This multicenter, prospective, observational, non-interventional study investigates patients with intracranial hemorrhage under effective anticoagulation with dabigatran or vitamin-K antagonist (VKA). Routine data will be collected during hospitalization. Patients aged 18 years or older under effective therapy with dabigatran and symptomatic intracranial bleeding confirmed by cerebral imaging and treated with idarucizumab will be compared to patients under effective treatment with VKA at the time of onset of the intracranial bleeding. Ninety-five dabigatran patients who provided written informed consent for data transmission will be included. As control group retrospective and anonymized data of 285 VKA patients patients under VKA treatment and admitted to RIC-ICH study centers will be used. For each patient receiving idarucizumab, three patients with intracranial hemorrhage under effective treatment with VKA, will be included (retrospective) in the study. In addition, data of VKA patients will be transferred from the RASUNOA-PRIME and the "Erlanger Hirnblutungs-Register".

开始日期2019-09-19

申办/合作机构

University Hospital Of Essen

NCT02798107

/ WithdrawnN/A

Safety of Potential Paediatric Patients Treated With Idarucizumab: a Non-internventional Chart Review Study

Idarucizumab is a humanized monoclonal antibody fragment (Fab) that binds to dabigatran with very high affinity. Idarucizumab potently and specifically binds to dabigatran and its metabolites and neutralises its anticoagulant effect. A clinical development program is ongoing to support marketing authorisation submissions for idarucizumab indicated in patients treated with dabigatran who require emergency surgery/urgent procedures or who have a life-threatening or uncontrolledbleeding when rapid reversal of the anticoagulant effects of dabigatran is required.

开始日期2019-05-20

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT03359889

/ CompletedN/A

Post Marketing Surveillance Program of Praxbind Use in India.

This program will be initiated after the commercial availability of PraxbindTM in India. It will include patients administered with PraxbindTM into the surveillance program after commercial availability in 2 years at selected centres approved by the regulatory authority.

开始日期2018-12-26

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

100 项与依达赛珠单抗相关的临床结果

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100 项与依达赛珠单抗相关的转化医学

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100 项与依达赛珠单抗相关的专利（医药）

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570

项与依达赛珠单抗相关的文献（医药）

2025-06-01·ANNALS OF PHARMACOTHERAPY

Incidence of Venous Thromboembolism Post-Oral Anticoagulation Reversal in Intracranial Hemorrhage Patients

Article

作者: Abdulla, Aliya ; Hall, Courtney ; Morton, Celia ; Donahue, Kevin R. ; Culver, Lauren G.

Background::

Rates of in-hospital venous thromboembolism (VTE) in the intracranial hemorrhage (ICH) population post oral anticoagulation (AC) reversal are as high as 10%. Guidelines recommend the initiation of prophylactic AC 24 to 48 hours post ICH; however, there is no guidance regarding optimal VTE prophylaxis post-reversal.

Objective::

This study aimed to identify the incidence of thromboembolism post oral AC reversal in patients presenting with ICH and describe VTE prophylaxis timing and agent selection.

Methods::

This was a retrospective, descriptive study conducted within a single health system. Patients on AC who received reversal agents 4-factor prothrombin complex concentrate (4F-PCC) with or without vitamin K, andexanet alfa, and/or idarucizumab for AC-associated ICH were included. The primary endpoint was incidence of in-hospital VTE post-reversal. Secondary endpoints included AC utilization specifications, length of stay, and in-hospital mortality.

Results::

There were 118 patients (57%) who received 4F-PCC and 89 patients (43%) who received andexanet alfa for reversal post-ICH. Overall, 195 patients (94.2%) achieved hemostasis. Eight patients had incidence of VTE (3.9%), and of those, 6 patients (75%) were reinitiated on AC, all of which utilized prophylactic heparin. The median time from reversal to VTE was 55.9 days (interquartile range [IQR] = 21.2-72.4). For all patients on AC, the median time to initiation from reversal was 3.98 days (IQR = 2.5-6.01), and for those with incidence of thrombosis, the median time to AC initiation was 6.4 days (IQR = 2.6-13.1). Mortality occurred in 13 patients (6.3%).

Conclusion and Relevance::

This patient population is complex in that the need to achieve hemostasis with AC reversal must be balanced with the risk of VTE. Further studies are needed to determine the ideal timing and agent selection for VTE prophylaxis initiation post ICH reversal.

2025-06-01·Medizinische Klinik-Intensivmedizin und Notfallmedizin

Review

作者: Naendrup, Jan-Hendrik ; Sieg, Noëlle ; Caspers, Michael ; Eichenauer, Dennis A ; Kochanek, Matthias ; Neumann, Marie Anne-Catherine ; Böll, Boris ; Shimabukuro-Vornhagen, Alexander ; Hüser, Christoph ; Garcia Borrega, Jorge

BACKGROUND:

Direct oral anticoagulants (DOAC) are increasingly used for prophylaxis and treatment of thromboembolic events. Incorrectly dosed DOAC treatment is associated with excess mortality.

PURPOSE:

This article aims at raising awareness of DOAC overdosing and its causes as well as presenting a diagnostic and therapeutic work-up.

