The physiological reserves of critically ill patients are relatively low, and the risk of complications related to tracheal intubation in the ICU is higher than in the operating room. ICU tracheal intubation complications account for approximately 40% -45% of patients, including severe hypotension (10% -43%), severe hypoxemia (9% -25%), and cardiac arrest (2% -3%).Ciprofol is a novel 2,6-disubstituted phenol derivative that targeting γ-aminobutyric acid type A (GABAA)-receptor. There are four indications of ciprofol that have been approved by NMPA in recent two years: sedation and anesthesia in non-tracheal intubation procedure/operation, induction and maintenance of general anesthesia, sedation during intensive care, sedation and maintenance in gynecological outpatient surgery. The aim of this study is to compare the effects of propofol and propofol on the circulatory system during tracheal intubation in ICU patients, in order to provide a safer induction sedation regimen for emergency tracheal intubation in critically ill patients.

开始日期2024-04-30

申办/合作机构

复旦大学附属中山医院

CTR20240974 / Recruiting临床1期

一项随机、阳性和安慰剂对照临床试验旨在评价HSK3486对健康受试者心脏复极化影响

主要研究目的：评价健康受试者接受HSK3486单剂量静脉推注后对心脏复极化（心电图QTc间期）影响。次要研究目的：评价健康受试者接受HSK3486单剂量静脉推注后对其他ECG参数的影响（相对于阳性对照盐酸莫西沙星片和安慰剂）；以单剂量口服0.4 g盐酸莫西沙星片作为阳性对照，证明研究的试验灵敏度；评价健康受试者接受HSK3486单剂量静脉推注后的安全性和耐受性；评价健康受试者接受HSK3486单剂量静脉推注后的药代动力学（PK）特征。

开始日期2024-04-08

申办/合作机构

四川海思科制药有限公司

[+2]

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2024-02-01·Journal of Clinical Anesthesia

Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling and exposure-response analysis of ciprofol in the induction and maintenance of general anesthesia in patients undergoing elective surgery: A prospective dose optimization study

Article

作者: Yan, Pangke ; Wu, Nan ; Liu, Xiao ; Chen, Meixia ; Liu, Lu ; Wang, Kun ; Yang, Yuting ; Xiang, Xiaoqiang ; Hu, Mengyue

AIM:

This study aimed to establish a population pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK-PD) model to explore the optimal maintenance dose and appropriate starting time of maintenance dose after induction of ciprofol and investigate the efficacy and safety of ciprofol for general anesthesia induction and maintenance in patients undergoing elective surgery.

METHOD:

A total of 334 subjects with 3092 concentration measurements from nine clinical trials and 115 subjects with 5640 bispectral index (BIS) measurements from two clinical trials were used in the population PK-PD analysis. Exposure-response relationships for both efficacy endpoints (duration of anesthesia successful induction, time to recovery from anesthesia, time to respiratory recovery, and time from discontinuation to the 1st/3rd consecutive Aldrete score ≥ 9) and safety variables (hypotension, bradycardia, and injection site pain) were evaluated based on the data gathered from 115 subjects in two clinical trials.

RESULT:

Ciprofol pharmacokinetics (PK) were adequately described by a three-compartment model with first-order elimination from the central compartment and redistribution from the deep and shallow peripheral compartments. An inhibitory sigmoidal Emax model best described the relationship between ciprofol effect-site concentrations and BIS measurements. Body weight, age, sex, blood sampling site, and study type (short-term infusion vs long-term infusion) were identified as statistically significant covariates on the PK of ciprofol. No covariates were found to have a significant effect on the pharmacodynamic (PD) parameters. The PK-PD simulation results showed that the optimal maintenance dose was 0.8 mg/kg/h and the appropriate time to start the maintenance dose was 4-5 mins after the induction dose of ciprofol. Within the exposure range of this study, no meaningful correlations between ciprofol exposures and efficacy or safety endpoints were observed.

CONCLUSION:

A population PK-PD model was successfully developed to describe the ciprofol PK and BIS changes. Efficacy was consistent across the exposure range with a well-tolerated safety profile indicating no maintenance dose adjustment is required for patients undergoing elective surgery.

2024-02-01·Drug Metabolism and Disposition

Cytochrome P450 2B6 and UDP-Glucuronosyltransferase Enzyme–Mediated Clearance of Ciprofol (HSK3486) in Humans: The Role of Hepatic and Extrahepatic Metabolism

Article

作者: Dong, Hongjiao ; Wang, Yongbin ; Fan, Jiang ; Zhou, Yufan ; Zhu, Mingshe ; Liu, Lu ; Chen, Xiaoyan ; Tang, Pingming

