Ivermectin

点击蓝字↑↑↑“微生态”，轻松关注不迷路 生科云网址：https://www.bioincloud.tech 编译：微科盟 竹屋吃茶，编辑：微科盟居居、江舜尧。 微科盟原创微文，欢迎转发转载，转载须注明来源《微生态》公众号。 导读 皮肤微生物组由细菌、真菌、病毒和螨虫等多种微生物群落构成，在维持皮肤健康、抵御病原体侵袭及调节免疫应答方面发挥着关键作用。近年来，随着宏基因组测序技术的广泛应用，研究者们对皮肤微生物组的认知取得了实质性拓展。该技术能够重建不同人群微生物组中的物种、菌株及基因通路，由此发现大量潜在治疗靶点，并推动了旨在利用这些微生物治疗皮肤疾病、改善皮肤健康的治疗策略发展。本综述系统阐述了人类皮肤微生物组的组成、生态学特征、功能及其治疗前景，列举突出潜在治疗靶点的研究实例，并梳理当前基于皮肤微生物组的治疗研发进展与面临的挑战。 论文ID 原名：The human skin microbiome: from metagenomes to therapeutics 译名：人类皮肤微生物组：从宏基因组到治疗应用 期刊：Nature Reviews Microbiology IF：103.3 发表时间：2025.8 通讯作者：Julia Oh 通讯作者单位：美国杜克大学 DOI号：10.1038/s41579-025-01211-9 目录 1 前言 2 组成与功能 2.1 皮肤微生物组的生命周期演变 2.2 皮肤微生物组的功能 3 皮肤中的种间相互作用 4 微生物菌群失调与皮肤疾病 5 皮肤微生态疗法 5.1 新兴与现行策略 5.2 基于微生态疗法面临的挑战 6 总结 主要内容 1 前言 与人体其他黏膜及上皮组织相比，皮肤具有高盐、酸性且低湿度的特点，这源于其作为屏障器官的固有属性。皮肤富含分泌皮脂的皮脂腺、汗腺及毛囊。这一独特的微环境，加之持续的外界暴露，对定植于该生态位的微生物构成了强烈的选择压力。然而，这些微生物通过共同进化，形成了包括细菌及其噬菌体、真核真菌、人类病毒乃至蠕形螨虫在内的多样化群落，统称为皮肤微生物组。微生物组通过代谢物和免疫调节分子的双向交换，为皮肤免疫及屏障完整性提供关键功能，并抵御病原体侵袭。相反，皮肤微生物组的失衡或功能障碍将削弱上述功能，并可能促成多种炎症性及感染性皮肤疾病的发生。 因此，可以设想，上述微生物组的有益特性可被挖掘、增强或补充，以缓解皮肤疾病或提升皮肤健康与免疫力。近十年来，多组学技术，尤其是最具影响力的宏基因组测序技术被用于“景观化”解析皮肤及其微生物组，该技术得以高分辨率地比较健康与多种疾病状态下物种、菌株及基因通路的差异，从而描绘出大量潜在治疗靶点。策略可包括：精准移除群落中的潜在病原体；以更具益处的菌株替换常见微生物中致病性更高的变体；通过增强皮肤自身的抗菌反应或提升群落产生抑制病原定植的化学物质，来强化对病原体的抗菌防御；以及分泌可促进或诱导有益免疫应答、或参与皮肤屏障分化与修复的微生物代谢产物。 然而，皮肤微生物组疗法的研发与落地仍面临重大挑战。其中许多困难源于皮肤微生物组的高度个体化。不仅不同个体之间因遗传背景与生活方式差异而菌群构成各异，即便在同一个体内部，不同解剖部位也因生理特征差异巨大而拥有截然不同的微生物群落。本综述在梳理皮肤微生物组的主要特征与功能、总结其在多种疾病状态下的关键变化的基础上，着重探讨现有研究如何提示潜在治疗靶点。鉴于皮肤微生物组在健康与疾病中的整体面貌已有大量综述，本文旨在挖掘其中可被临床转化的线索。作者将进一步讨论如何利用微生物种间相互作用进行治疗或影响治疗效果，并讨论皮肤微生物组治疗领域的相关研究进展。本文聚焦点为直接作用于皮肤的干预手段，而非肠道微生物组；同时指出，利用肠-皮轴亦正成为新兴热点。受篇幅所限，病毒仅作简要讨论，尽管它们在皮肤免疫中举足轻重，但其生态规律与细菌迥异；古菌因罕见且对皮肤健康与免疫的贡献尚不清楚，亦仅略作提及；此外，皮肤微生物组在创面愈合中的作用已有专文综述，本文不再赘述。最后，作者将指出当前主要知识空白，并探讨如何借助新技术弥合这些空白，从而进一步优化治疗研发路径。 2 组成与功能 2.1 皮肤微生物组的生命周期演变 皮肤由三层主要结构构成：最外层为表皮，其表面为角质层；中层为较厚的真皮，内含汗腺、神经末梢和毛囊等皮肤附属器；最深层为由脂肪与结缔组织构成的隔热性皮下组织。微生物最密集地定植于各类附属器内，随后可通过分泌物转运至表皮及角质层。角质层这一保护屏障中仅有稀疏的微生物栖息；该屏障由死亡的角化细胞（即角质细胞）组成，角质细胞源于角质形成细胞，并嵌于层状脂质片构成的基质中。多种因素影响不同皮肤部位的微生物组成，包括影响角质层完整性的宿主遗传因素，如结构蛋白丝聚蛋白（filaggrin）的突变，或导致鱼鳞病的先天性突变。皮肤附属器的密度因区域而异，其调节着皮肤的油脂、湿度、pH和盐分。例如，面部富含皮脂腺的部位、躯干与头皮、干燥平滑的前臂、掌跖等角质层较厚的区域，以及更接近黏膜的鼻前庭等。在肠道上皮中，微生物通过一层厚且流动的黏液与上皮分离；同样，角质层也在宿主与微生物群之间构成物理屏障。相比之下，皮肤附件结构不仅为微生物组提供保护性生态位，还可能将免疫采样限制在毛囊特异性免疫细胞，而非广泛的角质层区域。皮肤微生物组的组成以三大细菌门为主，即放线菌门（Cutibacterium和Corynebacterium）、厚壁菌门（Staphylococcus和Micrococcus）和变形菌门（Acinetobacter），以及真菌中的Malassezia属。微生物组在不同解剖部位、个体之间，以及在生命周期中的主要生理变化阶段和疾病状态下均表现出组成与功能的显著差异（图1）。 图1. 皮肤微生物组在生命全程及疾病状态下的动态变化概览。a. 皮肤的主要分层包括表皮、真皮和皮下组织。角质层是表皮最外层的保护屏障，由不断脱落并被更替的死亡、扁平化的角质形成细胞构成；其下方依次是颗粒层、棘层和基底层，其中分布着活化的角质形成细胞和黑色素细胞。位于表皮之下的较厚真皮层富含结缔组织、感觉神经末梢以及皮肤的附属结构。这些附属结构包括毛囊皮脂腺单位（如终毛或毳毛毛囊及皮脂腺）、顶泌汗腺（大汗腺）和外泌汗腺（小汗腺）。有研究提出，皮肤微生物组主要定植于这些附属结构内，尽管其具体定位、细胞密度及物种组成在很大程度上仍不明确。皮下组织主要由脂肪及结缔组织构成，是机体能量储存的重要部位。各层之间的信号交流调控着免疫应答与皮肤更新。皮肤在生命全程中因内在因素（如遗传、激素变化、氧化应激）与外在因素（如日晒、吸烟、水分、饮食及皮肤护理）而不断重塑。此外，与皮肤微生物组的持续相互作用亦会促成皮肤的变化。老化皮肤表现出明显的生理改变，包括皮脂与汗液分泌减少、脂肪组织或表皮变薄等。