MATERIAL AND METHODS:

Based on a case presentation, a structured review of the current literature on DOAC overdosing was performed and treatment recommendations were extracted.

RESULTS:

In addition to wittingly or unwittingly increased DOAC intake, common causes of overdose are inadequate dose adjustment for concomitant medication or comorbidities. Global coagulation testing should be supplemented with DOAC-specific testing. Severe bleeding and the need for invasive diagnostics or urgent surgery represent indications for treating DOAC overdoses. Based on the cause of an DOAC overdose, active charcoal, endoscopic pill rescue, antagonization with idarucizumab or andexanet alfa and the targeted substitution of coagulation factors represent treatment options.

CONCLUSION:

The sensitization of clinicians is important to ensure a timely diagnosis and adequate treatment of DOAC overdosing. This report provides an overview of current knowledge on diagnostics and treatment; however, further studies are necessary to improve the existing algorithms.

2025-04-01·European Stroke Journal

Reversal of anticoagulation in patients with intracerebral haemorrhage related to oral anticoagulants: State of the evidence

Review

作者: Apostolaki-Hansson, Trine ; Pfeilschifter, Waltraud ; Seiffge, David ; Polymeris, Alexandros ; Kristoffersen, Espen Saxhaug ; Kuramatsu, Joji B ; Ip, Bonaventure ; Siepen, Bernhard M

Purpose::

About 20%–25% of all intracerebral haemorrhages are associated with oral anticoagulation therapy. Reflecting changings prescription patterns in the general population, the spectrum of oral anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage has substantially changed in the last decade. In many European countries, direct oral anticoagulant-associated intracerebral haemorrhage is now more frequent than vitamin K antagonist-associated intracerebral haemorrhage. Outcome in patients with anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage is poor, likely mediated by a high incidence of haematoma expansion. Reversal of anticoagulation is an essential part of current care pathways for hyperacute treatment of intracerebral haemorrhage aiming to limit haematoma expansion and thereby improving outcome.

Methods::

In this review, we summarise the latest evidence regarding reversal therapy for vitamin K antagonist-, direct thrombin inhibitor- and factor Xa inhibitor-associated intracerebral haemorrhage.

Findings::

Two randomised controlled trials have shown that the use of prothrombin complex concentrate (compared to fresh frozen plasma) for reversing vitamin K antagonist-associated intracerebral haemorrhage and andexanet alfa (compared to usual care, mainly prothrombin complex concentrate) for factor Xa inhibitor-associated intracerebral haemorrhage had superior haemostatic efficacy. However, the incidence of thromboembolic complications was high in both trials. For reversal of Vitamin K antagonist-associated intracerebral haemorrhage, the overall rate was 18% but due to crossovers, it is impossible to determine the rate for any specific treatment. For factor-Xa inhibitor associated intracerebral haemorrhage, andexanet alfa led to an increase in the incidence of thromboembolic events. Moreover, these two randomised controlled trials were not powered to detect differences in mortality or functional outcomes and lacked long-term follow-up. Idarucizumab has shown promising results in a single-arm case series of patients with intracerebral haemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran, yet no randomised controlled trial is available to support these findings.

Conclusion::

Given that haematoma expansion is strongly associated with poor outcome, current evidence underlines the importance of rapid, targeted and effective reversal of anticoagulation in patients with anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage. While haematoma expansion is a key prognostic factor, no randomised controlled trial has demonstrated a clear improvement in functional outcome. Future research should weigh the advantages of preventing haematoma expansion against the risks of increased thromboembolic events, and aim to identify the patients who would derive the most benefit from reversal treatments.

