Zenocutuzumab-zbco

摘要：肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，始终是人类健康的重大威胁，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比近 85%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫疗法显著提升了肺癌治疗效果，但仍有大量患者对免疫治疗不敏感，且初始响应患者易快速出现获得性耐药。双特异性抗体（bsAbs）能够同时结合两种不同抗原或表位，在增强抗肿瘤疗效的同时兼具良好安全性，成为新型抗肿瘤疗法的研究热点。目前，除已获批的阿米万他单抗（amivantamab）外，KN046、AK112、SHR-1701 三种新型双特异性抗体正处于 Ⅲ 期临床试验阶段，另有众多双特异性抗体处于Ⅰ/Ⅱ 期临床试验。本文将从双特异性抗体的结构、分类、作用机制入手，详细介绍其在非小细胞肺癌治疗中的相关临床试验，并探讨当前面临的挑战、潜在解决方案及未来展望，为临床医生和科研人员提供全面参考。 一、非小细胞肺癌治疗现状与双特异性抗体的崛起 肺癌是全球癌症死亡的 “头号杀手”，而非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌最主要的亚型，约占所有肺癌病例的 85%。过去 decade，靶向治疗和免疫治疗的出现极大改善了非小细胞肺癌患者的预后，但临床中仍面临两大关键问题：一是治疗耐药，许多患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗或免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后，会逐渐出现耐药现象，导致治疗失败；二是患者响应率低，仅有少数患者能从现有治疗中获得持久获益，大量患者对治疗无响应或响应时间短暂。 在此背景下，双特异性抗体（bsAbs）应运而生。早在 20 世纪 60 年代，Nisonoff 首次提出双特异性抗体的概念，将其定义为能同时结合两种不同抗原或表位的抗体。与传统单克隆抗体（mAb）相比，双特异性抗体凭借独特的 “双靶向” 能力，可精准作用于肿瘤微环境（TME）中的关键靶点，既能增强抗肿瘤效应，又能减少单一靶点治疗带来的耐药风险，为非小细胞肺癌治疗开辟了新路径。 2021 年 5 月 21 日，阿米万他单抗（amivantamab）在美国首次获批，用于治疗接受含铂化疗后进展的局部晚期或转移性 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌成人患者。这一里程碑事件标志着双特异性抗体正式进入非小细胞肺癌临床治疗领域。根据 ClinicalTrials.gov 数据，目前已有数十种双特异性抗体处于非小细胞肺癌相关临床试验阶段，涵盖不同靶点组合与治疗策略，展现出广阔的应用前景。二、双特异性抗体的生产与分类（一）双特异性抗体的生产技术演进 双特异性抗体的生产技术历经数十年发展，主要经历了杂交瘤技术、化学重组技术和基因工程技术三个阶段，各阶段技术特点与局限性各异： 图 1 双特异性抗体的发展历史图谱 杂交瘤技术：早期双特异性抗体主要通过杂交瘤技术构建，该技术将产生两种不同单克隆抗体的杂交瘤细胞（杂交瘤 A 产生 mAb A，杂交瘤 B 产生 mAb B）进行体细胞融合，形成四源杂交瘤细胞（quadroma），进而分泌双特异性抗体。然而，这种方法存在明显缺陷：一方面，两种重链和轻链的随机配对会产生 10 种可能的分子构型，其中仅 1 种为功能性双特异性抗体，导致目标抗体产量极低；另一方面，重链与轻链的错误组装易引发免疫副作用，限制其临床应用（图 2A）。 化学重组技术：化学重组技术通过酶解将两种不同单克隆抗体拆解为片段，再利用化学交联剂（如双砜交联剂、双马来酰亚胺等）将片段重新连接，形成双特异性抗体。早期化学重组技术常导致抗体失活、解折叠或聚集，但随着生物偶联技术和点击化学技术的发展，该技术在双特异性抗体 - 药物偶联物（bsADCs）的构建中展现出优势，可实现更高产量、更稳定均一的双特异性抗体制备（图 2B）。 基因工程技术：随着基因工程技术的快速发展，其凭借能降低抗体免疫原性、提高耐受性、增强特异性活性（如改善抗原亲和力、调节药代动力学、优化效应功能）等优势，成为当前双特异性抗体制备的主流技术。基因重组和蛋白质工程是构建双特异性抗体的主要基因工程技术，通过对抗体基因进行改造和重组，可在不同平台上构建出多样化的双特异性抗体。目前，已获批或处于临床试验阶段的双特异性抗体，绝大多数通过基因工程技术构建（图 2C）。 