b. 皮肤微生物组在生命不同阶段差异的示例。饼图整合了三项已发表研究的相对丰度数据：参考文献12（1–3月龄）、参考文献11（约10岁）和参考文献13（20–50岁及>65岁），以展示在可获得数据的主要皮肤微环境中，细菌群落随生命历程发生的主要变化。儿童及老年人的皮肤微生物组多样性通常更高，尤其在油性部位，且较少由Cutibacterium acnes主导。饼图颜色对应a、b两图中所示的主要菌属，并特别标出S. aureus。Malassezia在图a中列出，但图b仅显示细菌的相对丰度，因为上述研究多采用16S rRNA测序。 皮肤微生物组被认为在出生时即由母体“播种”：经阴道分娩主要传递阴道微生物群（如Lactobacillus属），而剖宫产则更多地传递母体皮肤微生物群（如Staphylococcus属）。出生数日内，婴儿皮肤微生物组开始出现部位特异性；至出生后6周，其构型已趋近于“典型”的成人皮肤微生物组，Staphylococcus spp.和Cutibacterium spp.占据优势。成人与儿童微生物组之间的关键差异，部分可归因于儿童皮肤皮脂含量较低。尽管如此，儿童皮肤微生物组基本上由与成人相同的物种组成，但多样性更高，staphylococci, streptococci及Proteobacteria相对更丰富，这可能与较低的皮脂水平相关。 进入青春期后期，皮肤微生物组迅速演化为一个以嗜脂菌为主导且高度稳定的群落。在面部、躯干等健康而富含皮脂的部位，微生物多样性显著降低，主要由Cutibacterium acnes占据优势；相反，肘窝、前臂等潮湿或干燥部位的微生物多样性较高，staphylococci、Corynebacterium、Micrococcus及Proteobacteria等菌属更为丰富。Archaea在皮肤微生物组中总体稀少，但在皮脂分泌较少的部位以及幼儿和老年个体中，核心的Euryarchaeota和Thaumarchaeota古菌种类检出率相对更高。足部在生理特征上与其他部位差异明显且空间距离更远，其微生物组呈现独特组合，在上述主要菌属之外，还包含多样性更高（但绝对丰度未必更高）的真菌。与之相对，嗜脂性的Malassezia属则几乎主导了其余所有皮肤部位。人类病毒及细菌病毒噬菌体也广泛分布于皮肤微生物组。噬菌体通常呈溶原状态，并整合至宿主细菌基因组中。值得注意的是，Staphylococcus, Corynebacterium和Cutibacterium的噬菌体具有高度宿主特异性，且在不同人类个体间差异显著。真核病毒（如papillomaviruses, polyomaviruses, herpesviruses和poxviruses）也可在不同皮肤部位检出，但其分布并非部位特异，呈现出更强的瞬时性，不过在某些时段，它们可占据皮肤微生物组的主导地位。 随着年龄增长，皮肤微生物组再次随皮肤生理变化而重塑。衰老皮肤的皮脂分泌减少，皮肤免疫监视功能下降，并出现表皮变薄、弹性蛋白与胶原蛋白流失、表皮-真皮交界变平等结构性改变。相应地，几乎所有皮肤部位的微生物组均发生显著变化，表现为多样性异常增高、部位特异性减弱、群落稳定性下降，尤其表现为C. acnes的减少以及非典型staphylococci和潜在机会致病菌的获得。 最后需要指出的是，在整个生命过程中，众多环境因素都会影响皮肤微生物组的组成。这些因素包括局部和全身用药、卫生用品（不过，短期使用常见的皮肤清洁剂和消毒剂并未发现能对皮肤微生物组组成或其防御机制产生持久性改变，这可能与微生物群受到深层皮肤结构的保护有关），以及环境污染物如多环芳烃，最近的研究发现，这类污染物与皮肤微生物组的分类组成、基因含量、抗生素耐药基因及代谢物组成的变化有关。此外，还包括地理位置因素，如气候、湿度、城市或乡村居住环境、动物接触、运动习惯等。 2.2 皮肤微生物组的功能 鸟枪法宏基因组技术以及诸如“无需参考数据库即可重构基因组”的从头组装（de novo assembly）等计算创新（见补充框1），使得研究者能够重建微生物组的基因库，并获得研究较少物种的近乎完整基因组。将宏基因组学与培养组学（即对微生物群进行系统性培养）相结合，可对分离得到的单个菌株进行高分辨率测序与实验验证，从而在近年内极大提升了对微生物组在皮肤功能中作用机制的认识。例如，目前鉴定出的皮肤微生物组核心功能可归为四大类：免疫教育、皮肤屏障的维持与修复、定植抗性以及对皮肤生理微环境的调控（图2）。 利用无菌及抗生素处理小鼠的研究证实，皮肤微生物可通过激活角质形成细胞中的芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）信号通路，调控表皮分化与修复；该受体对维持皮肤屏障完整性和其他免疫功能亦至关重要。这些结果凸显了共生微生物群在皮肤健康中的作用，并为屏障相关皮肤疾病的治疗提供了潜在思路。皮肤菌群在强化皮肤屏障方面的另一实例是：某些Staphylococcus epidermidis菌株可产生鞘磷脂酶（sphingomyelinase），该酶催化生成神经酰胺，一种构成脂质薄片、防止皮肤脱水和老化的关键分子。小鼠研究表明，该菌可提升神经酰胺水平并保护受损皮肤，体现了皮肤菌群与宿主之间的共生关系。Cutibacterium acnes能够产生丙酸、乙酸等短链脂肪酸（SCFAs），这些代谢产物可诱导角质形成细胞合成表皮脂质。此外，C. acnes来源的SCFAs在痤疮小鼠模型及人类皮肤中均能增强屏障功能。研究还发现，Staphylococcus aureus的肽聚糖及合成的Toll样受体2（TLR2）激动剂可促进角质形成细胞紧密连接蛋白的表达，这些蛋白在细胞间形成物理屏障，从而进一步增强皮肤屏障功能。在该研究中，Tlr2−/−小鼠在胶带剥离诱导的屏障损伤后，屏障修复延迟且不完全。相反，在屏障受损的小鼠模型中，某些特定的S. epidermidis和S. aureus菌株可通过分泌蛋白酶（如EcpA、staphopains和V8）来加剧皮肤屏障破坏。类似地，staphylococci产生的酚溶性调节肽（phenol-soluble modulins）可与蛋白酶协同作用，引发炎症并促进特应性皮炎（AD）等皮肤疾病的发生。 皮肤微生物群的另一项核心功能，也是极具前景的潜在治疗靶点，为免疫教育（图2）。自生命早期接触伊始，皮肤微生物群即通过区别于全身应答的独立机制，启动局部皮肤免疫。共生菌（如表皮葡萄球菌S. epidermidis）在生命早期的定植可调控皮肤免疫的多个层面。例如，表皮葡萄球菌能够促进免疫耐受和适应性应答，从而调节炎症反应；该过程涉及抗原特异性调节性T细胞（Treg）的富集，这些细胞有助于维持免疫稳态，并防止日后对共生菌产生过度炎症反应。