A Phase 1 Clinical Trial to Evaluate the Safety and Immunogenicity of HIV-1 Vaccines Based on Chimpanzee Serotypes of Adenovirus Expressing Clade C gp140 and a CH505TF gp120 Protein Boost in Healthy, HIV- Uninfected Adult Participants

The purpose of this study is to evaluate the safety and immunogenicity of HIV-1 vaccines based on chimpanzee serotypes of adenovirus expressing clade C gp140 and a CH505TF gp120 protein boost in healthy, HIV- uninfected adult participants.

开始日期2021-11-25

申办/合作机构

HIV Vaccine Trials Network

[+3]

NCT04607408 / Completed临床1期IIT

A Phase 1 Clinical Trial to Evaluate the Safety and Immunogenicity of the HIV-1 CH505 Transmitted/Founder gp120 Adjuvanted With GLA-SE in Healthy, HIV-exposed Uninfected Infants

This study will evaluate the safety and immune response in healthy HIV-exposed and uninfected infants to the protein vaccine, CH505TF gp120, adjuvanted with GLA-SE.

开始日期2020-11-10

申办/合作机构

HIV Vaccine Trials Network

[+1]

100 项与 Glucopyranosyl lipid A 相关的临床结果

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100 项与 Glucopyranosyl lipid A 相关的转化医学

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100 项与 Glucopyranosyl lipid A 相关的专利（医药）

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1,377

项与 Glucopyranosyl lipid A 相关的文献（医药）

2025-02-01·Journal of Ethnopharmacology

Glabridin inhibits proliferation and migration in hepatocellular carcinoma by regulating multi-targets

Article

作者: Wang, Fei ; Lu, Yi ; Liu, Yifei ; Yang, Yanfang ; Wu, Mojiao ; Yuan, Chong ; Wu, Hezhen

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCEGlycyrrhiza uralensis Fisch. (GC) is widely utilized in traditional Chinese medicine (TCM) for its properties in Qi tonification, heat clearing, and detoxification. Within TCM theory, Qi is also implicated in tumor development. Numerous TCM formulas containing GC are used for their anti-tumor effects, and contemporary pharmacological research has demonstrated that ethyl acetate extracts (EAe) of GC, along with potential bioactive compounds like glabridin (Gla), possess anti-tumor properties. Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth most common cancer worldwide and a major challenge to global healthcare, with high incidence and poor prognosis. Nevertheless, the effects and mechanisms of action of Gla in inhibiting HCC have not been extensively studied.AIM OF STUDYThis study aims to elucidate the effects and mechanisms of action of Gla against HCC by in vitro and in vivo experiments.METHODSThe inhibitory effects of ethyl acetate extract (EAe) of GC and its bioactive compounds on HCC were studied using a drug-cell interaction system equipped with UPLC-MS/MS and high-throughput screening methods in vitro. RNA sequencing (RNA-seq) and bioinformatics technologies were employed to detect the differentially expressed genes (DEGs) and pathways in HepG2 cells. The findings were further validated using quantitative real-time PCR (qPCR) and Western blot (WB) assays. Additionally, an in vivo tumor-bearing mouse model established with H22 cells was utilized to examine alterations in tumor tissues via hematoxylin-eosin (HE) staining. Immunohistochemistry was used to assess the protein expression levels of hub targets within each group.RESULTSBoth in vitro and in vivo experiments demonstrated the effects of EAe against HCC, identifying Gla was one of its main bioactive compounds. Integration of RNA-seq data with clinical databases revealed that Gla inhibited HCC by up-regulating the expression levels of DUSP5, ZFP36, KLF10, and NR4A1, while down-regulating RMI2 expression. These findings were further validated by Gene Expression Omnibus (GEO), qPCR, WB and immunohistochemistry assays.CONCLUSIONSGla regulates the expression levels of DUSP5, ZFP36, KLF10, NR4A1, and RMI2 to against HCC, providing valuable insights for the application of Gla in HCC treatment.

2024-12-01·The Veterinary Journal

Dose titration of intravenously administered gamma-hydroxybutyric acid for sedation in Holstein-Friesian calves

Article

作者: Cuypers, C. ; Alonso, B ; Devreese, M. ; Schauvliege, S. ; Devreese, M ; Schauvliege, S ; Cuypers, C ; Alonso, B.

Gamma-hydroxybutyric acid (GHB) is a short-chain fatty acid that can potentially provide safe, prolonged sedation with minimal cardiorespiratory effects. This preliminary trial, performed in 10 three-week-old male Holstein-Friesian calves, investigated the effects of GHB administered intravenously over 5 min at a dose of 100 (G100, n=2), 150 (G150, n=4) or 200 mg/kg (G200, n=4). Once lateral recumbency was achieved, scores for sedation depth (range: 0 = no sedation to 3 = marked) and response to noxious stimulation (range: 0 = strong to 3 = absent), heart rate (HR), respiratory rate (RR), mean arterial pressure (MAP) and arterial blood gases were monitored every 15 min until sternal recumbency. Times from end of administration to lateral recumbency and return to sternal/standing positions were recorded. Dose G100 resulted in mild sedation and ataxia without decubitus. Doses G150 and G200 respectively resulted in time to lateral recumbency 8 ± 2 and 9 ± 3 min, lasting 189 ± 41 and 283 ± 29 min, while overall median (range) scores for sedation were 3 (1-3) and 3 (2-3) respectively and response to noxious stimulation 0 (0-3) and 0 (0-3) respectively. The mean ± SD for HR was 110 ± 10 and 106 ± 11 bpm respectively; for MAP 87±9 and 94±5 mmHg respectively; and for RR 28 ± 5 and 26 ± 5 bpm respectively. The mean ± SD for arterial partial pressure of oxygen (PaO2) at these two dose rates was 74 ± 6 and 74 ± 2 mmHg respectively, while the arterial partial pressure of carbon dioxide oxygen (PaCO₂) was 53 ± 3 and 47 ± 0.8 mmHg respectively. Based on these preliminary results we conclude that GHB has the potential to be used as a long-acting sedative in calves. Further studies are needed to confirm this.

2024-12-01·International Journal of Pharmaceutics: X

Development and optimization of the Glabridin-loaded dissolving microneedle for enhanced treatment of keloid

Article

作者: Peng, Wei ; Hou, Shuguang ; Guo, Juan ; Ren, Qiang ; Chen, Zhongtang ; He, Lisha ; Huang, Rong ; Mei, Liangyu ; Wang, Yuhuan ; Tang, Dandan ; Song, Pan

Glabridin (Gla) has been reported to have significant effects in scar treatment, and however, the water insolubility of Gla leads to its poor transdermal absorption ability, which affects its bioactivities. Therefore, we attempted to prepare the Gla dissolving microneedles (Gla-MN) to improve the absorbtion of Gla. After investigation of the 3 factors including the needle tip matrix concentration, the prescription concentration of backing material, and the dissolution method of Gla, we finally determined the process parameters of 10% hyaluronic acid (HA) as the needle tip and 5% polyvinyl alcohol (PVA) as the backing, according to which the Gla-MN was prepared with the good characteristics of high hardness, complete appearance and good in vitro dissolution ability. We then loaded Gla onto the microneedles and measured that the average drug loading of Gla-MN was 2.26 ± 0.11 μg/mg and the cumulative transdermal release of Gla-MN was up to 76.9% after 24 h. In addition, Gla-MN had good skin penetration properties, with Gla-MN penetrating at least 4 to 5 layers of parafilm. And the skin basically could return to normal after 4 h of piercing. Importantly, our results showed that Gla-MN had higher transdermal delivery and therapeutic effects against keloid than that of Gla at the same dosage.