图 2 双特异性抗体制备的三种策略（A）杂交瘤细胞融合构建双特异性抗体：产生 mAb A 的杂交瘤 A 与产生 mAb B 的杂交瘤 B 融合，形成分泌双特异性抗体的四源杂交瘤细胞；（B）化学偶联构建双特异性抗体：通过酶解获得两种单克隆抗体片段，再利用化学交联剂连接形成双特异性抗体；（C）基因工程构建双特异性抗体：通过基因重组和蛋白质工程技术，将两种单克隆抗体片段在不同平台重组，构建出对称 IgG 亚型、不对称 IgG 亚型和非 IgG 亚型双特异性抗体。（二）双特异性抗体的结构分类 根据是否含有 Fc 片段，双特异性抗体可分为IgG 样双特异性抗体和非 IgG 样双特异性抗体两大类，二者在结构、特性和功能上存在显著差异： IgG 样双特异性抗体：以完整 IgG 结构为基础，含有 Fc 片段，因此具有更好的溶解性、稳定性和更长的半衰期。同时，Fc 片段可介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），进一步增强肿瘤杀伤效果。根据结构对称性，IgG 样双特异性抗体又可分为对称型和不对称型，其中不对称型占绝大多数。常见的 IgG 样双特异性抗体构建平台包括 CrossMab、Knobs-into-Holes（KiH，洞 - 入 - 栓）、Triomab 四源杂交瘤、DuoBody、双可变域免疫球蛋白（DVD-Ig）等（表 1）。 非 IgG 样双特异性抗体：以单链可变片段（scFv）为基础，不含 Fc 片段，具有分子量小、组织穿透性强的优势，但同时存在半衰期短、结构不稳定、表达量低的缺陷。常见的非 IgG 样双特异性抗体构建平台包括双亲和重定向蛋白（DART）、双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）、串联双抗体（TandAbs）、双纳米抗体（bi-Nanobody）等（表 1）。 表 1 不同平台双特异性抗体的特性及相关临床抗体 三、双特异性抗体在非小细胞肺癌中的作用机制 双特异性抗体通过多样化的作用机制发挥抗肿瘤效应，根据治疗策略可分为免疫治疗型双特异性抗体和靶向治疗型双特异性抗体两大类，不同类型抗体的作用机制各有侧重（图 3）。 图 3 本文综述框架图免疫治疗型双特异性抗体包括结合双免疫调节分子（如 PD-(L) 1×CTLA-4、PD-(L) 1×TIM-3 等）、连接免疫细胞与肿瘤细胞（如 CD3×EpCAM、CD3×CEA 等）的抗体；靶向治疗型双特异性抗体包括阻断双信号通路（如 EGFR×c-MET、HER2×HER3 等）的抗体及双特异性抗体 - 药物偶联物（bsADCs）；此外，双特异性抗体还可与化疗、靶向治疗、免疫治疗联合应用（一）免疫治疗型双特异性抗体：重塑肿瘤免疫微环境 免疫治疗型双特异性抗体主要通过调节肿瘤免疫微环境、激活抗肿瘤免疫反应发挥作用，具体包括以下两种机制： 结合双免疫调节分子，恢复 T 细胞活性：肿瘤细胞可通过上调免疫检查点分子（如 PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3 等）逃避免疫系统攻击。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽能阻断单一检查点通路，但响应率仅约 20%，且易引发耐药。双特异性抗体可同时结合两种免疫调节分子，一方面增强免疫抑制通路阻断效果，另一方面减少单一药物联合使用带来的毒性（图 4A）。 常见的靶点组合包括： PD-(L)1×CTLA-4：PD-1/PD-L1 通路可抑制 T 细胞活性，CTLA-4 通路可竞争性结合 CD80/CD86 分子抑制 T 细胞激活，二者在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中常共表达。KN046（PD-L1×CTLA-4）、AK104（PD-1×CTLA-4）等双特异性抗体，可同时阻断两条通路，在增强抗肿瘤效应的同时，降低传统 ICIs 联合治疗的毒性。例如，AK104 治疗非小细胞肺癌的 Ⅲ 级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅 11.3%，远低于纳武利尤单抗（抗 PD-1）联合伊匹木单抗（抗 CTLA-4）的 34.0%。 PD-(L)1×TIM-3：TIM-3 是耗竭 CD8+T 细胞的标志物，在抗 PD-1 治疗耐药患者中表达上调。AZD7789（PD-1×TIM-3）可同时阻断 PD-1 和 TIM-3 通路，在临床前模型中实现肿瘤消退，为抗 PD-1 耐药患者提供新选择。 PD-(L)1×LAG-3：LAG-3 在 41.5% 的非小细胞肺癌患者 TILs 中表达，可增强调节性 T 细胞（Tregs）的抑制功能、抑制 CD8 + 效应 T 细胞功能。MGD013（PD-1×LAG-3）可恢复耗竭 T 细胞功能，其治疗非小细胞肺癌的 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率为 18%，安全性良好。 此外，双特异性抗体还可结合免疫检查点与非检查点分子（如 PD-(L) 1×VEGF、PD-(L) 1×TGF-β）。