Ciprofol (HSK3486) is a novel intravenous agent for general anesthesia. In humans, HSK3486 mainly undergoes glucuronidation to form M4 [fraction of clearance (f_CL): 62.6%], followed by the formation of monohydroxylated metabolites that further undergo glucuronidation and sulfation to produce M5-1, M5-2, M5-3, and M3 (summed f_CL: 35.2%). However, the complete metabolic pathways of HSK3486 in humans remain unclear. In this study, by comparison with chemically synthesized reference standards, three monohydroxylated metabolites [M7-1, 4-hydroxylation with an unbound intrinsic clearance (CL_int,u) of 2211 μl/min/mg; M7-2, ω-hydroxylation with a CL_int,u of 600 μl/min/mg; and M7-3, (ω-1)-hydroxylation with a CL_int,u of 78.4 μl/min/mg] were identified in human liver microsomes, and CYP2B6 primarily catalyzed their formation. In humans, M7-1 was shown to undergo glucuronidation at the 4-position and 1-position by multiple UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) to produce M5-1 and M5-3, respectively, or was metabolized to M3 by cytosolic sulfotransferases. M7-2 was glucuronidated at the ω position by UGT1A9, 2B4, and 2B7 to form M5-2. UGT1A9 predominantly catalyzed the glucuronidation of HSK3486 (M4). The CL_int,u values for M4 formation in human liver and kidney microsomes were 1028 and 3407 μl/min/mg, respectively. In vitro to in vivo extrapolation analysis suggested that renal glucuronidation contributed approximately 31.4% of the combined clearance. In addition to HSK3486 glucuronidation (M4), 4-hydroxylation (M7-1) was identified as another crucial oxidative metabolic pathway (f_CL: 34.5%). Further attention should be paid to the impact of CYP2B6- and UGT1A9-mediated drug interactions and gene polymorphisms on the exposure and efficacy of HSK3486. SIGNIFICANCE STATEMENT: This research elucidates the major oxidative metabolic pathways of HSK3486 (the formation of three monohydroxylated metabolites: M7-1, M7-2, M7-3) as well as definitive structures and formation pathways of these monohydroxylated metabolites and their glucuronides or sulfate in humans. This research also identifies major metabolizing enzymes responsible for the glucuronidation (UGT1A9) and oxidation (CYP2B6) of HSK3486 and characterizes the mechanism of extrahepatic metabolism. The above information is helpful in guiding the safe use of HSK3486 in the clinic.

2024-01-01·Chemico-Biological Interactions

Ciprofol is primarily glucuronidated by UGT1A9 and predicted not to cause drug-drug interactions with typical substrates of CYP1A2, CYP2B6, and CYP2C19

Article

作者: Yao, Xia ; Hou, Lei ; Zhao, Shiyu ; Yang, Jianjun ; Wang, Ziteng ; Zhao, Yingying ; Chan, Eric Chun Yong ; Liu, Shuaibing ; Zhang, XueXia

Ciprofol is a novel intravenous anesthetic agent. Its major glucuronide metabolite, M4, is found in plasma and urine. However, the specific isoforms of UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) that metabolize ciprofol to M4 remain unknown. This study systematically characterized UGTs that contribute to the formation of M4 using human liver microsomes (HLM), human intestinal microsomes (HIM), and human recombinant UGTs. The inhibitory potential of ciprofol and M4 against major human UGTs and cytochrome P450 enzymes (P450s) was also explored. In vitro-in vivo extrapolation (IVIVE) and physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) simulations were performed to predict potential in vivo drug-drug interactions (DDIs) caused by ciprofol. Glucuronidation of ciprofol followed Michaelis-Menten kinetics in both HLM and HIM with apparent K_m values of 345 and 412 μM, V_max values of 2214 and 444 nmol min^-1·mg protein^-1, respectively. The in vitro intrinsic clearances (CL_int = V_max/K_m) for ciprofol glucuronidation by HLM and HIM were 6.4 and 1.1 μL min^-1·mg protein^-1, respectively. Human recombinant UGT studies revealed that UGT1A9 is the predominant isoform mediating M4 formation, followed by UGT1A7, with UGT1A8 playing a minor role. Ciprofol competitively inhibited CYP1A2 (K_i = 12 μM) and CYP2B6 (K_i = 4.7 μM), and noncompetitively inhibited CYP2C19 (K_i = 29 μM). No time-dependent inhibition by ciprofol was noted for CYP1A2, CYP2B6, or CYP2C19. In contrast, M4 showed limited or no inhibitory effects against selected P450s. Neither ciprofol nor M4 inhibited UGTs significantly. Initial IVIVE suggested potential ciprofol-mediated inhibition of CYP1A2, CYP2B6, and CYP2C19 inhibition in vivo. However, PBPK simulations showed no significant effect on phenacetin, bupropion, and S-mephenytoin exposure or peak plasma concentration. Our findings are pertinent for future DDI studies of ciprofol as either a perpetrator or victim drug.

