LPAR1

2024年2月，国外Biotech公司公布活性分子1. NivasorexantNivasorexant（ACT-539313）是 Actelion 公司生产的一种口服选择性 OX1 受体拮抗剂，是首个进入临床开发阶段的产品，最近完成了针对暴食症的概念验证 II 期临床试验。图片来源：February 2024 (drughunter.com)Jodi T. Williams等人报告了从双重奥曲肽受体拮抗剂开始的发现工作，并描述了一个偶然的发现引发的药物化学计划，最终确定了强效的 SO1RA ACT-539313。该化合物在大鼠日程表诱发的多尿症模型中的疗效支持了将其作为临床前候选药物的决定。对 DORA 系列进行先导化合物优化的过程中，研究者发现了一种结构修饰，这种修饰导致了从双重拮抗作用到 OX1 选择性拮抗作用的转变，原始吡咯烷系列的主要缺点，即在人类肝脏微粒体中的稳定性和 CYP3A4 抑制作用，也可以通过将中心环改为吗啉来解决。对 OX1 的效力、选择性和溶解性进行微调后，一些化合物被优先用于评估其在中枢神经系统中的分布。化合物 20（ACT-539313）成为最有希望进行体内研究的候选化合物。4-Acyl-3-triazolobenzylmorpholines 的 hOX1/OX2 IC50、选择性和人体微粒体稳定性在吗啉核心（20）的合成中，首先使用市售的 N-叔丁氧羰基-3-碘-二苯基丙氨酸，对其进行叔丁氧羰基脱保护，然后还原成相应的氨基醇。先用氯乙酰氯酰化，然后环化，得到吗啉酮 I-3。随后用 1,2,3-三唑进行芳基化、酰胺还原，再与所需的羧酸进行酰胺偶联，就得到了目标化合物。合成 4-酰基-3-苄基吗啉（20）基于可溶性和易于合成的考虑，化合物 20（ACT-539313）被优先用于药物开发。化合物 20（ACT-539313，nivasorexant）已经完成了 I 期临床试验，最近又完成了针对暴食症的 II 期临床试验，但未达到主要终点。2. ACT-1016-0707Cyrille Lescop等人发现新型、口服活性和选择性 LPA1 受体拮抗剂 ACT-1016-0707，可作为治疗纤维化疾病的临床前候选药物。图片来源：February 2024 (drughunter.com)ACT-1016-0707是来自 Idorsia 的一种强效口服活性 LPAR1 拮抗剂，在小鼠血管渗漏靶点接合模型中显示出疗效，被选定用于治疗纤维化疾病的临床前开发。值得注意的是，ACT-1016-0707 在结构上有别于之前公开的 LPAR1 拮抗剂，这可能有助于将其与其他因肝胆毒性问题而受阻的临床候选药物区分开来。哌啶 3 是一种强效、选择性溶血磷脂酸受体亚型 1 受体（LPAR1）拮抗剂，在小鼠皮肤血管渗漏靶点参与模型中显示出疗效。然而，化合物 3 与人体血浆蛋白结合率很高，在大鼠体内的清除率也很高，这可能会严重阻碍其临床开发。经过不断的先导优化，最终开发出了药效强、蛋白结合率低、代谢稳定、口服活性高的氮杂环丁烷 17。大鼠药代动力学（PK）研究显示，17 在肝脏中蓄积。体外研究表明，17 是有机阴离子共转运多肽 1B1 （OATP1B1）的底物。虽然类似物 24 不再是 OATP1B1 的底物，但 PK 研究表明该化合物会进行肠肝再循环。将羧酸侧链替换为非酸性的硫酰胺分子并进一步微调支架后，产生了强效、口服活性的 LPAR1 拮抗剂 49，并将其用于治疗纤维化疾病的临床前开发。从 Boc 保护的氮杂环丁烷-3-羧酸 73（方案 3）开始制备磺酰胺 48。在吡啶中用 POCl3 活化酸 73，然后与 6-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺偶联，得到酰胺 96，产率中等。将溴吡啶分子与异丙烯基硼酸频哪醇酯进行铃木偶联，可以得到产率较高的烯烃 97。在 Pt2O 催化下，右侧吡啶上的异丙基被氢化，而左侧的 2-氯吡啶基没有被还原（98）。通过 Boc 脱保护，得到氮杂环丁烷 99，在碱存在下用硫酰胺处理 99，将其转化为所需的硫酰胺 48。同样，氮杂环丁烷 63与磺酰胺反应也可得到磺酰胺 49。制备氨基磺酸 48 和 49a体外数据表明，化合物 49 是一种强效、选择性 LPAR1 拮抗剂，在 LPA 诱导的皮肤血管渗漏小鼠模型中具有口服活性。基于上述特性，硫酰胺 49 被选为治疗纤维化疾病的临床前开发候选药物，目前正在进行首次人体试验研究。3. CT1812CT1812是Cognition Therapeutics 公司生产的一种具有口服活性和脑渗透性的 sigma-2 受体拮抗剂，目前正处于治疗阿尔茨海默病的 II 期临床7研究阶段。图片来源：February 2024 (drughunter.com)Gilbert M. Rishton等人开发了一种无偏见的表型神经元测定法来测量可溶性 Aβ 寡聚体的突触毒性效应。筛选了一系列通过条件提取法制备的中枢神经系统类药物小分子。发现了能防止和逆转神经元中 Aβ 寡聚体的突触毒性效应的化合物，首款口服小分子研究药物 7（CT1812）正在进行治疗阿尔茨海默病的研究。异吲哚啉抗 AβO 化合物的一般合成方法已经开发出来。通过钯介导的芳基碘化物 14 和 15与 2-甲基-3-丁炔-2-胺的偶联，得到了 gem-二甲基取代的丙炔胺 16 和 17（17 的收率为 74%），从而可以直接获得 gem-二甲基取代的异吲哚啉。