另一项研究表明，早期接触特定微生物（如Lactobacillus与Enterobacteriaceae中可产生核黄素衍生抗原的菌株）对黏膜相关恒定T细胞（MAIT细胞）的发育至关重要，驻留于皮肤的MAIT细胞在抗感染和创面愈合中发挥重要作用。值得注意的是，若在儿童期错过这一早期发育窗口，成人阶段的MAIT细胞发育将受到永久性损害。与之相反，早期暴露于金黄色葡萄球菌等致病菌并不能诱导同样的调节性免疫适应，反而导致后续再遇该菌时出现异常炎症反应，并增加炎症性皮肤疾病的易感性。 图2. 皮肤微生物组的功能。皮肤微生物组在维持皮肤稳态中发挥多重作用，包括维护与修复皮肤屏障、调控皮肤微环境、抵御病原体定植及免疫调节。本图归纳了部分已阐明的机制，并对微环境进行了一般化示意（注意，图中未体现皮肤的结构组分，例如毛囊皮脂腺单位，已知其为免疫—微生物相互作用的重要信号中心）。例如，Staphylococcus aureus可通过Toll样受体2（TLR2）信号通路促进紧密连接蛋白的表达；Staphylococcus epidermidis则可诱导具有保护作用的神经酰胺生成，两者对维持皮肤完整性至关重要。皮肤微生物还可激活角质形成细胞中的芳香烃受体（AHR），该受体通过促进表皮分化、上调屏障相关基因及增加角质层厚度来维持皮肤屏障完整性。微生物自身合成的游离短链脂肪酸（SCFAs），或由Cutibacterium acnes及Malassezia等微生物降解皮脂后释放的SCFAs，既参与脂质合成（屏障完整性），又能酸化皮肤表面（酸罩），从而构筑抵御外来病原体入侵的防线。AHR信号还介导多种免疫功能，例如调节肥大细胞活化及其他参与感染应答的免疫细胞。肥大细胞亦可被脂磷壁酸（如葡萄球菌来源）及角质形成细胞的TLR2信号激活。此外，微生物诱导的黏膜相关恒定T细胞（MAIT细胞）发育及树突状细胞（DC）活化，可招募IL-17A⁺和CD8⁺ T细胞，从而增强屏障免疫、维持稳态并应对感染。表皮葡萄球菌通过富集抗原特异性调节性T细胞（Treg）促进免疫耐受并调控炎症相关的适应性应答。皮肤微生物合成的营养物质（如氨基酸和维生素）亦有助于维持皮肤稳态。AMP：抗菌肽；PSM：酚溶性调节肽。调节（Regulation）：此处特指对微生物组定植的调控；诱导（Induction）：触发或激活某条通路、基因或细胞。 近期大量研究已证实，在成熟皮肤中，定植微生物能以高度特异且不依赖全身免疫激活的方式调控免疫通路。例如，特定的S. epidermidis菌株在小鼠皮肤定植后可激活驻留在皮肤上的树突状细胞，Corynebacterium, C. acnes和S. aureus的某些菌株亦有类似但较弱的作用，进而募集IL-17A⁺及CD8⁺ T细胞，从而增强屏障免疫、稳态维持以及对病原体的感染应答。同一株表皮葡萄球菌还能通过皮肤哨兵—朗格汉斯细胞（Langerhans cells）激活B细胞，有效诱导仅在皮肤局部形成的“生发中心”（传统上仅见于淋巴结、脾脏等淋巴组织），并产生长期存在且高度特异的抗体与T细胞应答。值得注意的是，即便传统免疫细胞激活场所淋巴结被失活，皮肤仍能独立产生该免疫反应。 除上述微生物对皮肤驻留免疫的调控示例外，其影响几乎延伸至皮肤及皮肤结构中的所有细胞类型。举例而言，表皮葡萄球菌的脂磷壁酸（lipoteichoic acid）可通过角质形成细胞中的TLR2信号通路及其与TLR3的交互，调控皮肤的先天免疫防御与炎症反应。具有杀菌活性的肥大细胞（mast cells）需要来自革兰氏阳性菌（如staphylococci）的脂磷壁酸和角质形成细胞上的TLR2才能被激活。真皮内的树突状细胞，在抗原呈递与T细胞激活中扮演关键角色，连同巨噬细胞、先天淋巴样细胞及肥大细胞一起，可在感染或损伤时被微生物产物激活，协调炎症反应与组织修复。此外，普遍存在的Malassezia属通过调控IL-23–IL-17细胞因子轴，介导抗真菌免疫与皮肤炎症反应，并募集CCR6⁺的TH17记忆性T细胞亚群至皮肤。 截至目前，小鼠与人类研究均表明，衰老会改变真皮树突状细胞的频率与功能，加剧细胞耗竭与衰老，并降低调节性T细胞的反应性。然而，皮肤微生物组在这些改变中所扮演的角色仍知之甚少。衰老皮肤的结构性变化——包括因角质形成细胞与真皮成纤维细胞萎缩导致的表皮和真皮变薄、脂肪层变薄（进而削弱抗菌保护）以及皮脂与汗液分泌减少都可能影响其与共生或致病微生物的相互作用。然而，由于获取足够细胞材料通常需要侵入性或半侵入性操作，迄今对人类皮肤、尤其是老年人皮肤的免疫细胞频率与功能的研究仍十分有限。总而言之，充分利用微生物对皮肤驻留免疫的多重影响，有望催生一整套强大的皮肤免疫调节手段，特别是在生命早期，可用于拓宽共生菌耐受、增强抗感染反应并降低过敏风险。此外，如后文所述，皮肤微生物组还具有重要的全身免疫及神经免疫调节潜力。深入理解其空间分布特征，或许能够阐明众多疾病对皮肤部位偏好的机制。 3 皮肤中的种间相互作用 皮肤微生物群在抵御病原体感染方面发挥着关键作用，这一功能源于不同物种间的相互作用，以及它们为控制或协同生态位而演化出的一系列抗菌与代谢策略。为了在特定皮肤生态位中占据优势，产生广谱或窄谱细菌素（由细菌合成的抗菌肽，AMPs，可杀灭邻近竞争者）是一种常见策略。例如，C. acnes在毛囊中产生的cutimycin可拮抗多种Staphylococcus菌株；Staphylococcus lugdunensis合成的lugdunin能够抑制S. aureus的生长与定植；Staphylococcus hominis及其他staphylococci可产生多种针对S. aureus皮肤定植的细菌素，而这些细菌素在特应性皮炎（AD）患者中往往缺乏（图3）。事实上，利用计算方法发现并实验验证可产生潜在新抗菌/抗真菌化合物的微生物生物合成基因簇，已成为一个长期且活跃的研究领域。 除了直接的杀菌作用外，种间及种内拮抗还包括干扰调控代谢与毒力的信号通路。群体感应（quorum sensing）是一种依赖密度的种内通讯机制：当微生物产生的自诱导肽（autoinducer peptide）达到足够浓度后，邻近细胞感知该信号并启动一组共调控基因的表达。在Staphylococcus spp.的附属基因调节系统（agr系统）中，该系统可调控毒力因子及代谢相关基因的表达（图3）。不同的S. aureus或S. epidermidis菌株可根据其自诱导肽的化学多样性被划分为不同组。值得注意的是，来自不同组的自诱导肽可产生相互干扰，抑制agr系统所调控基因的表达。