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2024-05-05

·药渡

Big Pharma转型之路大探讨——筚路蓝缕之路

来源：药渡撰文：醉清风编辑：哦呼滚滚长江东逝水，浪花淘尽英雄。在时代发展的浪潮中，有些公司厚积薄发，一鸣惊人，恒瑞医药早早押注创新药赛道，成为如今的“创新药一哥”；有些公司审时度势，顺应趋势，华东医药、信立泰等公司尽管在早期集采中核心产品丢标，但及时适应市场变化，积极转型，开启了业绩第二增长曲线。转型——是创新药公司在最近几年经常提及的关键词，在竞争高度激烈的市场中，参与者想要存活下来就要积极思变，变之则通。即使是久经市场考验的Big Pharma，也会经历行业周期变化，不同公司采取不同的策略去应对周期波动，战略本质是要穿越周期，成为一家具有核心竞争力的创新药公司。从不同视角去观察这些公司，可以发现公司的转型战略都有核心主线，虽然转型没有统一的标准答案，先行者却可以给予后来者积极的示范效应——遇到困境，绝对不能放弃。让我们把目光聚焦到国内知名的Big Pharma，探究公司转型之路背后的奥秘。PART.01 / 仿创结合（1）恒瑞医药恒瑞医药筚路蓝缕，从当初的一家地方制药厂成长为如今的创新药一哥，如鱼饮水，冷暖自知。早期的恒瑞医药也靠仿制药起家，在抗肿瘤、麻醉剂、造影剂三大领域均有所建树，建立起了强大的仿制药产品矩阵。依靠仿制药业务赚得公司的第一桶金后，公司的实控人孙飘扬总居安思危，早早转型创新药赛道，在原有的疾病领域上开展纵深战略，拓宽到自免、心血管、消化道、代谢等领域。同时灵活运用Fast follow和First in class两种策略，在已经验证并且有相关产品上市的靶点上利用自身的研发优势和资金优势快速跟随，抢占国内市场。同时，恒瑞医药也积极布局First in class，多款在研药物会在未来迎来收获期，在经历集采带来的阵痛期后，恒瑞医药的创新药业务已经成为公司发展的中流砥柱。图1.恒瑞医药已上市创新药（资料来源：国海证券）在研发投入上，恒瑞医药向来不吝惜，仿制药时期的恒瑞医药，是“销售导向型”的公司；创新药时期的恒瑞医药，在保留强大的商业化能力同时，也逐步过渡到了“创新导向型”阶段。图2.国内代表性仿创转型公司研发投入比较（资料来源：国海证券）（2）丽珠集团时代的变革向来不等人，战略上的正确选择往往大于战术上的无效努力，国内多家仿创结合转型的公司中，丽珠集团是一个不折不扣的战略家，每次站在行业变革的重要时点上，丽珠集团总能做出正确的选择。无论是在仿制药、创新药的品种选择上，还是在相关适应症的布局上，丽珠集团都选择了一条在当时看来颇为不易，事后看来无比正确的道路。作为一家经营时长超过30年的“老企业”，丽珠集团一步一个脚印，历经数次变革，最终成为国内创新药企业的中流砥柱，向着500亿的总市值目标逐步迈进。图3.丽珠集团发展史（资料来源：开源证券）丽珠集团选择了产品集群“广而不泛”、“精而不乏”的路线，深耕化学药领域，不拘泥于创新药分子结构的创新，不盲目追求First in class，通过制剂创新和改良型新药的方式构建了自己强大的护城河，这种创新模式也可以给不少创新药企业提供思路。图4.丽珠集团代表性产品（资料来源：公司官网）（3）信立泰信立泰在经历2019年泰嘉集采丢标后，积极调整策略，将王牌产品的重心从泰嘉逐渐转移到信立坦，同时大力推进创新管线的进度。公司的创新药管线布局可概括为“中长短期结合，引进与自研互为补充”。短期，从满足临床需求出发，关注成药性强的产品，快速研发获得批准，补充创新产品线，其中代表是S086、恩那度司他以及复格列汀；中长期，专注于更前沿、更先进的技术和靶点药物，如SAL007（JK07）、SAL008（JK08）。经过多年不懈努力，公司即将进入密集的产品收获期：2023年恩那度司他、复格列汀和SAL0107有望获批；2024年S086（高血压适应症）、SAL0108将上市；2025年S086（心衰适应症）、特立帕肽长效预计获批。为持续发展增强产品储备的厚度。图5.信立泰发展史（资料来源：德邦证券）（4）海思科作为曾经的仿制药王者，海思科吃尽了仿制药的红利，拥有覆盖肠外营养、肿瘤止吐、肝胆消化、抗生素、心脑血管等多个领域的四十余款仿制药，包括多款“首仿”或“独仿”。集采之后，充分运用me better策略，在原有强势领域麻醉继续深耕，环泊酚在国内上市后，未来有望打开国际市场；HSK-7653为两周给药一次的长效DPP-4抑制剂，于2023年1月申报NDA；HSK-16149是普瑞巴林me-better药物，“糖尿病周围神经痛”适应症已于2022年10月申报NDA，“带状疱疹后神经痛”处于临床Ⅲ期阶段，“辅助镇痛”临床Ⅱ期顺利推进中；HSK-21542为kappa受体部分激动剂，术后镇痛和尿毒症瘙痒适应症2023年10月申报NDA；BTK-ProtacHSK29116国内处于一期临床，即将在美国进入Ⅰ期临床。BD方面，公司与美国Aquestive达成关于治疗渐冻症的利鲁唑口腔膜产品的合作，负责该产品在中国的注册和商业化，2023年5月申报NDA，全面开启仿创升级的新时代。图6.