Albendazole

为什么有的人打完疫苗抗体不达标甚至测不到抗体？疫苗免疫程序是如何确定的？ 疫苗原因、个体差异通常是我们会考虑的因素，但这些可能还远远不够。一项大流行前发表、引用了582篇参考文献、发表在顶级学术刊物Clinical Microbiology Reviews（IF=36.8）上的鸿篇巨论，系统揭秘了影响疫苗免疫反应的8大类、超过40条影响因素。 8大类具体为：内在个体因素、围产期因素、外在因素、行为因素、营养因素、环境因素、疫苗自身因素、疫苗接种管理因素。 ps:内容经转译、极简压缩后呈现。 01 内在机体因素 01| 年龄是关键 新生儿接种疫苗产生的抗体通常较低，且母体抗体也会干扰疫苗反应。此外，细胞介导的免疫反应、对T非依赖性多糖抗原的反应也都比较差。示例： 4-8周龄的婴儿口服脊灰疫苗（OPV）的血清保护率远高于出生7天内——100%vs.30-70%，同样在出生7天内接种第一剂百白破疫苗也比在6个月大时接种时效果更差。 此外20项关于麻疹疫苗免疫反应的荟萃分析表明：4月龄 vs. 8月龄婴儿接种1剂麻疹疫苗的血清转换率为50% vs. 85%，前者抗体衰减速度也更快。 HPV疫苗也有类似发现，9-14岁及青春期女孩的抗体水平显著高于18岁以上成年女性，因此可以通过减少接种剂次获得相似免疫效果。 老年人的疫苗反应通常更低、抗体下降速度也更快，他们对甲肝、乙肝、PPV23、流感疫苗、破伤风疫苗等的抗体应答较低。 02| 性别也有差别 女性在登革热、甲肝、乙肝、Hib、IPV、狂犬病、天花、流感灭活疫苗有更高的抗体反应。但接种甲肝和PPV23疫苗后，抗体的下降速度也更快。 此前曾有研究指出，女性在疫苗临床试验中接受了不必要的高剂量，导致与免疫炎症相关的不良事件可能更高。这也是有时候接种门诊会发现，夫妻同一天接种某疫苗后，妻子可能更容易出现免疫应答相关的炎症反应(如发热、疼痛等)。 男性接种白喉、MCV-A、PCV7、PPV23和破伤风疫苗有更高的抗体反应。 03| 遗传学及共病因素等 即使双胞胎也有差异，体液反应和细胞反应的遗传率存在差别，导致不同疫苗的免疫反应略有差异。 血型抗原可以改变对感染的先天免疫反应，因此很可能会影响对疫苗接种的反应。有研究显示，O型血的人口服霍乱亚单位疫苗免疫应答效率可能更低。 患有乳糜泻和糖尿病的儿童接种甲肝、乙肝疫苗的免疫应答水平更低，且抗体下降速度更快。糖尿病患儿对PPV23、麻疹、风疹疫苗的免疫反应也更低。 接受血液透析的慢性肾功能衰竭成人对白喉、乙肝和破伤风疫苗的抗体反应较低，抗体下降更快，如果同时患有糖尿病时反应更差。儿童对II型脊髓灰质炎病毒的抗体反应较低。 慢性肝病成人接种乙肝、甲肝疫苗后的GMTs较低，但有研究显示慢性乙肝人群接种戊肝疫苗的免疫原性与健康人群相似。 患有慢性肝病的儿童在乙肝疫苗接种后GMTs也较低，但他们对IPV和白喉疫苗却有更高的抗体应答。 02 围产期因素 01| 出生周龄 早产儿对疫苗接种的反应降低，主要是树突状细胞和巨噬细胞对病原体的识别减弱，T细胞活性、B细胞与T细胞的相互作用也较弱。 与足月婴儿相比，早产儿接种首剂DTP后的抗体水平显著降低，即使是加强剂次后GMTs也更低。在初次接种白喉、HepB、Hib、PCV7、III型脊灰和百日咳疫苗后，GMTs也显著降低，抗体下降也更快。 02| 出生体重 2月龄、4月龄接种DTaP-Hib-IPV-HepB疫苗（六联疫苗）后一个月，3斤以下的婴儿GMTs低于3-4斤的婴儿。 哪怕是在18-24月龄时给予加强针，出生体重低于3斤的婴儿对乙肝疫苗及其他疫苗的血清转化率仍然更低。 出生体重较低与接种Hib疫苗的抗体衰减相关，但麻疹疫苗暂未发现这种相关性。 03| 喂养方式 与人工喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿接种白喉、Hib和OPV疫苗后血清IgG水平更高。 然而一项荟萃分析发现，母乳喂养可能降低口服轮状疫苗（ORV）抗体应答。ORV接种前后停止母乳喂养一小时，对婴儿RV病毒特异性IgA的血清转换率没有影响。 不同族裔的母亲，母乳中的IgA水平也有差异：印度女性的水平高于韩国和越南女性和美国女性。 04| 母传抗体 母传抗体通常可抑制婴儿接种疫苗后的抗体反应。IPV或TDP初次免疫后，母体抗体水平提高2倍，婴儿接种后的GMTs值会降低约1/4。 荟萃分析显示，母传抗体使麻疹疫苗的血清转换率降低了33.2%。孕产妇年龄是与孕产妇麻疹抗体水平相关的唯一因素。然而，婴儿体内对麻疹病毒的母亲抗体迅速下降，5月龄时只有12%。 婴儿的甲肝母传抗体在前6个月很高，12月龄的婴儿快速下降到仅约37%的保护水平，没有母传抗体的婴儿在12-15个月时的GMTs显著高于6月龄内有母传抗体的婴儿。 经胎盘转移及经母乳分泌的ORV母体抗体导致婴儿疫苗应答降低，转移给婴儿的母体抗体浓度/数量取决于几个因素：包括母体抗体水平、IgG亚型、胎龄和胎盘特征。 妊娠期间接种破伤风、百日咳和流感疫苗可优化母体抗体的转移，因此目前建议孕期接种这些疫苗。不同妊娠阶段进行适当的疫苗接种时间也很重要的，如孕中期接种百白破疫苗导致的新生儿抗体明显高于孕晚期接种。 05| 孕期感染 研究表明，母体感染疟疾寄生虫、丝虫病或钩虫可降低婴儿接种Hib疫苗、感染曼氏链球菌可降低婴儿对乙肝疫苗、感染疟疾可降低麻疹疫苗免疫应答率。 与此相反，孕期母体感染斯特龙线虫与接种Hib、HepB 和百日咳毒疫苗后较高的抗体反应有关。 