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百时美施贵宝的精神分裂症新药Cobenfy（xanomeline/trospium，即KarXT）于今年9月底顺利获得FDA批准，是几十年来精神分裂症领域首个新型作用机制的药物（M1/M4毒蕈碱激动剂）。 就在获得批准前夕，杰富瑞(Jefferies)分析师预测，Cobenfy仅精神分裂症适应症的年销售额最高将达到35亿美元，所有适应症的销售额将达到62亿美元。高盛分析师预测，到2035年，Cobenfy精神分裂症销售额将达到37亿美元。 Cobenfy作为其他精神分裂症药物的辅助药物正在进行Ⅲ期试验，预计将于2025年获得结果；治疗阿尔茨海默病精神病Ⅲ期试验预计将于2026年获得数据。百时美施贵宝还计划启动Cobenfy治疗双相情感障碍、阿尔茨海默病相关躁动和阿尔茨海默病的试验。Cobenfy已计划于2025年启动与自闭症相关的认知障碍研究项目，并计划于2025年底或2026年初启动另一个针对与自闭症相关烦躁的研究项目。 尽管精神分裂症市场有超过20种抗精神病药物可供患者选择，似乎已经非常饱和，但是患者对现有治疗药物非常不满意，主要原因是这些抗精神病药物只对大约30%的患者有效。 与传统针对多巴胺2（D2）受体的非典型抗精神病药物相比，Cobenfy具有差异化的疗效、安全性和耐受性，有望成为该治疗领域游戏规则的改变者。 延伸阅读：70年来精神分裂症First in Class新药KarXT将于9月下旬获FDA批准 与此同时，在精神分裂症新药研发管线中，除了传统抗精神病药物外，Cobenfy还面临着同类机制的追赶者、新机制的突破者以及505(b)(2)挑战者。 追赶者：直接数据PK NBI-1117568 就在今年8月底，Neurocrine公司公布了其开发的口服选择性M4毒蕈碱激动剂NBI-1117568Ⅱ期临床试验结果：尽管该药物可改善精神分裂症的症状，但只有在最低剂量达到主要终点。即每日一次 20 mg 剂量治疗第 6 周时阳性和阴性症状量表 (PANSS) 总分较基线有临床意义和统计学显着降低，安慰剂调整后平均降低 7.5 分；在此剂量水平下，疾病的严重程度也得到了改善。所有其他剂量组（30mg、40mg和60mg）均未达到试验的主要终点。 该公司股价在结果公布后下跌了20%，部分原因是其PANSS评分低于竞争对手。 Cobenfy在3项关键的Ⅲ期临床试验（EMERGENT-1、2、3）主要终点方面，EMERGENT-3中治疗第五周PANSS总分降低了8.4分，略低于EMERGENT-2中的9.6分和EMERGENT-1的11.6分。 Neurocrine仍旧计划于2025年初把NBI-1117568推进到Ⅲ期临床试验，未来试验数据有待于进一步观察。 不过，该公司还具有丰富的毒蕈碱激动剂组合：M1激动剂NBI-1117567、M4激动剂NBI-1117569和M1/M4双重激动剂NBI-1117570都正在进行Ⅰ期临床试验。Neurocrine在未来有充足的选择机会。 Emraclidine 艾伯维于2023年12月以87亿美元收购Cerevel，从而获得了M4毒蕈碱激动剂Emraclidine，目前处于II期EMPOWER - 2研究开发阶段。不过该研究因为比一般的II期试验规模大得多（招募372例患者），因此被认为具有可用于上市申请潜力。 根据2022年发表于《柳叶刀》杂志上的Ⅰb期试验结果，Emraclidine对精神分裂症成年人治疗六周后PANSS总分出现了具有临床意义和统计学意义的改善。 突破者：多种机制齐出击 ALTO-101 Alto Neuroscience正在开发的新型磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制剂ALTO-101来治疗精神分裂症认知症状。 PDE4抑制剂已获批上市用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD ）和银屑病。有趣的是，PDE4酶在大脑中高表达，被认为是治疗神经系统疾病的潜在靶点。 Alto于2024年6月启动了ALTO-101的II期研究，计划招募约70名年龄在21至55岁精神分裂症和明显认知障碍的患者。预计2025年下半年将获得主要数据。 在I期研究中，该候选药物对认知和与认知功能相关的脑电图(EEG)测量结果表现出积极作用。该公司报告称，ALTO-101透皮制剂比口服制剂具有更大的全身药物暴露量。透皮ALTO-101将在Ⅱ期试验中进行测试。 MK-8189 PDE10A是一种主要存在于纹状体多巴胺能神经元中的磷酸二酯酶，可终止多巴胺与D1和D2受体结合所诱导的细胞内信号，因此，被认为是治疗精神分裂症的潜在靶点。 默沙东也在开发的治疗精神分裂症的强效选择性PDE10A抑制剂MK-8189。MK-8189在随机概念验证临床试验的初步结果表明：与安慰剂相比，MK-8189在治疗4周后患者PANSS总分相对于基线的变化呈改善趋势。目前正处于Ⅱb期临床开发阶段。 