项与 Glucopyranosyl lipid A 相关的新闻（医药）

2024-09-09

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结核病蛋白亚单位疫苗佐剂研究进展

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的全球传染病，是导致人类死亡的十大主要原因之一。卡介苗(BCG)是目前唯一临床应用的结核病疫苗，但其对成人结核病的保护作用不明确。在结核病新型疫苗中，蛋白亚单位疫苗因其成分明确、安全性高的特点，且具有强化BCG效应的优势，近年来备受关注。然而，亚单位结核病疫苗中的蛋白抗原所诱导的免疫应答较弱，通常需要佐剂辅助以增强其免疫效果。本综述旨在关注结核病疫苗新制剂中使用的各类佐剂(包括已进入临床试验阶段和尚处于临床前开发阶段的佐剂)，对各类佐剂的优缺点及可应用性进行客观评价，并指出目前佐剂研究中存在的问题及未来的研究方向。 NEXT 结核病(tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)感染引起的慢性传染病，目前仍是人类健康的巨大威胁。据WHO的最新统计，2022年全球约有1 060万结核病病例以及130万死亡病例[1]。卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)是唯一在临床应用的结核病疫苗，其对儿童重症结核病的预防效果较好，但是对成人肺结核的预防效果不佳[2]。因此，结核病新型疫苗的研究尤为重要。目前，已经有多种新型结核病疫苗处于临床或临床前研究阶段，包括重组BCG、减毒活疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白亚单位疫苗和DNA疫苗等[3]。其中，蛋白亚单位疫苗成分明确、安全性好，且具有强化BCG的免疫保护效应，被认为是非常有应用前景的疫苗类型[4] ，特别是在人群广泛接受BCG接种的国家和地区。佐剂(adjuvant)又称免疫调节剂或免疫增强剂(immunepotentiator)，是蛋白亚单位疫苗不可或缺的组分之一，具有增强机体对蛋白抗原的免疫原性并提高其保护效果、减少疫苗抗原剂量的作用[5,6]，其研究现状备受关注。本文对结核病蛋白亚单位疫苗佐剂的研究现状进行综述，以期为新型结核病疫苗的研究提供参考。一、进入临床试验阶段的佐剂在结核亚单位疫苗佐剂的研究中，AS01E、IC31、GLA-SE、CpG-ODN和BC02已经进入临床试验阶段[7]。基于它们构建的结核病疫苗分别有M72/AS01E、H1/IC31、H4/IC31、H56/IC31、ID93/GLA-SE、GamTBVac和AEC/BC02(表1)。表1 进入临床阶段结核亚单位疫苗的佐剂 AS01E佐剂系统是一种油包水型乳剂，含有QS-21(quillaja saponaria)和单磷酸脂质A(monophosphoryl lipid A，MPLA)两种关键组分[8]。 QS-21：是从皂荚树皮中分离纯化得到的一种水溶性三萜糖苷，它包括两种异构体分子QA-21Apiose和QS-21木糖，能够刺激CD4＋T细胞产生多种免疫调节因子，并促进高水平的IgG2a和IgG3生成[9]。 MPLA：是明尼苏达沙门菌(Salmonella minnesota)脂多糖的一种灭毒衍生物，作为Toll样受体4(TLR4)受体激动剂，可以直接激活表达TLR4的抗原提呈细胞(APCs)，从而增强抗原提呈功能并提高免疫应答的效果[10,11,12] 。已有研究发现，AS01E能提高单核细胞和树突状细胞的募集能力[13]，并促进抗原特异性抗体和T细胞的生成，辅助疫苗产生持久且广泛的免疫应答[8]。在人群中，M72/AS01E疫苗可刺激产生高水平的细胞因子和自然杀伤细胞[14]。 Ⅱb阶段的临床试验结果显示，接种M72/AS01E疫苗的HIV阴性成人，在接种后3年内肺结核发病率降低50%，提示AS01E辅助构建的疫苗具有良好的抗结核保护效果[15]。虽然该临床试验显示基于AS01E佐剂的疫苗在人群中具有良好的保护效果，但其研究人群单一，因此仍需开展更多的临床试验(比如更广泛的人群和更长期的试验阶段)进行进一步验证。目前，基于AS01佐剂的疟疾疫苗(Mosquirix)已经在欧洲药品管理局和世界卫生组织的批准下上市销售[16]，且含有AS01佐剂的疱疹疫苗也可显著刺激机体产生高水平的抗体，并增强细胞免疫应答[17]。这些研究结果提示，AS01E佐剂具有普适性，是一种非常有前景的佐剂。但是皂苷可以通过特异性地与胆固醇结合并在红细胞等细胞的脂质双层膜上打孔而发挥毒性。尽管在AS01E佐剂系统开发中，通过加入胆固醇(cholesterol)使佐剂形成脂质体，中和了QS-21和MPLA的毒性[18,19]，但该佐剂在人群(尤其是婴幼儿等特殊群体)应用的安全性仍需继续关注并进行系统性临床评价。 IC31佐剂由天然的阳离子抗菌肽KLKL(5)KLK和人工合成的带有胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(unmethylated cytosine-phosphate-guanine, CpG)基序的寡脱氧核苷酸(oligodeoxyribonucleotide containing CpG-motifs, CpG-ODN1a)组成，通过启动TLR9/MyD88信号通路发挥免疫辅助作用[20]。 KLKL(5)KLK能够促进抗原与APCs的结合，从而辅助疫苗激发持久的适应性免疫应答[21]。 CpG-ODN1a是一种带有负电荷的DNA序列，通过与TLR9结合并招募多个下游信号分子来实现免疫激活作用[22,23]，从而诱导抗原特异性Th1或Th17型免疫应答[21] ，进而增强疫苗的免疫保护效果。 KLKL(5)KLK和CpG-ODN1a的联合应用，促进了CpG-ODN1a的摄取和递送，从而促进树突状细胞内化抗原并将其提呈给幼稚T细胞[24]。据报道，IC31佐剂能够辅助疫苗诱导免疫细胞产生多种Th1型细胞因子，如IFN-α、IFN-γ、IL-2和TNF-α，诱导产生更多的细胞毒性T淋巴细胞[25]。基于IC31佐剂构建的H1(Ag85B-ESAT6)/IC31、H4(Ag85B-TB10.4)/IC31、H56(Ag85B-ESAT6-Rv2660c)/IC31疫苗均已进入不同的临床试验阶段[26,27,28]。近期备受关注的H56/IC31疫苗已完成Ⅱa期临床试验[29]，结果显示接种H56/IC31疫苗的Mtb感染和未感染的成年人均能够产生持久的CD4＋T细胞免疫应答[28]。然而，CpG-ODN可能有潜在的副作用，比如诱导释放促炎因子、抗核酸酶的硫代磷酸酯骨架的非特异性免疫刺激活性等[30,31,32]。最近的研究表明，阳离子聚氨基酸聚-L-精氨酸(the cationic polyamino acid poly-L-arginine)与CpG-ODN结合可阻止CpG-ODN诱导的促炎因子的全身释放[33] 。因此，如何巧妙地将阳离子聚氨基酸聚-L-精氨酸添加到IC31佐剂系统中，是一个有意义且值得关注的科学问题。 CpG-ODN单一组分佐剂基于CpG-ODN单一组分佐剂的疫苗也已经进入临床试验研究中，比如GamTBVac疫苗。该疫苗所包含的蛋白抗原有Ag85a单抗原和肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)右旋糖酐结合域(dextran-binding domain, DBD)修饰的ESAT6-CFP10融合抗原，佐剂是一种由DEAE-右旋糖酐(500 kDa)核心和覆盖CpG-ODN组成的混合物[34]。该疫苗已经完成了Ⅱa期临床试验，结果显示在接种卡介苗的健康成年人中，显示出较好的免疫保护作用[35]。但是，该疫苗中佐剂与抗原构建方式复杂，可能增加了生产和评估的难度，需要在未来的研究和临床实践中进一步评估其可行性和效果。 GLA-SE 由葡糖吡喃糖脂A(glycopyranosyl lipid A, GLA)和含角鲨烯的稳定乳剂(stable emulsion, SE)构成。GLA可以激活TLR4，可诱导免疫细胞释放趋化因子和促炎细胞因子、促进DC成熟，从而发挥辅助疫苗激活免疫应答作用[36]。 GLA被广泛用于多种疾病疫苗的研发，并在动物实验中显示出良好的免疫应答和安全性[37,38]。因此，GLA被认为是一种有着极高临床应用潜力的新型佐剂组分。 SE由角鲨烯和表面活性剂组成的乳剂，可以稳定疫苗中的抗原和佐剂组分，从而增强免疫细胞对抗原的响应，提高疫苗的稳定性和免疫保护效果[39]。此外，SE乳液佐剂具有很好的生物相容性和生物降解性，具有作为佐剂组分的良好安全性。据报道，GLA-SE可辅助ID93(Rv1813-Rv2608-Rv3619-Rv3620)疫苗产生持久的Th1型免疫应答和抗体IgG的产生，并提高疫苗的保护效果[40,41]。基于GLA-SE的ID93疫苗已经在多人群(接受4个月结核病治疗的结核病患者和健康成人)完成Ⅱa期临床试验[42,43,44]，该疫苗能够诱导机体有效的免疫应答，但受试者出现了轻微的不良反应，如硬结和红斑等[43]。这些不良反应是否与佐剂有关还有待证实。此外，GLA-SE也被应用在H5N1流感疫苗和肿瘤疫苗等其他疾病疫苗的研制中[45]。 BC02 是一种基于BCG的未甲基化CpG DNA片段和铝盐两种组分的佐剂[46]。CpG可以激活免疫细胞，诱导强烈的Th1和Th2免疫应答，而铝盐则通过缓释抗原发挥佐剂作用，两者组合可以协同提升疫苗的免疫保护效果[47]。基于该佐剂和Ag85B、ESAT6、CFP10复合抗原的AEC/BC02疫苗，是中国食品药品检定研究院自主研发的结核亚单位疫苗。目前，该疫苗正在湖南省疾病预防控制中心开展Ⅱa期临床研究(CTR20220240)。前期的临床试验结果显示该疫苗在接种者体内能够诱导强烈的体液和细胞免疫应答，具有用于潜伏感染治疗的潜力[48]。另外，基于BC02佐剂的重组带状疱疹疫苗也正在申报临床研究[49] 。二、处于临床前研究阶段的佐剂除上述进入临床阶段的佐剂外，还有很多尚处于临床前研究阶段。按照其作用机制的不同分为免疫刺激类、免疫递送类和复合系统类佐剂。 1．免疫刺激类佐剂 (1)核苷酸类佐剂环二核苷酸(cyclodinucleotides, CDN) 是一类常见的微生物信使分子，广泛存在于细菌和真菌中，主要参与细菌的次级信号传导[50]。CDN具有病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern, PAMP)，可通过与胞质受体STING结合，刺激细胞释放多种细胞因子，如Ⅰ型干扰素、IL-6、IL-12和TNF-α等，同时还可以通过激活NF-κB和INK等典型炎症途径调节免疫应答[51]。在结核病亚单位疫苗的研究中，CDN作为佐剂能够诱发长寿命的免疫记忆性T细胞，并降低小鼠结核病的发病率[52]。环二腺苷酸(cyclic diadenosine monophosphate, c-di-AMP) 是一种存在于微生物中的环状核苷酸分子，通过与宿主细胞表面的模式识别受体结合调节宿主免疫应答[53]。据报道，c-di-GMP佐剂不仅能促进Mtb抗原诱导的IgG抗体的生成，还能促进淋巴细胞的增殖并增加细胞因子的分泌，从而显著增强免疫应答[54]。