海思科发展史（资料来源：德邦证券）PART.02 / 原料药制剂一体化华海药业作为中国知名原料药之都，台州盛产原料药龙头企业，作为国内药企出海先行者，华海药业的原料药销售业务覆盖全球106个国家和地区，并较早即在美国市场实现规模化制剂销售。在经历2018年的“缬沙坦事件”后，公司痛定思痛，持续深耕医药制造主业，原料药+仿制药+创新药共同推进，在研发、生产、销售上均积累了独特的经验和优势。图7.华海药业发展史（资料来源：招商证券）公司起家于原料药业务，在抗高血压、中枢神经类两大领域建立强大的技术壁垒，同时积极布局新品种，紧盯2022-2027年专利即将过期的产品，在全球规范市场注册加速，目前已在美国注册80+个品种，欧洲注册50+个品种，未来有望开拓更多出海增量空间。在FDA禁令解除后，华海药业近年来获批ANDA数量加速增加，未来在良好的销售渠道支撑下，随着新老品种放量，国外制剂有望迎来盈利拐点。国内制剂品种数快速增加，部分集采产品续标降价不利因素逐渐出清，新产品继续拥抱集采红利。公司预计2024年国内制剂文号数量达134个（2023年预计为99个）。公司亦推动销售渠道裂变战略，构建多元化销售结构，全面推进市场下沉，国内制剂有望开拓更多市场。在原料药和制剂强大的技术平台支持下，华海药业积极布局生物药、小分子新药等领域，华海药业成功孵化子公司华奥泰，其技术平台涵盖单抗、双抗、融合蛋白及ADC等药物。目前在研项目20余个，其中12个项目已进入临床阶段（III期临床1个，II期临床4个，I期临床7个）。小分子创新药方面，公司聚焦心脑血管、精神神经、肿瘤、免疫代谢等领域。2023年7月，公司以8600万元的总金额将凝血酶抑制剂HHT-120在大中华区的权益转让给丽珠医药。图8.华奥泰研发管线（资料来源：招商证券）PART.03 / License in模式（1）华东医药作为老牌Pharma，华东医药成名于90年代末、21世纪初，秉承着老董事长李邦良的“要么唯一，要么第一”精神，围绕医药工业和医药商业两大核心业务，华东医药依靠核心大单品迅速在国内医药界站稳跟脚，成为一股不容小觑的势力。在经历2018年的“4+7”之后，公司稳步推进创新转型，建立起以中美华东为核心的创新研发生态版图。公司通过自主开发、外部引进、项目合作等方式在肿瘤、代谢和自免三大领域进行布局。图9.华东医药创新药业务板块（资料来源：天风证券）华东医药有多款产品来自于外部引进/合作研发——代谢领域：利鲁平®（来源于九源基因）率先获批肥胖/超重适应症，抢占先发优势公司在内分泌领域围绕GLP-1R靶点进行创新管线布局，已于2023年3月获NMPA批准上市，随后在2023年7月获批肥胖或超重适应症，成为国内首个获批的GLP-1减肥药。肿瘤领域：引进ImmunoGen的卵巢癌ADC药物索米妥昔单抗注射液的国内上市申请已获受理；引进科济药业CAR-T产品泽沃基奥仑赛注射液、英派药业PARP1/2抑制剂塞纳帕利的中国大陆市场推广权益，进一步丰富肿瘤领域创新产品管线。自免领域：与荃信生物合作研发HDM3001，斑块状银屑病适应症已提交国内BLA申请；自Kiniksa引进Arcalyst，用于冷吡啉相关的周期性综合征的国内BLA已纳入优先审评；自Provention引进HDM3002，系统性红斑狼疮适应症已进入Ⅱ期临床。在外用制剂领域，公司新引进罗氟司特外用制剂（乳膏剂ZORYVE®和泡沫剂ARQ-154）、Wynzora乳膏，进一步丰富创新产品管线。在药械组合领域，公司与MediBeacon联合开发的“肾小球滤过率动态监测系统”已处于审评阶段。图10.华东医药BD历程（资料来源：天风证券）（2）先声药业作为同处于江苏的老牌Big Pharma，先声药业走上了和恒瑞医药截然不同的发展方向。依靠多年研发积累，恒瑞医药的药物研发团队在国内首屈一指；相对来说先声药业由于当年收购延申生物出现重大战略失误，公司在创新转型上被迫摁下暂停键。多年后，先声药业依靠强大的BD选品实力，重新杀入了Big Pharma第一梯队的竞争队列。先声药业目前深耕三大领域，极具差异化。公司在肿瘤、中枢神经和自身免疫三大疾病治疗领域深耕多年，形成差异化布局，其布局思路为临床需求&创新&更高效。图11.先声药业创新药布局思路（资料来源：浙商证券）作为BD高手，先声药业针对早期（临床前/I期）管线产品，主张深刻理解疾病生物学机制，考虑其是否能与自研管线PK，风险和代价是否可控，以及能获得的权益范围；针对后期（II期/III期/NDA）管线产品，则更关注标的产品是否与公司专注的疾病领域协同、竞争身位是否靠前，以及是否具备差异化优势和高商业价值（峰值＞15亿）。这些策略在先声药业的产品管线布局中有所体现。整体来看，该公司引进的产品与自研新药深度整合，形成协同打法。当然，BD交易并非简单地摘取果实。药企在开展BD合作时，不仅要具备精准长远的眼光，还要有适合创新药成长和商业化的体系。华东医药和先声药业作为老牌药企，具有底蕴深厚、资源丰富等优势，可以充分发挥研发+生产+商业化全产业价值链体系的潜力，快速推进产品上市，后期的商业化，才是这两家公司真正能发挥出全部实力的地方。PART.04 / 资源重组，聚焦创新（1）科伦药业/科伦博泰作为曾经的大输液龙头，科伦药业在历经大输液包装升级、限抗、环保&GMP标准提升、一致性评价&集采、创新药市场化改革等一系列洗礼后，成功转型为多元化创新公司。