项与依达赛珠单抗相关的新闻（医药）

2025-05-23

·小药说药

抗体药物40年进化启示录

-01-前言抗体药物是生物医药领域最具革命性的突破之一，凭借高特异性、低毒性和广泛的治疗潜力，已成为全球制药市场增长最快的细分领域。自1986年首个单克隆抗体获批以来，抗体技术历经鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体的迭代，逐步解决了免疫原性和疗效问题。目前，抗体药物已覆盖癌症、自身免疫病、感染性疾病等多个领域，市场规模在2021年达到2173亿美元，年增长率约15%。然而，其发展仍面临靶点限制、胞内递送难题、生产工艺复杂等挑战。本文系统梳理抗体药物的发展脉络、作用机制及产业化趋势，以期为行业提供全景视角。-02-治疗性抗体的发展阶段抗体药物的发展可分为四个阶段：鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。早期鼠源抗体因免疫原性强，易引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，临床应用受限。1990年代，嵌合抗体（如抗CD20抗体利妥昔单抗）通过替换人源Fc段减少免疫原性，成为首个成功商业化的治疗性抗体。随后，人源化技术通过仅保留鼠源互补决定区（CDR），进一步优化安全性，代表性药物如曲妥珠单抗。2010年后，全人源抗体（如阿达木单抗）通过噬菌体展示或转基因小鼠技术实现完全人源化，显著降低免疫原性并扩大适应症。目前，全人源抗体已成为主流，但技术壁垒仍高。例如，全人源抗体的亲和力优化和规模化生产仍需突破。此外，新型抗体（如纳米抗体、双抗）的涌现推动技术向更高维度发展。-03-治疗性抗体的作用机制现有抗体药物的常见MOA包括（i）配体-受体相互作用的破坏；（ii）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）清除靶细胞；（iii）双特异性抗体T细胞结合器；（iv）通过增强内化和降解来下调受体；（v）靶向给药。阻断配体-受体相互作用配体-受体相互作用是许多细胞事件信号转导的初始步骤，包括细胞增殖、粘附和迁移，其中一些与癌症进展有关。结合配体-受体界面两侧的抗体可以破坏结合，干扰信号转导，从而阻止疾病进展。例如，贝伐单抗（Avastin）是2004年开发并批准用于治疗结直肠癌的第一种抗血管生成抗体药物。贝伐单抗的信号阻断抑制血管生成信号，降低肿瘤细胞血供，导致肿瘤缩小。通过ADCC和CDC的细胞清除大部分单克隆抗体的治疗活性源于Fc受体结合区域的效应器功能，这些效应器功能包括ADCC、ADCP和CDC。对于可溶性配体，单克隆抗体结合形成免疫复合物，可被效应细胞消除；对于细胞表面受体，单克隆抗体结合的细胞可被效应细胞攻击，导致细胞破坏和死亡。FDA批准第一个CD20嵌合抗体利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗的效力主要来自抗体参与的效应器功能，包括CDC、ADCP和ADCC。双特异性抗体T细胞结合器在许多抗肿瘤效应中，细胞毒性T细胞起着至关重要的作用，然而，抗肿瘤T细胞反应受到癌细胞免疫逃逸机制的限制。以T细胞受体为靶点的单克隆抗体可以模拟抗原识别的效果，诱导特异性T细胞增殖，并释放细胞毒性因子，如IL-2和INF-γ。为了将T细胞导向肿瘤细胞，人们设计了双特异性T细胞接合器。这种双特异性分子一边结合靶肿瘤细胞上过表达的细胞表面抗原，另一边结合T细胞受体中的CD3。从而在肿瘤细胞和T细胞之间架起桥梁，激活T细胞破坏肿瘤细胞。第一个针对CD19和CD3的双特异性T细胞结合器，即blinatumomab，于2014年12月在美国被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。通过增强内化和降解实现受体下调尽管人类IgG1可以招募免疫细胞来破坏肿瘤细胞，但是用西妥昔单抗（IgG1）或帕尼妥单抗（IgG2）靶向EGFR，单一疗法的应答率分别仅为11%和8%。对于抗EGFR和HER2，观察到通过抗体结合的非重叠表位协同下调受体酪氨酸激酶，从而更有效地阻断EGFR信号。这种方法可能代表了抗体疗法的一种新策略。靶向给药通过抗体增强靶向给药的方式包括抗体偶联药物（ADC）和抗体免疫脂质体药物（IML）。ADC药物的MOA包括四个步骤：抗体与靶抗原结合、抗原抗体复合物内化、细胞内药物释放，以及有效载荷发挥作用，包括破坏DNA和微管，以及中断DNA合成等。靶向给药的效率取决于抗原抗体复合物的内化和ADC的细胞内分解，这可能受到抗原内吞特性和抗原抗体结合特性的影响。与ADC的情况不同，ADC每个抗体只能携带几个药物分子，每个免疫脂质体封装超过10000个药物分子，允许使用效力较低的化疗药物。此外，与其他ADC相比，免疫脂质体可能具有额外的优势，因为它可以使用相同的靶向颗粒来封装用于治疗的毒性药物和用于肿瘤可视化的放射性同位素。-04-抗体偶联药物(ADC)抗体偶联药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，全球已上市16款ADC药物。2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。近年来，ADC在实体瘤和血液瘤中取得突破。例如，DS-8201（靶向HER2）通过可裂解连接子搭载拓扑异构酶抑制剂，显著延长乳腺癌患者生存期。然而，脱靶毒性、耐药性和生产工艺复杂性仍是主要挑战。-05-双特异性抗体单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。根据其功能机制，BsAb可分为4类：结合同一抗原的两个表位、细胞-细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAb。2014年，首个靶向CD19/CD3ε的双特异性T细胞接合器（BiTE）blinatumomab被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。自那时起，bsAbs掀起了一阵开发热潮。截至2020年底，有三种bsAbs（catumaxomab、blinatumomab和emicizumab）获得批准。尤其最近几年，3年中新增了11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中9种被批准用于治疗癌症(amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) ，2种用于非肿瘤适应症(faricimab, ozoralizumab) 。-06-抗体融合蛋白抗体融合蛋白通过将功能蛋白（如细胞因子、受体）与抗体Fc段结合，延长半衰期并增强效应功能。抗体融合蛋白典型代表包括：依那西普（TNFR-Fc）通过中和炎症因子治疗类风湿关节炎；凝血因子Ⅸ-Fc融合蛋白将半衰期从18小时延长至100小时，减少血友病患者注射频率。此外，细胞因子与抗体或抗体片段的融合可能导致更具针对性的TAA，这可能会提高细胞因子的疗效、药代动力学和局部浓度，并防止全身毒性。该领域的发展重点在于优化融合构象与功能协同性。-07-小分子抗体药物F（ab'）2，是一种分子量为110kDa的二价片段，由两个通过铰链区连接在一起的Fab片段组成。