延伸阅读：辉瑞、武田、灵北“三连败”后：默沙东MK-8189初步看到更广泛潜力 Iclepertin 勃林格殷格翰正在开发一种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂iclepertin，用于治疗与精神分裂症相关的认知症状。GlyT1被认为在调节抑制性和兴奋性神经传递方面发挥重要作用。 Ⅱ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，Iclepertin 2-25 mg剂量组患者的认知功能均较基线改善，其中10 mg和25 mg组患者的认知功能改善幅度最大。所有剂量的Iclepertin总体安全性及耐受性都是良好的。 iclepertin目前正在进行三项大型随机对照Ⅲ期临床试验研究，预计将于2025年公布结果。 505(b)(2)挑战者：最直接威胁 不过，对于百时美施贵宝，Cobenfy最为直接的挑战者可能是Terran Biosciences。 由于Cobenfy两种活性成分xanomeline和trospium都属于“老药”，化合物已失去专利保护。 Terran Biosciences公司正在通过开发xanomeline和trospium前药的组合，有望在未来挑战百时美施贵宝。 为了成功克服xanomeline和trospium的药代动力学局限性，Terran组建了一支由全球药物化学专家组成的团队，设计了10000多种新型前药。Terran的PK建模团队针对各种不同的配方设计和释放曲线开发了xanomeline和trospium的预测模型，以确定最佳药代动力学参数和比例。Terran利用200名化学家组成的团队合成了500多种前药，然后进行了临床前测试，包括285项体外研究和365项体内研究。 Terran目前正在开发Cobenfy的两种前药版本，一种是每日一次的口服候选药物TerXT，另一种是数月注射剂TerXT LAI。长效注射剂可以大大改善精神分裂症患者服药依从性问题。   Terran已通过505(b)(2)审批途径将TerXT提交给FDA申请，目前正在接受FDA审查。 Terran正计划分别针对两个版本启动两项I期试验，以确认安全性和药代动力学。不过，该公司仍需要等待百时美施贵宝的五年市场独占期结束，才能将其产品推向市场。新的制药化学实体从FDA批准开始，将获得五年的市场独占期，以防止仿制药竞争。 当药物的原始成分专利到期时，制药公司可以开发药物前体版本，以绕过原始药物配方或组合的任何其他专利。开发药物前体会创造一种新的可获得专利授权保护的分子，使公司能够重新获得该药物前体的20年专利保护。只要原始成分专利到期，药物前体就可以获得批准和上市，而不会受到原始药物配方其他专利的阻碍。 今年5月20日，Terran称已收到美国专利商标局 (USPTO) 专利权利要求保护全球首款xanomeline前药的物质成分专利申请通知。 备注：本文同时刊载于《医药经济报》，有删改。 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

▎药明康德内容团队报道 今日（10月10日）是世界精神卫生日。精神分裂症作为一种常见的严重精神疾病，再次引起广泛的关注。根据世界卫生组织（WHO）数据[1]，全球范围内约有2400万人正遭受着精神分裂症的折磨，即每300人中就有1人患有精神分裂症（0.32%）。尽管当下一些疗法可以有效控制某些症状，但仍有很大一部分患者对现有疗法无效，或出现不可接受的副作用。 精神分裂症新药开发难度大，失败率高，研发界一直期待能够在这一领域有新的突破。好消息是，随着科学研究的进展，这一领域已经迎来了诸多有希望的进展。本文将根据公开资料，整理当前在中国正在研发的部分精神分裂症产品管线，仅供读者参阅。（注：本文为不完全统计，仅盘点部分在中国正在开展临床研究的精神分裂症在研管线。） 图片来源：123RF 再鼎医药/百时美施贵宝：KarXT 作用机制：M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂 中国研发阶段：3期临床 KarXT（xanomeline-trospium）是一种毒蕈碱类抗精神病药物。该产品于今年9月27日获美国FDA批准，用于治疗成人精神分裂症。彼时FDA新闻稿指出，这是靶向胆碱能受体的首个抗精神病药物，也标志着数十年来首个治疗精神分裂症的新机制药物。KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。且与现有疗法不同，KarXT不会直接阻断多巴胺受体。在中国，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益。再鼎医药正在开展一项评估KarXT用于精神分裂症的3期桥接注册研究。 勃林格殷格翰：lclepertin（BI 425809） 作用机制：Gly-T1抑制剂 中国研发阶段：3期临床 Iclepertin是勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）管线中一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，通过抑制Gly-T1，改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退起到治疗作用。