在公司发展史上，度过了三个关键期——大输液产品升级期（2003年可立袋推出到2012年限塑令执行）、川宁建设期（2010年川宁成立到2018年满产盈利）、创新药研发投入期（2013年科伦研究院一期投入使用到2022年8月与默沙东达成创新药独家许可合作）。科伦药业从大输液起家，奠定了坚实的发展基础，同时积极走出“舒适圈”，开辟新战场，押注两大热门赛道——ADC（科伦博泰）、合成生物学（川宁生物），取得了令市场惊艳的成绩。2023年7月，科伦药业分拆ADC创新药子公司科伦博泰于香港联交所主板上市，科伦博泰开启了自己独立的资本市场之路。科伦博泰目前拥有ADC、大分子及小分子的技术平台，目前核心管线包括SKB264(TROP2 ADC)、A166(HER2 ADC)、SKB315(CLDN18.2 ADC)等。2017至2020年，公司先后获得A167(PD-L1)、A166(HER2ADC)、SKB264(TROP2 ADC等IND批准。2019年开始启动A167(PD-L1)用于治疗复发或转移性鼻癌(RM-NPC)的关键二期临床试验，并于2021年11月向 NMPA递交NDA。此外,公司于2020年获得NMPA的IND批准，启动SKB264(TROP2 ADC)用于治疗晚期实体瘤的全球一/二期临床试验。2021年，公司在国内开展 A166(HER2 ADC)治疗HER2+乳腺癌的关键性二期试验。2022年公司与默沙东达成三项研发许可及授权协议,开发九项ADC产品,包括SKB264(TROP2ADC)、SKB315(CLDN18.2 ADC)，以及七项临床前 ADC资产，总对价超过100亿美元。尽管在2023年科伦博泰的ADC产品被默沙东退货，其开创的ADC产品BD浪潮依然载入史册。2023年12月，核心产品SKB264(TROP2 ADC)的新药上市申请已获国家药监局受理，用于单药治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌(TNBC)，有望成为首个获批上市的国产TROP2 ADC。图12.科伦博泰发展历史（资料来源：申万宏源）（2）石药集团/新诺威作为老牌制药企业的石药集团，在港股一直遭受市场估值偏低的困扰，通过一系列资本运作，注入优质资产巨石生物，石药创新（新诺威）成为承载老牌药企石药集团转型创新药的希望。目前，石药集团拥有在研小分子创新药40余项，22项处于临床研究阶段，其中4项处于III期/注册临床阶段；在研大分子创新药40余项，18项处于临床研究阶段，其中7项注册临床，如果这些产品转移到石药创新，新诺威在A股市场估值将会继续提升。巨石生物主攻肿瘤、罕见病等领域，产品管线涵盖乳腺癌、宫颈癌、胃癌、银屑病等具有市场前景的治疗领域。截至目前，巨石生物拥有在研项目20余个，其中mRNA疫苗产品1款已经在中国纳入紧急使用，还有8款产品在国内开展不同阶段临床试验或正在申报上市，其中处于申报上市阶段的产品2款，处于临床II/III期阶段的产品3款，处于临床I期阶段的产品3款。巨石生物的PD-1恩朗苏拜单抗和奥马珠单抗已处于上市申报阶段，预计将于2024年上市。图13.巨石生物在研产品情况（资料来源：新诺威公告）对于巨石生物而言，创新药研发需要巨额的研发投入，2021-2023年前7个月，研发费用分别达到2.7亿元、6.3亿元及3.4亿元。同时，由于新冠疫苗无法贡献较大收入，其余管线还在研发阶段，巨石生物正处于亏损不断扩大阶段，净利润分别为-2.92亿元、-4.38亿元、-3.35亿元。加入新诺威后，新诺威强大的盈利能力能够弥补创新药研发的部分资金缺口，A股平台也能为后续融资提供便利。此外，巨石生物也能借助新诺威全国性的销售网络，将技术成果快速转化为实际收益。科伦药业/科伦博泰和石药集团/新诺威都是Big Pharma巧妙利用资本市场游戏规则，借助资本撬动创新药研发所需资金，助力子公司发展同时提升母公司在资本市场估值，取得了一箭双雕的作用，在不是“割韭菜”的前提下，母公司分拆优质资产独立上市，是一个不错的选择。PART.05 / 结语寒冬已至，行业出清和玩家洗牌已经在所难免，作为饱经沧桑的Big Pharma，活下去不是难题，如何活得更好才是大家需要深层次思考的问题，下一个五年，又会有新的竞争格局变化，让我们拭目以待。参考文献国海医药 | 恒瑞医药(600276.SH)深度报告：创新药持续兑现，经营步入新周期向阳而生，继往开来——颈部创新药企业的转身之路.同写意华海药业深度报告：医药制造龙头企业，深耕出海+国内迎成长.招商证券华东医药——医药工业厚积薄发，创新管线进入收获期.天风证券先声药业：被低估的差异化高成长 Biopharma.浙商证券科伦博泰: 国内ADC领域先行者, 核心产品有望走向国际市场.申万宏源*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！点击下方“药渡“，关注更多精彩内容【药企裁员风波继续】四月汇总全球药企收入排行TOP20出炉，谁是你心中的No.1？（下）广种薄收与直捣黄龙，肿瘤学产品开发的“太极生两仪”点击蓝字关注我们