由于尺寸较小，它们比单克隆抗体具有更好的渗透性。NMPA批准了Metuximab-I131，一种放射性碘[131I]标记的抗CD147 F（ab'）2单抗，用于治疗肝癌。目目前，FDA没有批准癌症治疗的F（ab'）2药物。单链抗体由重链（VH）和轻链（VL）的可变区域组成，它们通过柔性肽接头连接在一起。单链抗体可在大肠杆菌中表达，在肿瘤中显示出良好的渗透性。目前，在癌症治疗的临床试验中，正在开发几种单价单链抗体融合蛋白，包括L19-IL-2、rM28、D2C7-IT（I期）和Vicinium（III期）。纳米抗体是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，可变区即是获得具有抗原结合能力的结构域。FDA和EMA批准的第一种VHH药物caplacizumab（Ablynx Inc），是一种用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的人源化抗VWF VHH。临床上正在研究各种VHH，以评估其用于不同目的的效果，包括癌症治疗。例如，目前正在评估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c-Met VHH、和抗CXCR7 VHH。两个VHH正在进行癌症治疗的I期临床试验，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX-0651）和诺华的新型激动性四价抗DR5 VHH（TAS266）。-08-抗体药物的免疫原性抗药抗体(Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式。ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。患者相关因素包括：1．遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态，主要组织相容性和人类白细胞抗原等位基因的差异相关。2．患者疾病状态：例如有无过往的微生物和病毒感染史；单克隆抗体的免疫原性可能与年龄有关，即儿童的蛋白质周转率与成人不同，这可能导致观察到的免疫原性不同；疾病相关因素也强烈影响免疫原性；先前接触过类似或相关的单克隆抗体也会影响免疫原性。3. 给药方案：重复给药或间歇给药比一次性使用的单克隆抗体诱导免疫原性的可能性更高；如联合使用免疫抑制剂，ADA会降低；与药物相关的因素包括：1.抗体源性：尽管为了降低免疫原性，先后开发了嵌合抗体，人源化抗体和全人源单抗，但是人源化改造，并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区，依然有强的免疫原性，产生抗独特型抗体。2.配方、容器系统、储存条件会影响产品的免疫原性。这些因素可能通过成分与治疗蛋白质和容器封闭系统的相互作用影响免疫原性，例如蛋白质构象的改变、作为免疫佐剂的杂质的提取、引起诸如聚集、微粒或脱酰胺等改变。3.改变的糖基化模式可降低或增强分子的免疫原性，例如通过屏蔽蛋白质主干或通过Toll样受体触发先天免疫应答。4. 非典型的糖基化模式，例如可能发生在全新的表达系统中，与通常使用的表达系统相比，可能引起免疫原性的改变。5.其他有助于免疫原性的因素包括产生方法、途径、剂量和给药频率产生的杂质。-09-抗体药物的产业化趋势抗体药物的开发和发展是高度动态变化的，了解抗体药物的产业化趋势有助于我们发现和设计更具开发潜力的候选药物。基于截至2020年6月批准的89种抗体药物的信息，有82种（92%）是全长的单克隆抗体，有1个是全长IgG的双特异性抗体（emicizumab）。在剩下的六个中，一个是双特异性T细胞结合器（blinatumomab）；三种是抗原结合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一种是Fab’（certolizumab pegol）。大多数上市的抗体药物使用的重链亚型是IgG1，占到统计的抗体药物的72.4%，另外分别有12个使用了IgG2重链和IgG4重链。近年来，ADAs发生率较低的抗体得到了更多的批准。1998年获批的曲妥珠单抗成为第一个ADA发生率低于1%的抗体药物。在所有统计的89个抗体药物中，ADA的平均报告发生率为11.3±8.0%；其范围从bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。抗体药物的产品形式包括西林瓶、预先填充的注射器或注射笔以及冻干粉。多年来，西林瓶一直是市场上抗体药物最常见的产品形式，占到了55.2%。在其余产品形式中，冻干粉的形式占到22.9%，预填充注射器或注射笔占到21.9%。抗体药物的给药途径包括皮下、静脉注射和其它如皮内、玻璃体内等。在这89种抗体药物中，约三分之二（66.2%）是静脉注射，另有27种（30.4%）是皮下注射。在剩下的三种药物中，分别是皮内（racotumomab）、肌肉内（palvizumab）和玻璃体内（ranibizumab）给药途径。82种全长抗体的半衰期从17小时（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值为14.5天；大多数上市的抗体药物在15至25天之间被清除。制剂是生物药开发的一个重要方面，对稳定性、安全性、药理学以及给药途径都有重要影响。在89种抗体药物中，87种使用缓冲液，35种使用张力调节剂，60种使用稳定剂，79种使用表面活性剂。-10-结语抗体药物历经四十年发展，已成为现代医学的支柱之一。从单抗到ADC、双抗，技术创新不断拓展治疗边界；从静脉注射到长效制剂，患者依从性持续改善。未来，随着人工智能驱动的抗体设计、新型偶联技术及全球化产能布局的发展将推动抗体药物行业迈向黄金的新纪元。参考文献：1. Emergingnew therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal TransductTarget Ther. 2022; 7: 39.2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 2453. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442.4. Anticancer bispecific antibody R&Dadvances: a study focusing on research trend worldwide and in China. J HematolOncol. 2021; 14: 124.5.Trends in industrialization of biotherapeutics: a survey of product characteristics of 89 antibody-based biotherapeutics. MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301.6.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.7. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