因此，群体感应干扰作为一种抑制多种病原体（包括金黄色葡萄球菌）毒力的策略，已引起广泛关注。此外，群体感应还能诱导生物膜（biofilm）的形成。由于生物膜难以清除和治疗，其形成在临床上备受关注。皮肤微生物群成员产生的代谢物和蛋白质已被证实可破坏生物膜结构。例如，表皮葡萄球菌的Esp蛋白酶及Malassezia sympodialis产生的10-羟基棕榈酸均可破坏或抑制金黄色葡萄球菌的生物膜形成。C. acnes产生的短链脂肪酸（SCFAs）亦能干扰表皮葡萄球菌的生物被膜形成。 图3. 皮肤—微生物以及微生物—微生物相互作用概览。该示意图概述了微生物—微生物之间以及微生物与皮肤细胞之间的主要相互作用。大多数皮肤微生物定植于皮肤附属结构（如毛囊、皮脂腺等），它们通过分泌多种化学物质影响邻近微生物。尽管已观察到同一物种内及不同物种间的合作行为与交叉喂养现象，但多数相互作用表现为拮抗。例如，某一物种产生的群体感应信号分子（如自诱导肽，AIPs）可干扰其他物种的群体感应系统，从而抑制下游基因（尤其是毒力因子和代谢基因）的表达。抗菌肽（AMPs，包括细菌素和羊毛硫抗生素）、抗生素（如lugdunin与cutimycin）以及其他次级代谢产物可抑制其他微生物的生长，并为宿主提供针对入侵病原体的定植抗性。此外，葡萄球菌与Cutibacterium产生的苯酚可溶性调节肽（PSMs）、毒素、脂肪酶和蛋白酶等化学物质，在皮肤屏障受损模型中可加剧组织损伤并促进炎症。共生微生物可通过激活角质形成细胞中的芳香烃受体（AHR）、分泌鞘磷脂酶（SMase）等酶类，并促进脂质合成，从而维持并改善皮肤稳态、水合作用及屏障功能。宿主来源的抗菌肽（如LL-37，又称cathelicidin和人β-防御素HBDs）是皮肤抵御病原体的首要防线之一。此外，毛囊内驻留的固有淋巴样细胞可调控皮脂腺功能，进而影响毛囊内微生物的组成。最后，皮肤微生物群可激活并招募多种免疫细胞亚群：人表皮中最常见的是朗格汉斯细胞、CD8⁺组织驻留记忆T细胞（TRM）和γδ T细胞；真皮中则以自然杀伤细胞（NK cells）、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞、固有淋巴样细胞及CD8⁺ TRM细胞更为丰富。 开发微生物疗法的一个根本问题在于：皮肤微生物组作为一个生态群落，究竟如何在皮肤上构建并得以维持。在口腔微生物群落中，已有研究证实，Streptococcus属必须黏附于口腔上皮表面，以“预调理”环境，从而以经典初级演替的方式为后续定植者创造条件。皮肤领域尚缺乏此类直接类比，但相关研究至关重要，因为皮肤微生物群可通过调控微环境来阻止外源微生物或病原体的入侵。其一，仅通过物理占位即可限制外源菌株对生态位的入侵；其二，除了拮抗分子，皮肤pH的调控同样影响微生物群落组成。C. acnes和Malassezia产生的短链脂肪酸（SCFAs）可降低皮肤pH，进而显著减少包括普遍存在的Staphylococcus和Streptococcus在内的多种微生物的相对丰度。 在探讨皮肤微生物群相互作用时，必须充分考虑其空间定位。毛囊等皮肤结构内部存在氧气梯度。深层氧含量低，更利于C. acnes和Malassezia等兼性厌氧菌定植；浅层氧含量高，则更适宜staphylococci等耐氧菌生存。除C. acnes外，已有研究通过测序不同毛孔分离株发现其菌株谱系呈地理限制，目前对于其他物种（乃至菌株）在上述“结构岛屿”内的混合程度所知甚少（见框1）。一株菌可能仅定植于单一皮肤结构，或局限于同一结构的不同区域，亦或不同菌株可在同一结构内共定位。在上述任一情境下，该菌株产生的化学物质对邻近微生物的影响可能截然不同。优化现有技术（如基于激光捕获显微切割的RNA测序）或采用新兴的空间转录组学和分离株测序技术，有望进一步厘清这些可能性。因此，在设计基于微生物组的有效疗法时，空间效应的考量至关重要。 最后，作者认识到，由于现有研究主要聚焦于拮抗性种间相互作用，本文对共生合作的讨论仍显不足。已有研究表明，皮肤微生物组成员之间亦可建立共生或至少共栖关系；例如，某些微生物可缓解紫外线及氧化应激的影响，从而使整个群落受益。此外，微生物亦可通过系统发育上保守的保护策略，为亲缘关系较近的菌株抵御病原体或拮抗作用，或采取交叉喂养（cross-feeding）策略。至于细菌与其噬菌体之间的捕食-被捕食关系对皮肤微生物群、皮肤生理或免疫的影响程度，目前仍知之甚少。出人意料的是，两项比较特应性皮炎（AD）及创伤皮肤与对侧或健康皮肤的研究发现，噬菌体多样性与细菌多样性呈负相关。这些噬菌体变化究竟是因疾病状态引发的环境应激而触发（应激可促使噬菌体从溶原周期切换至裂解周期），还是因为细菌多样性下降而通过其他机制促进噬菌体增殖，仍有待进一步阐明。 框1 菌株多样性 理解皮肤微生物组的功能与相互作用面临的一大挑战，是物种内部存在巨大的遗传多样性，同一物种的不同菌株在基因组成及由此决定的表现型上可差异显著。例如，院内感染菌株与共生菌株、耐甲氧西林与药物敏感的Staphylococcus aureus菌株。迄今为止，大多数研究集中于从不同个体或环境中分离菌株，以鉴定宏观遗传与表型差异，或追踪病原体的传播路径。近期，在皮肤领域，通过对同一受试者来源的大量Staphylococcus epidermidis和Cutibacterium acnes进行培养与测序的比较基因组学工作，揭示出个体内存在惊人的菌株遗传多样性。文献65检测了1462株表皮葡萄球菌分离株，发现同一受试者体内、甚至同一解剖部位的菌株高度多样，源自多个谱系而非单一定植者。这种多样性由位点适应与水平基因转移共同塑造，其差异包括携带抗生素耐药基因的质粒等。有趣的是，遗传多样性菌株的共存可通过菌株间的群体感应干扰抑制毒力因子的表达并调节代谢，提示其在维持皮肤健康中的保护作用。文献74分析了来自单个皮肤毛孔的947株痤疮丙酸杆菌分离株，发现单个毛孔如同遗传孤岛，其内部菌株遗传差异极小；然而，相似但非克隆的菌株可在同一个体内共存。这种单孔单克隆化及菌株间有限的竞争，可能反映了中性进化过程，也引发了对基因特化及宿主因素如何影响痤疮丙酸杆菌在痤疮等疾病中作用的进一步思考。 4 微生物菌群失调与皮肤疾病 确定致病的微生物靶点面临的一大难点在于，众多皮肤微生物同时呈现共生与致病的连续谱特征，这使得仅凭遗传特征来界定病原体变得困难。事实上，大多数经典“病原体”，如S. aureus，人乳头瘤病毒或者Trichophyton rubrum均可在皮肤上无症状定植，其致病往往需与皮肤屏障缺陷或炎症易感性等其他病因协同作用。此外，尽管多种皮肤病均伴随皮肤微生物组的变化（图4），但微生物组成改变亦可能源于标准治疗（如抗生素或抗真菌药）对菌群的干扰，因此其病因学贡献难以厘清。