妊娠期间使用阿苯达唑或吡喹酮进行感染治疗，并不影响婴儿对卡介苗、百白破、HepB、Hib、麻疹的免疫应答。 06| 其他母体因素 母体体重指数越高，婴儿对卡介苗接种的细胞因子反应较低，母亲卡介苗疤痕的存在与婴儿接种卡介苗后较低的IL-5、IL-10和 IL-13反应有关。母亲营养不良与婴儿对 OPV 和 ORV 疫苗接种的抗体反应较低有关，但并不影响对肠道外疫苗的反应。 孕期接触过HIV但未感染的婴儿，接种破伤风疫苗和卡介苗后，IFN-、IL-5 和 IL-13 反应较低，产前应用类固醇药物会降低婴儿对接种破伤风疫苗产生的抗体反应。 03 外在因素 01| 感染 以新生儿常见的感染性腹泻和发热为例，研究虽然未发现对MMR疫苗抗体产生影响，但腹泻可能导致OPV疫苗免疫应答降低，发热可能导致Hib疫苗抗体降低。 感染HIV的成年人在接种HepA疫苗血清阳转率较低，感染HIV的孕妇对BCG和破伤风疫苗接种的细胞因子反应较低。感染HIV的婴儿在接种BCG、麻疹和破伤风疫苗后细胞因子反应较低。 02| 抗生素、益生菌/益生元 目前缺乏关于抗生素影响疫苗反应的人体试验数据，一些动物试验有显示可能存在影响。有报道称益生菌对白喉、HepA 、Hib、IPV、OCV、ORV、OPV和 TIV疫苗接种有有益作用，但益生菌类型、剂量以及服用的持续时间存在较大差异。 03| 微生物群 长双歧杆菌对卡介苗、乙肝、灭活脊灰病毒、口服脊灰病毒和破伤风疫苗接种的抗体或细胞疫苗反应较高有关，而假单胞菌对这些疫苗的反应较低。厚壁菌门细菌与婴儿对ORV的体液反应、成人对伤寒沙门氏菌的细胞反应较高有关。 一些微生物群与疫苗反应呈正相关——接种鼻喷流感疫苗者，鼻腔流感病毒IgA水平与螺旋乳杆菌、黑原菌、婴儿链球菌和细孔菌的群落水平呈正相关。 04| 预存抗体 破伤风抗体滴度较高的个体在加强免疫后的免疫应答更强，Hib也有类似情况。但预存的白喉抗体反应则不受影响，而对其他分枝杆菌的预存抗体可能抑制卡介苗的免疫反应。 流感病毒预存抗体也会增强免疫应答，而如果老年人此前没有预存抗体，接种流感疫苗后可能不会发生血清阳转。此外，对黄热病度的预存抗体可能会使接种登革热疫苗抗体显著增强，但对乙肝病毒的预存抗体，则使接种乙肝疫苗者出现不统一的研究结果。 04 行为因素 01| 吸烟 许多研究发现，吸烟可能导致许多疫苗免疫应答降低。吸烟虽然不会导致HPV疫苗的免疫应答水平降低，但可能增加疫苗接种后产生低亲和力抗体的风险。 吸烟可导致减毒流感疫苗的血清阳转率增强，但吸烟者接种减毒或灭活流感疫苗后的抗体下降速度也更快。 02| 饮酒 酒精不会影响甲肝、乙肝疫苗的免疫应答，但会影响肺炎球菌疫苗的抗体水平——酗酒者接种PPV23肺炎多糖疫苗的血清型3、4、7F、8、19F的血清阳转率更低。 03| 运动 参加马拉松长跑者的破伤风疫苗抗体水平更高，铁人三项运动员运动后接种破伤风、白喉、PPV23疫苗的抗体水平与非运动员无差异。 接种前45分钟使用过测力计（某健身器材）的女性，接种流感疫苗的H3N2型抗体水平更高。有体力活动习惯的老年群体，接种流感疫苗的抗体水平优于久坐群体。 研究表明，细胞因子的增加与臂围的增加相关，女性也会因此产生更多抗体。但是不同的流感灭活疫苗株通过运动增加的抗体反应各不相同，免疫原性较低的毒株通过运动增强的抗体反应更为敏感。 04| 情绪变化或应激 接种流感疫苗当天，心情好的老年群体抗体水平可能更高。而女性如果接种流感疫苗前精神压力紧张，H3N2型的GMTs水平更高，男性则是MCV-A疫苗。 05| 慢性心理压力 许多研究报告了疫苗免疫反应与慢性心理压力间的负相关关系，例如，因照顾患有痴呆症的伴侣或亲属而承受压力的老人，接种灭活流感疫苗和PPV23的抗体反应较低。感受到压力大、生活事件紧张或孤独的成年人在接种灭活流感疫苗后的抗体反应和细胞反应也较低。 拥有较好的社会和家庭支持者，接种流感疫苗和乙肝疫苗的免疫反应较高。有压力生活事件、慢性压力和心理健康水平低的年轻人对HepB和MCV-C疫苗接种有较低的抗体反应。 有研究显示，具有内在化情绪症状（抑郁或焦虑症状）的儿童对4价流脑结合疫苗有较高的抗体反应。 06| 睡眠 接种疫苗前1周，如果睡眠时间较短（非主观上的睡眠质量），则接种甲肝、乙肝、灭活流感疫苗的免疫反应可能更低。但打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停的睡眠障碍者，未发现接种灭活流感疫苗抗体有差异。 本章重点介绍疫苗自身因素（07节，型别、菌株/毒株、佐剂、剂量）和疫苗管理因素（08节，免疫程序、接种部位、接种途径、同时接种、药物作用等）。 05 营养因素 01| 肥胖/营养过剩 肥胖个体的特异性CD8+T细胞更少，IFN-γ的产生也更少。对成人接种疫苗的诸多研究发现，BMI指数高的成人接种甲肝、乙肝疫苗免疫应答较弱。 但接种灭活流感疫苗则有不同发现，BMI指数高者前期免疫应答较强，超过12个月后下降更快。 图源于网络 02| 营养不良 多数疫苗的免疫应答不会受到营养不良的影响。然而有报道指出，营养不良的儿童对乙肝、麻疹、OPV、百日咳、破伤风疫苗甚至卡介苗疫苗的抗体反应较低。 03| 微量元素（Vit A/D/E/Zn） 维D在先天、体液和细胞免疫反应中起着重要的作用，但它在影响疫苗应答方面的作用尚不清楚。 多数研究未发现维D缺乏与灭活流感疫苗免疫反应间的关联，但一些研究显示维D缺乏的儿童对灭活流感疫苗血清阳转率有下降趋势。 在成人透析患者中，肠外骨化三醇治疗可导致流感疫苗抗体反应升高。此外，血液透析患者中维D缺乏可能导致乙肝疫苗免疫受挫。