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会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、药物发现途径和方法简介 2、【药物化学】先导化合物的发现途径和优化方法 3、先导化合物药物发现的途径概述 4、5种多肽药物的发现方法 一、药物发现途径和方法简介 （原创 化学智造 化学智药） 药物的发现从随机筛选到合理设计：药物发现途径和方法简介 苗头化合物（Hits）是指在基于特定生物靶点的初筛实验中，被证实能够以可测量的、可重复的方式与靶点结合并展现出预期药理活性的化合物。它是药物发现流程中从大量候选分子中筛选出的初始活性化合物，但其活性强度、选择性及类药性等关键参数尚未经过优化，是进行后续“苗头化合物至先导化合物”（Hit-to-Lead）优化研究的起点。 发现途径，经历了四个主要时代的演变： 传统与偶然时代（古代 - 19世纪末）：基于经验和运气； 表型筛选时代（20世纪初 - 1970年代）：大规模随机筛选； 靶向设计时代（1980年代 - 2000年代）：基于特定靶点的合理设计。1960’s分子图形学，X-ray晶体学和1980’s计算化学，结构生物学等学科蓬勃发展，药物发现进入了微观分子领域的CADD时代。 现代融合与智能化时代（21世纪初 - 至今）：多学科交叉，AI驱动。2000’s随着对药物基因组学，蛋白质组学的深入了解，新的药物发现方法层出不穷如DEL，FBDD，药物发现进入AIDD时代。 药物(Hits)发现的主要来源途径和常用方法工具： 一、药物(Hits)发现的主要来源途径 偶然发现, 非理性药物设计，例如青霉素，顺铂… 天然活性物质，天然产物，例如动物，植物，微生物，人体内源性物质 Me-too, Me-better, Fast-follow已上市药物或临床(前)药物，同系物的结构修饰改造 老药新用, 老药新批，新的靶点适应症，剂量剂型，给药方式 药物中间体, 代谢产物，例如抗肿瘤药物环胞苷, 特非那丁，地氯雷他定… ① 天然产物 天然产物是药物发现的重要来源： 天然产物是自然界的生物体在进化过程中为了适应环境、竞争拮抗、沟通交流、抵御外侵、传递信号等而产生的代谢产物。 1981～2019年全球获批新药共计1881个, 约23.5%来源于天然产物及其衍生物(主要指N，NB和ND)，包括天然产物71个，占比3.8%；植物药14个，占比0.8%；天然产物衍生物356个，占比18.9%。 抗感染领域药物最多，其次是抗肿瘤药物 天然产物的特点： 靶点专一，经过大自然的进化和选择，更容易与各种生物酶结合 结构多样新颖，含有多个手性中心，结构多样复杂 生物活性高，可用于药物机制研究，发现药物新靶标 按结构分类：生物碱类、黄酮类、萜类、糖苷类、酚类、醌类、苯丙素类、类固醇类、香豆素类、木质素类 天然产物紫杉醇的发现历程： 研发背景：1960年，美国国立癌症研究所（NCI）与农业部（USDA）成立了一个合作项目，采集和筛选植物样品以发现可能有药用价值的天然化合物，此后的20年间，研究人员总共收集并测试了3万多个样本 发现过程：1962年，Arthur S. Barclay从短叶红豆杉植株采集到的标本和树皮，1966年，提纯到了活性物质的晶体；1971年，结构式被确定下来—有4个环的二萜类化合物，有11个手性中心 作用机制：1979年，首次发现了紫杉醇的作用机理，抑制微管系统的降解，诱导微管蛋白聚合，使得细胞分裂停止的作用，因此可使肿瘤细胞停止增殖，最终使其凋亡。 适应症：1984年，NCI开始紫杉醇的一期临床试验，1992年，FDA批准紫杉醇作为卵巢癌的治疗用药；作用广谱，乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、头颈部肿瘤、软组织肉瘤等恶性肿瘤的治疗 后期开发：半合成法为主要来源，提纯1千克紫杉醇需要砍伐3000棵生长超过50年的植株；从欧洲紫衫针叶中提取的紫衫烷类化合物，南方科技大学李闯团队完成了紫杉醇不对称全合成，共21步，总产率0.118%，是目前为止国际上最短的紫杉醇全合成路线。改良药物，多西紫杉醇（多西他赛，Docetaxel）水溶性更大、活性更强 天然产物是ADCs_Payload部分重要来源 卡奇霉素（calicheamicin）                  ② 内源性配体 内源性配体：神经递质、激素等活性分子，能对相应的受体产生相互作用，并引发特定的生理效应。 