被发现并广泛研究的成员（图11）[10]。CEACAM5通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）与细胞膜结合，包含7个免疫球蛋白样结构域，一个可变（IgV）样结构域（N结构域），以及三个重复单元，包括六个IgC样结构域（A1-B3）图11. CEACAM家族成员结构CEACAM5在多种上皮肿瘤中高表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌，靶向CEACAM5的治疗策略正在不断开发中，包括ADC药物、单域抗体药物偶联物（UdADC）、双特异性抗体以及CAR-T细胞疗法等。4.1 BG-C477BG-C477是由百济神州开发的一款靶向CEACAM5（CEA）的ADC药物，由CEACAM5特异性抗体通过可切割接头与Top1i有效载荷偶联（药物抗体比 = 8）组成，主要用于治疗晚期实体瘤，特别是肺癌和胃肠道肿瘤。今年AACR会议，百济报道了BG-C477的研发进展。与抗CEA DM4 ADC相比，BG-C477与表达CEA的MKN45细胞具有特异性结合和更强的内化活性。BG-C477在不同CEA表达水平的细胞系中表现出稳健且CEA依赖性的细胞毒性。在与CEA阳性MKN45和阴性HCT116细胞混合的共培养杀伤试验中观察到BG-C477的有效旁观者效应，表明具有治疗异质性 CEA 表达的肿瘤的潜力。在动物研究中，BG-C477在多个表达CEA的CDX 和PDX模型中显示出有效和剂量相关的单药疗效。此外，BG-C477在GC和CRC PDX模型中表现出优异的抗肿瘤功效，而抗CEA DM4 ADC无效。综上所述，BG-C477 是一种很有前途的CEA靶向ADC，在多种类型的肿瘤中具有很强的抗肿瘤活性。评估 BG-C477 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性的人体研究正在进行中（NCT06596473）[11]。图12. BG-C477的AACR信息  小结  2025年AACR会议即将举行，ADC仍然是备受关注的领域，不仅有很多ADC带来了最新临床进展，也有很多新颖的ADC靶点涌现，如CEACAM5、Ly6E和CLDN6等。 主要参考文献 1.CDH17 (cadherin 17, LI cadherin (liver-intestine))2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/70703.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/71134.Raffit Hassan et.al, Mesothelin: A New Target for Immunotherapy, Clin Cancer Res. 2004 Jun 15;10(12 Pt 1):3937-42.5.Joshua R. Faust et.al, Mesothelin: An Immunotherapeutic Target beyond Solid Tumors, Cancers (Basel). 2022 Mar 18;14(6):1550.6.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/71227.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/30798.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/32009.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/712010.Benny Johnson and Daruka Mahadevan, Emerging Role and Targeting of Carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule 6 (CEACAM6) in Human MalignanciesClinical Cancer Drugs, 2015, 2, 100-111.11.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3221共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？