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特发性肺纤维化（IPF）无疑是新药开发最难啃的骨头之一，尽管如此，恒瑞医药依然执着坚持。 CTGF：放弃 结缔组织生长因子(CTGF)是一种调节细胞增殖、迁移和粘附的生长因子，其的作用是促进成纤维细胞增殖和细胞外基质形成等，并且其过量产生已被认为在纤维化途径中发挥重要作用，尤其是那些TGF-β依赖性的纤维化途径。 恒瑞开发的HR-1906，据悉是一款靶向CTGF的单克隆抗体，于2023年1月启动了一项治疗IPF的Ⅱ期临床试验，至今未进行更新。而且恒瑞官网和2024年上半年报告也删除了该管线，基本意味着HR-1906已遭放弃。 恒瑞的放弃或许与领先的竞争对手失败有关？ 作为该靶点的领航者，FibroGen/百时美施贵宝合作开发的靶向于CTGF单抗Pamrevlumab(FG-3019)，2023年6月公布了其治疗IPF的首响III期临床试验（ZEPHYRUS-1）结果，未达到第48周用力肺活量(FVC)相对基线变化的主要终点。FibroGen宣布，根据ZEPHYRUS-1的结果，第二项III期临床试验ZEPHYRUS-2将停止。 ATX：换新 Autotaxin(ATX)系外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP2)家族成员，可将溶血性磷酰胆碱(LPC)转化为胆碱和溶血性磷脂酸(LPA)。LPA通过溶血磷脂酸受体1（LPAR1）诱导成纤维细胞迁移/积聚和血管渗漏，从而促进纤维化的进展。研究表明，ATX- LPA轴与纤维化密切相关。在IPF患者的支气管肺泡灌洗液中，可见ATX和LPA水平的显著上调，故靶向ATX有望为IPF治疗提供新策略。 由广东恒瑞医药有限公司开发的HRS-9813片于今年7月启动治疗特发性肺纤维化的Ⅰ期临床试验。临床前小鼠特发性肺纤维化药效数据显示，HRS-9813给药后可显著改善肺功能和肺纤维化，安全性良好。推测HRS-9813片可能为ATX抑制剂。 在该机制赛道，百时美施贵宝于2011年收购Amira Pharmaceuticals获得了LPA1拮抗剂BMS-986278，II期研究表明，与安慰剂相比，BMS-986278治疗26周可将预测用力肺活量百分比(ppFVC)的下降率降低62%。BMS-986278治疗IPF的III期试验正在进行中。而安进同类项目AMG 670紧随其后也正在进行IIb期临床试验。人福医药开发的ATX抑制剂HW021199片正在进行Ⅱa期临床试验。 延伸阅读：IPF也疯狂：新药开发“三剑客”突围 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进展性的间质性肺疾病，主要症状为进行性加重的呼吸困难，肺功能下降，持续性干咳、胸闷、疲劳等，急加重时可出现低氧血症和急性呼吸衰竭。 IPF预后较差，从诊断开始中位生存期仅2~3年。虽然IPF被认定为“罕见”疾病，但亚洲地区的发病率已达每年每10万人1.2~4.16例，欧洲和北美地区每年每10万人2.8~19例），全世界大约已有300万例IPF患者。 遗憾的是，IPF由于发病机制复杂，目前全球范围内仅有吡非尼酮和尼达尼布被批准用于治疗。其中吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，可调节转化生长因子-β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板源生长因子(PDGF)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，具有抗炎、抗氧化及抗纤维化的作用。非尼酮能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率（FVC），可能在一定程度上降低病死率。 尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮 生长因子受体（VEGFR）及成纤维细胞生长因子受体。尼达尼布能够显著地减少IPF患者FVC下降的绝 对值，一定程度上缓解疾病进程。 由于两款药物都会产生显著不良反应，从而限制临床给药及其疗效潜力发挥，因此抗IPF药物治疗手段仍亟待开发。目前，研发主要集中于以下靶点。 PDE是一个酶家族，由11个家族亚型成员，其主要负责催化第二信使环状核苷酸（cAMP和cGMP）水解，进而对细胞代谢发挥重要作用。 