例如，AK112（PD-1×VEGF）可同时阻断 PD-1 通路（激活免疫）和 VEGF 通路（抑制肿瘤血管生成），在 Ⅲ 期临床试验中，其治疗 PD-L1 阳性晚期非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）达 50%，中位无进展生存期（mPFS）达 11.14 个月，显著优于帕博利珠单抗（ORR 38.5%，mPFS 5.82 个月）。 连接免疫细胞与肿瘤细胞，定向杀伤肿瘤：此类双特异性抗体可同时结合 T 细胞表面的 CD3 分子和肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原（TAAs）/ 肿瘤特异性抗原（TSAs），将 T 细胞重定向至肿瘤细胞表面，激活 T 细胞并形成免疫突触，促使 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，最终实现肿瘤细胞裂解（图 4B，图表来源：原文 Figure 4）。由于其作用不依赖于 MHCⅠ 类分子表达，可克服肿瘤因 MHCⅠ 类分子丢失导致的免疫逃逸。 常见的靶点组合包括： CD3×EpCAM：EpCAM 在 86.5% 的非小细胞肺癌患者中表达，可促进肿瘤细胞增殖。卡妥索单抗（Catumaxomab，CD3×EpCAM）是首个获批的双特异性抗体，虽因商业原因退市，但为后续 CD3×TAAs 类双特异性抗体研发奠定基础。 CD3×CEA：CEA 是常见肿瘤标志物，在非小细胞肺癌中高表达，参与肿瘤细胞增殖、黏附与迁移。CEA TCB（CD3×CEA）通过单域结合 CD3ε 链，可在肿瘤内激活 T 细胞，将 “免疫冷肿瘤” 转化为 “免疫热肿瘤”，目前处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段（NCT03337698），为非小细胞肺癌治疗提供新方向。（二）靶向治疗型双特异性抗体：阻断肿瘤信号通路 靶向治疗型双特异性抗体主要通过阻断肿瘤细胞生长依赖的关键信号通路，或通过抗体 - 药物偶联形式精准递送细胞毒性药物，实现肿瘤杀伤，具体包括以下两种机制： 阻断双信号通路，克服治疗耐药：肿瘤细胞的存活与增殖常依赖多条信号通路，单一靶点抑制剂易导致肿瘤通过激活替代通路产生耐药。双特异性抗体可同时靶向两条关键信号通路，抑制下游信号传导，从而增强抗肿瘤效应并克服耐药（图 4C）。 常见的靶点组合包括： EGFR×c-MET：EGFR 是非小细胞肺癌重要驱动基因，约 15% 患者存在 EGFR 突变；c-MET 是 proto - 癌基因，其扩增或 exon 14 跳跃突变是 EGFR-TKI 耐药的重要原因。阿米万他单抗（amivantamab，EGFR×c-MET）通过同时结合 EGFR 和 c-MET，抑制下游信号通路，还可通过 Fc 片段介导 NK 细胞的 ADCC 效应增强杀伤。在 Ⅰ 期临床试验（NCT02609776）中，其治疗 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌的 ORR 达 40%，mPFS 为 8.3 个月，mOS 为 22.8 个月，成为首个获批用于该类患者的双特异性抗体。此外，MCLA-129（EGFR×c-MET）通过增强 ADCC 和 ADCP 效应，可克服 c-MET 信号非依赖性 EGFR-TKI 耐药，目前处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段。 HER2×HER3：HER3 虽酪氨酸激酶活性弱，但可与 HER2 形成异二聚体激活下游通路，在含 NRG1 融合的非小细胞肺癌中（尤其是浸润性黏液腺癌，发生率 10%-30%）发挥关键作用。Zenocutuzumab（MCLA-128，HER2×HER3）通过 “锚定 - 阻断” 机制，一方面通过 HER2 臂锚定肿瘤细胞提高 HER3 抗体浓度，另一方面通过 HER3 臂阻断 NRG1 结合，抑制信号通路激活。在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT02912949）中，其治疗 NRG1 融合非小细胞肺癌的 ORR 达 35%，为该类罕见突变患者提供有效治疗选择。 MET×MET：REGN5093 通过同时结合 MET 的两个不同表位，抑制 MET 驱动的肿瘤细胞生长。在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT04077099）中，2000mg 剂量组治疗 MET 异常非小细胞肺癌的部分缓解率为 16.7%，展现出一定抗肿瘤活性，但仍需更多临床试验验证其疗效。 