再者，在某些炎症性皮肤病中，肠-皮轴的存在进一步加大了区分全身与局部免疫效应的难度。在充分意识到不同研究间（有时甚至相互冲突的微生物标志物）差异的前提下，下文作者将讨论数种疾病并关注其中潜在的治疗靶点。 图4. 微生物失衡与皮肤疾病。图中展示了若干与疾病相关的皮肤微生物组失衡示例，以说明疾病状态下发生的主要变化。由于多数研究仅检测了有限数量的皮肤部位，或仅采用16S rRNA（属水平）而非宏基因组鸟枪法（种或株水平）进行菌群描述，因此示例的选择受数据可获得性限制。需要强调的是，这些示例并不代表这些疾病的“标准”皮肤微生物组，而是旨在说明皮肤微生物组失衡可以因疾病不同而呈现多样化表现。此外，尽管许多皮肤病均伴有皮肤微生物组变化，但菌群组成的改变也可能源于标准治疗手段（如抗生素或抗真菌药）对微生物组的扰动。a. 饼图展示了健康皮肤（各研究中的对照）、患者非皮损非炎症皮肤、癌前病变及（炎症性）皮损/癌变皮肤的相对丰度组成（颜色与图1对应），涵盖银屑病、化脓性汗腺炎、毛囊角化症、寻常痤疮与鳞状细胞癌（真菌亦纳入分析）。银屑病未与单一优势病原菌关联，但表现为Cutibacterium acnes相对丰度降低等菌种的转变。同样，化脓性汗腺炎也与疾病不同阶段的菌群变化相关，包括C. acnes相对丰度下降。毛囊角化症被描述为菌群多样性丧失，表现为葡萄球菌扩增及C. acnes减少。鳞状细胞癌则表现为从健康皮肤→癌前病变（光线性角化病）→鳞状细胞癌过程中，C. acnes相对丰度逐步下降，而Staphylococcus aureus相对丰度升高。b. 与图1类似，分别展示干性、湿性、油性与足部皮肤的菌群组成，示例为先天性鱼鳞病（TGM1基因型，由TGM1突变引起）及特应性皮炎（AD）。AD患者受累的湿性部位（如肘前窝）常被S. aureus占据优势；相反，鱼鳞病患者则以非金黄色葡萄球菌的葡萄球菌属为主。c. 示意图展示了皮肤炎症的体征与症状，以AD伴S. aureus定植为例（颜色显示主要菌属的相对丰度，与图1一致，数据可获得处已标注）。 特应性皮炎（AD）以IL-13和IL-24细胞因子过度表达驱动的皮肤炎症为特征。S. aureus在AD加重过程中的作用已获公认，其多种毒力因子有助于抗菌存活、免疫逃逸、炎症反应及屏障功能障碍。AD患者的炎症皮肤中，抗菌肽（AMP）如LL-37及其他cathelicidins、β-防御素生成减少，从而促进病原体生长并导致皮肤微生态失衡。除S. aureus相对与绝对丰度升高外，AD还伴随其他微生物变化，C. acnes减少，调节pH与皮肤屏障的厌氧菌发生改变，以及非金黄色葡萄球菌（包括S. epidermidis的不同变异株）相对丰度升高。值得注意的是，S. aureus的前噬菌体与AD炎症加重相关，且在正常与AD皮肤中鉴定出不同的噬菌体组。此外，Malassezia过敏原可通过激活TLR2信号通路，增加炎症并损害AD及其他皮肤病的皮肤屏障功能。 寻常痤疮是一种累及皮脂腺毛囊及腺体的炎症性疾病，其发病机制包括皮脂分泌增多、皮脂脂质组成改变、激素失衡以及毛囊角化过度。C. acnes的过度生长可通过其脂肪酶将皮脂降解为游离脂肪酸，并分泌卟啉以产生活性氧，从而促进炎症反应。然而，鉴于与疾病相关的菌株在有痤疮和无痤疮个体中呈连续分布，C. acnes在痤疮中的确切作用仍存在争议。痤疮病灶培养结果显示，staphylococci、Acinetobacter、Pseudomonas spp.以及可产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸（SCFAs）的C. acnes大量存在。此外，S. epidermidis可能通过其发酵产物抑制C. acnes的生长。 银屑病以瘙痒、鳞屑性斑块为特征，其病理由IL-17、IL-23及肿瘤坏死因子介导的炎症反应增强所驱动。Streptococcus pyogenes的细菌感染，以及病毒和真菌感染，均与银屑病皮损的诱发或加重相关。与AD不同，银屑病缺乏明确致病菌，且不同研究间结果差异显著。银屑病皮损中，Corynebacterium相对丰度升高，Malassezia失衡。与AD类似，C. acnes及部分Corynebacterium spp.的相对丰度降低。这一共性可能源于银屑病特征性的皮肤屏障改变及免疫功能障碍，或是多种共存微生物共同致病的结果。 化脓性汗腺炎（HS）患者常在汗腺和皮脂腺密集区域出现疼痛性脓疱、瘢痕及窦道。疾病不同阶段伴随显著不同的皮肤微生物组构成，而长期抗生素治疗（中重度病例的常规疗法）进一步加大了致病菌甄别的难度。早期皮损以S. aureus及其他需氧菌为主；慢性病变则逐渐转向以厌氧菌（Prevotella、Porphyromonas）占主导。在皮损及窦道内已鉴定出由上述机会致病菌构成的多微生物群落及其生物膜，同时共生菌（如Cutibacterium）的相对丰度下降。Finegoldia magna亦被认为可能是局部炎症的驱动因素。 鱼鳞病涵盖一系列单基因角化性皮肤病，其突变基因功能各异：TGM1突变影响角化包膜形成；ABCA12、ALOX12B及NIPAL4突变干扰脂质代谢或分泌；KRT1、KRT2与KRT10突变损害角蛋白丝，而SPINK5突变导致角质层过早脱落。临床上表现为皮肤干燥、鳞屑、表皮屏障受损及感染风险增高。尽管突变导致的物理表型各异，但其微生物组变化具有共性：staphylococcal与Corynebacterium spp.相对丰度改变，C. acnes显著减少，Malassezia相对丰度增加。尤为值得注意的是，基因型特异效应已被观察到：TGM1突变个体的微生物组中，Corynebacterium resistens显著富集，且其丰度与临床治疗及皮肤屏障完整性等环境因素相互作用。Netherton综合征（SPINK5突变）则因与蛋白酶活性增强的S. aureus和S. epidermidis菌株显著相关而独具特征，这些菌株进一步加剧皮肤屏障破坏和慢性炎症。 Darier病是一种罕见的常染色体显性遗传性皮肤病，由ATP2A2基因突变引起，导致表皮功能障碍，表现为斑块、丘疹及反复皮肤炎症。其皮损部位微生物组研究显示多样性显著降低，Corynebacterium spp.、streptococci和staphylococci扩张，而C. acnes减少。不过，这些研究的结果有时存在冲突。 玫瑰痤疮（rosacea）是一种累及皮肤与眼部的炎症性疾病，表现为面部潮红、毛细血管扩张、丘疹，严重时可出现赘疣（phyma）。