多聚肌胞苷酸(polyinosinic：polycytidylic acid, Poly I∶C) 是一种合成的双链RNA分子，它通过与TLR3受体特异性相互作用，可以激活机体的免疫应答，并诱导IL-12和Ⅰ型干扰素的释放。我们前期的研究发现，基于Poly I∶C的复合佐剂DDA-Poly I∶C-Cholesterol(DPC)，能显著增强LT70融合蛋白所诱导的Th1型免疫应答及抗结核菌的保护作用[55]。此外，基于Poly I∶C的纳米佐剂PLGA-PEG-Poly I∶C同样能增强Mtb蛋白抗原所诱导的Th1型免疫应答和体液免疫应答[56]。在临床实践中，Poly I∶C注射液通常被用作免疫调节剂，辅助治疗多种病毒感染[57,58]，提示其具有临床应用的安全性。除上述免疫增强效应外，核苷酸类佐剂还具有易溶于水、性质稳定、可量产等优势，因此具有较好的应用开发前景。 (2)菊糖类佐剂菊糖是由D-果糖通过β-1，2糖苷键连接而形成的天然果糖聚合物。 Advax™ 是一种基于菊粉微粒的新型佐剂，可通过调节免疫细胞活性诱导多效应性T细胞反应，产生IFN-γ、TNF-α和IL-2等细胞因子[59]。在小鼠感染模型中，该佐剂可增强小鼠对流感病毒感染的防御能力[60]。Advax™在增强机体免疫应答的同时具有致炎作用小的优点，已进入临床评价研究阶段。据报道，菊糖佐剂联合Mtb抗原ESAT-CFP10(EC)，能够刺激脾脏淋巴细胞分泌更多的TNF-α[61]。 AdvaxCpG 是在Advax™的基础上添加了TLR9激动剂CpG的复合佐剂，研究发现其同样具有增强Mtb抗原Ag85B (Rv1886c)和CysD (Rv1285)免疫原性的作用[59]。鉴于其在人群应用中显示的良好安全性和耐受性，我们认为菊粉是进行疫苗佐剂开发的理想候选组分。 (3)细菌组分类佐剂可以模拟细菌感染的特征，刺激免疫系统产生针对特定细菌的免疫应答，从而提高疫苗的保护效果。从惰性枯草芽孢杆菌分离的芽孢据报道，其具有促进树突状细胞成熟并提高固有免疫应答的能力[62]。将该组分与Mtb抗原MPT64和Acr-Ag85B结合后，该疫苗可刺激机体产生高水平的IgG1和IgG2a并且促进Th2/Th1谱系的分化平衡[63]。海藻糖-6，6-二分枝杆菌酸酯(trehalose dimycolate, TDM)及其类似物海藻糖-6，6-二山嵛酸酯(trehalose-6，6-dibehenate，TDB) 是Mtb细胞壁的组成成分，可通过激活CARD9途径诱导Th1和Th17细胞应答发挥免疫效应[64]。TDB还具有激活C型凝集素受体2(C-type lectin receptor 2)，从而激活NLRP3炎症小体，诱导IL-1β产生的作用[65] 。目前，基于TDM和TDB已构建多款结核亚单位疫苗用复合佐剂，比如CAF01等，在本文复合佐剂部分进行详述。我们团队前期也基于TDM和融合蛋白Mtb10.4-HspX构建了结核病亚单位疫苗MH，结果显示该疫苗具有很好的免疫原性和保护效果[66]。 TDM和TDB都是Mtb菌体表面的糖脂分子，具有肺部黏膜免疫的黏附优势[67]，因此在黏膜疫苗的研发中具有较好的前景。但是这些糖脂分子合成困难，从菌体分离纯化成本高且产量低，在临床应用规模化制备方面具有缺点。我们前期还评价了经热酚法提取的卡介苗多糖核酸对结核病亚单位疫苗的佐剂效应，结果显示其具有辅助疫苗减轻毒株攻击后免疫病理损伤的作用[68]。但是具体的机制和保护效应仍需进一步验证。 (4)金属类佐剂铝盐与抗原混合后注射到豚鼠体内，能够诱导比单独施用抗原更多的抗体产生，这一发现可以追溯到1926年，由亚历山大·格伦尼(Alexander Glenny)首次发现。随后，在1932年，铝佐剂首次被批准用于人用疫苗[69]。铝佐剂通过形成稳定沉淀来延长抗原作用时间，从而促进持续的免疫应答[70]。然而，由于其诱导Th1细胞免疫和CD8＋细胞毒性反应的能力不足，使其在结核病疫苗中的应用受到限制。锰离子北京大学的蒋争凡教授报道了另外一种具有佐剂效应的金属元素锰[71]。据报道，锰离子可以促进抗原摄取以及呈递，并可通过激活cGAS-STING和NLRP3途径改善免疫应答[72]，其佐剂效应已经在狂犬病、流感等疫苗中得到验证[73]。我们前期验证了锰离子对结核蛋白亚单位疫苗BrfB-GrpE(BG)的佐剂效应，结果显示其具有增强抗原诱导的长寿记忆T细胞产生和抗分枝杆菌感染的免疫保护作用[74]。锰佐剂不仅成本低、易获取，还有良好的生物相容性，可以作为理想的佐剂用于开发。 2．免疫递送类佐剂 (1)纳米颗粒(nanoparticles, NPs)佐剂是指粒径小于100/1 000 nm的微小颗粒佐剂，通过将疫苗抗原封装在纳米颗粒内部或修饰到表面上，使抗原以完整的形式运送至淋巴细胞或者抗原提呈细胞。纳米佐剂具有缓慢释放的特点，可以促进抗原的提呈以及产生持久且高效的记忆性免疫应答[75]。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly-lactic-co-glycolic acid, PLGA) 是一种在生物医学领域广泛应用的聚合物材料，由于其出色的安全性，已获得FDA批准用于疫苗和药物递送[76]。研究表明，基于PLGA佐剂的结核病疫苗，包封结核抗原Ag85B-ESAT6融合蛋白后，不仅能提高血清抗体水平，还能引发强烈的Th1细胞免疫应答[77]。此外，PLGA微粒不仅可以包封疫苗抗原，还可以包封模式识别受体的各种配体[78,79] ，以增强疫苗抗原提呈。 PLGA颗粒作为递送载体已在乙型肝炎、疟疾、利什曼病等疾病疫苗研究中得到广泛证实[80,81]。但PLGA微环境的酸性特性以及颗粒制备过程中的苛刻参数可能会影响蛋白抗原的完整性和免疫原性[82]。因此，在实际应用中需合理设计和优化制备过程，以充分发挥其作用。壳聚糖是一种来源于甲壳类生物外壳的高分子多糖聚合物，其具有出色的生物相容性和安全性[83]。研究显示，其带正电荷的特性可以针对性地影响树突状细胞，刺激NLRP3炎症小体，随后激活Th1、Th2和Th17反应[84,85]。在动物模型中，基于壳聚糖递送系统的结核病亚单位疫苗能够促进抗原提呈细胞摄取，并有效诱导体液和细胞免疫应答[86,87]。然而，壳聚糖在生理条件下具有低溶解度的局限性，需要在构建疫苗时合理设计。总之，纳米佐剂已在临床前试验和临床试验中取得显著进展，具有广泛的应用前景。 (2)脂质体佐剂是一种具有磷脂层的球状结构，该佐剂不仅能够包裹抗原还能增强巨噬细胞对抗原的处理能力[88]。阳离子脂质体二甲基双十八烷基铵(dimethyldioctadecylammonium, DDA) 具有净正电荷的特性，不仅能够将抗原引导入抗原提呈细胞，还可以将内吞的抗原直接递送至细胞质，以提高CD8＋T细胞对提呈抗原的反应[89,90,91]。 CAF01 是一种基于该佐剂和TDB组成的双组分脂质体佐剂，该佐剂在注射部位显示出持久的储存效应，并能够诱导产生强烈的体液和细胞免疫应答[92]。基于CAF01制备的多款结核亚单位候选疫苗在临床前和临床试验中得到评价，比如：H1/CAF01疫苗能够诱导显著的免疫应答，并且这种反应可持续3年[93]。同样，H56/CA01在接种疫苗的动物中可诱导产生高水平的IL-2、IL-17及Th1/Th17偏倚并显著降低细菌负荷[94]。这些发现表明，CAF01是一种高效的佐剂递送系统，可以与不同的抗原组合使用，并且可以引发强烈的免疫应答。但是，CAF01在临床试验中存在一些全身不良反应，包括头痛、疲劳、不适和发烧[92]，因此其安全性仍待进一步评价。此外，DDA脂质体的溶解性很差，制备需要经过高温水浴加热等复杂过程，且颗粒均一性欠佳，该过程限制了其规模化的制备和应用。 (3)免疫刺激复合物(immunostimulating complex, ISCOMS)佐剂是一种由皂苷、胆固醇和磷脂相互作用形成的笼状结构。该佐剂通过将自然杀伤细胞、淋巴细胞等募集到淋巴结提高Th1和Th2型免疫应答[95]，已广泛应用于疫苗抗原递送[96]。将其与Mtb融合蛋白Ag85B-ESAT6组合制备的亚单位疫苗，能够显著增强蛋白抗原在小鼠体内的体液和细胞免疫应答，诱导产生高水平的IFN-γ并降低肺部细菌负荷量[97]。 ISCOMS佐剂在提升疫苗效果方面显示出巨大潜力，且已获批应用于兽用疫苗，期待该佐剂进一步人用疫苗的临床试验和安全性评估。 3．复合系统类佐剂随着时代不断进步和新型疫苗技术的迅猛发展，研究人员在佐剂研发方面开始追求更创新、更高效的策略。单一佐剂已经无法满足理想的免疫应答要求，因此复合系统类佐剂成为疫苗研究的前沿趋势。复合系统类佐剂由两种或两种以上的佐剂组合而成，旨在通过协同作用最大程度地调节或增强免疫应答效果[98]。目前，已有多种对结核病亚单位疫苗的复合系统类佐剂正在开发中(表2)，这些新的研究结果为疫苗佐剂的研发带来新的希望。表2 复合系统类佐剂三、中药组分佐剂在结核病亚单位疫苗研究中的潜在应用中药组分佐剂被认为是一类具有广泛潜力的疫苗佐剂，因为其含有多种生物活性成分、具有多方面的免疫活性。此外，相比传统佐剂，中药类佐剂的毒副作用较小，通常不易产生依赖性，被认为是理想的生物反应调节剂[99]。中药组分佐剂在疫苗研究领域已得到广泛验证(表3)，主要是多糖类和皂苷类成分，比如：黄芪多糖在乙型肝炎亚单位疫苗的研究中，从黄芪根部提取的黄芪多糖显著增强疫苗的免疫原性[100] ；枸杞多糖作为一种增强免疫功能的中药成分[101] ，在甲型肝炎疫苗研究中展现出卓越的效果，并与传统铝佐剂具有协同作用[102] ；合欢皂苷在禽流感疫苗中，能够促进小鼠脾细胞产生Th1和Th2型细胞因子的基因表达水平，进而增强了疫苗的免疫应答能力[103]。含有中药多糖类的Advax™和中药皂苷类的QS-21佐剂在结核病疫苗研究中具有显著潜力，可有效提高免疫应答水平和保护效果[9,104]，进一步证实中药组分佐剂在结核病亚单位疫苗研究中应用的可行性。中药组分在疫苗佐剂研究中具有较大的开发空间，其应用价值和效果值得进一步深入挖掘。表3 中药组分佐剂四、总结和展望佐剂在亚单位疫苗的研制与应用中发挥着举足轻重的作用。但是，除了广泛应用的铝盐佐剂外，临床获批使用的佐剂数量非常有限。在我国，由于高效、安全佐剂的欠缺，严重限制亚单位疫苗、RNA疫苗等的开发应用，成为疫苗行业的"卡脖子"问题。最近几年，疫苗佐剂的开发研究在国际上进展迅速。本文深入探讨了佐剂的分类、作用机制及其在结核亚单位疫苗开发中的应用现状，旨在为结核亚单位疫苗的研发提供参考。理想的佐剂不仅应该能够增强免疫应答，使机体获得最佳的保护性免疫，而且应该能实现工艺放大。此外，佐剂的安全性和经济性也是不可忽视的重要因素。在新型疫苗佐剂的开发中，我们认为核苷酸类和菊糖类免疫刺激物具有很好的应用开发前景。与传统铝佐剂激活体液免疫应答相比，锰离子佐剂能够激活更全面的包括细胞免疫在内的免疫应答，值得在结核病疫苗中进行进一步的探索研究。为了激活更全面的免疫应答，复合佐剂是理想的疫苗形式，尤其是基于纳米颗粒的类型。近年来，随着分子动力学模拟、量子化学计算等高端技术的发展，使纳米颗粒的结构稳定性和相互作用机制的预测成为可能。随着更多具有免疫刺激活性物质的发现，及其作用机制的阐明，都将为新型佐剂的开发提供理论基础。尤其是近年来，更多中药提取物免疫活性的发现和研究，使得疫苗佐剂的开发有更多组分的选择。新型佐剂的开发意义重大，但是其临床前开发和临床试验的成本高且周期很长，因此政府机构和企业应该加大对疫苗佐剂开发的持续投入和支持。来源：中华微生物学和免疫学杂志识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗临床研究