接种破伤风疫苗前补充维D可增强免疫应答，婴儿接种卡介苗前补充维D也能增强结核菌素皮肤反应。 此外，发展中国家的肠炎可能降低口服类疫苗的免疫反应，如OPV、ORV疫苗。 06 环境因素 01| 城乡环境 生活在农村地区的儿童对破伤风疫苗免疫反应相比城市儿童更为强烈，但对灭活流感疫苗、乙肝疫苗的免疫反应要弱于城市地区。 02| 地理位置 生活在发展中国家的儿童对Hib、白喉、PCV7和百日咳疫苗接种的抗体反应较高，但对麻疹、OCV（口服霍乱疫苗）、OPV和伤寒沙门氏菌疫苗接种的抗体反应较低，发展中国家的成年人对乙肝疫苗接种的抗体反应较低。 图源于网络 03| 季节/时节 季节接种月与百日咳、PPV23、狂犬病和伤寒沙门氏菌疫苗接种抗体应答之间存在关联，与白喉、乙肝和破伤风疫苗接种抗体应答之间没有关联。 雨季出生的非洲婴儿比在旱季出生的婴儿对卡介苗的应答更强。青少年在夏季接受第1剂、第2剂乙肝疫苗的个体GMTs低于在冬季接受疫苗的人。 04| 家庭规模 共同生活的家庭成员人数越多，Hib疫苗的抗体应答似乎越高。 05| 毒素暴露 一项研究表明，接种MMR疫苗后，早期砷暴露导致腮腺炎病毒抗体水平下降。也有研究表明，产前和哺乳期暴露于多氯联苯和二恶英会导致婴儿对麻疹和腮腺炎病毒的抗体反应降低。 07 疫苗因素 01| 疫苗类型、产品和菌株 不同疫苗类型和产品的免疫反应差异很大。例如，即使是在接种1剂后，活疫苗通常会引起更强的疫苗反应，甚至终身保护。 而灭活疫苗、亚单位疫苗或类毒素疫苗通常需要多剂，包括加强剂，以实现与活疫苗相似的保护。 图源于网络：mRNA 多糖疫苗仅能诱导一种T细胞介导的独立疫苗反应，它不诱导免疫记忆、免疫反应比较短暂。这种疫苗对2岁以下的儿童没有保护作用，也不能减少鼻咽部的病菌携带。 相比之下，多糖-蛋白结合疫苗具有优越的免疫原性，可以保护2岁以下的婴儿，并减少鼻咽部的携带。对针对同一疾病的类似疫苗的反应也可能因特定产品或菌株而异。例如，卡介苗、HepB、TIV、PCV7、狂犬病和麻疹疫苗已经证明了这一点。 02| 疫苗佐剂 在疫苗中添加佐剂能够引起更强的免疫反应。根据疫苗中添加佐剂的类型、剂量，疫苗的免疫反应大小和质量也有较大差异。 例如，新型佐剂MF59增加了抗体亲和力和对灭活流感疫苗的交叉保护；与使用铝佐剂的乙肝疫苗、HPV疫苗相比，含有新佐剂AS04的疫苗诱导了更高的血清转化率和GMTs。 一项研究甚至发现，使用佐剂的三价流感疫苗，可产生针对B/Yamagta系的四价流感疫苗类似的血清保护抗体。 03| 疫苗剂量 一项关于IPV疫苗的研究表明，给药剂量和抗体反应之间存在线性关系。此外，也可以通过增加ORV疫苗剂量来克服经胎盘或母乳转移的母体抗体的抑制作用。 在接种乙肝疫苗的青少年群体中，以低于常规剂量20ug的一半剂量——10ug就足以诱导足够的血清保护，但GMTs和阳转率较低。 在终末期肾病患者中，80ug乙肝疫苗增加了保护性抗体的持久性。然而对于Hib疫苗，即使剂量减少到正常的1/8，也能导致足够维持长期免疫的抗体滴度。 研究表明，老年人接种高剂量灭活流感疫苗可产生较高的抗体反应，且相对保护效力也有所提升。在18-49岁的成年群体中，通常标准剂量就可以导致类似的血清转化率和GMTs，特别是在女性群体。 08 疫苗管理因素 01| 免疫程序 影响疫苗反应的另一个关键因素是疫苗接种程序或间隔。延长接种间隔，通常会导致更高的免疫反应。例如，2月龄接种首剂、4-6月龄第二剂，DTP疫苗的抗体反应明显高于3-4月龄接种第二剂的免疫反应。 同样，3月龄开启首针、5-9月龄续针时，DTP疫苗的抗体反应高于2月龄首针、3-4月龄续针。接种乙肝疫苗，首剂和第二剂或第二剂与第三剂的接种间隔延长，也与更高的GMTs和血清转化率有关。 然而也有一些不一致的研究，0-12-24月程序接种乙肝疫苗的GMTs显著低于0-1-6月程序。 相比之下，按0-1/12月程序接种甲肝疫苗的GMTs高于0-6/12个月程序或0-1/2个月程序。接种两剂MMRV的婴儿中，当接种间隔由4周延长为12个月时，GMTs对疫苗中的麻疹、风疹、腮腺炎、水痘病毒的免疫反应都更高。 但流感疫苗例外——当给＜24月龄的儿童接种流感疫苗时，如果春季作为启动程序接种了第一针，然后在秋季接种第二针，则抗体反应与两针都在秋季接种没有统计学差异。 02| 接种部位 成人臀部接种乙肝疫苗比在上臂接种时获得的应答更低（当然成人脱了裤子打疫苗也确实不雅观，毕竟接种门诊不是“成人”门诊）。 此外涉及狂犬疫苗更是慎重，WHO立场文件指出，不建议狂犬疫苗使用臀围接种，因为臀围接种的免疫保护可能不太牢靠。 但婴儿的情况却并非如此。研究发现，上臂三角肌接种Hib疫苗的儿童，与大腿外侧和臀部接种的GMTs没有统计学差异。（所以儿童能够脱了裤子接种，成人不能？） 03| 接种途径 肌肉接种灭活流感疫苗比皮下接种可产生更高的抗体反应，但两种接种途径对白喉、PPV23或破伤风疫苗的抗体反应没有差异。 图源于网络：肌内、皮下、皮内注射 对于乙肝疫苗、狂犬疫苗来说，低剂量的皮内注射诱导的抗体反应类似于大剂量的肌肉注射。肌肉内疫苗接种依赖于T细胞介导的反应，而皮内疫苗接种激活树突状细胞介导的反应，后者在较低剂量下就可实现。 研究发现，对肌内接种乙肝疫苗没有反应者，可能对皮内接种有免疫反应。皮内注射5ug甚至比肌内注射40ug的血清转化率更高。 但4ug可能是个cut-off值，同时对半减量（2ug皮内vs. 20ug肌内）接种，皮内免疫反应要低于肌内，但两者的血清转化和抗体达峰时间没有差异。 