与其他皮肤病类似，其皮损部位S. epidermidis和C. acnes的相对丰度均呈生态失衡状态。值得注意的区别在于，病灶皮肤中毛囊蠕形螨（Demodex folliculorum）的丰度显著升高。临床试验表明，局部应用抗寄生虫药物伊维菌素（ivermectin）或抗菌剂过氧化苯甲酰（benzoyl peroxide）均可改善疾病评分并纠正皮肤微生物组的生态失衡。 皮肤癌与皮肤微生物组之间的相互作用仍知之甚少，但最新研究提示微生物组可能在疾病风险、进展或严重程度上发挥作用。皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的微生物组失衡与其他皮肤病类似，表现为C. acnes和Malassezia减少，而S. aureus富集。这些变化可能反映了肿瘤微环境的改变，包括皮肤屏障和皮脂分泌受损。免疫抑制人群（如器官移植受者）发生cSCC的风险显著升高，并且更易发生包括菌血症在内的金黄色葡萄球菌感染。有趣的是，在免疫抑制（移植后）的cSCC患者皮肤上，S. epidermidis占主导，而非免疫抑制患者则以S. aureus为主，这一模式与原发性免疫缺陷患者相似。值得注意的是，体外实验表明金黄色葡萄球菌可通过调控人β-防御素2促进肿瘤生长。至于皮肤微生物组与其他主要皮肤癌类型（如基底细胞癌或黑色素瘤）的关联，目前多限于荟萃分析，结果显示二者存在复杂的相关性。 新近发现的皮肤-神经-免疫-微生物组相互作用，为治疗多种皮肤病伴随的瘙痒提供了潜在疗法。金黄色葡萄球菌的V8蛋白酶能够通过剪切感觉神经元上的蛋白酶激活受体1（PAR1）而必要且充分地诱发瘙痒。引起体癣的皮肤癣菌Microsporum canis可分泌micasin，激活神经元上的Mrgpr受体，同样介导瘙痒。除了直接激活瘙痒感觉神经元外，皮肤微生物群还可通过诱导多种免疫细胞释放组胺、白三烯及细胞因子等瘙痒介质，间接促进瘙痒。 从上述有限的疾病谱系中，可归纳出若干共同主题：C. acnes丰度下降、S. aureus富集、微生物失衡导致S. epidermidis、C. acnes或Malassezia等常见物种的机会性菌株比例升高，以及多样性异常丧失（或增加）。衰老虽非疾病状态，却同样伴随皮肤微生物组重塑。与免疫缺陷患者类似，衰老亦呈现上述主题，并伴随病原体携带率上升及研究较少的葡萄球菌增多。另一共同特征为皮肤损伤相关的微生物脂肪酶和蛋白酶增多，进一步破坏皮肤屏障而加剧疾病。这些已识别的变化均提示潜在治疗靶点。然而，对多数研究而言，微生物组成或丰度的改变究竟是疾病状态下皮肤环境变化的诱因，还是其结果。就像皮脂减少会使C. acnes与Malassezia失去营养来源，或皮肤屏障受损会改变铁的可利用性从而有利于S. aureus增殖，仍有待阐明。尽管如此，微生物在疾病中的加剧作用颇具说服力，因而针对微生物的干预有望降低疾病风险、减轻严重程度并减少复发，减少抗生素滥用，或与现有疗法（如生物制剂）产生协同效应。 5 皮肤微生态疗法 5.1 新兴与现行策略 针对前述多种慢性、复发性疾病的标准治疗通常聚焦于以下三方面：抑制微生物过度生长（如局部或系统性抗生素、抗真菌药物）；调控免疫及炎症过程（如局部糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂、系统性免疫抑制剂，或针对特定炎症通路的生物制剂——银屑病中的IL-17与IL-23、银屑病及化脓性汗腺炎中的TNF、特应性皮炎中的IL-4与IL-13）；修复或调控皮肤屏障与角质更新（如局部或系统性维甲酸、保湿剂）。然而，这些疗法在依从性和疗效上差异显著，凸显了开发替代或辅助疗法的价值。此外，抗生素在杀灭致病菌的同时也抑制共生微生物，易诱发真菌过度生长，并可能促进抗菌耐药性的产生与选择。生物制剂价格高昂，且与长期糖皮质激素使用类似，可导致免疫抑制、感染风险增加、耐受及其他不良反应。 皮肤微生物组疗法的诱人前景在于其有望实现精准靶向治疗，从而降低潜在毒性。其作用可局限于局部，强化皮肤屏障与局部免疫功能。主要策略包括：益生元（prebiotics），即在微环境中添加可促进有益微生物生长的物质，如菊粉；益生菌（probiotics），即移植活菌，为未经修饰的菌株，也可是经基因工程改造以表达生态系统中缺失的有益因子的菌株；后生元（postbiotics），即直接施用于皮肤的微生物产物，如短链脂肪酸（SCFAs）或裂解物，可对目标产生直接的调节作用。微生物组导向疗法的作用范围可宽可窄：宽谱者如抗生素、微生物移植或某些抗菌肽（AMPs），窄谱者如特定AMP或噬菌体。治疗靶点可包括对共生菌中机会性菌株的精准清除、抑制或阻止病原体生长，或恢复菌群多样性。下文作者将重点讨论若干策略，并主要聚焦于本综述范围内的局部活体生物治疗。表1及图5汇总了该领域的最新进展与挑战。 表1 针对常见及罕见皮肤疾病与化妆品领域的精选微生物组相关治疗策略、靶点及临床试验概览a 注：a 仅纳入已在体内测试、且重点采用局部给药途径的方法。文献167、168、169进一步讨论了针对皮肤疾病的其他微生物组疗法研究，这些研究采用了不同给药途径（例如注射或口服）。HeEMC：水凝胶包封的工程化微生物联合体；LEKTI：淋巴上皮Kazal型相关抑制剂。 图5. 皮肤微生物组治疗靶点可通过多种来源来识别：利用“组学”调查、针对生物治疗剂的大规模筛选，以及比较健康与患病皮肤特征差异的机制研究。作者指出了众多技术层面与生理学层面的挑战，并对疗效、长期效应以及对机制理解的需求提出了考量。多数微生物组疗法面临的一大障碍在于受者的个体差异性，这会影响目标产品在时空维度上的递送与剂量。皮肤本身固有的特性（例如pH、氧含量以及皮肤屏障的通透性）以及内源性微生物群（定植抗性）都为皮肤微生物组疗法的开发设置了障碍。此外，这些因素不仅在个体之间存在差异，在同一人的不同皮肤部位之间也可能不同。技术难题同样存在，例如目标菌株或物种的遗传可操作性；且对这些物种的生物防控亦至关重要，因为微生物及其可能用于改造的遗传元件（如质粒）极易在同一个人的不同皮肤位点之间传播。干预治疗的方法与机制多种多样：从给予益生元、后生元，到施用经过工程改造或天然有益的细菌或噬菌体，以调节固有微生物组，例如通过重新多样化、干扰病原体的毒力（如生物膜）或直接杀灭病原体。微生物组移植则旨在用全新、有益的群落取代原有微生物组，从而竞争并淘汰有害或加重疾病的微生物。预期结果包括强化皮肤屏障、实现皮肤稳态（如平衡的pH、皮脂水平和含水量），并伴随疾病症状的减轻。 皮肤微生物组移植旨在重新多样化并稳定皮肤微生物组，其理念与已成功用于治疗艰难梭菌感染的肠道微生物组移植类似。