2023-07-25

·药创客

收藏！现有在研佐剂平台详细汇总，魏于全院士团队解析疫苗佐剂作用机制。

点击上方图片链接可报名疫苗佐剂（Vaccine adjuvants）被定义为与疫苗抗原联合给药时能够增强疫苗免疫反应的强度、广度和持久性的各种成分，被广泛用于疫苗开发，是大部分疫苗产品不可缺少的组成部分。佐剂的范围可以涵盖从合成小分子化合物到复杂的天然提取物和纳米颗粒材料。常见的有矿物盐，微生物产物，乳液，皂苷，合成小分子激动剂，聚合物，纳米颗粒和脂质体。尽管佐剂长期以来一直广泛用于疫苗中，但它们增强免疫反应的机制尚未得到很好的表征，因此对佐剂的作用机制几乎没有系统的概括和总结。此外，现已有或正处于研发阶段的佐剂平台，业内普遍对机制、特性、免疫有效性和应用场景缺乏系统和深入的了解，难以匹配和设计适合特定疫苗的佐剂。这些原因导致目前的疫苗产品在临床实践与应用中渐显颓势，如无法提供长期保护性免疫，无法为老年、易感人群提供有效的免疫保护。2023年7月19日，来自四川大学华西医院的研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Vaccine adjuvants: mechanisms and platforms”的综述文章，在本文中详细解读了疫苗佐剂增强疫苗效力的作用机制，并对当前已有的佐剂平台（含在研）进行了分析汇总。疫苗佐剂的作用机制根据作用机制，佐剂通常被分为免疫刺激剂（Immunostimulants）和递送系统（Delivery Systems）两大类，但核心概念不外乎通过直接或间接帮助疫苗成分激活APC，促进抗原呈递信号（图1，①）和共刺激信号（图1，②）产生。抗原呈递信号的产生，首先由抗原被摄取和处理后呈递在APC表面的抗原肽-主要组织相容性复合体（MHC）上，并与naive T细胞表面TCR受体结合诱导T细胞的激活。共刺激信号包括表达在APC表面的共刺激分子（例如 CD40、CD80、CD86）和分泌的炎性细胞因子（例如 IL-6、IL-10、IL-12 和 TNF-α），通过与naive T细胞表面共刺激受体（CD28或细胞因子受体）结合，诱导T细胞激活，增强适应性免疫反应。图1. 佐剂的作用机制示意图免疫刺激剂免疫刺激剂通常为危险信号分子(Danger signal molecules)，以化学合成的小分子激动剂充当PAMP，DAMP，通过靶向APC上的模式识别受体(PRR)，触发先天免疫反应并诱导APC的激活和成熟。APC成熟后终止抗原吞噬活性，并增强其抗原呈递和表达高水平共刺激信号和细胞因子的能力，启动并增强适应性免疫反应。需要注意的是，不同类型的免疫刺激剂会通过不同PRR发出信号并导致不同的细胞因子分泌。目前所使用的免疫刺激剂主要按靶向受体的不同分为4类（图2）。图2. 免疫刺激剂作用机制靶向TLRs免疫刺激剂通过靶向激活TLRs（Toll 样受体），可以增强抗原呈递并上调共刺激信号和细胞因子表达（图2a）。TLR1，TLR2，TLR4，TLR5和TLR6通常在细胞表面表达，主要识别生物膜成分，包含脂质，脂蛋白和蛋白质。作用于该类TLRs的相应免疫刺激剂将促进促炎细胞因子，如IL-1β，TNF-α和IL-6的产生，并最终激活Th1或Th2型免疫应答。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9是在细胞囊泡中表达并与核酸反应的细胞内TLRs。相应类型的免疫刺激剂激活这些细胞内TLR通常会导致I型干扰素的产生。27I型干扰素可促进Th1细胞分化并调节其功能。此外，I型干扰素通过常规树突状细胞（DC）促进抗原交叉呈递到CD8 T细胞，并直接刺激CD8 T细胞的增殖。靶向cGAS-STING通路cGAS-STING全称为环鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸合酶-干扰素基因刺激因子，该通路在协调先天免疫和适应性免疫方面具有独特的作用，受到佐剂研发科学家们的广泛青睐（图2b）。cGAS是一种细胞质DNA受体，被双链DNA激活后将促进胞质单磷酸腺苷(Adenosine monophosphate, AMP)和鸟苷单磷酸(guanosine monophosphate, GMP)环化形成环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)。随后cGAMP将与STING二聚体的V形结合域结合，引起STING的构象变化，聚集和活化，并激活NF-κB和IRF3，促进促炎细胞因子和I型干扰素表达。靶向CLRsC型凝集素受体（CLR）是一个超家族，包括Dectin-1，Dectin-2，MINCLE，DC-SIGN，CD206，CD205等，主要位于细胞膜上，作为抗原受体参与抗原捕获和抗原呈递（图2c）。具有碳水化合物结构的免疫刺激剂通常会激活CLR，随后诱导APC启动抗原的内化，加工和呈递，以增强适应性免疫应答。此外，一部分免疫刺激剂激活CLRs后可激活不同信号通路，诱导特定细胞因子的表达，控制naive T细胞的极化方向。如β-葡聚糖通过激活Dectin-1诱导Syk激酶磷酸化，进而激活NF-κB通路，促进促炎细胞因子IL12，IL-1β，IL6和IL23的表达，诱导naive T细胞分化为Th1和Th17细胞。Th1细胞诱导强烈的CTLs（细胞毒性T淋巴细胞）反应，并驱动B细胞中免疫球蛋白转化为IgG2a。Th17效应细胞的特征在于产生IL-17，IL-17F和IL-22，并通过募集中性粒细胞引发大量炎症反应。靶向其他PRRs 除上述机制外，免疫激动剂还可激活其他PRRs，主要分为核苷酸结合寡聚结构域样受体(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors, NLRs) 和视黄酸诱导基因I样受体(Retinoic acid-inducible gene I-like receptors, RLRs)。核苷酸结合寡聚化结构域1(NOD1)、核苷酸结合寡聚化结构域2(NOD2)和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)是NLRs家族的主要成员。免疫刺激剂通过激活该类受体可诱导APC上调MHC II，增强抗原呈递。此外，该类受体的激活将导致促炎细胞因子如IL-1β和IL-18的表达，驱动naive T细胞偏向极化为Th2型细胞，产生Th2细胞免疫反应。视黄酸诱导基因I(RIG-I)和黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)是RLRs家族的主要成员，主要识别RNA。激活RIG-I和MDA5将导致IRF3和IRF7的激活，进而诱导I型干扰素的表达。靶向这两种受体的免疫刺激剂最终偏向于导致Th1细胞和CTL的产生。递送系统递送系统通常被定义为搭载抗原以增加APCs对抗原摄取和呈递的载体材料。主要促进抗原的呈递，包括APCs对抗原的识别、摄取和内化。因此，递送系统通常可以以一种或多种方式增强抗原呈递信号（图3）。图3. 递送系统作用机制延长抗原生物利用度目前延长抗原生物利用度的策略主要有（1）允许抗原持续释放；（2）形成免疫生态位；（3）为抗原载物提供保护延长生物利用度，使APCs有足够抗原促进MHC抗原肽信号产生。抗原持续释放目前已被证实可实现抗原持续释放的递送系统，包括纳米乳液递送系统(MF59, AS03)，可注射水凝胶以及可生物降解的PLGA或聚酐聚合物制成的固体聚合物颗粒。此外，具有大孔结构的自组装支架也具有缓慢释放抗原的能力，且还可同时搭载免疫刺激剂来释放炎症信号，提高血清抗体水平和CTL水平。形成免疫生态位一些递送系统可以通过在注射部位形成抗原库/免疫生态位来实现更高效的免疫活化。除了延长抗原在免疫系统中的作用时间，还可招募更多的免疫细胞浸润注射部位，这将增加抗原的摄取并提供局部炎症线索来激活随后的适应性免疫反应。先天免疫细胞的浸润会进一步使得生态位形成递送材料比常规递送材料具有更强大的免疫激活能力，并可掺入细胞因子，增加细胞迁移。可注射聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯热敏水凝胶可同时包封GM-CSF和卵清蛋白，增加注射部位DCs的募集，并提高抗原摄取效率。介孔二氧化硅棒是一种具有自佐剂效应的递送材料，可以激活NLRP3先天免疫路径。当注射到小鼠体内时，它会增加先天免疫细胞对注射部位的浸润并增强免疫反应。为抗原载物提供保护递送系统可以通过保护以DNA和mRNA为主的抗原免受体内酶的分解来延长抗原的生物利用度，从而保持其生物活性。mRNA抗原容易被细胞外血清中的RNA酶降解。LNP是一种经过验证的有效mRNA递送系统，其基本功能之一是封装mRNA并保护其免受降解RNA酶的影响。增强APCs靶向性递送系统可通过两种主要方式增强APCs靶向性。