医药出海核酸药物带量采购

2024-04-30

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医药天亮了

4月29日，恒生指数盘中突破18000点，港股进入技术性牛市。身为离岸市场的港股，走牛向来离不开外资的流入，而如今中国资产被外资视为最佳的“避险地”，原因有几个：1）近年港股流动性承压很大程度源于外资在亚太地区配置重心由香港转向日本，而随着日经指数的深度回调和地区经济因素，港股以及A股又重新成为外资配置的重心；2）国内资产价格更具性价比，相比美股标普500（市盈率24.87倍、股息率1.36%）和纳斯达克（市盈率38.94倍、股息率1.49%），港股（市盈率10.32倍、股息率4.16%）更具吸引力，而A股（市盈率仅16.86倍）经历“国九条”后，股息率有进一步提升的空间（目前近25%的公司股息率超过2%）；3）美国通胀数据持续高涨使得降息预期降至冰点，同时美股也出现“涨不动”的情况，全球大量资金的撤出也需要寻找一个安全出处，中国资产成为可选项；有此判断并非“见涨思因”，据汇丰控股调查统计，超过90%的新兴市场基金开始增持中国股市，以及部分知名海外基金国内仓位较去年已经翻翻。对于医药行业投资者而言，港股的行情来临是一个风向标信号，港股的特色资产以互联网和科技公司为主，而未盈利的生物科技公司亦保有很大的权重，外资的重新流入，意味着认可该类资产处于估值洼地，及风险资产的青睐正在提升。更重要的是，国内监管层对医药行业的态度、国内医药资产的内生基本面正在发生变化，这可能也将催生一波医药的大行情。01医药的内生动力自2021年以来，医药行业的主流资金“审美”发生了较大变化，从管线偏好型转变为现金流偏好型，并且该偏好的转变有着逐渐强化的趋势。国内创新药企业也异常争气，不仅已经有数个Biotech实现了通过商业化新药实现了企业的整体盈利，并且在出海授权方面也实现了质的飞跃。复宏汉霖通过“生物类似药+创新药”双轮并进的模式成功从Biotech快速转变为Biopharma，2023年全年营收同比大幅增长67.8%，净利润更是相比2022年扭亏为盈实现5.46亿元。2024年同样可以预见公司的高速增长，曲妥珠单抗获得FDA批准、已有商业化产品的加速出海和放量提供了支撑。艾力斯的伏美替尼已经成为国内现象级的创新药大单品，2021-2023年销售收入分别约为2.36亿元、7.95亿元、19.78亿，在2024Q1更是实现了收入加速，单季度营收和净利润分别实现7.43亿（同比增长168.65%）、3.06亿（同比增长777.51%），几乎可以登顶国内盈利能力最强的Biotech宝座。并且伏美替尼的销售峰值仍然有向上空间，这意味着公司市值仍有进一步突破的可能性。神州细胞重组八因子的销售表现仅次于伏美替尼，2021-2023年实现销售收入1.34亿、10.04亿和17.8亿，年复合增速高达264.47%，同样2024Q1收入继续加速，收入6.125亿（同比增长86.3%），让市场投资者重新认识了这一被低估的创新药企。新兴创新药选手的兴起，不能掩盖国内第一批老牌药企转型成功的光芒。如恒瑞医药2024年预计新获批新药产品将达到10个，进一步提升创新药营收占比；如海思科从单个创新药品种环泊酚，在两年内扩张至4-5个商业化创新药品种。国内头部的Biopharma也在进阶，康方生物今年将有3个创新药产品获批，信达生物、再鼎医药新产品线亦在快速扩张。出海方面，国内首个年10亿美元销售分子由百济神州的泽布替尼拔得头筹。传奇生物的BCMA CAR-T产品Carvykti在2024Q1销售1.57亿美元，随着产能问题的顺利解决和二线MM适应症的获批，很有可能在2024年成为国内第二个10亿美元分子。2024Q1，国内完成了超过10项的License out交易（数量同比2023Q1相近），其中有7项交易总额突破5亿美元。更值得注意的是，2023年底至今已经发生3笔海外药企100%收购中国Biotech的事件，为国内Biotech退出方式的多元化提供了一种全新的思路和注入了一剂强心针。一言以蔽之，便是医药行业的基本面，正在越来越好。02支付端修复相比海外同行医药企业，国内的医药公司估值低迷令投资者有所诟病，支付端结构的局限是其中一大影响因子。近来监管层的一系列举动，似乎让投资者看到了支付端并不是一味的“重价”，同时对药品拥有合理利润和企业生存空间的关注，以及对创新产品的支持。智飞生物曾以出现300亿规模的应收账款而备受投资者关注，应收账款比例高会给医药企业带来难以想象的风险，过去未集采前可以通过对下游渠道的资金占用而实现缓冲（利润较高，下游可以容忍），集采后利润滩薄且失去渠道缓冲将成倍增加企业压力，部分企业不得不通过债权缓冲资金压力，从而加重了现金流风险。在4月11日医保局2024年上半年例行新闻发布会上，重点提到了对于药企集采产品回款的事项，同时表明加大集采欠款治理力度，解决医疗机构存在的企业欠款问题。近日，医保局也发布2篇推文回顾了广西、福建两省医疗机构加速回款，纾解企业现金流压力的成果。从中心到地方，近日北京、广州黄埔等多地发布了生物医药产业高质量发展的促进鼓励政策，进一步明确和提升对创新药应用、支付的支持。监管层对于医药行业的支持也反馈在实际案例上，量变正在形成质变。近日的全国胰岛素集采续约，中标的胰岛素龙头药企甘李药业产品全线涨价，涨幅在5.46-48.25%区间不等，卖方预估将为企业每年增加6-7亿的净利润。涨价的还2022年底全国冠脉支架集采续约，各个中标产品提价幅度区间在5.3-75.69%区间不等，基本实现了量价齐升。不同于集采的药械产品，监管层对创新药的支持更为普遍和全面。2023年的创新药国谈中，全部100个续约药品中有近70%的产品以原价续约；另外有31个品种因销售额超预期而需要降价，平均降价幅度仅为6.7%，降价幅度温和；而新谈判的23个目录外药品，平均价格降幅也比整体水平低4.4％。可以说，政策端对医药行业的支持都很“实”，能够解决行业的一些重要的问题，促进行业发展。03生物制造的覆盖面从中短期来看，医药需要一个明确且空间足够大的主线凝聚资金力量，能够形成显著的趋势性行情，周五提到的“生物制造”显然比过去的“减重药-多肽链”更加适合。一方面，业内人士认为“生物制造+”属于医药行业较上游的环节，可能包括合成生物学、基因合成技术、癌症治疗、遗传基因疾病治疗、人造器官以及纳米机器人靶向治疗等等各个方面，考虑到合成生物学与生物制造息息相关，涉及行业还不局限于医药，辐射到消费、化工、军工等各行业。另一方面，正因为“生物制造”概念的广泛性，意味着政策能够刺激和利好更多的上市公司。仅以“生物制造”或“合成生物学”的发酵技术为例，几乎大部分药企和CDMO均具备一定的发酵技术基础和相关的发酵装置，可以视为药品制造端的集体利好。从医药基金和非医药主动性基金持仓审视，化学制剂、医药研发外包分列医药基金的第一和第三大重仓细分，同时也密集分布在非医药主动性基金的仓位中，今日CRO板块指数大涨3.61%，相信这一热点也引起了资金的共鸣，不过要观察持续性。结语：政策面的暖风在持续吹，医药行业的基本面也在悄然发生质变，即便没有“生物制造+”的消息，医药行业的行情也会无声无息的悄然到来。医药的天，要亮了。来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