这些化合物随后被氢化为中间胺 19 和 20（20 的产率为 100%）。现有的手性 α-甲基胺 12 和 18以及 gem-二甲基取代胺 19 和 20 与相应的双苄基溴 21-23 缩合，得到异吲哚啉抗 AβO 化合物 4-7（7 的收率为 63%）。制备异吲哚啉化合物 4-7化合物 7（CT1812）是口服治疗阿尔茨海默病的第一类小分子候选药物。与安慰剂相比，CT1812 能显著提高 AD 患者 CSF 中 Aβ 寡聚体的浓度，降低突触蛋白和磷酸化 tau 片段的浓度，并逆转 CSF 中许多表达失调的 AD 相关蛋白。4. AZD1390AZD1390 是AstraZeneca公司生产的一种强效、选择性共济失调毛细血管扩张症突变激酶（ATM）抑制剂，具有良好的临床前 PK 和 NHP PET 研究中显著的脑暴露，被选中用于临床开发，以探索 ATM 对颅内恶性肿瘤的放射增敏作用。图片来源：February 2024 (drughunter.com)从临床候选药物 AZD0156 （4 ）开始，Kurt G. Pike等人对咪唑喹啉-2-酮支架进行了研究，目的是改善其在人体中的中枢神经系统暴露。除了调节亲脂性，他们还探索了旨在减少氢键、碱性和分子灵活性的策略。这些研究发现化合物 24（AZD1390）是一种非常有效的 ATM 选择性抑制剂，具有良好的临床前药代动力学特征。化合物 24 作为临床候选药物被开发，以探索 ATM 对颅内恶性肿瘤的放射增敏作用。通过对咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮系列进行优化，在提高 BBB 穿透性的同时，保持了 4 所固有的出色药效、选择性和特性，最终确定了首个据报道适合临床开发的脑穿透性 ATM 抑制剂 24（AZD1390）。目前，AZD1390（24）正处于与放疗联合治疗颅内恶性肿瘤的 1 期临床研究中   探索无环碱性取代基。碱性中心和芳香核心之间的四原子连接物（丙氧基）似乎是提高药效的最佳选择，在 24 号喹啉上引入一个氟后，化合物的各种性质达到了令人满意的平衡，符合我们的进展标准。 无环碱性取代基的 SARa从6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯 37 开始，制备了一系列 7-氟喹啉类似物。溴化物 38 与 6-氟吡啶-3-基)硼酸反应生成中间体 39，中间体 39 随后与一系列环胺发生 SNAr 反应，生成化合物 12 和 16。O 键类似物（21 和 24）是39 与适当的醇（用氢化钠预处理以形成烷氧化物）进行处理而制备的。在这些情况下，对反应条件和亲核剂化学计量的控制足以防止喹啉的 C-7 氟发生位移。含碱性侧链的 7-氟-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成5. TYA-108TYA-018 是 Tenaya Therapeutics 公司的一种临床前小分子 HDAC6 抑制剂，在射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）雄性小鼠模型中显示出临床前疗效。值得注意的是，TYA-018 在与 SGLT2 抑制剂联用时显示出更强的疗效，治疗 HFpEF 的一个有前途的靶点。此外，TYA-018 还能抑制人心脏成纤维细胞的活化，增强心肌细胞的线粒体呼吸能力。图片来源：February 2024 (drughunter.com)中间体化合物3的合成目标化合物TYA-108的合成参考文献https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01894https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01827https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.1c00048https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02277声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

于制药界而言，2023年应该是旧潮退去和新潮涌起的一年。随着新冠疫情威胁的不断弱化，相关产品逐渐失去市场空间和舆论的主导权，ADC、减肥的研发热潮席卷了制药行业。据医药魔方Nextpharma数据库统计，2023年ADC药物领域达成了58项合作/许可/收购交易，总交易金额高达563亿美元，而2022年这两个数字分别为49项和252亿美元。于GLP-1赛道而言，2023年进入申报临床（IND）和临床阶段的GLP-1项目已达到171个，举目望去已是“红海”一片。与之相对的，研发热点的轮动也会影响一家药企的研发资源分配，例如默沙东、辉瑞、阿斯利康等公司已声势浩大地加码ADC投资。而从更多MNC制药巨头的研发投入数据上，我们也更能感受到产业热点的变化以及各家药企的战略应对。2023年制药巨头研发投入TOP10NO.1 默沙东2023年，默沙东在财报中报告的研发投入为305.31亿美元，相比去年上涨了126%。这样的数据是令人震惊的，但绝不是计算有误，而是因为默沙东在2023年完成了3宗金额较大的合作及收购交易。