第一种方法是通过模拟病原体的大小、维度和空间结构，利用微尺度或纳米级材料来促进APC摄取抗原。与可溶性抗原相比，用脂质体纳米颗粒包封抗原可改善APC对抗原的识别和内吞作用，从而增加抗原呈递和诱导更高幅度和更高亲和力的抗体。此外，免疫系统会以高度敏感的方式识别和响应病原体固有的高度有序和重复的空间结构，自组装蛋白质纳米颗粒和其他多价颗粒递送系统通过模拟病原体的这类结构可有效增加APCs抗原摄取率。值得注意的是，即使没有补充其他免疫刺激剂，这些递送系统也能引起强烈的体液和细胞免疫反应。递送系统高度有序和重复的空间结构也有利于B细胞受体（BCR）的共聚集，导致B细胞的强激活。第二种方法是通过直接靶向APCs表面特定受体（Fc受体，CLR）增加抗原摄取。纳米颗粒递送系统的表面可以被特异性修饰以主动靶向特定的细胞群。使用CLRs配体（通常是碳水化合物，如甘露糖）来修饰递送系统将导致抗原更直接地靶向特异性DC，从而增强抗原摄取。淋巴结递送由于淋巴结是初始免疫反应的部位，聚集大量先天免疫细胞和淋巴细胞，因此成为递送系统的关键靶点。常用方法通过设计合适尺寸和表面特性（如电荷和疏水性）可以使递送载体通过被动扩散进入淋巴管和淋巴结。据报道，最佳尺寸在通常在5到100 nm之间，若过小就会进入毛细血管而太大就难以通过淋巴管内皮细胞间隙。在该种方法中，递送材料通常设计为携带负电荷，避免与淋巴管间质基质中带负电荷的糖胺聚糖相互作用降低通过效率。另一种方式被称为内源性白蛋白“搭便车”机制。内源性白蛋白是脂肪酸分子的转运蛋白，利用其在淋巴系统中的循环特性，将抗原与内源性白蛋白结合，可实现淋巴结的靶向。早前报道的一项具有亲脂性尾巴的肿瘤肽疫苗通过结合白蛋白在淋巴结中大量积累，小鼠注射后使T细胞产量增加30倍，抗肿瘤功效显著增强。抗原的交叉呈递抗原的交叉呈递是外源性抗原通过MHC I分子呈递给CD8 T细胞的过程，也是抗病毒感染疫苗和癌症疫苗设计中的重要一步。在正常情况下，外源性抗原大多仅由APC单独内化，并由MHC II分子呈递给CD4 T细胞，不会发生任何交叉呈递。研究已报道三种主要方式：质子海绵效应当具有质子胺基团的阳离子聚合物或脂质递送载体被APC内化后将缓冲内涵体/溶酶体的酸性环境，导致大量氯离子和细胞质的水流入使得内涵体/溶酶体肿胀破裂，释放抗原并促进MHC I分子抗原的交叉呈递。内涵体/溶酶体膜融合一些递送系统通过融合或结合内涵体/溶酶体膜来破坏稳定性，促进抗原释放。颗粒化乳液(PAPE)就可通过结合内涵体/溶酶体膜，破环其稳定性，使抗原释放到细胞质中并交叉呈递给CD8 T细胞。光化学内化释放技术将光敏剂掺入递送系统中和抗原一起递送，光敏剂暴露于特定光源后会被激发形成单线态氧(singlet oxygen)，导致脂质过氧化和内涵体膜破坏，使抗原释放到细胞质中，增强CD8 T细胞介导的免疫应答。经典佐剂平台铝佐剂，MF59，AS01，AS03，AS04和CpG ODN 1018是经典的人用疫苗佐剂。它们已被广泛批准用于各种疫苗，并用于增加疫苗抗体滴度和增强细胞免疫反应。铝佐剂铝佐剂是第一类获准用于人用疫苗的佐剂，上市疫苗中常用的两种铝基佐剂是氢氧化铝和磷酸铝，具有广泛认可的安全性和可靠性。铝佐剂通过促进Th1细胞反应来增强IgG2和IgE抗体的产生。然而，铝助剂的作用机制很复杂，学术界仍在争论，但已在延长抗原的生物利用度和激活先天免疫途径的PRR这两个机制上得到了充分的认识。铝佐剂可以充当与抗原紧密结合并持续释放抗原的递送系统延长抗原的生物利用度并增加抗原呈递。此外，铝佐剂也可作为免疫刺激剂诱导DAMPs的产生，从而激活先天免疫途径的PRR，从而产生IL-1β和Th2型免疫应答等细胞因子。有研究表明，铝佐剂可在注射部位诱导宿主细胞死亡并释放宿主DNA或尿酸充当内源性危险信号，作为DAMPs诱导先天免疫途径的激活。目前学术界的争论点在于铝佐剂靶向的PRR，但并不影响铝佐剂成为疫苗行业的首选佐剂。含铝佐剂广泛用于预防和治疗各种疾病，包括白喉、破伤风、脑膜炎和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。然而，铝佐剂也有一些缺点，包括难以诱导强烈的细胞免疫反应和引起不良反应（红斑，过敏反应）的可能性。目前佐剂研究科学家致力于改进配方和开发纳米铝佐剂来克服现有的缺点。图4. 铝佐剂激活的信号通路乳佐剂MF59由角鲨烯、吐温80和司盘85组成。MF59于1997年获准作为流感疫苗佐剂，成为第一个获准用于人用疫苗的非铝佐剂。MF59乳剂具有抗原递送和免疫刺激的双重功能。MF59可用作乳液递送系统，当与抗原共同递送时，它可以延长抗原与免疫系统的相互作用，并通过在淋巴结中缓慢释放抗原来增加抗原呈递，可激活更多的APC抗原信号呈递。此外，MF59还充当免疫刺激剂。MF59可以靶向特定的PRR，并通过诱导产生内源性危险信号激活先天免疫细胞。在肌肉中施用MF59可激活先天免疫细胞，如巨噬细胞和DC，并促进趋化因子如CC-趋化因子配体2（CCL2），CCL4，CCL5和CXC-趋化因子配体8（CXCL8）的产生。这些趋化因子又可以将更多的先天免疫细胞募集到注射部位以进一步放大免疫反应，并促进这些招募的先天免疫细胞迁移到引流淋巴结以激活B细胞和T细胞。然而，MF59的确切靶向PRR尚不清楚，一般认为MF59可能通过NLRP3非依赖性ASC激活途径和TLR非依赖性MyD88激活途径起作用。简而言之，接种MF59佐剂会导致Th2偏向的免疫反应和体内Th1反应的弱诱导。目前，MF59已广泛应用于多种人用疫苗中，并显示出良好的安全性和有效性。AS03由α-生育酚、角鲨烯和吐温80组成，和MF59佐剂作用相似。与MF59一样，AS03通过NLRP3非依赖性ASC激活途径和TLR非依赖性MyD88激活途径发挥免疫刺激作用。此外，AS03还含有α-生育酚作为额外的免疫刺激剂成分。研究表明，α-生育酚参与调节某些趋化因子和细胞因子的表达，如CCL2、CCL3、白细胞介素6和CXCL1，可增强APC的抗原摄取，增加募集到引流淋巴结的先天免疫细胞的数量。一般来说，AS03也主要诱导Th2偏向的免疫反应，对Th1反应的诱导较弱。AS03主要用于多种流感疫苗中，以增加抗体的滴度和持久性。最近，AS03在COVID-19疫苗（NCT04450004，NCT04405908）的开发中也显示出良好的临床益处。基于TLR激动剂分子的佐剂AS04是通过铝吸附TLR4激动剂分子制备的，含有铝佐剂，因此还具有免疫刺激和传递抗原的功能。但AS04的免疫刺激功能强于铝佐剂，这是因为AS04含有一种更有效的免疫刺激分子，称为单磷酰脂质A（MPLA）。MPLA是从LPS中分离出的低毒性衍生物，可以特异性激活APC上的TLR4，导致NK-κB的激活和促炎细胞因子的表达，从而产生更强的Th1细胞反应。此外，当将补充AS04的疫苗与仅补充铝佐剂的疫苗进行比较时，发现补充AS04的疫苗诱导了更高水平的抗体。这证明了TLR4激动剂MPLA在AS04中起到重要作用。总体而言，AS04可以诱导比铝佐剂更强的抗体反应和Th1细胞反应，并诱导更平衡的Th1 / Th2免疫反应。目前被批准主要用于人瘤病毒（HPV）疫苗（Cervarix）和HBV疫苗（Fendrix），增加抗体产生和抗原特异性T细胞的活化。CpG ODN 1018是一种人工合成的单链DNA分子，作为TLR激动剂已被广泛研究。CpG ODN 1018特异性激活TLR9，并导致TRF7的激活，进而导致促炎细胞因子和I型干扰素的表达，最终引起强烈的Th1型细胞反应和细胞毒性T细胞产生。CpG ODN 1018最初被批准用于HBV疫苗，目前正在临床试验中作为COVID-19疫苗（NCT04450004，NCT04405908）的潜在疫苗佐剂进行评估。三叶草生物SCB-2019的CpG ODN 1018佐剂COVID-19疫苗已经在国内获紧急使用授权。微粒佐剂系统AS01是一种经典的脂质体微粒佐剂系统，含有免疫刺激剂MPLA和从Quillaja Saponaria(QS)树皮中提取的称为QS-21的活性成分，具有抗原呈递和免疫刺激的双重功能。该脂质体是一种中空磷脂双层人造膜，可用于抗原的包封和递送，保护抗原不被降解并延长其生物利用度，从而使APC能够捕获更多的抗原信号。AS01的MPLA通过TLR4激活先天免疫系统，促进Th1型反应增加。QS-21激活APC中的NLRP3，随后激活半胱天冬酶1以促进活性细胞因子IL1β，IL18和IL33的表达。此外，还发现QS-21可促进内涵体逃逸并促进交叉呈递。总体而言，这两种免疫刺激剂成分协同作用，使AS01诱导以Th1为主的免疫反应并促进CTL的产生。AS01是已获得许可的疟疾和带状疱疹疫苗的一部分。最近，AS01还被应用于开发针对结核病的新型肽疫苗（M72 / AS01E），并显示出在健康成人中预防结核病的安全性和有效性前景（NCT01755598，NCT01755598）。研究中的佐剂平台目前被广泛使用的佐剂在增强疫苗效力的同时也暴露了一些问题。