抗体药物偶联物申请上市

2025-02-20

·医药速览

抗体药物飞速发展的40年

前言抗体药物是生物医药领域最具革命性的突破之一，凭借高特异性、低毒性和广泛的治疗潜力，已成为全球制药市场增长最快的细分领域。自1986年首个单克隆抗体获批以来，抗体技术历经鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体的迭代，逐步解决了免疫原性和疗效问题。目前，抗体药物已覆盖癌症、自身免疫病、感染性疾病等多个领域，市场规模在2021年达到2173亿美元，年增长率约15%。然而，其发展仍面临靶点限制、胞内递送难题、生产工艺复杂等挑战。本文系统梳理抗体药物的发展脉络、作用机制及产业化趋势，以期为行业提供全景视角。 2 治疗性抗体的发展阶段抗体药物的发展可分为四个阶段：鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。早期鼠源抗体因免疫原性强，易引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，临床应用受限。1990年代，嵌合抗体（如抗CD20抗体利妥昔单抗）通过替换人源Fc段减少免疫原性，成为首个成功商业化的治疗性抗体。随后，人源化技术通过仅保留鼠源互补决定区（CDR），进一步优化安全性，代表性药物如曲妥珠单抗。2010年后，全人源抗体（如阿达木单抗）通过噬菌体展示或转基因小鼠技术实现完全人源化，显著降低免疫原性并扩大适应症。目前，全人源抗体已成为主流，但技术壁垒仍高。例如，全人源抗体的亲和力优化和规模化生产仍需突破。此外，新型抗体（如纳米抗体、双抗）的涌现推动技术向更高维度发展。 3 治疗性抗体的作用机制现有抗体药物的常见MOA包括（i）配体-受体相互作用的破坏；（ii）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）清除靶细胞；（iii）双特异性抗体T细胞结合器；（iv）通过增强内化和降解来下调受体；（v）靶向给药。阻断配体-受体相互作用配体-受体相互作用是许多细胞事件信号转导的初始步骤，包括细胞增殖、粘附和迁移，其中一些与癌症进展有关。结合配体-受体界面两侧的抗体可以破坏结合，干扰信号转导，从而阻止疾病进展。例如，贝伐单抗（Avastin）是2004年开发并批准用于治疗结直肠癌的第一种抗血管生成抗体药物。贝伐单抗的信号阻断抑制血管生成信号，降低肿瘤细胞血供，导致肿瘤缩小。通过ADCC和CDC的细胞清除大部分单克隆抗体的治疗活性源于Fc受体结合区域的效应器功能，这些效应器功能包括ADCC、ADCP和CDC。对于可溶性配体，单克隆抗体结合形成免疫复合物，可被效应细胞消除；对于细胞表面受体，单克隆抗体结合的细胞可被效应细胞攻击，导致细胞破坏和死亡。FDA批准第一个CD20嵌合抗体利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗的效力主要来自抗体参与的效应器功能，包括CDC、ADCP和ADCC。双特异性抗体T细胞结合器在许多抗肿瘤效应中，细胞毒性T细胞起着至关重要的作用，然而，抗肿瘤T细胞反应受到癌细胞免疫逃逸机制的限制。以T细胞受体为靶点的单克隆抗体可以模拟抗原识别的效果，诱导特异性T细胞增殖，并释放细胞毒性因子，如IL-2和INF-γ。为了将T细胞导向肿瘤细胞，人们设计了双特异性T细胞接合器。这种双特异性分子一边结合靶肿瘤细胞上过表达的细胞表面抗原，另一边结合T细胞受体中的CD3。从而在肿瘤细胞和T细胞之间架起桥梁，激活T细胞破坏肿瘤细胞。第一个针对CD19和CD3的双特异性T细胞结合器，即blinatumomab，于2014年12月在美国被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。通过增强内化和降解实现受体下调尽管人类IgG1可以招募免疫细胞来破坏肿瘤细胞，但是用西妥昔单抗（IgG1）或帕尼妥单抗（IgG2）靶向EGFR，单一疗法的应答率分别仅为11%和8%。对于抗EGFR和HER2，观察到通过抗体结合的非重叠表位协同下调受体酪氨酸激酶，从而更有效地阻断EGFR信号。这种方法可能代表了抗体疗法的一种新策略。靶向给药通过抗体增强靶向给药的方式包括抗体偶联药物（ADC）和抗体免疫脂质体药物（IML）。ADC药物的MOA包括四个步骤：抗体与靶抗原结合、抗原抗体复合物内化、细胞内药物释放，以及有效载荷发挥作用，包括破坏DNA和微管，以及中断DNA合成等。靶向给药的效率取决于抗原抗体复合物的内化和ADC的细胞内分解，这可能受到抗原内吞特性和抗原抗体结合特性的影响。与ADC的情况不同，ADC每个抗体只能携带几个药物分子，每个免疫脂质体封装超过10000个药物分子，允许使用效力较低的化疗药物。此外，与其他ADC相比，免疫脂质体可能具有额外的优势，因为它可以使用相同的靶向颗粒来封装用于治疗的毒性药物和用于肿瘤可视化的放射性同位素。 4 抗体偶联药物（ADC）抗体偶联药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，全球已上市16款ADC药物。 2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。近年来，ADC在实体瘤和血液瘤中取得突破。例如，DS-8201（靶向HER2）通过可裂解连接子搭载拓扑异构酶抑制剂，显著延长乳腺癌患者生存期。然而，脱靶毒性、耐药性和生产工艺复杂性仍是主要挑战。 5 双特异性抗体单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。根据其功能机制，BsAb可分为4类：结合同一抗原的两个表位、细胞-细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAb。 2014年，首个靶向CD19/CD3ε的双特异性T细胞接合器（BiTE）blinatumomab被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。自那时起，bsAbs掀起了一阵开发热潮。截至2020年底，有三种bsAbs（catumaxomab、blinatumomab和emicizumab）获得批准。尤其最近几年，3年中新增了11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中9种被批准用于治疗癌症(amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) ，2种用于非肿瘤适应症(faricimab, ozoralizumab) 。 7 抗体融合蛋白抗体融合蛋白通过将功能蛋白（如细胞因子、受体）与抗体Fc段结合，延长半衰期并增强效应功能。抗体融合蛋白典型代表包括：依那西普（TNFR-Fc）通过中和炎症因子治疗类风湿关节炎；凝血因子Ⅸ-Fc融合蛋白将半衰期从18小时延长至100小时，减少血友病患者注射频率。此外，细胞因子与抗体或抗体片段的融合可能导致更具针对性的TAA，这可能会提高细胞因子的疗效、药代动力学和局部浓度，并防止全身毒性。该领域的发展重点在于优化融合构象与功能协同性。 8 小分子抗体药物 F（ab'）2，是一种分子量为110kDa的二价片段，由两个通过铰链区连接在一起的Fab片段组成。由于尺寸较小，它们比单克隆抗体具有更好的渗透性。