以220亿美元引进第一三共的3款ADC产品，其中首付款55亿美元已支付，计入当年研发投入费用；以103亿美元（拟定金额为108亿美元）收购Prometheus Biosciences，于2023年6月16日完成收购；以11亿美元（拟定金额为13.5亿美元）收购Imago Biosciences，于2023年1月11日完成收购。若去除这些成本，默沙东在2023年的研发投入则为136亿美元，占总收入23%，与2022年数字接近。默沙东的内部和外部举措表明，寻找Keytruda（简称K药）之外的业绩增长点是其目前及未来的业务焦点。从近两年的交易来看，默沙东今后的肿瘤业务重心将聚焦于抗体偶联药物（ADC）。目前，默沙东至少已吸纳9款临床前及临床ADC，其中5款已进入后期开发阶段，包括已申报上市的HER3 ADC和TROP2 ADC、处于III期阶段的B7-H3 ADC以及处于II/III期阶段的CDH6 ADC和ROR1 ADC。来源：默沙东2023年财报PPT“单抗+ADC”策略已成为当下热门的抗肿瘤药物组合方向，默沙东亦在探索将ADC药物与K药联用对各类癌症的治疗效果。2023年12月，“维恩妥尤单抗（商品名Padcev）+K药”获FDA常规批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，这是默沙东在“ADC+K药”联用策略上顺利迈出的一大步。除了维恩妥尤单抗以外，默沙东还在尝试将K药与其它ADC药物进行联用，如维迪西妥单抗、戈沙妥珠单抗和Datopotamab deruxtecan。但以新一代抗肿瘤产品替代如今的“药王”K药并不是默沙东的全部想法，毕竟过于依赖一款产品容易导致其跌入独木难支的困境。且不谈供不应求的九价HPV疫苗产品Gardasil 9，在肿瘤领域之外，心血管疾病和免疫性疾病已成为默沙东瞄准的新投资方向。Sotatercept、Enlicitide（MK-0616）和Tulisokibart（PRA-023）即是默沙东即将在这两大领域推出的重磅产品。NO.2 强生2023年，强生正式完成了消费者健康业务的拆分，其分拆公司Kenvue于2023年5月4日在纳斯达克上市，其股价首日即大涨22%，市值也达到了410亿美元。分拆业务后的强生致力于成为一家更为纯粹的制药企业，其在药物开发上的投入也有所增加，达到了150.85亿美元（+6.7%），创下新纪录。若非默沙东在合作及并购上掷下百亿美金，强生仍将蝉联MNC研发投入费用榜首。2023年，强生为自身划定了三大重点进击方向：神经科学、肿瘤学和免疫学。为此，强生痛定思痛，毅然决然舍弃了部分缺乏市场竞争力的研发项目（主要是传染病和疫苗领域的在研药物），如已进入III期阶段的RSV疫苗VAC18193（JNJ-64400141）。此外，强生还宣布退出乙型肝炎和丁型肝炎领域。2024年，强生将有多款产品或其新适应症迎来监管批准决定：Aprocitentan（商品名Opsumit）治疗肺动脉高血压患者（今日已批准）；马昔腾坦他达拉非复方（商品名Opsynvi）治疗肺动脉高血压患者；兰泽替尼+埃万妥单抗一线及二线治疗EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者；达雷妥尤单抗皮下注射剂型（商品名Darzalex Faspro）+硼替佐米+地塞米松治疗适合接受造血干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤患者；西达基奥仑赛（商品名Carvykti）二线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。NO.3 罗氏罗氏是2022年在研发方面上支出最多的MNC，与强生的研发投入费用差距不到1亿美元。2023年，罗氏的研发支出下调至132.37亿瑞士法郎（约为147.95亿美元），相比去年（140.53亿瑞士法郎）下降了5.8%。在经历了一系列临床失利后，罗氏选择谨慎一些前进，“钱需花在刀刃上”。罗氏首席执行官Thomas Schinecker曾在2023年9月举办的制药日活动（Pharma Day 2023）上表示，只有在充分评估在研药物的研发成功可能性后才会将其推进至III期阶段，以防止重蹈2022年多项临床失败的覆辙。罗氏近15年研发成功率（来源：罗氏2023制药日PPT）自2023年至今，罗氏有多款后期产品取得了积极进展，包括Crovalimab（可伐利单抗）、Inavolisib、Tiragolumab等产品。可伐利单抗是罗氏在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）领域推出的第一款产品，其已在两项III期研究中取得了非劣效于一代C5抑制剂依库珠单抗（商品名Soliris）的积极结果。今年2月，该产品已率先在中国上市，加入与依库珠单抗的市场竞争。Inavolisib可能是目前选择性最高的PI3Kα抑制剂，其对PI3Kα的选择性比PI3Kβ/δ/γ高300倍。在III期INAVO120研究中，Inavolisib联合哌柏西利和氟维斯群可将PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）延长至15个月，将疾病进展风险降低了57%。来源：SABCS 2023大会PPT在阴雨连绵的TIGIT赛道，罗氏也为提振行业的信心贡献了一个积极信号。