例如，它们增强疫苗免疫力的能力较弱，不提供长期保护性免疫力，对老年人群效果较差。此外，这些批准的佐剂大多只能诱导抗体反应，诱导CD8 T细胞介导的细胞免疫能力较弱，这对于针对病毒感染性疾病和癌症疫苗至关重要。大多数许可佐剂的作用机制在很大程度上仍不清楚，这可能导致这些佐剂的不当使用和无法控制的副作用。因此，需要新型佐剂来解决这些问题。双链核糖核酸（dsRNA）人工体外合成的双链RNA（dsRNA）可以靶向并激活APC上的TLR3和MDA5，导致促炎细胞因子如IL-12和I型干扰素的产生，并促进强Th1极化免疫反应和CTL的产生。Poly-I：C及其修饰的变体Poly-ICLC是研究最多的合成dsRNA免疫刺激剂。在体外实验中，poly-I：C和poly-ICLC诱导人外周血单核细胞来源DC的成熟，促进IFN-β和促炎细胞因子IL-6和IL-12的分泌，使外源性抗原与CD8 T细胞发生交叉呈递并触发Th1极化免疫反应。poly-I：C和poly-ICLC在临床上多用于肽疫苗，DC疫苗和全细胞疫苗，主要用于多种癌症疫苗的开发。在癌症疫苗中添加poly-I：C或poly-ICLC可增强疫苗诱导的抗肿瘤T细胞和NK细胞反应，从而有助于肿瘤消退或根除。然而，值得注意的是，poly-I：C/poly-ICLC 除了具有触发强大免疫反应的功能外，还可能具有剂量依赖性全身发热和凝血异常等副作用。因此，应考虑合理的给药系统以保护其免受降解，在剂量上需要确保激活APCs并减少副作用。图5. 目前用于癌症疫苗开发的poly-I：C/poly-ICLCGLA及其衍生物吡喃葡萄糖脂质A（GLA）是一种人工合成的LPS模拟物，是MPLA的替代品，通过激活APC上的TLR4在体内诱导Th1型免疫反应。GLA通常制备为吡喃葡萄糖基脂质A-水性纳米悬浮液（GLA-AF），吡喃葡萄糖基脂质A-稳定乳液（GLA-SE），吡喃葡萄糖脂质A-脂质体（GLA-LS）和吡喃葡萄糖脂质A-氢氧化铝（GLA-明矾），以GLA-SE在临床前和临床研究中研究最多。在几项临床试验中，当GLA-SE被用作结核病疫苗的佐剂并针对ID93重组蛋白进行测试时，发现该疫苗可诱导高滴度抗原特异性抗体产生和CD4 T反应，在接种疫苗的人群中显示出良好的安全性和免疫原性（NCT01599897，NCT02465216，NCT02508376，NCT01927159）。咪唑喹啉咪唑喹啉能够激活TLR 7/8通路，激活NF-κB和IRF7，促进促炎细胞因子和I型干扰素的表达，引起强大的Th1细胞免疫反应和CTLs产生。咪喹莫特（R837）、瑞西莫特（R848）和3M-052（也称为替拉莫德）是临床前和临床环境中研究最多的咪唑喹啉佐剂。大量证据表明，R837在黑色素瘤、HPV、乳腺癌和T细胞淋巴瘤疫苗中表现出很强的佐剂作用。病毒疫苗和肿瘤疫苗与R848相结合已被证明可诱导更强的体液反应和CD8 T细胞免疫反应。然而，咪唑喹啉作为疫苗佐剂仍存在一些缺点。具体而言，它们经常从注射部位扩散至全身，从而远离抗原，降低疗效并诱发全身副作用。因此，这些咪唑喹啉佐剂需要与合成聚合物支架、纳米凝胶、脂质基纳米颗粒或其他递送材料偶联，以增强其免疫作用并减少其副作用。环状二核苷酸（CDN）CDN可以靶向并激活cGAS-STING途径，导致IRF3和NF-κB的激活，诱导I型干扰素和促炎细胞因子的产生，刺激抗原交叉呈递并产生强烈的Th1型细胞响应和CTL响应。目前还未有使用这些合成CDN作为疫苗佐剂的具体例子。由于这些合成CDN在临床前和临床试验中已显示出显着增强人体免疫反应的能力，我们相信使用这些合成CDN作为疫苗佐剂的愿望将很快实现（NCT03172936，NCT03010176，NCT03010176，NCT04096638，NCT04020185），利用纳米颗粒包封CDNs被视为提高CDNs体内利用效率的策略。代谢佐剂一些靶向代谢途径的小分子调节剂被发现可用作新型疫苗佐剂。靶向甲羟戊酸途径的小分子抑制剂在增加小鼠和食蟹猴的抗体滴度和增强细胞免疫反应方面显示出佐剂作用，延长抗原保留从而增强了抗原呈递。许多研究结果表明，细胞代谢途径的酶或调节因子可能是设计和开发新型佐剂的潜在靶标。锰佐剂及其衍生物锰（Mn）及其衍生物被发现具有潜在的佐剂活性，可充当cGAS的激活剂，诱导2'3'-cGAMP的非规范催化合成，并通过这种方式激活cGAS-STING的先天免疫途径，诱导I型干扰素的产生。研究人员开发了一系列基于Mn纳米助剂，例如纳米级锰凝胶（MnJ）。它不仅具有激活cGAS-STING通路作为免疫刺激剂诱导I型干扰素产生的能力，而且还具有携带抗原的递送系统作用。研究中的递送系统平台脂质纳米颗粒LNP 是非病毒纳米脂质囊泡递送系统，由可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇修饰脂质组成。可电离脂质是LNPs的主要成分，磷脂和胆固醇有助于LNPs的结构完整性，聚乙二醇改性有助于维持LNPs的稳定性。LNP的作用机制主要包括（1）为抗原提供有效的货物保护，延长其生物利用度;（2）增加抗原的粒径以靶向APCs并促进APCs吸收;（3）通过膜融合促进抗原从内体逃逸，引起CD8 T细胞免疫应答。LNP已被用于各种疫苗的递送，也被认为是目前最适合mRNA疫苗的递送系统聚合物颗粒聚合物颗粒一般分为天然聚合物颗粒和合成聚合物颗粒，主要实现抗原的缓慢释放。疫苗递送中最常用的天然聚合物是壳聚糖。壳聚糖具有高阳离子电荷和生物粘附特性。因此，壳聚糖可以通过静电相互作用与阴离子核酸形成紧密的络合物。此外，壳聚糖的生物粘附特性使其能够长时间与粘膜表面保持接触，促使抗原持续刺激免疫细胞，表明壳聚糖可能是核酸疫苗和粘膜疫苗的有前途的递送系统。此外，壳聚糖最近还被发现通过激活cGAS-STING通路诱导CD8 T细胞免疫的I型干扰素产生。与天然聚合物相比，合成聚合物颗粒通常具有更高的重现性和更可控的缓释速率。PLGA是一种合成聚合物颗粒材料，现在被广泛用作疫苗递送的载体。目前，PLGA颗粒作为癌症疫苗的输送系统已经经过临床测试（NCT01753089，NCT04751786）。此外，PLGA已被FDA批准用于兽用药物递送。因此，相信基于PLGA的疫苗递送系统将在不久的将来被批准用于人类疫苗。病毒样颗粒（VLP）VLP来源于病毒衣壳的外壳蛋白，由蛋白质单体的自组装形成，其出色的粒径和几何形状使其成为递送疫苗抗原的有效平台，使疫苗很容易进入淋巴管，靶向淋巴结。由于VLPs的高度有序和重复的空间结构，非常有利于交联BCR，即使在没有T辅助（Th）细胞的情况下也能强烈激活B细胞。目前，基于VLP的疫苗已经取得成功，并且已经在市场上广泛使用，例如用于HPV的Cervarix®和Gardasil®，用于肝炎病毒的Sci-B-Vac™以及RTS,S VLP疫苗。蛋白质纳米颗粒笼（Caged protein nanoparticles）笼状蛋白质纳米颗粒通常由一系列重复的基序组成，这些基序允许抗原表位或抗原掺入其亚基结构中，从而使这些掺入的抗原表位或抗原显示在组装颗粒的表面上。与VLP类似，笼养蛋白质纳米颗粒具有高度有序和重复的空间结构以及淋巴结运输的最佳大小等特性。然而与VLP不同，笼状蛋白质纳米颗粒是非病毒来源的。蛋白质纳米颗粒中，铁蛋白应用最频繁。铁蛋白是一种具有八面体对称结构的蛋白质，由24个亚基自组装形成，每个亚基由四个α-螺旋束组成。无机纳米材料金纳米颗粒是常用的无机纳米材料输送系统之一。由于金纳米颗粒的大小、形态、疏水性、表面电荷、均匀性和分布等理化性质可以通过材料合成和表面化学修饰来精确调节，以形成特定的免疫类型，因此近年来金纳米粒子作为一种有前途的抗原递送系统获得了广泛关注。金纳米颗粒通过（1）保护抗原免受降解和（2）形成合理粒径的纳米疫苗以促进抗原直接转运到淋巴结来促进抗原呈递并增强适应性免疫反应。有研究报道，金纳米颗粒可以通过激活NLRP3炎症小体和促进Th2型细胞因子的产生来增强抗原特异性抗体的产生。与金纳米颗粒类似，介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）也具有负载能力强和易于表面改性的特点。改良的MSN已被研究为有效的疫苗递送系统，当用作癌症疫苗递送系统时，它增加了抗原特异性CTL的产生，抑制了小鼠的肿瘤生长，提高了荷瘤小鼠的存活率。总结选择合适的佐剂来辅助抗原呈递和改善免疫反应是开发新疫苗的重要问题。在佐剂的选择上，除了需要考虑给药途径，病原体类型，抗原类型和疾病阶段外，还需要重视接种者的生物学特征，如种族、年龄、病史和遗传因素。此外，在作为疫苗产品研究时，还需要考虑佐剂的安全性和经济性。最终这些因素都将或多或少影响疫苗佐剂的有效性。撰文：三姐夫来源：RNAScript识别微信二维码，添加小编，符合条件者即可申请加入微信群！请注明：姓名+研究方向！声明：本文旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com