NMPA批准了Metuximab-I131，一种放射性碘[131I]标记的抗CD147 F（ab'）2单抗，用于治疗肝癌。目目前，FDA没有批准癌症治疗的F（ab'）2药物。单链抗体由重链（VH）和轻链（VL）的可变区域组成，它们通过柔性肽接头连接在一起。单链抗体可在大肠杆菌中表达，在肿瘤中显示出良好的渗透性。目前，在癌症治疗的临床试验中，正在开发几种单价单链抗体融合蛋白，包括L19-IL-2、rM28、D2C7-IT（I期）和Vicinium（III期）。纳米抗体是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，可变区即是获得具有抗原结合能力的结构域。FDA和EMA批准的第一种VHH药物caplacizumab（Ablynx Inc），是一种用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的人源化抗VWF VHH。临床上正在研究各种VHH，以评估其用于不同目的的效果，包括癌症治疗。例如，目前正在评估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c-Met VHH、和抗CXCR7 VHH。两个VHH正在进行癌症治疗的I期临床试验，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX-0651）和诺华的新型激动性四价抗DR5 VHH（TAS266）。 9 抗体药物的免疫原性抗药抗体(Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式。ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。患者相关因素包括： 1．遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态，主要组织相容性和人类白细胞抗原等位基因的差异相关。 2．患者疾病状态：例如有无过往的微生物和病毒感染史；单克隆抗体的免疫原性可能与年龄有关，即儿童的蛋白质周转率与成人不同，这可能导致观察到的免疫原性不同；疾病相关因素也强烈影响免疫原性；先前接触过类似或相关的单克隆抗体也会影响免疫原性。 3. 给药方案：重复给药或间歇给药比一次性使用的单克隆抗体诱导免疫原性的可能性更高；如联合使用免疫抑制剂，ADA会降低；与药物相关的因素包括： 1.抗体源性：尽管为了降低免疫原性，先后开发了嵌合抗体，人源化抗体和全人源单抗，但是人源化改造，并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区，依然有强的免疫原性，产生抗独特型抗体。 2.配方、容器系统、储存条件会影响产品的免疫原性。这些因素可能通过成分与治疗蛋白质和容器封闭系统的相互作用影响免疫原性，例如蛋白质构象的改变、作为免疫佐剂的杂质的提取、引起诸如聚集、微粒或脱酰胺等改变。 3.改变的糖基化模式可降低或增强分子的免疫原性，例如通过屏蔽蛋白质主干或通过Toll样受体触发先天免疫应答。 4. 非典型的糖基化模式，例如可能发生在全新的表达系统中，与通常使用的表达系统相比，可能引起免疫原性的改变。 5.其他有助于免疫原性的因素包括产生方法、途径、剂量和给药频率产生的杂质。 10 抗体药物的产业化趋势抗体药物的开发和发展是高度动态变化的，了解抗体药物的产业化趋势有助于我们发现和设计更具开发潜力的候选药物。基于截至2020年6月批准的89种抗体药物的信息，有82种（92%）是全长的单克隆抗体，有1个是全长IgG的双特异性抗体（emicizumab）。在剩下的六个中，一个是双特异性T细胞结合器（blinatumomab）；三种是抗原结合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一种是Fab’（certolizumab pegol）。大多数上市的抗体药物使用的重链亚型是IgG1，占到统计的抗体药物的72.4%，另外分别有12个使用了IgG2重链和IgG4重链。近年来，ADAs发生率较低的抗体得到了更多的批准。1998年获批的曲妥珠单抗成为第一个ADA发生率低于1%的抗体药物。在所有统计的89个抗体药物中，ADA的平均报告发生率为11.3 ± 8.0%；其范围从bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。抗体药物的产品形式包括西林瓶、预先填充的注射器或注射笔以及冻干粉。多年来，西林瓶一直是市场上抗体药物最常见的产品形式，占到了55.2%。在其余产品形式中，冻干粉的形式占到22.9%，预填充注射器或注射笔占到21.9%。抗体药物的给药途径包括皮下、静脉注射和其它如皮内、玻璃体内等。在这89种抗体药物中，约三分之二（66.2%）是静脉注射，另有27种（30.4%）是皮下注射。在剩下的三种药物中，分别是皮内（racotumomab）、肌肉内（palvizumab）和玻璃体内（ranibizumab）给药途径。82种全长抗体的半衰期从17小时（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值为14.5天；大多数上市的抗体药物在15至25天之间被清除。制剂是生物药开发的一个重要方面，对稳定性、安全性、药理学以及给药途径都有重要影响。在89种抗体药物中，87种使用缓冲液，35种使用张力调节剂，60种使用稳定剂，79种使用表面活性剂。 11 小结抗体药物历经四十年发展，已成为现代医学的支柱之一。从单抗到ADC、双抗，技术创新不断拓展治疗边界；从静脉注射到长效制剂，患者依从性持续改善。未来，随着人工智能驱动的抗体设计、新型偶联技术及全球化产能布局的发展将推动抗体药物行业迈向黄金的新纪元。参考文献： 1. Emergingnew therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal TransductTarget Ther. 2022; 7: 39. 2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245 3. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442. 4. Anticancer bispecific antibody R&Dadvances: a study focusing on research trend worldwide and in China. J HematolOncol. 2021; 14: 124. 5.Trends in industrialization of biotherapeutics: a survey of product characteristics of 89 antibody-based biotherapeutics. MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301. 6.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4. 7. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635. 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