04| 早/中/晚接种时间 目前虽然有发现一天中什么时候接种疫苗可能会影响免疫反应，但相关研究结果却存在矛盾点。 有研究表明，早上接种流感疫苗者的H1N1型抗体应答明显较高，对乙流也有较高的应答趋势，但对H3N2型无影响。另一项研究虽然也有类似发现，但仅局限在男性群体，包括甲肝疫苗。 05| 同时接种 大量研究调查了同时接种活疫苗对疫苗反应的影响。两项荟萃分析总结了随机对照试验，比较了接受一剂MMRV或MMR和V作为单独疫苗的婴儿的疫苗反应。第一项荟萃分析纳入10项随机对照试验，但没有发现GMTs与其中任何疫苗成分有统计学差异。 但在第二项纳入24项随机对照试验的荟萃分析显示，在9至24月龄的儿童中单独接种疫苗后，接种MMRV和同时接种MMR和V（MMR+V）或MMR的婴儿之间抗腮腺炎和水痘病毒的GMTs具有可比性。 图源于网络 相比之下，接受MMRV联苗的个体对麻疹病毒的GMTs明显高于接受同时接种两款疫苗或单独接种MMR的个体。但前者对风疹病毒的GMTs减少。MMRV的血清转化率也低于两款疫苗同时接种或单独接种MMR，这可能与早期疫苗中较低的病毒抗原剂量相混淆。 黄热病疫苗与MMR疫苗同时接种可能导致血清转化率比间隔1个月分别接种更低（61% vs.71%的腮腺炎，90% vs. 97%水痘，70% vs. 87%YF），麻疹血清转化率不受同时接种的影响。 研究显示，MMR或V疫苗与其他非活疫苗（含灭活、重组、亚单位等工艺的疫苗，如甲肝、PCV、Hib、MCV、DTaP-HBV-IPV-Hib）同时接种，并不影响任何疫苗的免疫反应。 研究显示，新生儿同时口服OPV和ORV疫苗会干扰免疫应答。但当婴儿达到3月龄以后，同时服用OPV和ORV将不再影响疫苗应答。 06| 药物相互作用 一项综述总结了13项随机对照试验，调查了预防性退热治疗的影响，发现扑热息痛会降低婴儿对所有的肺炎球菌血清型、Hib、白喉、破伤风和百日咳素的免疫应答，即使是使用了加强剂量也存在该现象，但对HepB或IPV没有影响。 一项研究调查了疫苗接种前后使用布洛芬的效果，研究表明，接种前后使用布洛芬对初次接种破伤风疫苗时免疫应答降低，但在加强剂量后该现象消失，接种PCV疫苗的免疫反应不受影响。 此外，最近一项针对老年人的大型研究表明，使用他汀类药物的可使灭活流感疫苗的GMTs降低。同样，接受地塞米松治疗慢性肺部疾病的早产儿在基础免疫后对Hib疫苗的免疫反应也显著降低。 07| 异源序贯 该部分原文献未综述，笔者仅作简单示列（精力有限…）。目前关于异源序贯的研究较多的为新冠疫苗，多项临床研究均发现异源/不同工艺的新冠疫苗进行序贯接种，可诱导更广泛的体液免疫反应，进而可诱导更广泛、更高水平的中和抗体。 图源于网络：新冠疫苗混合免疫 不同价次的HPV疫苗也可以视为异源混合免疫，但相关研究较少。在一个两剂程序、混合使用二价和九价HPV疫苗进行免疫的临床研究显示，全程接种两剂九价、首剂九价&二剂二价或首剂二价&二剂九价的血清转化率均达100%。但HPV16/18在两个异源程序中的GMTs均优于两剂九价程序，但异源程序中的其他7种型别GMTs均劣于两剂九价程序，但不清楚是否具有长期意义。 图源于文献4 在同时流行的疫苗可预防疾病中，也可视为另外一种形式的异源接种，如寨卡病毒灭活疫苗、日本乙脑疫苗和黄热病疫苗均在非洲同期流行，结果显示寨卡灭活疫苗在未暴露黄热病毒的成人和接种过日本脑炎或黄热病疫苗的成人中耐受性良好，但根据既往黄病毒疫苗接种状态，免疫原性有显著差异。 资料来源： Clin Microbiol Rev. 2019 Mar 13;32(2):e00084-18. Vaccine. 2023 Oct 26;41(45):6645-6653. J Infect. 2023 Sep;87(3):242-254. Vaccine. 2018 November 12; 36(46): 7017–7024 Lancet Infect Dis. 2023 Oct;23(10):1175-1185. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注分散片作为一种新型口服固体制剂，最早收录在《英国药典》（1980年版），具有使用方便、吸收起效快、生物利用度高、不良反应少等特点［1］。其既可在水中分散后服用，也可含于口中吮服或整片吞服，尤其适合于婴幼儿、老年人及其他吞咽困难者用药［2-3］。此外，相较于液体口服制剂，分散片具有剂量准确、化学稳定性好、携带、运输和贮存方便等优点［4］。同时，分散片也有其缺点和局限性［5-6］。首先，制备的原料应是难溶性药物，在制备过程中一般需要增溶、促溶及掩味等特殊处理环节，因而生产工序较复杂、成本与价格高，且不适于不良反应大、安全系数较小、水溶性好的药物。另外，由于分散片处方中崩解剂用量较大、吸湿性较强，对包装材料的防潮效果要求也较高，同样增加了生产成本。分散片处方中常含有填充剂、崩解剂、黏合剂、矫味剂、润滑剂等多种功能不同的辅料，也有部分处方需要额外添加溶胀剂［7］、表面活性剂等辅料［8］。分散片传统的制备方法为湿法制粒压片法，该法处方组成较复杂，操作步骤多，生产成本高，且也不适宜于对湿、热不稳定的药物。为使分散片的处方组成及制备工艺更加简单和经济，最近国外成功开发了流动性、可压性及口感均较佳的功能性辅料——共处理辅料，为采用粉末直接压片法制备分散片奠定了基础［9-10］。本文就分散片在制备工艺和技术以及质量研究与评价等方面的研究进展进行总结，为后续的研发与质量标准完善提供参考。