疫苗

2023-03-24

·Pharmaceutical Technology

Pharma Fix: The quest for the next tuberculosis vaccine

Credit: Shutterstock/ Helena Nechaeva Since the first human administration of the Bacillus Calmette-Guérin vaccine in 1921, no one has been able to successfully follow the vaccine’s path to become the next approved vaccine to tackle tuberculosis (TB). However, as the TB-related death toll remains high, the global need for another vaccine is steadily rising. Free Report How is the Biopharmaceutical industry evolving? 2021 was a year of continued innovation and change in the Biopharmaceutical industry. As the COVID-19 pandemic continues to take its toll on businesses worldwide, it’s time to look for new ways to create value, prepare for the future, and remain competitive in the ever-changing landscape. GlobalData’s expansive report examines the business environment and trends that shape the Biopharmaceutical industry. We highlight the most impactful emerging technologies, as well as the industry, regulatory, and macroeconomic factors that influence growth prospects. Access the report to: Benchmark the impact of major themes on the Biopharmaceutical industry. Gain a deeper "on the ground" perspective through exclusive opinions and analysis from industry respondents. Evaluate the effects of COVID-19 on the sector. Download the full report to understand what to expect and how to align your strategies for success. By GlobalData Submit Country Code UK (+44) USA (+1) Algeria (+213) Andorra (+376) Angola (+244) Anguilla (+1264) Antigua & Barbuda (+1268) Argentina (+54) Armenia (+374) Aruba (+297) Australia (+61) Austria (+43) Azerbaijan (+994) Bahamas (+1242) Bahrain (+973) Bangladesh (+880) Barbados (+1246) Belarus (+375) Belgium (+32) Belize (+501) Benin (+229) Bermuda (+1441) Bhutan (+975) Bolivia (+591) Bosnia Herzegovina (+387) Botswana (+267) Brazil (+55) Brunei (+673) Bulgaria (+359) Burkina Faso (+226) Burundi (+257) Cambodia (+855) Cameroon (+237) Canada (+1) Cape Verde Islands (+238) Cayman Islands (+1345) Central African Republic (+236) Chile (+56) China (+86) Colombia (+57) Comoros (+269) Congo (+242) Cook Islands (+682) Costa Rica (+506) Croatia (+385) Cuba (+53) Cyprus North (+90392) Cyprus South (+357) Czech Republic (+42) Denmark (+45) Djibouti (+253) Dominica (+1809) Dominican Republic (+1809) Ecuador (+593) Egypt (+20) El Salvador (+503) Equatorial Guinea (+240) Eritrea (+291) Estonia (+372) Ethiopia (+251) Falkland Islands (+500) Faroe Islands (+298) Fiji (+679) Finland (+358) France (+33) French Guiana (+594) French Polynesia (+689) Gabon (+241) Gambia (+220) Georgia (+7880) Germany (+49) Ghana (+233) Gibraltar (+350) Greece (+30) Greenland (+299) Grenada (+1473) Guadeloupe (+590) Guam (+671) Guatemala (+502) Guinea (+224) Guinea - 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Visit our privacy policy for more information about our services, how we may use, process and share your personal data, including information on your rights in respect of your personal data and how you can unsubscribe from future marketing communications. Our services are intended for corporate subscribers and you warrant that the email address submitted is your corporate email address. Thank you. Please check your email to download the Report. TB is caused by the bacillus Mycobacterium tuberculosis and is transmitted when infected individuals expel bacteria into the air (e.g., by coughing). According to the World Health Organization (WHO), despite a reduction in TB cases during the Covid-19 pandemic, the incidence has risen again with 6.4 million new cases reported worldwide. Researchers expect TB to soon return to its pre-2020 position as the deadliest infectious disease globally. In light of World TB day on March 24, the field hopes to overcome some major barriers to the drug development landscape. Unfortunately, lack of funding and resources remain an obstacle within the TB field for developing new vaccines. The BCG vaccine is a live-attenuated virus vaccine. This vaccine is also being used in cancer therapies, studied as a Covid-19 prophylactic and is also being considered as a vaccine for Alzheimer’s . However, the vaccine is less effective in those who already have viral antibodies present in their blood, leaving out a large proportion of people. The vaccine also only has an efficacy of 22%.“When children reach adolescence and adult age group, [the BCG vaccine] really does not have an impact on TB disease. Thus, new vaccine approaches are needed,” says Christopher Fox, PhD, an associate professor of Global Health at the University of Washington, Seattle. This is important as TB is mostly spread by adults. Despite the dearth of options, researchers are cautiously optimistic about the having new vaccines in the pipeline. Helen McShane, PhD, a professor of vaccinology at the University of Oxford, says, “Twenty-three years ago, there were no new TB vaccines being tested in clinical trials. We now have 12 vaccines being tested in clinical trials at different stages of development.” New Developments for TB In a recent Phase I clinical trial (NCT03722472), researchers have been able to test the first thermostable TB vaccine in patients. In this trial, patients were given a thermostable version of the vaccine or a non-thermostable vaccine in two treatment regimens. The results showed that participants’ antibody responses remained elevated through six months after the last vaccination in both regimens. The ID93 vaccine is being developed by the Infectious Disease Research Institute (IDRI). The trial, led by IDRI in collaboration with the National Institutes of Health (NIH), investigated a thermostable formulation of the previously tested ID93 + GLA-SEDr adjuvant subunit vaccine. The results showed that participants’ antibody responses remained elevated through six months after the last vaccination for the thermostable version of the vaccine and a non-thermostable vaccine formulation. Fox, the principal scientist behind the trial, says this is an important development in TB vaccine research as the current BCG vaccine must be refrigerated. He explains that this new vaccine could be stored at 37 degree s Celsius for up to three months and may allow easier vaccine storage in more rural locations with a high prevalence of TB. Fox says adjuvant protein subunit vaccines can be a safer approach compared to live attenuated virus vaccines as there is a minimized risk of developing side effects. Using an adjuvant with an antigen can give specific tailored and potent immune responses, he adds. “There are a handful of vaccine candidates now that are using this approach and marching towards that efficacy testing stage in Phase II trials,” says Fox. The National Institutes of Health (NIH) is sponsoring a Phase II trial (trial ID?) of the ID93 + GLA-SEDr adjuvant subunit vaccine in South Africa. Copenhagen-based Statens Serum institut is also developing an adjuvant subunit vaccine called SSIH-56IC31 for the prevention of TB. McShane predicts the new pipeline vaccines could also address the issue of drug-resistance in TB. “We expect that all the [investigational] vaccines will work as well against drug resistant strains as they will against drug sensitive strains”. The Bill and Melinda Gates Medical Research Institute is also sponsoring an extensive, 26,000 participant-Phase III trial studying M72 (AS01E) , a protein adjuvant vaccine. Initially, GSK was studying the M72 TB vaccine but stopped funding the development after a successful Phase IIb study. News on this Phase III trial could be released in the next few months, says Dr. Alex Schmidt, Head of Vaccine Development at the Bill and Melinda Gates Medical Research Institute (MRI). The Phase IIb (NCT01755598) study found the vaccine to be 54% effective, making it a landmark in the field. However, McShane urges for the field not to become complacent. “We should not forget that we would not have accepted the Covid-19 vaccine that was only 50% effective. The Covid vaccines that we have are more than 90% effective, so it’s fantastic news… but we should not stop there,” she says. According to GlobalData, there are six TB vaccines in Phase III clinical trials right now. The Gamaleya Federal Research Center of Epidemiology and Microbiology is developing a protein subunit vaccine called GamTBvac for respiratory TB. GC Biopharma is also running a Phase III trial for its live-attenuated vaccine GC-3107A to replace BCG. Furthermore, the Serum Institute of India is also developing its own live-attenuated vaccine to replace BCG for infants, that can also be used by adults. GlobalData is the parent company of Pharmaceutical Technology. Stagnation in TB research Until approximately two decades ago, the field of TB vaccine development was stagnated due to the complexity of the virus and a lack of interest and funding. “As opposed to most viruses which often have 10 or 15 genes, MTB has 3,500 or so and we don’t understand the virulence factors. We also don’t understand why when 20 people are infected with MTB, only one gets ill and that’s a huge problem,” says Schmidt. Dr. Keertan Dheda, a professor of Mycobacteriology and Global Health at the University of Cape Town says, “We don’t know what biomarker identifies with successful immunity in TB…That has been a real challenge for TB vaccine development for decades now and we still don’t have a good idea”. The complexity of the virus and these unknown factors can also pose some challenges for clinical trials as larger patient cohorts are needed. McShane explains that TB vaccine efficacy trials involve 1,000s to 10,000s of subjects, cost tens of millions of dollars and can take more than five years to complete. With minimal funding, researchers have to carefully select which drug candidates are worth the “massive undertaking” needed for these studies, she adds. Dheda says “The one factor that has retarded development is money.” Schmidt adds, “There is no market and there’s no big disease burden in high income countries… Typically, policy people make money available for diseases that they feel close to.”. A lack of funding also slowed the development of the M72 vaccine. We need a Phase III study, but it’s been five years and the Phase III study for M72 hasn’t started yet,” says Dheda. Results from the Phase II trial were released for the vaccine in September 2018. Accounting for the time needed to complete the trial, publish results and manufacture the vaccine, if successful, market access to TB vaccines may be 10 years away. Clinical trials for TB are mostly funded through philanthropic means, but McShane says funding has seen fair improvement over the years, which has allowed for the recent progress in the field. Poverty and overcrowding, key factors leading to TB spreads, are challenging to tackle on a global level. “If we really want to impact TB our only hope is to have a good vaccine that can control TB, because better diagnostics and drugs , which we do have, aren’t doing the trick,” says Dheda. Free Report How is the Biopharmaceutical industry evolving? 2021 was a year of continued innovation and change in the Biopharmaceutical industry. As the COVID-19 pandemic continues to take its toll on businesses worldwide, it’s time to look for new ways to create value, prepare for the future, and remain competitive in the ever-changing landscape. GlobalData’s expansive report examines the business environment and trends that shape the Biopharmaceutical industry. We highlight the most impactful emerging technologies, as well as the industry, regulatory, and macroeconomic factors that influence growth prospects. Access the report to: Benchmark the impact of major themes on the Biopharmaceutical industry. Gain a deeper "on the ground" perspective through exclusive opinions and analysis from industry respondents. Evaluate the effects of COVID-19 on the sector. Download the full report to understand what to expect and how to align your strategies for success. 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临床2期疫苗临床3期临床1期临床结果