然而，皮肤微生物组移植面临独特挑战，包括供体材料有限以及皮肤部位特异性定植的复杂性。目前代表性研究较少，其中一项试验探讨了兄妹间腋窝微生物组的移植。另一新兴策略为微生物组“播种”，即通过剖宫产新生儿体表涂抹母体阴道液，以模拟经阴道分娩的微生物暴露。尽管该方法可使婴儿皮肤与肠道微生态发育趋于正常化，但其对免疫及神经发育的长期影响仍需进一步研究。 以抗菌或抑制因子为核心的细菌疗法是皮肤微生物组导向治疗中最成熟的范例之一。具体而言，研究团队通过对共生皮肤菌的筛选，发现S. hominis A9（ShA9）可抑制S. aureus生长。ShA9能够产生两种羊毛硫抗生素（lantibiotics），抑制S. aureus的群体感应，并下调其毒素表达。一项I期临床试验显示，ShA9耐受性良好，可在短期内定植于皮肤。值得注意的是，其疗效仅在携带对ShA9敏感（即缺失多重肽耐药因子mprF）的S. aureus菌株的患者中显现。随着对共生葡萄球菌在维护皮肤健康中作用的深入理解，未来其他活体生物制剂及后生元的开发也将受益。例如，对其神经酰胺合成、抗菌物质与群体感应抑制剂的产生、免疫调节功能以及次级代谢产物的认识，有望带来新的治疗选择。以表皮葡萄球菌的次级代谢产物6-HAP为例，该物质具有抗有丝分裂活性，在黑色素瘤小鼠模型及紫外线诱导的鳞状乳头状瘤模型中均表现出抑瘤作用。 其他形式的细菌疗法则聚焦于免疫调节与皮肤屏障支持。革兰氏阴性皮肤菌Roseomonas mucosa被尝试用于特应性皮炎（AD）的细菌治疗，其理论基础是革兰氏阴性菌产生的脂质缺失可能参与AD发病。早期临床试验显示，局部应用活R. mucosa可改善AD病情，疗效与美国FDA批准的他克莫司（tacrolimus）和克立硼罗（crisaborole）相当。体外及小鼠实验表明，R. mucosa的有益作用与TNF激活、鞘脂生成以及具有免疫活性的鞭毛蛋白有关。然而，一项在2岁以上轻-中度AD人群中开展的大规模试验未能观察到显著疗效，凸显了局部活体生物制剂开发所面临的挑战。 其他细菌疗法示例包括局部应用氨氧化细菌，其潜在益处被认为与氧化特应性皮炎（AD）患者皮肤中升高的过量氨有关。氨的积聚可加剧炎症与瘙痒，而降低氨水平则可能促进脂质生成，从而增强皮肤屏障并恢复皮肤微生态稳态。一项使用候选菌株“B244”的临床试验显示，轻-中度AD成人患者的瘙痒程度、湿疹严重程度均减轻，生活质量改善，且未出现严重不良事件。另一项研究中，自体S. epidermidis移植可提高皮肤脂质和水分含量并降低pH（可能与乳酸和丙酸增加有关），尽管未对微生物负荷进行定量。 从概念上讲，对活体生物治疗剂进行理性设计可在靶点选择、递送方式、剂量控制及生物安全隔离等方面带来显著优势。所选微生物底盘可经筛选或工程改造，获得所需特性，如无毒力且定植能力强。底盘的选择需首要考虑其遗传可操作性，而这一点在不同微生物间差异极大，必须针对每种底盘进行个案优化。 在皮肤原籍微生物中，针对葡萄球菌已建立最为完备的遗传工具箱。因此， S. epidermidis已被广泛用于多种底盘应用。例如，通过敲除耐药基因并引入工程化营养缺陷型（auxotrophy），研究者已获得安全性更高的S. epidermidis底盘，用于可控生长。初步工作表明，该底盘可进一步表达LEKTI（淋巴上皮Kazal型相关抑制剂）蛋白的一个亚基，以抑制导致Netherton综合征的激肽释放酶5（kallikrein 5, KLK5）（专利US-20240218049-A1），相关临床试验已启动（NCT06137157）。此外，S. epidermidis还被改造为一种微生物“生物传感器”：其基因组中整合了部分S. aureus群体感应回路，以调控抗菌蛋白lysostaphin的表达。只有当S. aureus存在时，才会触发抗菌素的产生。尽管该系统在体外表现出高效能，但在无菌小鼠体内的定植及抑制S. aureus生长与定植的效果却存在差异，推测与该系统的定植稳定性及密度依赖性有关。 此外，研究人员还设计出一种独特的S. epidermidis菌株，该菌株可在不引发典型感染反应的情况下诱导皮肤局部CD8⁺ T细胞应答，从而实现靶向免疫激活。他们将该菌株工程化，使其表达肿瘤抗原。局部涂抹该菌株后，小鼠体内产生可靶向黑色素瘤的细胞毒性T细胞。随后，团队进一步将该菌株改造为通过细胞壁蛋白Aap展示破伤风毒素片段，成功在小鼠体内诱导保护性抗体。他们还开发了一套系统，可将多种重组抗原锚定于表皮葡萄球菌表面，从而拓展其在癌症治疗及疫苗递送等领域的应用潜力。该菌株还能激活黏膜相关恒定T细胞（MAIT细胞），提示其在创面愈合等方面亦具潜在价值。这些结果尤其令人鼓舞，表明有望利用皮肤微生物组同时激发局部与全身免疫应答。 在皮肤微生物组工程领域，C. acnes和Corynebacterium amycolatum也有相关报道。针对C. acnes，研究者利用双选择体系成功表达中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，又称lipocalin-2），以提升其安全性和监管可控性。该蛋白可诱导皮脂腺细胞凋亡，从而降低皮脂水平及C. acnes负荷。尽管研究未观察到疾病表型的显著改善，但这项工作在工程化非模式皮肤微生物以分泌治疗分子方面迈出了重要一步。另一项研究中，Corynebacterium amycolatum和S. epidermidis被改造为产生较少对蚊虫极具吸引力的L-(+)-乳酸。在小鼠模型中，该策略实现了对蚊虫吸引的持续减少，凸显了基于微生物组的驱蚊策略的潜力。 最后，局部噬菌体疗法利用噬菌体对宿主的极高特异性来杀灭目标菌，并因抗生素耐药性日益严重而受到关注。已有研究在小鼠痤疮模型中测试了针对C. acnes的噬菌体治疗，结果显示皮损外观、组织学及炎症评分均获改善。尽管噬菌体疗效呈菌株特异性，但在体外条件下，噬菌体与抗生素联用可实现对C. acnes的广谱杀伤。未来仍需更多研究阐明噬菌体在皮肤微生物组动态中的作用，以评估其对微生物组及皮肤功能的长期影响。此外，研究者正尝试通过工程化手段拓宽噬菌体的宿主范围或使其携带基因编辑载荷，以进一步扩展该疗法的应用潜力。 5.2 基于微生态疗法面临的挑战 微生物组为精准医学带来了既激动人心又极具挑战性的难题：它在宿主环境和遗传变异这些常规难题之外，又引入了极其丰富的生物多样性（图5）。应用层面的挑战与生俱来：慢性干预需维持长期微生物效应，而急性治疗更关注剂量与部位可达性。首要障碍是个体差异对治疗递送与疗效的影响。其一，个体局部或系统性免疫应答受其既往接触过的独特共生菌与致病菌史影响而异。其二，活体菌剂必须穿透已定植的空间，克服随皮肤部位与个体而异的定植抗性。