西米替丁第一个上市的组胺H2受体拮抗剂 西米替丁第一个上市组胺H2受体拮抗剂，通过抑制胃酸的分泌，治疗胃和十二指肠溃疡。由Smith Kline & Frech研制，于1976年在英国上市，1979年FDA批准在美国上市。上市10年，年销售额达到了10亿美元，成为有史以来第一个重磅炸弹药物。 研发背景：1964年已知组胺可刺激胃壁细胞分泌胃酸, 然而抗组胺类的抗过敏药物不能阻断这个过程，James W. Black(1988年诺获得贝尔生理学或医学奖) 推测体内存在着不同于引起过敏反应 (组胺H1受体) 的另一种受体。组胺与位于胃粘膜上的第二种受体结合，才导致了胃酸的大量分泌而触发了胃溃疡 开创了药物设计新纪元：找到一种物质(antagonist)，它和组胺具有某种程度的相似性，因而能代替组胺去和H2受体结合，却不能产生组胺激动H2受体的作用，在受体结构未知情况下，运用理性药物设计成功得到先导化合物，从天然配体组胺开始, 经设计-合成-活性评价-构效关系SAR的理性设计, 成就了开创性治疗药物 ③ 老药新用 老药新用（drug repurposing or repositioning）对曾经用于临床的药物（包括正在使用、不再使用和曾被临床评价过的药物）的新适应证的发现、确认和应用。通常生物利用度、药理学、毒性和生产工艺已知。包含药物新的作用靶点；新的处方，剂型，给药方式；药物副作用，代谢产物 优势：降低失败几率，缩短开发时间，减少研发开资 老药新用，翻越药物研发“死亡之谷” 几个老药新用的例子 二、苗头化合物发现常用的方法工具 ① 高通量筛选（High Throughput Screening，HTS） 微量：分子水平和细胞水平的实验方法为基础：微板形式作为实验工具载体； 灵敏：自动化操作系统执行实验过程；灵敏快速的检测仪器采集实验结果； 高效：计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品； 快速：得到的相应数据库支持运转的技术体系，通过一次实验获得大量的信息。 多样：HTS筛选的重点从靶点筛选转向表型筛选 ② 虚拟筛选（Virtual Screening） 借助计算机技术和计算化学软件，从化合物数据库中搜寻选出苗头化合物，进行生物活性实验测试可分为基于靶点结构的虚拟筛选和基于配体相似性的虚拟筛选  虚拟筛选的一般过程： ② DNA编码化合物库DEL DEL 的概念是由美国 Scripps 研究院的 Sydney Brenner 和 Richard Lerner 于1992 年提出，“通过将遗传学和有机合成化学的多功能性相结合，我们已经将分析的范围扩大到那些本身不属于生物系统的化学物质。” 结合DNA 片段编码方法，利用组合化学技术短时间内合成的包含上亿分子的化合物库 DEL基于亲和筛选，将纯化的重组蛋白和DEL进行共孵育，直接找到与蛋白具有结合力的苗头化合物,具有明显的速度和成本优势 DNA编码化合物库DEL筛选化合物的基本过程： ③ 基于片段的药物设计 基于片段的药物设计(Fragment Based Drug Design） 原理：小分子片段复杂性低，减少与受体蛋白不利的相互作用，可结合一个蛋白的多个位点，形成高质量相互作用 核心：药物靶点的活性口袋是有多个亚活性腔组成 方法：筛选分子片段库，找到合适的结合片段，将特异性结合片段组装成高活性化合物 优势：收集、维护和筛选几千个片段库更加容易，更高的筛选命中率可以实现对复杂靶标的筛选；片段尺寸小，溶解度高，有更好的属性，后期易于结构优化，更有潜力成为药物分子。 将随机筛选和基于结构药物设计有机结合的方法 通过NMR方法进行片段筛选，进一步指导片段优化，形成潜在药物分子。 BCL-2选择性抑制剂维奈克拉，2016年4月被FDA批准用于治疗顽固性慢性淋巴细胞白血病 基于片段的药物设计FBDD和高通量筛选HTS比较： 基于片段的药物设计(Fragment Based Drug Design)流程 FBDD对化合物片段结构要求 通常满足‘Rule of three’：分子量 <300， 氢键供体 ≤3，氢键受体 ≤3，cLogP ≤ 3，可旋转健 ≤3，Polar surface area ≤ 60 Å 重原子Heavy atoms < 20，配体效率（Ligand Efficiency）高 FBDD，筛选手段技术 分子片段一般活性很低，需要X-ray结晶、NMR、Thermal Shift、SPR等手段，常规的酶活检测满足不了需求。 