100 项与 Glucopyranosyl lipid A 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	-	Merck & Co., Inc.	-
流感病毒感染	临床1期	美国	Protein Sciences Corp.	2010-06-01
梅克尔细胞癌	临床1期	-	Merck & Co., Inc.	-
肉瘤	临床1期	-	Merck & Co., Inc.	-
滤泡性淋巴瘤	药物发现	-	-	2016-02-03
黑色素瘤	药物发现	美国	-	2015-02-28
非小细胞肺癌	药物发现	美国	-	2015-02-28
卵巢癌	药物发现	美国	-	2015-02-28

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EULAR2021	N/A	-	100	Subacromial injections of GLA	(積襯衊範選憲糧觸憲遞) = 繭鬱築鑰窪醖觸齋艱壓壓餘築壓獵醖範顧衊獵 (憲網選繭蓋鹹齋鹹製廠 )	积极	2021-06-02
				Subacromial injections of PRP	(積襯衊範選憲糧觸憲遞) = 憲願顧願觸繭鏇鑰膚齋壓餘築壓獵醖範顧衊獵 (憲網選繭蓋鹹齋鹹製廠 )
NCT02387125 (Pubmed \| Oncoimmunology) 人工标引	临床1期	局部晚期恶性肿瘤	79	cyclophosphamide+glucopyranosyl lipid A+CMB305	(襯鏇積積繭鏇齋淵窪壓) = fatigue (34.2%), nausea (26.6%), and injection-site pain (24.1%) 鏇窪築選淵憲鹽醖觸壓 (鏇願繭齋齋鏇鏇夢網夢 )	积极	2020-11-19
NCT02501473 (P367 \| 3475-174 \| P327 \| IMDZ-G142 \| MK-3475-174, CTgov)	临床1/2期	滤泡性淋巴瘤	52	G100 (Part 1: Local Radiation + G100 5μg/Tumor)	顧網範鏇廠膚餘蓋獵廠(鹽積簾廠糧衊願簾獵鹽) = 鑰製艱繭醖鑰壓網廠積遞壓鹹網顧築選願淵築 (鑰觸範餘鑰廠齋襯範糧, 積網壓齋醖積繭積願獵 ~ 範繭壓鹽鹽淵顧選淵夢) 更多	-	2020-09-09
				G100 (Part 1: Local Radiation + G100 10μg/Tumor)	顧網範鏇廠膚餘蓋獵廠(鹽積簾廠糧衊願簾獵鹽) = 積築淵選構範蓋蓋觸繭遞壓鹹網顧築選願淵築 (鑰觸範餘鑰廠齋襯範糧, 鑰願艱顧鏇積夢夢淵鏇 ~ 簾衊窪窪範範壓夢鹽鬱) 更多
SITC2018	N/A	-	-	G100 (Transfer-pull regimen)	鹽積糧積廠顧衊糧廠齋(願蓋獵繭壓蓋鏇顧艱齋) = 蓋鏇壓廠簾壓遞窪窪鹽觸鏇鑰鏇顧餘憲鏇鏇積 (夢獵憲願膚簾獵鬱廠製 )	积极	2018-11-06
NCT02501473 (P367, SITC2018)	临床1/2期	肿瘤	-	G100	網餘襯積鹽顧選觸憲簾(襯糧製積繭鬱繭襯齋壓) = 積蓋鏇鹽網築夢淵鬱衊範繭齋鬱遞鏇網製壓蓋 (範蓋獵鏇鹽構選糧製夢 )	积极	2018-11-06
				Anti-OX40 antibody	網餘襯積鹽顧選觸憲簾(襯糧製積繭鬱繭襯齋壓) = 顧願襯繭鹹鏇淵願壓鹽範繭齋鬱遞鏇網製壓蓋 (範蓋獵鏇鹽構選糧製夢 )
AACR2017	N/A	肉瘤	15	IT G100	選鹽艱壓蓋膚衊製範餘(製膚鏇艱積鏇遞鑰襯蓋) = 淵壓鹽構獵獵製艱構繭蓋顧繭糧築網糧餘艱衊 (鬱窪窪顧壓鬱壓糧糧鬱 ) 更多	-	2017-07-01
				G100 (Radiation)	繭廠簾鏇壓蓋繭憲願餘(壓蓋壓廠範夢醖憲餘構) = 獵觸膚鹽餘積願鬱齋餘壓構簾範淵鏇窪艱觸艱 (鹽鏇艱艱夢糧窪淵衊憲 )
NCT02501473 (3475-174 \| IMDZ-G142 \| MK-3475-174, ASCO2017) 人工标引	临床1/2期	滤泡性淋巴瘤	-	Glucopyranosyl lipid A	(蓋積構獵築齋衊構醖顧) = none 觸齋窪選簾鑰願範糧壓 (製膚繭鑰鑰襯觸餘窪齋 ) 更多	积极	2017-06-05