菌株选择亦是显著难题。需要耗费大量人力对菌株多样性进行系统的遗传与表型刻画，才能预测不同皮肤屏障完整性或炎症状态下个体的差异化反应。此外，尚不清楚遗传独特菌株是否一定比其近缘菌（如自体移植）更易在生态位中成功定植。预处理干预，如机械或化学破坏皮肤屏障，或用消毒剂预先清除原有菌群可能提高植入效率。已有研究表明，局部抗菌剂可短暂改变常驻菌群，降低对病原体的定植抗性。需构建更完善的生态模型来预测外源菌株、工程化基因通路或代谢补充在受者群落中的稳定性。噬菌体疗法亦面临类似挑战，包括靶标特异性与宿主范围限制，尽管扩大宿主范围的尝试正在进行。噬菌体还必须与目标细菌空间共定位，并与潜在溶原菌及靶向其生存的CRISPR–Cas系统竞争。此外，疗法的持久性与扩散亦需审慎评估：共生菌可能在免疫低下个体引发机会感染或异常皮肤反应，或在受损皮肤触发炎症。因此，对活体生物制剂的“可控-可灭”能力至关重要。合成生物学提出的遏制策略——如自杀开关、分裂计数器、营养缺陷型、代谢依赖及非天然氨基酸为实现安全与精准控制提供了途径。鉴于使用活菌制剂的诸多挑战，直接在原位对微生物群落进行基因操作正逐渐兴起，以期实现更持久的微生物组工程。此类策略利用微生物间天然遗传交换机制，将治疗载荷递送至目标群落。 6 总结 新兴技术将持续深化研究者对皮肤微生物多样性、功能及其空间效应的认识，进而不断帮助发现潜在治疗靶点，指导疗法设计与递送方式，并预测疗效。无论体外、体内还是离体模型，皮肤疾病模型均在演进，以纳入微生物多样性及其衍生的代谢物谱和种间互作。通过工程化手段重塑皮肤微生物组，以改善皮肤健康、调节免疫与神经—免疫互作并治疗疾病，潜力巨大且已取得令人振奋的初步成功。目前，皮肤微生物组疗法可能最有效的方式是作为现有治疗的辅助手段，用于减少副作用并增强疗效。这一思路与肿瘤治疗领域的发展相呼应。利用益生菌、饮食调控或移植等手段干预肠道微生物组，以协同免疫疗法提高疗效。此外，本文未予讨论的肠—皮轴，亦有望为治疗创新提供新的切入点。最后，以患者来源的微生物、细胞或组织构建更完善的疾病模型，将有望进一步揭示宿主皮肤—皮肤微生物组互作网络的复杂性。作者预期，皮肤微生物组的可塑性与多样性将持续为调节和优化皮肤健康提供更广阔的机遇。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41579-025-01211-9 获取此篇微文原文pdf请扫描下方二维码联系微科盟多组学老师即可。 微文推荐阅读微科盟智能科研平台—"微科盟AI"重磅上线！科研综述、实验方案设计、期刊查询…一个AI全搞定！ 微科盟智能科研平台——"微科盟AI"体验网址：https://wekemo.bioincloud.tech/litoverse-home。 或者点击微信小程序微科盟体验 获取此文献原文PDF、申请加入学术群，联系您所添加的任一微科盟组学老师即可，如未添加过微科盟组学老师，请联系多组学老师27，无需重复添加。 了解更多菌群知识，请关注“微生态”。 点击阅读原文，直达原文网站，如需原文PDF可联系组学老师获取

威廉·马基斯博士指出，大剂量伊维菌素在治疗大多数癌症方面展现出巨大的潜力；而所需剂量远远高于新冠肺炎的治疗剂量：大约每公斤体重1毫克，或者对于一个60公斤的人来说，每天需要服用60毫克；那么，为什么伊维菌素没有被迅速推进临床试验呢？马基斯博士揭示，答案在于利润高于患者的利益。伊维菌素的专利已经过期。任何制药公司都无法垄断其利润，因此他们没有动力资助相关研究。马基斯博士揭露了一个令人震惊的事实：最初的专利持有者默克公司在新冠疫情期间极力诋毁伊维菌素。原因何在？他们与莫德纳公司就一种新型mRNA癌症疫苗展开对等合作。推广一种廉价的仿制药（如伊维菌素）会直接威胁到他们未来数十亿美元的利润。（还有一个原因就是：如果任何药物能够有效治疗新冠，那么FDA就无法推出新冠疫苗。那怎么可以？！假“疫情”的喧嚣、编排正是为了推出疫苗、进而推进世界新秩序的议程；而伊维菌素等抗寄生虫药却在此时成为拦路虎…）但故事远不止于此。马基斯博士还强调了芬苯达唑及其经FDA批准的人用版本甲苯达唑等抗寄生虫药物在癌症治疗方面的强大功效。这些药物的作用机制是上调p53蛋白（一种关键的肿瘤抑制蛋白）。这一点至关重要，因为新兴研究表明，新冠病毒疫苗的刺突蛋白可能会下调p53蛋白的表达，这可能是导致目前观察到的癌症快速增殖的潜在机制。甲苯达唑等药物能够直接对抗这种机制，而传统的化疗和放疗则无法做到这一点。那么，解决方案是什么？马基斯博士倡导制定公共政策，引导政府将癌症研究经费用于非专利、已重新用于治疗癌症的抗寄生虫药物（佛罗里达州开创了先例），这样就能排除政治因素和牟利行为的干扰，使科学能够专注于真正重要的事情：拯救生命。 往期部分内容： 10年前的今天：屠呦呦与青蒿素——中医药创新的永恒光芒 癌症与寄生虫的关系 mRNA疫苗会导致脑损伤！ 癌症新观点：癌症患者体内有寄生虫不是部分，而是所有 你不知道的事…… 儿科医生：未接种疫苗的儿童更健康 让我们来谈谈伊维菌素——14个令人惊讶的医疗益处 大量研究已确凿地表明，癌症…… 曝光：伊维菌素、芬苯达唑和甲苯达唑可消灭癌症——大型制药公司正在崩溃 E医生：关于这次基孔肯雅热这个方案均有效 伊维菌素 vs. 芬苯达唑 vs. 甲苯达唑 伊维菌素和芬苯达唑如何协同作用 政府败诉！新冠疫苗引发13种严重副作用，损伤心脏和神经！受害者获永久赔偿 伊維菌素如何對抗癌細胞？ 他们称之为马驱虫药。但伊维菌素获得了诺贝尔奖。 诺贝尔奖青蒿素他们不想让你知道的事情 超过 100 项研究表明，mRNA 注射可能通过 17 种方式导致癌症 青蒿琥酯抗癌方案（仅供参考） 伊维菌素乳膏−皮肤癌 全球首创的伊维菌素、甲苯咪唑和芬苯达唑抗癌方案已通过同行评审，并于2024年9月19日发表 伊维菌素在12年前，已被DARPA确定对抗冠状病毒有效 这种药物获得了诺贝尔奖，但现在他们正试图隐藏它——伊维菌素。 如何拥有比疫情前（打疫苗前）更好的身体？ 伊维菌素抗癌效果显著 伊维菌素的神奇力量 诺贝尔奖获得者大村智博士：谈当前伊维菌素的作用 李·梅里特医生指出，寄生虫问题被刻意忽视。 屠呦呦与诺奖的背后故事 肿瘤专家马基斯医生：高剂量伊维菌素的安全性 布莱恩·阿迪斯医生：“那不是肿瘤—而是寄生虫卵囊。” 惊天的秘密：关于癌症、病毒、寄生虫之间的关系 青蒿＋伊维排毒药物服用方法及注意事项 青蒿琥酯是真正的临时姐药(1) 新冠及喵喵后遗症怎么办？青蒿琥酯（Artesunate）是你的选择 · 欢迎扫码加入我们 ·（遇见，皆因同频） （（扫码了解更多真信息）  订阅【正道之门】开启你的高维生命之旅！