研究发现，细胞内cAMP水平过低与呼吸系统疾病以及以免疫系统失调为特征的疾病（包括银屑病和其他慢性炎症）的发病机制有关。而细胞内的cAMP水平主要受腺苷酸环化酶（AC）和磷酸二酯酶4（PDE4）的活性控制。受到刺激时，AC通过将ATP转化为cAMP来提高cAMP水平。因此，开发PDE4抑制剂开始受到重视。 勃林格殷格翰开发的一款口服PDE4B抑制剂BI 1015550已处于临床III期，拟开发适应症为IPF。BI 1015550对PDE4B具有优先的酶促抑制作用。PDE4B在控制钙诱导的钙释放过程方面发挥作用，优先抑制PDE4B可维持治疗肺纤维化的疗效，同时避免某些不良事件。II期临床研究表明，BI 1015550在12周治疗的临床试验中表现出较好的潜力，延缓了IPF患者的肺功能下降率。在延缓IPF患者肺功能下降速度方面，BI 1015550优于安慰剂的概率超过98%。 国内海思科的HSK44459刚于近日获得临床试验默示许可。HSK44459是一种高选择性PDE4B抑制剂，可以通过抑制炎性因子的渗出和成纤维细胞的增殖活化，达到抗炎和抗纤维化的作用。HSK44459预期在保留抗炎效果的基础上，能减少胃肠道、中枢神经等不良反应。 研究发现，LPA1能促进肺泡上皮细胞凋亡，并诱导成纤维细胞趋化至损伤部位，增强其增殖和胶原蛋白分泌以及对细胞凋亡的抵抗力。LPA1水平的升高和LPA1的激活与肺纤维化的发病机制相关。一项临床前研究发现，拮抗LPA1的作用可能有利于治疗肺损伤和肺纤维化。因此业界将LPA1定位为IPF和其他纤维化疾病有前景的治疗靶点。 BMS的BMS-986278是一种潜在FIC小分子LPA1拮抗剂，目前正作为一种新型抗纤维化治疗药物在IPF患者中进行评估。研究结果显示，与安慰剂相比，每天服用两次60 mg的BMS-986278并持续26周，可以让IPF患者的预测用力肺活量百分比（ppFVC）降低69%。 CTGF是1991年Bradham等首先在人脐静脉内皮细胞的条件培养基中发现的，CTGF对成纤维细胞具有促细胞增殖、迁移及分化等作用。研究发现，IPF患者的CTGF明显增加，因此，抗CTGF抗体药物可以通过中和结缔组织生长因子，达到治疗IPF的目的。 Pamrevlumab是由Fibrogen（珐博进）研发的一种全人源单克隆抗体，是一种CTGF抑制剂。Pamrevlumab用于治疗IPF的III期临床研究正在进行中。 目前，IPF整体疾病认知率较低，早期鉴别诊断困难，确诊后中位生存期仅2~3年，被誉为“不是癌症的癌症”，令人遗憾的是，由于具体的病因至今尚未明确，在过去数年里，针对IPF的治疗方法几乎没有新的突破和创新，传统药物并不能逆转肺纤维化进程，只能延缓或稳定疾病进展，改善肺功能，且有一部分患者因不良反应无法耐受治疗。IPF新疗法的开发，已到了十分迫切的程度。 参考来源： 1、Herrmann FE et al. (2022) BI 1015550 is a PDE4B Inhibitor and a Clinical Drug Candidate for the Oral Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front Pharmacol. doi: 10.3389/fphar.2022.838449. 2、Schaefer CJ et al. Antifibrotic activities of pirfenidone in animal models. Eur Respir Rev 2011;20: 85–97. 3、Bristol Myers Squibb’s Investigational LPA1 Antagonist Reduces Rate of Lung Function Decline in Progressive Pulmonary Fibrosis Cohort of Phase 2 Study，Retrieved Sep 12, 2023 fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20230908930377/en/. 4、Esther SK, Gillian MK. Pirfenidone: A review of its use in idiopathic pulmonary fibrosis. Drugs. 2015;75:219–30. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。