生物类似药财报IPO

2024-04-26

·CPHI制药在线

环泊酚、丙泊酚——江湖地位，谁与争锋

关注并星标CPHI制药在线丙泊酚：麻醉镇静的老大哥丙泊酚是用于麻醉镇静的经典药物，俗称"牛奶"，自商品化以来，其镇静的30年江湖地位，可谓无它药能及。作为强效的γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂，具有良好的药代动力学和药效学特性。它以快速而稳定的诱导、缓和的兴奋现象、较短的半衰期，以及术后恶心、呕吐发生率低等优点而著称，是麻醉诱导和维持的基石。但丙泊酚也有一定的局限性，包括注射疼痛、低血压、呼吸困难等。环泊酚：麻醉镇静新锐选手近年来，麻醉学领域对用于诱导和维持全身麻醉的新型药物进行了不断的探索，其中环泊酚是可谓是一名新锐选手，与传统药物相比，它具有更高的安全性和有效性。自2017年首次报道，是中国首个自主化合物创新的1类静脉麻醉药物，由海思科药业集团股份有限公司开发，化学结构为为 (R)-2-（1-环丙基乙基）-6-异丙基苯酚。经中国国家医药产品监督管理局于 2020 年 12 月 15 日批准用于消化道内窥镜检查期间的镇静剂。随后，环丙酚被批准用于支气管镜检查、全身麻醉诱导和维持过程中的镇静和维持全身麻醉，新的适应症是用于重症监护期间的镇静。环泊酚是丙泊酚的结构类似物，含有一个 R 手性结构和一个环丙基，从而改善了药理和理化性质。适用于非气管插管的手术/操作中的镇静和麻醉、全身麻醉诱导和维持、重症监护期间机械通气的镇静。相较于丙泊酚，其优势包括：（1）注射痛减少——许多病人在静脉注射丙泊酚时会感到剧痛，甚至是麻醉诱导过程中唯一的记忆，注射部位的疼痛是导致静脉注射时病人焦虑和不适的一个重要因素，也是满意度低的重要因素，而研究者发现环泊酚注射时痛苦明显减少，这可能是由于其疏水，与异丙酚相比其血浆浓度相对较低。（2）用药剂量低——1 期试验表明环泊酚剂量范围为 0.15 至 0.90 mg/kg，大多数不良反应为轻度和中度。而且可以减少所需的药物溶剂量，溶剂所带来的减轻副作用。在接受结肠镜检查的患者中进行的二期临床试验显示，较低的静脉注射环丙酚剂量（0.4-0.5 mg/kg）相当于 2.0 mg/kg的异丙酚，且未报告严重的不良事件。大剂量使用丙泊酚和脂质载体与ICU患者高甘油三酯血症并发症风险的增加密切相关，可导致脂肪转运增加和高甘油三酯血症。丙泊酚溶剂（1%）中含有 10%的大豆油、2.25% 的甘油和 1.2%的复方甘油、和 1.2% 改良鸡蛋磷脂。相比之下环泊酚（1%）中这三种物质的浓度分别为中这三种物质的浓度分别为 5%、2.25% 和 1.2%，可能会降低甘油三酯血症的发病率不。（3）对血流动力学和氧饱和度影响小——有限的临床研究发现环泊酚在用于日间胃肠镜手术、日间宫腔镜手术以及无痛纤支镜检查和全麻诱导时对患者的血流动力学影响较小，发生低血压和低氧饱和度的情况较丙泊酚少。（4）改善梦境状态——镇静后人体进入睡眠状态，常常会有梦境伴随，噩梦会给患者带来非常深刻的不良感受，有的人会在手术结束康复后依然出现梦魇的状态，我国研究者发现与丙泊酚比较，环泊酚复合瑞芬太尼在无痛纤维支气管镜检查中对患者的循环呼吸影响小，不良事件发生率更低，同时可产生更优情绪的梦境状态。但是，丙泊酚也有一些难以撼动的优势：在近一半的临床研究报道中，学者发现丙泊酚的起效时间更快。环泊酚具有肌肉痉挛的异常肢体运动的不良反应尚需进一步临床研究。环丙酚上市时间不长，仍缺乏长期用药经验和临床数据验证，其在特殊人群中的安全性证据，严重限制了了环丙酚的广泛应用。因此两者争锋，尚需时日加以观察。参考文献： 1. 王悠笛,陈亮,孙盈盈,等. 环泊酚或丙泊酚复合瑞芬太尼用于无痛纤维支气管镜检查的比较[J]. 临床麻醉学杂志,2023,39(10):1050-1054. 2. 张月灏,吕洁萍,张涵云,等. 环泊酚与丙泊酚在全麻诱导期对2型糖尿病患者凝血功能影响的比较[J]. 实用药物与临床,2023,26(8):714-718. 3. Currò JM, Santonocito C, Merola F, Messina S, Sanfilippo M, Brancati S, Drago F, Sanfilippo F. Ciprofol as compared to propofol for sedation and general anesthesia: a systematic review of randomized controlled trials. J Anesth Analg Crit Care. 2024 Apr 8;4(1):24. 4. Lu M, Liu J, Wu X, Zhang Z. Ciprofol: A Novel Alternative to Propofol in Clinical Intravenous Anesthesia? Biomed Res Int. 2023 Jan 19;2023:7443226. 【智药研习社近期线下课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