FBDD，片段优化的方法 片段生长：最常用的在Hit片段上继续添加基团、占据未占据的口袋空间，形成新的相互作用、提高活性 片段连接：同时筛到两个(或几个)占据口袋不同位置的片段，以合适的linker把它们连接起来、成为一个分子 片段融合：需要同时筛到不止一个片段，并且它们占据的空间有重叠，把这些片段的特征“融合”到一起，得到一个更大的分子片段 FBDD，上市药物 常用筛选方法比较 药物的来源途径以天然（衍生物）为主，人工（计算机设计）为辅，现在随着计算化学的发展，化学空间的开发，类药分子越来越多，药物的来源也越来越广。Me-too, me-bette药物开发成下降趋势；苗头化合物的发现常常需要多种筛选方法（干法+湿法）联用HTS+SBDD；VS+HTS; FBDD+SBDD；化合物库的质量对苗头化合物的发现起着关键作用。 二、【药物化学】先导化合物的发现途径和优化方法 （原创 药学资料库 药学资料库） 考查方式：填空题、名词解释、简答题 [定义]：先导化合物指有独特的结构同时具有一定生物活性的化合物。其由于活性太低，或选择性低，或药代动力学性质差，不能作为新药开发；但可以在此基础上，进行结构改造或修饰，得到符合要求的新药。 01 先导化合物的发现途径 （1）从天然产物得到先导化合物        天然产物包括植物、动物、微生物等得到的化合物。如从青蒿中分离出的抗疟疾青蒿素( artemisinin) 为新型结构的倍半萜过氧化物。        采用结构修饰的方法合成蒿甲醚( artemether) 和青蒿素琥珀酸酯( artesunat) ，疗效比青蒿素高，毒性比青蒿素低。 （2）以现有药物作为先导化合物 ①由药物副作用发现先导化合物        从已知药物的毒副作用出发找到新药，或是将毒副作用与治疗作用分开寻找新药。      例如酚噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪( chlorpromazine) 与其类似物，是由抗组胺药异丙嗪( promethazine) 的镇静副作用发展而来的。 ②通过药物代谢研究得到先导化合物        可以选择药物在体内代谢活化形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为先导物。        例如抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用增强，毒副作用小、生效快。         例如奥沙西泮是地西泮的活性代谢物，毒副作用小。   ③以现有突破性药物作先导化合物         “me-too”药物特指具有自主知识产权的药物，其药效与同类突破性药物相当。这种旨在避开“专利”药物产权保护的新药研究，大都以现有药物为先导物进行研究。研究的目的是找到不受专利保护的相似化学结构，最终可能得到比原“突破性”药物活性更好或更有药代动力学特色、更低不良反应的药物。        例如兰索拉唑( lansoprazole) 及其他的拉唑的研究，是以奥美拉唑( omeprazole) 为先导物的，其活性比奥美拉唑强。 （3）用活性内源性物质作为先导化合物        根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对该生理活动有关的酶或受体来设计新药，被称为合理药物设计( rational drug design) 。所以内源性的神经递质和受体激动剂通常作为药物研究的先导化合物。        例如氟尿嘧啶的研究以尿嘧啶作为先导物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体正常代谢拮抗剂，用作抗肿瘤药。        又如，以炎症介质5-羟色胺为先导物研发了抗炎药吲哚美辛。 （4）利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学( combinational chemistry) 是对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选。 构建组合化学的化合物库是将一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，从而得到大量具有结构多样性的化合物分子。        