今年1月，Tiragolumab联合阿替利珠单抗和化疗治疗食管鳞状细胞癌的III期SKYSCRAPER-08研究达到了主要终点。此外，在I/II期MORPHEUS-liver研究中看到希望后，罗氏已迅速启动了Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗肝细胞癌的III期IMbrave152研究。默沙东和强生看中的难治性高血压和自免疾病领域，罗氏亦有所动作。2023年，罗氏先后以28亿美元和71亿美元获得了高血压RNAi疗法Zilebesiran和TL1A单抗RVT-3101的权益。NO.4 诺华2023年，诺华在财报中报告的研发投入为113.71亿美元，相比去年上涨了13.8%。2023年4月，诺华在公布Q1业绩时透露，将其产品管线削减10%（150→134），意在将预算集中在5大治疗领域：心血管疾病、血液学、实体瘤、免疫学和神经科学。对此，诺华首席执行官Vas Narasimhan博士解释道：“我们的项目比同行多，这导致每个项目的投资比同行少。在临床前或临床早期阶段进行大量投资可以帮助我们走得更快，并尽可能探索更多的治疗线以及更多的适应症。”重点方向确定后，诺华也加大了在放射性药物赛道的投资，例如与Bicycle Therapeutics达成了一项17亿美元的合作协议，进一步巩固其领导地位。市场潜力隐藏多年的IgAN肾病领域也进入了诺华的视野，该公司出手32亿美元并购了Chinook Therapeutics，获得了包括增殖诱导配体（APRIL）单抗Zigakibart在内的多款产品。诺华预计在今年向FDA递交加速批准Zigakibart上市的申请。在公布2023年财报时，诺华再次调整了其重点开发领域——心血管-肾脏-代谢疾病、免疫学、神经科学和肿瘤学。NO.5 阿斯利康2023年，阿斯利康在财报中报告的研发投入为109.35亿美元，相比去年上涨了12%。阿斯利康表示，这是因为有多款产品在2023年取得了出乎预料的进展，决定继续推进其开发工作。据阿斯利康2023年财报，已启动了多达27项III期临床试验，其中10项临床试验将证明其产品具有成为“重磅炸弹”药物的潜力。来源：阿斯利康2023年财报PPT除了产品，阿斯利康也在持续投资技术平台，以提高其研发能力。去年，阿斯利康大举进军细胞疗法赛道，在增加外部合作的基础上，还接连出手并购了Quell Therapeutics和亘喜生物，顺道开启了MNC并购中国Biotech的新潮流。来源：阿斯利康2023年财报PPT作为心血管-肾脏-代谢领域的领军企业，阿斯利康同样也在持续关注高血压领域的研发进展。2023年初，阿斯利康以18亿美元收购CinCor Pharma，获得了新型降压药物——醛固酮合成酶（ALDOS）抑制剂Baxdrostat。该药物已于2023年11月推进至III期阶段。阿斯利康首席执行官Pascal Soriot表示，公司将基于科学制定新的研发战略。“我们相信，公司的管线将会在未来10年内愈加丰富，这当然也会促进业绩的增长。我们正在投资新的科学，这些科学将塑造医学的未来，并塑造阿斯利康的未来。”NO.6 辉瑞2023年，新冠产品对业绩的buff加成进入倒计时，辉瑞的业绩也因此大幅下跌。重新审视管线后，辉瑞调整了战略重点，再度将精力集中于肿瘤领域。以430亿美元收购Seagen便是辉瑞为争夺肿瘤领域市场份额下的一步先行棋。在完成对Seagen的收购后，辉瑞的研发管线增加了36款抗肿瘤产品，其今后的产品重心也将以ADC、双抗和小分子药物为主。辉瑞肿瘤学部门首席科学官Jeff Settleman博士表示：“我们现在具有独特的优势，可以推出业内最广泛的ADC产品组合，其中包括各种新颖和具有差异化优势的项目。”为支持战略调整计划，辉瑞进行了大裁员，也削减了研发支出。2023年，辉瑞报告的全年研发投入为106.79亿美元，相比去年下降了6.6%。与此同时，辉瑞在下半年也摒弃了5个早期项目，包括1款酪氨酸蛋白激酶7（PTK7）ADC、1款小分子磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂、1款CD47/PD-L1双抗、1款小分子HPK1抑制剂以及1款ROBO2-Fc融合蛋白。在抗肿瘤药物之外，辉瑞仍然会抽出一部分精力开发疫苗和自免产品。在流感肆虐的当下，辉瑞正在与BioNTech合作开发一款mRNA疫苗PF-07252220以降低流感发生率。辉瑞会否通过流感疫苗再创千亿美元营收辉煌，倒是可以再期待一下。前面提到的TL1A单抗RVT-3101也是辉瑞持有部分权益的产品。在炎症性疾病领域，辉瑞已推出Etrasimod和阿布昔替尼两款潜力产品为后续产品铺路。目前，辉瑞管线中至少有9款自免产品处于II期或III期阶段。NO.7 礼来2023年，礼来的研发支出为93.13亿美元，相比2022年上涨了29%。这主要是因为礼来在Q4推进了多款后期产品和早期产品的开发。接下来，礼来打算继续加速推进研发项目。在2023年财报电话会议上，礼来首席财务官Anat Ashkenazi表示，预计2024年的研发费用增长比例将高于营销、销售和管理费用的增长比例。2023年是礼来凭借GLP-1药物怒刷存在感的一年。这一年，GLP-1R/GIPR激动剂替尔泊肽接连在4项减肥III期研究中取胜，并顺利在2023年11月获批减肥适应症（新增商品名Zepbound）。在不到两个月的时间内，该产品即大卖1.749亿美元。