NMDA受体功能低下导致的谷氨酸能途径异常是精神分裂症发病的病理原因之一。目前该产品正在开展针对精神分裂症的全球3期临床，中国同步参与其中。2021年5月，FDA 基于一项2期临床试验的积极结果，授予lclepertin治疗精神分裂症的突破性疗法认定。同年6月，该产品在中国被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍（CIAS）。 中泽医药：ZZ6398 作用机制：D2/D3/5-HT1A/5-HT2A受体泛拮抗剂 中国研发阶段：2期临床 ZZ6398是一款D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四个受体泛拮抗剂，可通过合理D2/D3选择性和5-HT1A拮抗作用，来同时改善精神分裂阳性、阴性和认知症状。目前，中泽医药正在开展该产品针对精神分裂症患者的一项1b/2a期临床研究。 翰森制药：HS-10380片 作用机制：多靶点激动剂 中国研发阶段：2期临床 HS-10380是翰森制药神经系统疾病领域的研发项目之一，为一款D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂，对5-HT2A受体具显著拮抗作用，有望改善精神疾病患者的症状。根据药物临床试验登记与信息公示平台，翰森制药正在开展HS-10380片治疗急性期精神分裂症的一项2期临床研究，以及一项针对中国成年精神分裂症患者的1b/2期临床研究。 灵北制药/恩华药业：Lu AF35700/NHL35700 作用机制：小分子靶向药 中国研发阶段：2期临床 Lu AF35700是灵北公司（Lundbeck）开发的一款口服小分子药物，拟治疗难治性精神分裂症。公开资料显示，该产品可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体，对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体，其药理学机制有望减少锥体外系反应、高泌乳素血症等副作用的发生率。2021年11月，恩华药业与灵北达成合作，获得Lu AF35700在大中华区的独家权益。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价NHL35700治疗精神分裂症的2期临床试验正在进行中。 京新药业：JX11502MA片 作用机制：多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂 中国研发阶段：2期临床 公开资料显示，JX11502MA为京新药业在研的一款多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂，它同时对5-HT1A和5-HT2A受体具有拮抗作用，可以改善精神分裂症患者的情感淡漠。根据药物临床试验登记与信息公示平台，京新药业正在开展一项2b期和一项2c期临床研究，评估JX11502MA针对成人急性期精神分裂症的有效性和安全性。 绿叶制药：LY03020 作用机制：TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂 中国研发阶段：1期临床 LPM787000048马来酸盐缓释片（LY03020）为绿叶制药开发的一款痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂。目前，该产品针对精神分裂症和阿尔茨海默病精神病性障碍的1期临床研究均已启动。据公开资料，不同于已上市抗精分药物抑制突触后膜D2和5-HT2A受体的机制，新一代抗精分药物以激动突触前膜为特征。TAAR1和5-HT2CR双靶点作用机制可起到提高疗效，减少不良反应的作用，有望减少锥体外系反应（EPS）和代谢综合征等不良反应，并可显著改善精神分裂症阴性症状和认知症状等。 礼来/索元生物：DB103（pomaglumetad methionil） 作用机制：强效mGlu2/3受体激动剂 中国研发阶段：1期临床 DB103是索元生物从礼来公司（Eli Lilly and Company）引入的一款新药，是一种强效mGlu2/3受体 (mGlu2/3R)激动剂 (LY404039) 的甲硫氨酸前体药物，计划开发用于治疗精神分裂症。据索元生物官网介绍，LY404039的临床前特征显示了潜在的临床疗效，但在人体胃肠道中的生物利用度非常差。向LY404039添加氨基酸甲硫氨酸，可通过经由人肽转运蛋白（hPepT1）的主动转运作用，而提高口服生物利用度。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项DB103在早期精神分裂患者中的1b期研究已经完成。 恩华药业：NH300231肠溶片 作用机制：5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂 中国研发阶段：1期临床 NH300231是恩华药业研发的1类新药，为新一代非典型抗精神分裂症药物。