抗体药物偶联物

2024-09-11

·BioSpace

Feinstein Institutes Research Suggests New Management Protocols for Patients Taking Oral Anticoagulants

MANHASSET, N.Y.--(BUSINESS WIRE)--Direct oral anticoagulants (DOACs) are commonly used medications that help prevent blood clots, which can be dangerous for those suffering from heart conditions or at risk of venous thromboembolism. However, these medications can also increase the likelihood of bleeding, especially during surgeries. Researchers at the Feinstein Institutes for Medical Research recently published in the Journal of the American Medical Association (JAMA) protocols to effectively manage the administration of DOACs and minimize bleeding and clotting risks – suggesting new conventions for patients pre- and post-surgery. Approximately 4 million patients in the United States are currently being treated with DOAC therapy. The review paper, titled “Perioperative Management of Patients Taking Direct Oral Anticoagulants,” analyzed how physicians should handle a patient’s blood thinner medicine depending on whether a procedure is surgical and to what degree of risk a procedure presents. The paper reviewed 99 articles on blood thinners and surgery to inform its evaluation. The authors concluded that doctors must assess the bleeding risk (low, medium, or high) of a planned surgery. Additionally, the research recommends that standardized management protocols – which do not require testing DOAC levels, heparin bridging, or short-acting anticoagulants – can be safely and effectively used for patients undergoing elective or non-urgent procedures. However, for patients on DOACs who require emergency, urgent, or semi-urgent surgery, using anticoagulant reversal agents may be appropriate if DOAC levels are elevated or unavailable. “When patients taking DOAC blood thinners undergo an optional or nonsurgical procedure, doctors can follow a simple standardized management plan where they won’t need to administer a blood test to check DOAC levels or use heparin, an alternate blood thinner,” said Alex C. Spyropoulos, MD , professor at Feinstein Institutes’ Institute of Health System Science . “Through this careful review, we determine that urgent or emergent procedures are another story and may need additional therapy and monitoring to prevent complications.” Patients who require urgent or emergency surgeries may need additional medications that quickly reverse the effects of DOACs if bleeding occurs during the procedure. One type of reversal agent (examples include andexanet-α for edoxaban, rivaroxaban , or apixaban and idarucizumab for dabigatran) can help with specific DOACs, while a more general reversal agent called prothrombin complex concentrate (PCC) can reverse the effects of any DOAC medication, albeit less effectively. “A leader in the field, Dr. Spyropoulos advances patient care through his research,” said Kevin J. Tracey, MD , president and CEO of the Feinstein Institutes and the Karches Family Distinguished Chair in Medical Research at Northwell Health. “His new insights into preventing life-threatening blood clots during elective procedures have the potential to benefit countless patients at Northwell Health and globally.” In addition to this JAMA article, and investigating a blood clot prevention treatment called thromboprophylaxis – particularly in relation to the treatment of hospitalized COVID-19 patients – Dr. Spyropoulos and his co-authors recently published an article in the Journal of Thrombosis and Haemostasis that determined hospitals’ incorporation of a user-friendly clinical decision support tool can also significantly improve the appropriate use of blood clot prevention strategies. About the Feinstein Institutes The Feinstein Institutes for Medical Research is the home of the research institutes of Northwell Health, the largest health care provider and private employer in New York State. Encompassing 50 research labs, 3,000 clinical research studies and 5,000 researchers and staff, the Feinstein Institutes raises the standard of medical innovation through its six institutes of behavioral science, bioelectronic medicine, cancer, health system science, translational research, and molecular medicine. We make breakthroughs in health condition, including endometriosis, lupus, postpartum depression, schizophrenia, sepsis. We are the global scientific leader in bioelectronic medicine – an innovative field of science that has the potential to revolutionize medicine. For more information about how we produce knowledge to cure disease, visit and follow us on LinkedIn . Contacts Matthew Libassi 631-793-5325 mlibassi@northwell.edu