组合化学又称为非合理性药物设计( irrational drug design) ，其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混合物分离，通过高通量筛选( high-throughput screening) ，发现组分有生物活性再进行分离，并确定其活性化合物的结构。 02 先导化合物的优化方法 （1）采用生物电子等排体进行替换 1）电子等排体概念        具有相同原子数和价电子的原子或分子（eg：N2O和CO2的电子数和排列方式），物理性质相似，是电子等排体。 经典的电子等排体有： ①一价电子等排体：如卤素和XHn基团，X=C、N、O、S。 ②二价电子等排体：如R-O-R'、R-NH-R'、R-CH2-R'、R-Si-R'。 ③三价电子等排体：如-N=、-CH=。 ④四价电子等排体：如=C=、=N=、=P=。 2）生物电子等排体概念        凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的相同价键的基团称为“生物电子等排体”，又称作非经典的电子等排体。 非经典的电子等排体有： ①可相互替代性基团，如-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-。 ②环与非环结构的相互替代，如组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用——以呋喃和噻唑置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁，它们的H2受体拮抗作用比西米替丁强。 （2）前药设计        药物经过化学修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在体内经酶的作用又转化为原来的药物发挥药效，则称原来的药物为母体药物( parent drug) ，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药( prodrug) 。 前药设计的目的和应用分为四个方面： ①提高生物利用度和生物膜的通透性  氨苄西林口服吸收差，其羧基酯化形成匹氨西林和巴氨西林，口服时几乎定量吸收，且给药剂量低，安全有效。 地匹福林是肾上腺素的前药，能更好地透过眼角膜，用于治疗青光眼。 ②提高药物的靶向性        服用N-乙酰-γ-谷氨酰磺胺甲恶唑，在γ-谷氨酰转肽酶和N-酰基氨基酸脱酰酶作用下释放磺胺甲恶唑，选择性地作用于肾脏和尿道。 ③延长药物作用时间        抗精神药氟奋乃静作用时间较短，将其分子内羟基制成庚酸酯和癸酸酯，作用时间长达一个月左右。适用于需长期用药及顺从性不好的精神分裂症患者。 雌二醇等天然雌激素作用时间短，不能进行口服。与长链脂肪酸形成的酯类，因不溶于水而贮存于脂肪组织中从而延长作用效果。如雌二醇的二丙酸酯、戊酸酯以及苯甲酸酯等均可在体内缓慢水解，释放母药，从而延长药效。 ④改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要        甾体类抗炎药倍他米松、地塞米松、氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯制成有良好水溶性的盐类，可制成针剂。在体内酶解释放出母药发挥作用。        抗肿瘤药依托泊苷水溶性小，需加入表面活性剂增溶，但这些物质都有一定的毒性。将依托泊苷转变为依托泊苷磷酸酯，增大水溶性，无需增溶剂也能在短时间内以更高的浓度在体内转运。        利用羟基的酰化是一种常用的方法。许多抗生素都有苦味，例如氯霉素、红霉素等就是利用结构中的羟基酰化来制成前药琥珀氯霉素、红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等，用来遮蔽苦味。 （3）软药的设计        设计出容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可控的速率分解、失活并迅速排出体外，避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药” ( soft drug) 。软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用，应用广泛。        