它是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂，且对5-HT2A受体的拮抗活性明显高于多巴胺D2受体，同时能够抑制五羟色胺转运体活性。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，恩华药业正在开展一项1期临床研究，评估单次口服NH300231的安全性、耐受性和药代动力学特征。 旺山旺水生物医药/中国科学院上海药物研究所：TPN672 作用机制：双向调节多巴胺受体 中国研发阶段：1期临床 TPN672是一款在研抗精神分裂症药物，由中国科学院上海药物研究所和旺山旺水生物医药共同开发。公开信息显示，TPN672对多巴胺受体具有双向调节作用，并同时作用于5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体，从而起到平衡调节中枢神经系统功能的作用。它在临床前研究中表现出改善精神分裂症阴性症状和认知功能的作用。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品已经完成两项1期临床，还有一项评价TPN672片在精神分裂症患者的1b期临床研究目前状态为主动暂停。 默沙东（MSD）：MK-8189 作用机制：PDE10A选择性抑制剂 中国研发阶段：1期临床 MK-8189是一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）的选择性抑制剂。PDE10A在人脑纹状体中大量表达，而在其他组织中没有。纹状体的异常输出与精神分裂症阳性症状有关，包括精神病、幻觉和妄想。临床前研究表明，PDE10A抑制剂有可能缓解多巴胺能和谷氨酸能功能障碍，表明MK-8189除了精神病症状外，还可能对认知障碍具广谱活性。MK-8189已在精神分裂症患者中完成多项1期试验，在全球正在进行2期临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价MK-8189在健康中国受试者中的安全性、耐受性和药代动力学行为的多次给药临床研究已经完成。 旺山旺水生物：VV119胶囊 中国研发阶段：1期 VV119胶囊为一款化药1类新药，于2023年在中国获批IND。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，旺山旺水生物正在开展两项1期临床研究，分别评估单次和多次口服VV119胶囊，在中国成年健康受试者和精神分裂症患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。 翰森制药：HS-10509片 中国研发阶段：1期 HS-10509片为翰森制药在研的一款1类化药新药，目前正在开展针对中国精神分裂症成人患者的1期临床研究。 绿叶制药：LPM526000133富马酸盐胶囊（LY03017） 中国研发阶段：1期 绿叶嘉奥制药申报的LPM526000133富马酸盐胶囊已在中国获批临床，拟开发治疗精神分裂症阴性症状（NSS）、帕金森病精神病性障碍（PDP）相关的幻觉和妄想、阿尔茨海默病精神病性障碍（ADP）相关的幻觉和妄想。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，绿叶制药已针对该产品开展三项1期临床研究，评估其安全性、耐受性和药代动力学。 恩华药业：CY150112 中国研发阶段：1期临床 CY150112片是恩华药业正在研发的一款小分子药物（尚未披露靶点机制），于2020年在中国获批临床，开展精神分裂症的临床试验。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价CY150112片在成人健康受试者中滴定给药及多次给药的1b期临床研究正在招募中。 纽欧申医药：NS-136 作用机制：毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂 中国研发阶段：获批临床 NS-136片是纽欧申医药研发的一款新型选择性毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂（M4 PAM）。纽欧申医药此前新闻稿介绍，对M4受体进行正向调节是治疗精神分裂症的新作用机制，尤其是对阴性症状和认知功能损伤的改善被认为是精神分裂症治疗重要的进步。NS-136片此前已在澳大利亚启动1期临床研究。今年7月，该产品在中国获批IND，适应症为精神分裂症。 参考资料： [1]各公司官网及公开新闻稿 [2]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html [3]WHO官网. From https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schizophrenia 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。