100 项与依达赛珠单抗相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10741	依达赛珠单抗	V03AB37	DB09264

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
出血	美国	Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.	2015-10-16

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
静脉血栓栓塞	临床3期	俄罗斯	Boehringer Ingelheim GmbH	2016-09-07

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


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ISTH2022	N/A	-	6	Idarucizumab	觸製積壓網憲願願糧衊(壓獵範積夢糧構淵窪獵) = 襯選淵製築網壓衊廠膚鏇窪網艱積積鬱願醖鑰 (鹽簾製蓋鏇積遞遞夢遞 ) 更多	积极	2022-07-09
ISTH2022	N/A	-	101	Idarucizumab	鏇獵鏇鑰蓋餘鹹網構餘(衊鏇簾獵築醖範顧顧憲) = 壓衊鏇繭簾選積簾膚餘鹹觸夢廠願糧壓觸夢窪 (製窪衊衊積廠餘簾簾淵 )	-	2022-07-09
ISTH2022	N/A	-	46	Idarucizumab	廠網製憲衊願窪選積窪(遞醖憲餘窪糧鬱糧憲築) = 襯鏇鏇襯遞網窪願壓蓋範獵鏇膚觸淵遞艱膚觸 (壓獵獵範鏇壓積醖網願 )	-	2022-07-09
NCT03343704 (CTgov)	临床3期	出血	19	Idarucizumab (Group A - Patients With Uncontrolled or Life-threatening Bleeding)	窪繭窪觸鹽簾獵膚壓艱(鹽夢鹽選壓蓋簾夢積觸) = 簾膚網構窪遞膚願憲襯築鹹壓願餘襯範蓋蓋醖 (壓憲鹽蓋鹽積夢積糧積, 膚選顧蓋膚範餘範簾窪 ~ 網鹽製積簾艱觸憲範築) 更多	-	2021-08-20
NCT03343704 (CTgov)	临床3期	出血	19	Idarucizumab (Group B - Patients Not Bleeding But Requiring Emergency Surgery or Invasive Procedure)	窪繭窪觸鹽簾獵膚壓艱(鹽夢鹽選壓蓋簾夢積觸) = 衊廠膚壓廠艱糧憲鹽築築鹹壓願餘襯範蓋蓋醖 (壓憲鹽蓋鹽積夢積糧積, 鹽繭願衊獵壓簾廠簾醖 ~ 鹹鑰窪構構齋築餘膚餘) 更多	-	2021-08-20
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ISTH2020	N/A	-	26	Praxbind 2.5g	網窪壓網鏇觸餘繭齋顧(築網淵願選顧膚顧衊醖) = 夢繭膚鹽築簾簾膚構簾襯鑰憲糧選鹽廠膚憲獵 (鬱鑰艱窪鹹鑰壓廠選築 )	-	2020-07-12
ISTH2020	N/A	-	7	Idarucizumab	願網選淵鑰鬱積構鹽網(齋繭願淵襯憲顧膚遞廠) = 壓蓋簾鏇憲獵夢鏇積範鬱廠構範襯淵襯積鏇壓 (願淵願壓壓淵餘廠淵鹽 )	-	2020-07-12
NCT02815670 (CTgov)	临床3期	出血 \| 静脉血栓栓塞	1	Idarucizumab	廠餘壓淵鹹膚願鬱選艱 = 糧獵膚糧膚壓積鬱糧構鹽壓範積範遞艱憲鬱衊 (餘鬱獵艱積鏇構餘鹹簾, 鏇鑰衊鬱選鬱襯鹹選夢 ~ 蓋蓋齋鹹餘鬱顧顧製積) 更多	-	2020-04-14