根据对筒箭毒箭( tubocurarine chloride) 类肌松药的构效关系研究，这类非去极化型肌松药具有双季铵结构，两个季铵氮原子相隔10-14个原子。        作为麻醉辅助的肌松药，需要在手术后能尽快代谢，避免蓄积中毒。在此基础上设计了阿曲库铵( atracuriun) ，双季铵结构之间由13个原子的链联结。链上具有双酯结构，且季氮的β位有强吸电子酯基。在生理pH和体温下，容易代谢水解，避免了蓄积中毒的副作用。 三、先导化合物药物发现的途径概述 （谱尼生物医药） 先导化合物是指具有独特结构的有一定活性或潜在活性的化合物，是现代新药研究的出发点。它因为活性太小、选择性不高、药代动力学性质不好或毒性较大等缺点，不能直接作为新药开发，但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。随着科学技术的日益发展，寻找和获得先导化合物的方法越来越多，现总结归纳综述如下： 1 广泛筛选和意外发现 1）广泛筛选 广泛筛选是获得先导化合物的传统方法，是在众多研究的基础上获得生物活性物质的过程。初期的新药寻找和先导化合物的获得都是以这种方法进行的。早期的筛选是从天然药用植物中提炼有效成分为特点。随着化学工业尤其是染料化学的发展、化学方法的日益进步和医疗需求的不断提高，促使人们把许多化学工业品，尤其是染料中间体进行大规模广泛的药理筛选，发现了大批有医疗价值的化学药品。如解热镇痛药非那西汀和对乙酰氨基酚的先导物苯胺和乙酰苯胺都是从对染料中间体的筛选中发现的。 2）意外发现  意外发现也是获得先导化合物和药物的方法之一。有许多先导化合物和药物都是通过这种方法发现的，如抗菌药青霉素、抗肿瘤药顺铂等就是在偶然的机会获得的，人们随后对其进行构效研究，开发出一系列的新药。 2 基于机理的药物设计 根据疾病的发病原因和药物作用机理，针对其关键环节及限制性步骤，同时考虑药物在体内的转运和代谢设计化学药物，称为基于机理的药物设计。它是先导化合物发现的又一捷径。人的机体是由细胞组成，细胞的活性受外部信号控制，外部信号传导到细胞内部，引起细胞内的一系列反应。信号传导途径一旦发生差异，就会导致平衡失调，这是疾病机理的基础。在此基础上对信号分子的作用机理进行研究，从而发现和获得新的先导化合物。另外，可以通过研究生物活性多肽、乙酰胆碱、5-羟色胺等神经递质以及内分泌腺体所分泌的活性物质在机体内的作用机理，发现和获得新的先导化合物。 3 从现有药物中获得 已有的药物中有些可被选作先导化合物，进一步优化得到新药。另外还可由以下方式从现有药物中获得新的先导化合物。其中主要包括： 1）由药物副作用发现新的先导化合物  在药物研究中，常可从已知药物的毒副作用出发找到新药，或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药。在某些情况下，某一药物的毒副作用可能对另一疾病有治疗作用。 2） 通过化合物代谢研究得到新的先导化合物  药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。在药物研究中，可以选择其活化形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构作为药物的先导物。运用这类先导化合物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来更好的药物。 3）以现有突破性药物作为新的先导化合物  近年来随着对生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性药物，这些称为原形药物。以原形药物为先导化合物，通过生物电子等排等方法获得了大量的“Me-too”药物。 4）通过代谢产物寻找新的先导化合物 对动物的排泄物和分泌物等的研究，也是获得新的先导化合物的一个方法。如抗瘤酮 A10，是一个从人的血液和尿液中分离出来的天然小分子抗癌活性物质。 4 通过化合物库获得 世界上大型药物研究和开发组织都有自己分离、合成或收集的化合物储备，形成化合物库。包括天然产物提取分离、结构测定所得的天然产物库，化学合成特别是用组合化学技术形成的大容量化学分子库，通过蛋白质表达建立的基因工程库等。它们的存在都是为先导化合物的发现服务的。 5 高通量虚拟筛选 高通量虚拟筛选就是利用计算机强大的计算能力，采用三维药效基团模型或分子对接的方法，在化合物数据库中寻找可能的活性化合物的方法。 