1　分散片制备工艺与技术1.1　直接压片法粉末直接压片法是随着药用辅料及压片设备技术的不断进步，而兴起的一种片剂制备新技术［11］。与湿法制粒法相比较，粉末直接压片法无需制粒，而是将药物与辅料直接混匀后进行压片，具有制备工艺简单、成本低及崩解速度快的特点，因而逐渐成为制备对湿热敏感药物分散片的主要方法［12］。布洛芬为常用解热镇痛药，因其溶解度差，溶出慢，体内吸收存在问题，从而影响疗效。柴宝丽等［13］首先以反溶剂结晶法制备了布洛芬微粉，再以乳糖、微晶纤维素（MCC）及预胶化淀粉为填充剂，交联聚维酮（PVPP）为崩解剂，二氧化硅为助流剂，将药物微粉与上述辅料混匀后直接压片。体外质量研究发现，所制布洛芬分散片溶出度好，分散均匀性及其他质量指标均符合《中国药典》的有关要求。1.2　三维（3D）打印技术3D打印技术是近年来兴起的药品制备新技术，在个体化、定制化制剂及复杂制剂的制备方面具有广阔应用前景［14-15］。该技术使片剂的制备过程简单灵活，有利于控制片剂的内部结构、局部组成和剂量个性化。同时，该制备技术也有喷嘴的堵塞、药物迁移及渗漏等缺陷及不足［16］。Hong等［17］利用黏合剂喷射-3D打印设备和计算机辅助设计程序，成功制备了抗癫痫病药复方左乙拉西坦（LEV）-盐酸吡哆醇（PN）多室结构分散片。由于PN对光的敏感性，研究者设计了3层蜂巢状结构，由内到外依次为空心粉末层、PN层及外壳层，其中，外壳层有13层，PN层有12层，空心粉末层有25层。制备过程为以含0.1%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30、0.1%绿色颜料、4%甘油的异丙醇水溶液作为空白打印液，在空白打印液中加入4.5%药物得到PN打印液，由LEV、MCC PH101、甘露醇、PVP、三氯蔗糖、留兰香薄荷香精和二氧化硅Aerosil 200等成分组成空心粉末层。PN打印液被喷射打印到片剂内部特定区域，中空粉末层在逐层打印过程中自动形成，空白打印液被喷射到片剂的外侧作为外壳层。打印完成后，干燥除去有机溶剂和过量的水，最后制得质量为1.5 g、硬度为40 N、直径为20.5 mm、厚度为9.4 mm的复方LEV-PN分散片。体外质量研究发现，该制剂表面光滑，空心层多孔疏松，PN层与外壳层结合紧密，可在30 s内崩解，LEV和PN均可在5 min内接近完全溶出。陈如心等［18］将抗精神病药氯氮平与甘露醇、乳糖、MCC、草莓香精、二氧化硅等辅料混匀，再以含4%甘油、0.3%PVP K30的50%乙醇液为打印液，利用计算机辅助软件建立3D立体模型并导入打印机控制系统，控制输出打印指令，使供粉缸升高一定高度，铺粉辊将含药铺粉送至成型缸，铺粉完成后，打印头按预设运行轨迹喷射打印液，成型缸再降一层高度，进行下一铺粉打印过程，逐层打印，层层叠加直至打印完成，片剂于40 ℃干燥，即得氯氮平3D打印分散片。体外研究发现，所制备的不同规格氯氮平分散片内部呈多孔结构，外观、脆碎度、崩解时间及分散均匀性等质量指标均满足要求，实现了给药剂量的个性化调控，显示了3D打印的优势且工艺重现性较好。1.3　掩味技术阿奇霉素是一种味道极苦的广谱抗菌药，在酸性介质中易分解，上市剂型有薄膜衣片、胶囊、缓释混悬液、颗粒剂等，为方便儿童用药，已有口服混悬液获批上市，但存在味苦、稳定性差、剂量不准及运输成本高等缺点。Tung等［19］制备了阿奇霉素掩味分散片，首先采用溶剂蒸发法制备了阿奇霉素与Eudragit L100（1∶4）的混合微粒，再加乳糖、MCC、交联羧甲基纤维素钠（CCS）、十二烷基硫酸钠（SLS）、微粉硅胶、硬脂酸镁、CaCO3与NaH2PO4（2∶1，pH调节剂）等辅料，混匀后，直接压片。体外研究发现，其崩解时间为53 s，在蒸馏水及pH 5.0的介质中药物几乎不释放，在pH 6.8介质中释放较快；兔体内药动学研究表明，该制剂体内吸收快，生物利用度为上市口服干混悬剂的2.2倍。消旋卡多曲是急性腹泻治疗药，水溶性差且具苦味，口服给药依从性差。为了制备适于儿科患者使用的分散片，Pinarbaşli等［20］使用药物剂量1%的Eudragit  NE 30D作为掩味剂，首先采用湿法制粒法制备了药物掩味颗粒，再加甘露醇、预胶化淀粉、PVPP、阿斯巴甜、安赛蜜、草莓香精、硬脂富马酸钠等辅料，混匀后压片，制得掩味分散片。体外质量研究可见该制剂的外观、硬度、脆碎度、崩解时限等均符合有关质量要求，其体外溶出与市售消旋卡多曲颗粒剂相似。为了将有苦味的抗菌药头孢呋辛酯制成适于儿科患者使用的分散片，Oza等［21］首先采用离子交换树脂技术，制备了质量比为1∶3药物-树脂（Kyron T-114）复合物，载药量高达92.7%，并可很好掩盖药物苦味。再将药物-树脂复合物与甘露醇、MCC、羧甲基纤维素钠（CMS-Na）、糖精钠、硬脂富马酸钠、滑石粉等混匀后，直接压片。体外研究表明，该分散片的硬度、脆碎度、崩解时间及分散均匀性等指标均符合质量要求，且药物溶出较快。1.4　增溶促溶技术1.4.1　超微粉碎技术  难溶性药物的粒径与其溶出速度密切相关，在药剂学上可通过减小药物的粒径，达到改善溶出速度的目的。吡拉西坦是促思维记忆药，对脑缺氧损伤具有保护作用。其普通片生物利用度不高，杨柳等［22］通过对吡拉西坦原料进行超微粉处理，再加入MCC、CCS、橙子香精、胶态硅胶等辅料，然后粉末直接压片。结果发现，吡拉西坦分散片的外观、脆碎度、分散均匀性等均符合有关质量要求，15 min药物溶出达到85%，与原研制剂的体外药物溶出度相似。