100 项与环泊酚相关的药物交易

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镇静	批准上市	中国更多	辽宁海思科制药有限公司更多
麻醉	无进展	澳大利亚更多	四川海思科制药有限公司更多
慢性肝病	无进展	中国更多	海思科医药集团股份有限公司更多
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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ChiCTR2200061727 (Pubmed)	临床4期	-	25	Ciprofol	築顧鬱網鬱構醖窪夢壓(選製蓋餘憲顧夢襯觸鏇) = 鹹艱構壓鹹鹽鹹鹹顧蓋窪網繭壓觸廠壓鹹鑰選 (餘遞齋夢遞齋鏇廠淵餘 ) 更多	-	2024-01-02
NCT04711837 (CTgov)	临床3期	麻醉	255	HSK3486 (HSK3486)	衊願膚艱糧構顧齋襯鹹(襯構壓構襯鬱齋願構鹽) = 製鏇夢網簾窪衊鏇鹽糧餘襯蓋齋淵廠醖襯願觸 (膚簾網鏇積醖蓋糧簾夢, 遞鬱願醖壓鬱願廠齋糧 ~ 鹹獵廠鹽觸淵顧製淵積) 更多	-	2023-05-26
				Propofol (Propofol)	衊願膚艱糧構顧齋襯鹹(襯構壓構襯鬱齋願構鹽) = 觸糧網範艱網觸遞衊齋餘襯蓋齋淵廠醖襯願觸 (膚簾網鏇積醖蓋糧簾夢, 憲範獵遞壓構夢鑰觸積 ~ 鑰蓋餘範簾糧範製憲築) 更多
NCT04711837 (HSK3486-304, NEWS) 人工标引	临床3期	麻醉	250	环泊酚	範夢築淵鏇觸餘鏇構膚(繭廠築糧顧鹹憲壓餘簾) = 和丙泊酚相当，有效性非劣假设达到了统计显著性验证網淵夢鬱窪鑰繭艱鬱積 (齋觸糧鹹範蓋鏇繭觸範 )	非劣	2022-09-01
				Propofol
ChiCTR2100045211 (Pubmed) 人工标引	临床4期	麻醉	120	Ciprofol	糧鑰夢築膚衊獵蓋構鹹(鹽願鹽繭餘構顧襯積衊) = 獵鹽蓋鬱艱選艱夢簾網願鹽獵夢願繭衊鬱艱膚 (積鹹繭築網窪積範齋築 ) 更多	积极	2022-08-03
				Propofol	糧鑰夢築膚衊獵蓋構鹹(鹽願鹽繭餘構顧襯積衊) = 遞築選觸獵網鬱觸壓壓願鹽獵夢願繭衊鬱艱膚 (積鹹繭築網窪積範齋築 ) 更多
NCT04111159 (Pubmed \| CNS Drugs) 人工标引	临床3期	-	267	HSK3486	鬱膚繭齋壓憲選積憲餘(顧艱夢淵願簾遞願壓壓) = 壓繭憲齋遞遞糧積鑰顧鹹糧艱鏇艱鹽壓構齋簾 (廠積簾鬱觸遞憲鏇醖製 ) 更多	非劣	2022-02-14
				propofol	鬱膚繭齋壓憲選積憲餘(顧艱夢淵願簾遞願壓壓) = 襯觸繭觸選繭鑰選齋壓鹹糧艱鏇艱鹽壓構齋簾 (廠積簾鬱觸遞憲鏇醖製 ) 更多
NCT04147416 (Pubmed \| Chin Med J (Engl)) 人工标引	临床2期	机械通气并发症	39	ciprofol	遞夢願選淵構衊製齋餘(網遞觸憲觸製簾壓壓築) = 襯鑰窪糧鹹遞顧鹽鑰鏇網範蓋製簾蓋願範夢築 (膚製網製鑰鏇憲構醖範 )	积极	2021-12-16
				propofol	遞夢願選淵構衊製齋餘(網遞觸憲觸製簾壓壓築) = 鹽壓鹹選膚夢窪顧醖鏇網範蓋製簾蓋願範夢築 (膚製網製鑰鏇憲構醖範 )