1） 基于药效基团的数据库搜索  药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、静电相互作用、范德华相互作用和疏水键相互作用的原子或官能团。药效基团模型方法是一种重要的间接药物设计方法，可用于先导化合物的发现。药效基团及药效基团元素在空间的分布(距离限制)构成三维药效基团。三维药效基团模型一般是通过对一组有生物活性的化合物进行结构活性关系分析，找出其共同的特征结构来建立的。另外，还可以通过对活性化合物与其靶标的复合物晶体结构进行分析得到三维药效基团模型。三维药效基团搜寻速度比较快，在分子对接前对化合物数据库进行预处理，可以提高对靶标生物大分子有活性的小分子的发现。 2） 基于分子对接的虚拟筛选  分子对接技术是指分子模拟环境中，两个或两个以上的分子模型通过几何形状、化学环境及能量的匹配形成最佳结合的技术。分子对接的虚拟筛选需要靶标生物大分子和小分子化合物的三维结构信息。首先要建立大量化合物（例如几十个甚至上百个化合物）的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”，通过不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象），寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。只要数据库中化合物具有足够大的分子多样性，就可能从库中搜寻出理想的分子结构。 总之，在寻找先导化合物时，不同学科、不同方法之间相辅相成、相互补充，只有运用多种方法，从多方面进行综合分析和评定，才能够既得到比较优秀的先导化合物，又不丢失其它有益的生物活性物质。 四、5种多肽药物的发现方法 （原创 TSS转化医学谱 TSS转化医学谱）1. 人体内的天然肽/激素 肽药物发现的历史始于利用天然激素和具有经过充分研究的生理功能的肽来治疗由激素缺乏引起的疾病，例如 T1DM 或 T2DM 患者缺乏调节血糖水平所需的胰岛素。糖尿病可以通过注射胰岛素或通过刺激胰岛素分泌相关靶点（例如 GLP-1 受体）产生胰岛素来治疗。寻找天然肽和激素或用动物同源物替代它们，如胰岛素、GLP-1、生长抑素、GnRH、8-Arg-加压素和催产素，是肽药物发现和开发的最初策略（图 1 ） 。然而，与这些天然肽相关的缺点引起了人们对优化其天然序列的兴趣，从而产生了一系列天然激素模拟肽药物。 图1. 人胰岛素和人胰岛素衍生药物的结构。上:人胰岛素的结构（左，PDB：1XDA）。对其残基进行修饰（B 链：B3：Asn、B28：Pro、B29：Lys；A 链：A21：Asn）产生了几种短效和长效胰岛素药物（下表）。2. 模拟激素的肽 GLP-1衍生肽药物（图 2a ）：GLP-1是一种37个氨基酸的肽，调节胰岛素的产生和分泌，在体内半衰期非常短。研究人员付出了大量的努力来修改其序列，以增强这种激素的稳定性，同时保持其效力和药理作用，从而开发了目前三种最畅销的多肽药物：Trulicity（杜拉鲁肽，dulaglutide）、Victoza （利拉鲁肽，liraglutide）和 Ozempic（索马鲁肽，semaglutide）。 图 2a. 利拉鲁肽是一种 GLP-1 衍生肽药物，对其天然序列的第26 个残基 (K) 进行了修饰。  促性腺激素释放激素（GnRH）衍生肽药物（图2b ）：GnRH是一种含有10个氨基酸的肽，由下丘脑中的GnRH神经元产生。GnRH 天然序列的修饰导致了多种肽药物的开发，例如亮丙瑞林(leuprolide)和地加瑞克(degarelix)。亮丙瑞林通过激活 GnRH 受体而具有与 GnRH 相同的生物活性，并用作 GnRH 受体激动剂，用于治疗激素反应性前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤和性早熟。虽然地加瑞克的序列同样是根据 GnRH 进行优化的，但它通过与 GnRH 受体竞争性结合而充当 GnRH 受体拮抗剂，用于治疗晚期前列腺癌。 图 2b. 亮丙瑞林和地加瑞克是根据 GnRH 的天然序列进行修饰的。 许多其他批准的肽药物也源自天然激素，包括奥曲肽(octreotide)，一种生长抑素模拟肽药物，用于治疗产生生长激素的肿瘤和垂体肿瘤；去氨加压素(desmopressin)，一种 8-Arg-加压素模拟肽药物，用于治疗尿崩症和夜尿症；卡贝缩宫素(carbetocin)，一种用于治疗闭经的催产素oxytocin同系物；和阿托西班(atosiban)，一种用于抑制早产的催产素拮抗剂 。 