1.4.2　固体分散技术  依巴斯汀（EBS）是用于治疗过敏性疾病的抗组胺药，其在水中几乎不溶，但熔点较低（84.0～87.0 ℃）。为解决该药溶解差、溶出与起效慢的缺陷，徐承智等［23］采用热熔分散法制备EBS分散片。首先将甘露醇、MCC、PVPP、CCS等辅料混匀，另将EBS熔融分散于羟丙甲基纤维素（HPMC）热水溶液中，90～95 ℃保温10 min，作为含药黏合剂，制粒，干燥，整粒后，再另外加入适量PVPP、CCS、硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀后，压成规格为10 mg分散片。体外研究发现，该分散片溶出速度显著快于原研EBS片，15 min累积溶出可达95.4%，且分散均匀度合格。该药物溶出改善的机制是，EBS在熔融状态下与HPMC水溶液形成黏性液-液分散体系，再以甘露醇等辅料组成药液吸附介质，干燥成热熔分散体，药物以微晶形式分散于辅料骨架中，从而提高了药物的溶出度。坎地沙坦酯属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床上主要用于高血压的治疗，但其水溶性差、口服生物利用度低。为克服上述缺陷，徐丽清等［24］首先以PVP K30为载体，采用共沉淀法制备了该药的固体分散体，再加入乳糖、MCC、PVPP、硬脂酸镁等辅料，采用粉末直接压片法制得坎地沙坦酯分散片。体外质量研究发现，该制剂外观、硬度、脆碎度等均符合有关要求，体外崩解时间为64 s，10、30 min药物累积溶出分别为79.3%、96.7%，均显著大于相同时间该药物市售分散片（溶出分别为22.5%、86.2%）。药物在固体分散体中以无定形存在，从而导致所制分散片中药物体外溶出率明显高于市售分散片。1.4.3　环糊精包合技术  左羟丙哌嗪是外周性镇咳药，但其微溶于水，且苦味较大，一定程度上限制了其口服制剂的临床应用。王慧娟等［25］采用饱和溶液法-β-环糊精（β-CD）包合技术，首先制备了药物-β-CD包合物。再以MCC为填充剂、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）为崩解剂、50%乙醇为润湿剂、硬脂酸镁为润滑剂，采用湿法制粒法制得左羟丙哌嗪包合物分散片。体外质量研究可见，该制剂的外观、硬度、脆碎度等均符合有关要求，崩解时限小于60 s，15 min药物累积溶出为88.0%，与上市参比制剂的体外溶出度相当。1.4.4　胶束技术  葛根素是从中药葛根中提取的活性成分，属异黄酮类化合物，具有抑制动脉硬化、改善微循环、扩张血管、降低心肌耗氧量等作用，但其水溶解度差，生物利用度低，制约了其口服制剂的开发。刘晓微等［26］基于甘草酸可在水中形成胶束而起增溶作用，首先采用质量比为5∶1的葛根素与甘草酸，制备了药物胶束溶液，再采用冷冻干燥法制得葛根素-甘草酸固体粉末，以改善葛根素的溶解度及溶出速度。然后，将葛根素-甘草酸粉末加MCC、PVPP、HPMC等辅料混匀，以5%乙醇为润湿剂，湿法制粒，最后加硬脂酸镁，混匀，压成分散片。体外质量研究显示，该制剂崩解时间20 s，以人工胃液为溶出介质时，葛根素-甘草酸分散片在15 min累积溶出达85%以上，以pH＝6.8 PBS为溶出介质时，30 min溶出达99.8%。提示，甘草酸的增溶作用可显著提高该分散片中药物的体外溶出。1.4.5　纳米结晶技术  水飞蓟宾（SBN）为肝病治疗药，其味苦且水溶性差，属于生物药剂学分类系统II类（BCS II）化合物。为改善其溶解度和溶出率，以提高生物利用度，马迎迎［27］首先采用反溶剂法制备了SBN纳米结晶混悬液，然后加入3%甘露醇，进行喷雾干燥，制得固态球形或类球形药物纳米结晶（粒径232.58 nm），再与乳糖、CMS-Na、L-HPC等混合，以10%PVP K30乙醇液为黏合剂，湿法制粒；干燥整粒后，加硬脂酸镁，混匀，压成规格为20 mg的分散片。所制SBN分散片外观光洁平整，硬度适中，3 min内可完全崩解。该技术充分利用分散片快速崩解与分散的特性，又发挥纳米结晶高溶解度和高溶出率的优势，实现了纳米结晶技术与分散片有机结合。去乙酰真菌环氧乙酯（DM）是环二烯类化合物，具有高抗肿瘤活性和较低毒性，但其溶解度差，导致体内生物利用度低，对其制剂开发带来很大的挑战。Du等［28］采用反溶剂重结晶法制备了平均粒径为290 nm DM纳米结晶混悬液，然后以甘露醇为抗冻剂，采用冷冻干燥法制备了该药物纳米结晶固态干粉。然后，加预胶化淀粉、MCC、CMS-Na与PVPP等辅料，混匀后，采用粉末直接压片法制备DM纳米结晶分散片。体外质量研究可见，该制剂在pH 1.2盐酸、水以及pH 7.5缓冲液3种介质中均可快速崩解，且药物溶出度均显著优于由DM原药制成的分散片。1.4.6　自乳化技术  自微乳给药系统（SMEDDS）是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂所形成的澄清、均一、各向同性的热力学稳定体系，在胃肠道蠕动或37 ℃温和搅拌下在水中能自发形成1～100 nm的微乳，故可提高难溶性药物溶解度及其体内生物利用度。雷公藤红素是来源于雷公藤的三萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、神经保护及抗肿瘤等药理作用。为克服其水溶性差，口服生物利用度低等缺陷，Qi等［29］首先通过筛选得到雷公藤红素的自微乳化（SME）最佳处方组成：25%油酸乙酯、60%十二烷基酚聚氧乙烯醚、15%二乙二醇单乙基醚，药物质量浓度为10%。