礼来的另一款减肥产品——GLP-1R/GCGR激动剂Mazdutide（玛仕度肽）目前处于II期阶段，不过其合作伙伴信达生物推进得更快，已在中国提前其上市申请。此外，礼来也正在开发可口服的GLP-1药物。与从递送途径解决口服需求的诺和诺德不同的是，礼来选择的突破方向为小分子GLP-1R激动剂——Orforglipron目前正在开展3项减肥III期临床和4项降糖III期临床。总是能站上研发风口的礼来，自然也看到了放射性药物的潜力。2023年10月，礼来以14亿美元收购了放射性药物公司POINT Biopharma，打响加入赛道竞争的第一枪。2023年，礼来在GLP-1产品和新一代Aβ单抗的加持下，市值一路飞涨突破7000亿美元，跃居全球市值第一药企。有分析师预测，未来礼来的市值很有可能继续狂飙，最终破万亿市值大关。NO.8 百时美施贵宝2023年，百时美施贵宝（BMS）在财报中报告的研发投入为92.99亿美元，相比去年下降了2.2%。2023年，百时美施贵宝（BMS）的高管团队发生了一次大变动。自2019年BMS收购新基（Celgene）以来便任职执行副总裁兼研发总裁的Rupert Vessey宣布离开公司。在过去的4年中，他为整合并推进新基的产品作出了巨大贡献。在Rupert Vessey辞职后，BMS聘请了前免疫学、心血管和纤维化研究中心负责人兼转化医学负责人Robert Plenge博士接替其职位。自Plenge接手以来，BMS对其产品管线进行了调整，剔除了多项资产，其中包括II期产品TIGIT单抗BMS-986207和治疗MASH的RNAi疗法ND-L02-s0201。2023年，BMS也是有一些积极进展的。5月和9月，溶血磷脂酸受体1（LPA1）拮抗剂BMS-986278先后在特发性肺纤维化（IPF）和进行性肺纤维化（PPF）适应症上取得成功。值得注意的是，两项研究均有一定比例的受试者既往接受过吡非尼酮（商品名Esbriet，罗氏）或尼达尼布（商品名Ofev，勃林格殷格翰）等抗纤维化疗法治疗，这表明BMS-986278可能具有作为现有疗法的附加治疗的潜力。鉴于以上积极结果，BMS已启动了BMS-986278治疗IPF和PPF的III期临床试验。若这两项III期研究能顺利完成，吡非尼酮和尼达尼布将面临不小的市场竞争压力。不同于其它MNC的是，BMS在并购交易中选择的对象是持有抗精神分裂症药物的Karuna Therapeutics。不过，BMS也入局了放射性药物赛道，在去年1月末收购了RayzeBio，囊获一款III期产品RYZ101。NO.9 艾伯维2023年，艾伯维的研发投入明显增加，由2022年的65.10亿美元上涨至76.75亿美元。这主要是因为其支柱产品修美乐（阿达木单抗）正式遭受了多款生物类似药的夹击，销售额大幅下跌，以至于艾伯维不得不加大投资力度以快速推进在研产品的研发或寻找其它潜力产品。乌帕替尼（商品名Rinvoq）是艾伯维目前的重点产品之一。在逐渐覆盖类风湿性关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等疾病后，艾伯维开始着手探索乌帕替尼在系统性红斑狼疮、斑秃、白癜风等患者基数大但难以攻克的适应症上的应用潜力。幸运的是，除了正在崛起的乌帕替尼和利生奇珠单抗（商品名Skyrizi），艾伯维也抓住机会吸收了多款重磅产品。2023年12月，艾伯维以101亿美元收购了ImmunoGen，获得了卵巢癌领域的重磅ADC产品索米妥昔单抗（商品名Elahere）。同月，艾伯维出手87亿美元拿下Cerevel Therapeutics，补充其神经科学管线。2023年，艾伯维在血液瘤领域取得了不错的成绩。其CD3/CD20双抗Epcoritamab虽不具备先发优势，但通过差异化的适应症开发策略开辟了另一条道路。此外，艾伯维已决定进一步拓展其应用空间，计划在今年晚些时候启动Epcoritamab二线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和一线治疗滤泡性淋巴瘤（FL）的III期临床试验，这两项适应症同样具备差异化优势。NO.10 赛诺菲2023年，赛诺菲的研发支出为93.13亿美元，相比2022年上涨了3.4%。2023年10月，赛诺菲在公布Q3业绩时宣布了“Play to Win”的全新战略篇章。赛诺菲首席执行官Paul Hudson表示，希望到2030年实现免疫学产品销售额超过220亿欧元和疫苗产品销售额超过100亿欧元的目标。为此，赛诺菲制定了一系列计划。一方面是剥离消费者健康业务，集中资源开发在研产品；另一方面是确定项目优先级，减少肿瘤学投资增加免疫学投资。在新的战略支持下，赛诺菲也推进了多款产品的加速开发：启动CD40L单抗Frexalimab治疗多发性硬化症的两项III期临床试验；启动AmlitelimabOX40L单抗治疗特应性皮炎的多项III期临床试验；启动鼻喷呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗LID/ΔM2-2/1030s预防RSV感染的III期临床试验；启动C1s单抗Riliprubart治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的两项III期临床试验。据赛诺菲所言，多款中后期在研免疫产品的销售额峰值均可达到20-50亿欧元，这将是促进其业绩增长的强大驱动力。Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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Johnson & Johnson is a partner on Contineum Therapeutics’ most advanced program, which is currently in mid-stage clinical testing for multiple sclerosis. As that research continues and Contineum plans to advance the development of its wholly owned assets, the biotech is moving forward with plans for an IPO. Contineum, which traces its origins to a startup creation engine of venture capital firm Versant Ventures, filed its IPO paperwork with the Securities and Exchange Commission late Friday. The company has not yet set any financial terms for its planned stock market debut, but IPO research firm Renaissance Capital said the offering could reach up to $150 million. The San Diego-based biotech has applied for a Nasdaq listing under the stock symbol “CTNM.” Contineum’s most advanced program is PIPE-307, a small molecule designed to selectively block the M1R receptor. This approach has potential applications in the treatment of multiple sclerosis and depression. Contineum has reported Phase 1 results showed the drug candidate was well tolerated across all doses and showed no dose-related effects on cognitive function. Nearly a year ago, J&J licensed global rights to PIPE-307 for all potential indications. However, the deal still permits Contineum to develop this molecule for relapsing and remitting forms of MS by conducting a Phase 2 study. That clinical trial is ongoing. A Phase 1 test of this molecule in depression is also underway as part of the J&J collaboration. The lead wholly owned Contineum asset is PIPE-791, a program currently in Phase 1 testing. This small molecule is designed to block LPA1, a receptor whose activation is associated with the development of organ scarring called fibrosis. The company believes the molecule’s ability to block LPA1 could treat idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), a chronic lung disorder with few available treatments. MS is another potential application for PIPE-791. Levels of LPA, a pro-inflammatory protein, are elevated in the blood and cerebrospinal fluid of MS patients, which may contribute to the progression of this disease, Contineum said in the filing. One key feature of this molecule is its ability to penetrate the brain. In preclinical research, the company