3. 从天然产物中鉴定出的多肽 许多来自细菌、真菌、植物和动物的生物活性肽都具有治疗特性，例如蛇毒，它被认为是血管内皮生长因子 (VEGF) 类似物、VEGF-F 或 svVEGF。它们通常是不超过 80 个残基的富含二硫键的环肽，可以通过靶向离子通道和其他膜结合受体来诱导细胞毒性。来自蛇和蝎子的毒液肽已被修饰用于治疗应用。此外，从希拉毒蜥毒液中优化而来的艾塞那肽(exenatide，图 3a ）是一种 GLP-1 激动剂，而齐考诺肽（ziconotide，一种源自墨西哥芋螺的毒液肽）已被用于治疗慢性神经性疼痛。 图3. 艾塞那肽 ( a ) 和lugdunin ( b )。 非核糖体肽 (NRP，Non-ribosomal peptides) 是从天然产物中鉴定出的另一类肽。序列中包含的非标准残基意味着NRP不是通过核糖体通过传统的生物合成途径产生的，而是由非核糖体肽合成酶通过由起始、延伸和终止模块组成的途径产生。与核糖体合成的肽相比，NRP 对水解酶具有更强的抵抗力，并且在体内表现出更高的稳定性。研究最多的NRP主要来源于细菌和真菌，包括万古霉素、环孢菌素、lugdunin（图 3b ）。以及具有抗菌活性的teixobactin，以及具有抗肿瘤活性的α-鹅膏菌素、纳米囊藻素A和放线菌素。此外，环缩肽是包含通常在植物中鉴定的特定类别的NRP的环肽，例如enniatin B和emodepside。这些多肽药物表现出增强的血浆稳定性，使其能够口服给药。然而，NRP 的合成和构效关系研究是 NRP 最具挑战性和令人兴奋的研究领域之一。 4. 基于蛋白质-蛋白质相互作用的合理设计多肽分子 蛋白质组学和结构生物学的发展导致发现了许多涉及大多数细胞过程和生物功能的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 。迄今为止，已研究的 PPI 超过 14,000 种，仅占人体所有 PPI 的 1% 左右。PPI 还调节人类疾病中许多重要的细胞途径，因此是潜在的药物靶点。与小分子和抗体相比，肽作为 PPI 抑制剂或激活剂具有内在优势。因此，基于晶体结构的新型肽药物发现技术由此应运而生：肽的合理设计(rational design of peptides)。它被认为是发现新肽候选药物的一个有前途的策略。 肽的合理设计涉及基于目标 PPI 的解析晶体结构的计算机辅助生物信息学技术。PPI 结合界面的生物信息学和计算分析能够识别两种相互作用蛋白质表面的必需氨基酸。这些必需氨基酸贡献了 PPI 的主要吉布斯能量，通常称为“热点”  。热点可以是蛋白质的连续片段或蛋白质不同二级结构上的分散残基。PPI 多肽调节剂的设计基于这些热点，要么直接使用连续片段，要么使用连接分散残基作为初始序列的策略。然而，需要进一步的肽开发和结构优化，包括肽环化和主链修饰，以提高其活性和理化性质。例如，通过结构-活性关系的研究来鉴定必需的肽残基和非必需残基的取代，以及对序列进行化学修饰以稳定肽的二级结构，包括转角、螺旋、发夹和延伸构象，可用于增强生物活性并改善理化性质。5. 通过噬菌体展示发现候选多肽药物 噬菌体展示是一种高效且稳定的技术，用于识别生物靶标的配体，由 Smith 于 1985 年首次报道。噬菌体展示利用重组技术在噬菌体表面设计靶标配体。通过高通量测序方法可用于鉴定先导药物，包括抗体和肽。噬菌体展示已广泛用于发现新的多肽药物研发。 通过噬菌体展示发现了 GLP-1 和其他膜受体配体的有效肽类似物，包括蛋白质、肽和毒液，它们主要充当激动剂。此外，靶向TGF-β1 或EGFR的多肽，以及破坏FGF1-FGFR1 相互作用的肽拮抗剂都是肽药物噬菌体展示筛选的良好案例。 噬菌体展示技术的最新发展集中于寻找更有效的筛选方案，以简化大量数据中的配体选择，例如通过减少噬菌体筛选周期。采用“噬菌体上”修饰技术，从传统噬菌体展示中获得化学修饰的肽，得到双硫醚环肽。另一种策略涉及开发新颖的展示方法。例如，开发了镜像噬菌体展示来探索 D-手性肽和进行mRNA展示以发现和选择具有非天然氨基酸的大环肽。还有，使用核糖体展示来开发先导肽，包括生物活性大环肽，含有 D-氨基酸和非天然氨基酸。这些进展使得能够构建大量展示文库来发现新的候选多肽。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。