然后以MCC KG 802为SME吸附剂，再加PVPP、硬脂富马酸钠、硅胶等辅料，以1% HPMC为黏合剂，采用湿法制粒法制得该药的SMEDDS分散片。体外质量研究可见，雷公藤红素分散片可在3 min内崩解，微乳平均粒径25.32 nm，且在水、pH 1.2盐酸、pH 6.8 PBS介质中，均在45 min内药物几乎完全溶出。大鼠体内药动学研究显示，与药物的0.4%CMC-Na混悬液比较，该分散片的体内相对生物利用度高达558.0%。达比加群酯（DE）是新的口服抗凝药，可用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，但溶解度差、口服生物利用度小，影响其疗效。刘晓庆等［30］首先以Maisine35-1/中链甘油三酯（MCT）（1∶1）为油相，Gelucire44/14为乳化剂，二乙二醇单乙基醚为助乳化剂，制备了该药物自微乳液。然后以MCC KG 802为固体吸附剂，将DE自微乳制成固体吸附混合物（Mix）。最后加入MCC、PVPP，微粉硅胶、硬脂酸镁等辅料，采用粉末直接压片法制得DE自微乳分散片。体外质量研究发现，该制剂硬度、脆碎度、分散均匀性等均符合有关要求，崩解时间为31.6 s，水中再分散后，微乳粒径为200～230 nm，与DE液体自微乳液粒径相似，表明所制备的DE自微乳分散片保持了液体自微乳的原有性质。为解决布洛芬水难溶性差、体内生物利用度低问题，Bhattacharjee等［31］制得布洛芬-SMEDDS，最优处方组成为：药物、17%油酸聚乙二醇甘油酯（Labrafil）、28%聚氧乙烯蓖麻油衍生物（Cremophor EL）及9.34%聚乙二醇（PEG）400。以巴旦木胶为布洛芬-SMEDDS吸附剂，然后加入MCC、CMS-Na、SLS、香草醛、糖精钠、硬脂酸镁等辅料，采用湿法制粒制成分散片。体外质量研究显示该制剂在水中可快速分散，微乳粒径为20.1 nm，且药物在15 min内可完全释放，而采用原料药所制备的分散片在相同时间仅溶出13.1%。结果表明布洛芬-MEDDS分散片可显著提高药物溶出速度。1.4.7　表面活性剂促溶技术  阿苯达唑（ABZ）是广谱、高效、低毒的苯并咪唑类药物，广泛用于治疗蛲虫、蛔虫、绦虫等寄生虫感染。但其溶解性差，口服生物利用度较低，目前上市剂型为片剂和胶囊剂。为提高ABZ的溶出速度并解决其普通片剂吞咽困难等问题，谢英花等［32］考察了在处方中添加表面活性剂以改善药物溶出的效果。优选处方组成：ABZ、16%PVPP（内外加比例为1∶1）、3%十二烷基硫酸钠、2%聚山梨酯-80、3%HPMC、1%硬脂酸镁，采用湿法制粒制备分散片。体外质量研究显示，阿苯达唑分散片外观、硬度、分散均匀性等均符合有关要求，122 s内完全崩解，45 min药物累积溶出大于80%。结果表明，在该分散片处方中通过添加表面活性剂SLS及聚山梨酯-80，可显著改善ABZ的溶出度。1.5　片剂分割技术为制备方便儿童使用的抗结核病复方制剂，Suárez-González等［33］研究了异烟肼、利福平、吡嗪酰胺带刻痕复方分散片，最优处方组成为：主药、9%CMS-Na、50%MCC、7%复合辅料（含麦芽糖醇、三氯蔗糖、β-CD、CMC-Na，掩味辅料等）、2.5%滑石粉、1%微粉硅胶。分别制成直径为12、15 mm，片质量为450、900 mg的分散片。体外质量研究显示，上述2种规格分散片均可在3 min内崩解，脆碎度均低于1%。刻痕线有效性实验（质量均匀性考察）结果显示，随机取直径为15 mm供试品，用手沿刻痕线将其掰成两部分，30份半片的质量均不超过均值的15%，表明该制剂能被掰开使用，可方便儿童使用时的剂量调节。2　分散片的质量评价分散片除应符合普通片剂对于外观、硬度、脆碎度、药物含量、溶出度及有关物质等质量要求外，各国药典对于其崩解时限及分散均匀性有专门的要求。此外，基于分散片的剂型特点，为更好地评价和控制其内在质量，近年来，国内外对分散片开展了更多质量指标的探索性研究。2.1　吸水率分散片的吸水率与其体外崩解快慢密切相关。通常，吸水率越大，崩解得越快。Preethi等［34］采用直接压片法制备了抗寄生虫药的分散片，其处方组成包括药物、MCC、乳糖、CCS、糖精钠、硬脂酸镁等。吸水率测定过程为：取1张纸巾对折2次后置于培养皿中，加水6 mL，将称质量的分散片置于纸巾上，当片剂被水完全润湿后再次称质量，片剂增加的质量百分比即为其吸水率，测得该药物分散片的吸水率为122%。2.2　润湿时间分散片遇水后，其表面被水完全润湿所需时间即为润湿时间。润湿时间的长短反映了分散片吸水的快慢，也与其崩解速度有关。一般测定方法［21，34］：取数张直径为10 cm的圆形纸巾置于直径为10 cm的培养皿中，加入曙红溶液10 mL，将分散片放置在纸巾表面上，随即用秒表开始计时，记录曙红溶液将片剂表面完全染色所需时间，即为润湿时间。Preethi等［34］采用该法测得抗寄生虫药分散片的润湿时间仅为17 s。另外，也有将分散片置于培养皿中心位置，采用5 mL滴管将蒸馏水逐滴加到片剂上，观察记录片剂完全崩解所需蒸馏水的最小体积，称之为分散片的润湿体积。2.3　崩解时间快速崩解是分散片的主要质量指标之一，直接影响服用时的方便性，也与药物的溶出与起效快慢有关。对于分散片的崩解时限，2020版《中国药典》四部规定崩解时限检查法，将不锈钢丝网的筛孔内径改为710 μm，供试品在15～25 ℃水中，应在3 min内全部崩解［35］。