said blocking the LPA1 receptor reduces neuroinflammation and promotes remyelination, the formation of new myelin sheaths on axons that have lost this protective layer. Contineum plans to submit an application this year seeking permission in the U.K. for an open-label Phase 1b test of PIPE-791 to assess the molecule’s ability to bind to receptors in the lungs and brain as measured by PET imaging. This study will inform dose selection for planned future Phase 2 tests of the molecule in IPF and progressive MS. The pipeline also includes CTX-343, an LPA1 receptor-blocking molecule that does not cross the blood brain barrier. This capability could provide Contineum more options for its drug portfolio, the company said. CTX-343 is currently preclinical. Contineum traces its roots to Inception Sciences, one of the drug discovery engine of Versant Ventures. Inception and Roche had collaborated to discover and develop small molecules that promote remyelination of nerve fibers damaged as MS progresses. After Roche acquired this neuroscience program for an undisclosed sum in 2018, Versant launched Pipeline Therapeutics, a startup led by the same team that worked on the program that Roche acquired. Versant said Pipeline would focus on developing “next-generation neurodegenerative therapies.” In late 2023, Pipeline changed its name to Contineum Therapeutics. Contineum has raised about $194 million in financing, according to the filing. The J&J alliance paid $50 million upfront and could pay out up to $1 billion tied to the achievement of milestones. Versant is Contineum’s largest shareholder with a 32.2% pre-IPO stake; Johnson & Johnson’s stake is 10.1%. The company’s most recent financing was a 2021 Series C round that raised $80 million. As of the end of 2023, Contineum reported a $15.5 million cash position along with $109.6 million in marketable securities. That capital, combined with the IPO proceeds, will go toward continued clinical development of the LPA1 receptor antagonist, including the completion of Phase 1b testing. An unspecified amount of additional cash will go toward planned Phase 2 tests in IPF and progressive MS. Contineum also plans to use the IPO proceeds to complete Phase 2 testing of its J&J-partnered molecule in relapsing and remitting forms of MS. Image: Getty Images