《美国药典》中规定的分散片崩解时限测定装置与《中国药典》相似，只是将不锈钢筛网内径规定为10目；将测定温度规定为37 °C，并以pH 1.2的缓冲液作为崩解介质。2.4　分散时间与分散均匀性理想的分散片应能在最小体积的水中快速崩解并形成口感良好的混悬液，以方便使用，使患者乐于接受。文献报道分散片的分散时间测定过程：取分散片1片置于6 mL水中，记录片剂完全分散所需的时间，即为体外分散时间［34］。Maurya等［36］以10种植物药根水提取物粉为主药，另加β-CD、PVPP、MCC、糖精钠、硬脂酸镁、滑石粉等辅料，采用粉末直接压片法制得分散片，测得其分散时间仅为2 min。此外，分散片的分散均匀性也与其服用剂量的准确性和口感相关。2020版《中国药典》四部将分散片的分散均匀性检查与崩解时限检查相结合，一并进行检查，规定片剂崩解后，其分散物应能全部通过内径为710 μm筛网即判定为合格。另外1种简便的分散均匀性测定方法为：取分散片2片置于100 mL水中，轻轻搅拌直至形成均匀分散物，如其能通过孔径为710 μm的筛且未有残渣留在筛网上，则判定为分散均匀性符合要求。2.5　混悬度混悬度反映了分散片在水中分散后，所形成混悬液的物理稳定性。耿梦园等［37］以混悬度作为主要质量评价指标，对叶黄素微囊分散片的处方进行了优化。取分散片1片置于20 ℃的50 mL水中，充分搅拌，滤纸滤过，立即于特定波长处测定其透光率T0，记录不同时间点的透光率（Tt），以（Tt－T0）/T0对时间（t）进行线性回归，得斜率k，用T0、k评价分散片的混悬性，T0值越小表明混悬液越混浊，k值越小表明混悬液颗粒沉降越慢、越稳定。通过该法测得叶黄素微囊分散片优化处方的k约为0.16，表明制剂具有良好的混悬性。3　结语与普通口服片剂比较，分散片具有服用方便、起效快、生物利用度高、不良反应少等特点，使其在临床中的应用日趋广泛，重要性更加凸显。在国内，不仅化学药分散片上市的品种很多，而且中药分散片获批的品种也日益增多，分散片已成为中药的特色剂型之一而受到关注。3.1　制备工艺湿法制粒法仍是目前国内生产分散片的主要工艺。其原因在于，目前国内在功能性药用辅料研发方面仍落后于国外，可供直接压片的进口辅料，因价格普遍较高，增加生产成本；粉末直接压片法需要特殊设计的压片机，而普通压片机无法满足生产要求。粉末直接压片法相较于湿法制粒法，较易出现含量均匀度问题。但是，对于湿、热不稳定药物，采用直接压片法显然更为适宜。由于直接压片法工艺简单、能耗小、产品崩解快，现已成为国外分散片制备的常用工艺。为尽快缩小与国外的差距，建议国内应加快对功能性药用辅料和粉末直接压片制药设备的研发，为今后大范围推广应用粉末直接压片法生产分散片创造有利条件。另需指出的是，尽管采用3D打印法制备分散片，在剂量调节灵活性及个体化给药方面有优势，但在打印设备上仍有许多缺陷亟待解决，因此目前该技术仍停留在实验室阶段，短期难以在生产中得到应用。对于中药分散片的制备，由于原料多数为中药提取物，采用常规制备工艺，其崩解时间、药物溶出等指标可能难满足要求。国内有学者研究发现，通过将中药提取物与硅胶共同研磨，可增加提取物的孔隙率，加快水分渗入，从而有利于片剂崩解和药物溶出［38］，因而是一种简单、经济且有效的中药分散片制备新工艺。以后应多开展这方面的研究，以提高中药分散片的种类。3.2　药物溶解度与口感理想的分散片应具有崩解迅速、药物溶出快、起效快和口感好等特点，但药物溶出速度与其口感往往相互制约，如制剂中药物溶出快，会导致较差的口感，因此，有必要在药物溶出速度与口感间找到平衡点。考虑到制备分散片的药物多为难溶性的，且多数有不良味道，故常采用药剂学中的增溶技术来解决药物溶解度小、溶出慢的缺陷。在分散片的实际生产过程中，一般采用超微粉碎技术、固体分散技术、环糊精包合技术等以改善药物的溶出，而环糊精包合技术也在某种程度上改善部分药物的不良嗅味问题。通过采用胶束、纳米结晶、自乳化等新技术改善难溶性药物的溶解度及溶出差等问题，由于工艺复杂、重现性较差等原因，离实际应用仍有很长的路要走。此外，在分散片制备中，常使用矫味剂（如甜味剂、芳香剂等辅料）以改善制剂的口感，而近年兴起的掩味新技术（如制备含药高分子掩味颗粒或制备药物-离子树脂复合物等方法），通过延缓药物的释放，达到掩盖药物不良味道的目的，但是药物释放速度的减慢，往往延缓药物起效时间，这与分散片起效迅速的特点相悖。因此，如何兼顾好分散片的口感与药物溶出，仍是目前分散片研究中有待解决的现实问题。3.3　质量评价尽管目前对分散片的体外质量研究较多，但国内外对于分散片有别于普通片剂的法定质量标准仍是对其崩解时限、分散均匀性等指标有明确规定，而其质量标准中是否应纳入更多质量指标，如吸水率、润湿时间、分散时间、混悬度及口感等，还需要药品监管部门、制药企业以及相关专家学者共同商讨。此外，对于我国特有的中药分散片，为了更好地控制其内在质量，将指纹图谱纳入其质量考察范围也很必要［39］。有理由相信，今后随着对分散片研究的不断深入，其处方组成将更趋合理，制备工艺将更趋简单、经济，质量标准将更加完善。利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略） 来  源：杨蕾，吴春芝，谷福根．分散片制备技术及质量评价研究进展  [J]. 药物评价研究, 2023, 46(9):2046-2053.文章信息源于公众号药物评价研究，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读