双特异性抗体-药物偶联物（bsADCs）：精准递送细胞毒性药物：bsADCs 由双特异性抗体通过化学连接子与细胞毒性药物偶联而成，兼具双特异性抗体的精准靶向性和细胞毒性药物的强效杀伤性，可增强肿瘤细胞内药物递送效率，减少对正常细胞的毒性（图 4D）。 目前在非小细胞肺癌领域研究较多的 bsADCs 包括： BL-B01D1（EGFR×HER3 bsADC）：由 EGFR×HER3 双特异性抗体（SI-B001）与拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂（Ed-01）通过组织蛋白酶 B 可切割连接子偶联而成。在 Ⅰ 期临床试验（NCT05194982）中，其治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌的 ORR 达 63.2%，DCR 达 89.5%；治疗 EGFR 野生型非小细胞肺癌的 ORR 达 44.0%，DCR 达 94.0%，展现出广谱且强效的抗肿瘤活性。 CBP-1008（FRα×TRPV6 bsADC）：FRα 和 TRPV6 在肺癌中高表达，CBP-1008 对 FRα 具有更高结合亲和力。在 Ⅰa/Ⅰb 期临床试验（NCT04740398）中，其治疗铂耐药卵巢癌的 ORR 达 25.6%，DCR 达 62.2%，安全性可控。鉴于 FRα 和 TRPV6 在非小细胞肺癌中的高表达，未来有望开展针对非小细胞肺癌的临床试验，为患者提供新选择。 图 4 双特异性抗体治疗非小细胞肺癌的作用机制（A）桥接双免疫调节分子恢复 T 细胞活性：双特异性抗体结合 T 细胞表面的两个免疫调节分子，恢复耗竭 T 细胞活性，启动抗肿瘤免疫反应；（B）重定向 T 细胞至肿瘤细胞：双特异性抗体结合 T 细胞表面 CD3 和肿瘤细胞表面 TAA，激活 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，裂解肿瘤细胞；（C）抑制双信号通路：双特异性抗体靶向肿瘤细胞表面两条信号通路的受体，抑制下游信号传导，诱导肿瘤细胞死亡；（D）双特异性抗体 - 药物偶联物（bsADC）递送细胞毒性药物：bsADC 结合肿瘤细胞后释放细胞毒性药物，实现肿瘤细胞精准杀伤四、双特异性抗体在非小细胞肺癌中的临床应用：从单药到联合治疗（一）双特异性抗体单药治疗：为耐药患者提供新选择 目前已有多款双特异性抗体在非小细胞肺癌单药治疗中展现出良好疗效，尤其为靶向治疗或免疫治疗耐药患者提供了新的治疗方向。根据已公布的临床试验数据，不同靶点双特异性抗体的单药疗效与安全性存在差异（表 2）。 表 2 双特异性抗体单药治疗非小细胞肺癌的已公布结果临床试验 从表中数据可见，阿米万他单抗在 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌中表现突出，ORR 达 40%，且 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率仅 6.0%，安全性良好；SHR-1701在 PD-L1 阳性患者中 ORR 达 44.2%，展现出优异的免疫调节活性；BL-B01D1作为 bsADC，在 EGFR 突变和野生型患者中均有良好疗效，尤其 EGFR 突变患者 ORR 达 67.5%，为不同 EGFR 状态患者提供了新选择。（二）双特异性抗体联合治疗：进一步提升疗效 鉴于单药治疗仍存在响应率有限、部分患者耐药等问题，双特异性抗体联合化疗、靶向治疗或免疫治疗成为研究热点，通过协同作用进一步提升疗效（表 5）。 双特异性抗体 + 化疗：化疗可通过杀伤肿瘤细胞释放肿瘤抗原，增强免疫应答，与双特异性抗体形成协同效应。目前多款双特异性抗体联合化疗的方案已进入临床试验，部分已获得突破性进展。 AK112 + 化疗：AK112（PD-1×VEGF）联合培美曲塞和卡铂，于 2024 年 5 月首次获批用于 EGFR 突变且 TKI 治疗进展的局部晚期 / 转移性非鳞非小细胞肺癌。在 Ⅲ 期临床试验（HARMONi-A）中，AK112 联合化疗的 ORR 达 50.6%，DCR 达 93.1%，显著优于安慰剂联合化疗（ORR 35.4%，DCR 83.2%）；尽管 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率为 54.0%，但低于阿替利珠单抗（抗 PD-L1）联合贝伐珠单抗（抗 VEGF）和化疗的 60.4%，安全性更优。 KN046 + 化疗：KN046（PD-L1×CTLA-4）联合铂类双药化疗作为一线治疗，在 Ⅱ 期临床试验（NCT04054531）中，ORR 达 50.6%，DCR 达 87.7%，2 年随访显示 mOS 超过 2 年，且 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率仅 25.3%，安全性良好，为非小细胞肺癌一线治疗提供新方案。 阿米万他单抗 + 化疗：在 Ⅲ 期临床试验（NCT04538664）中，阿米万他单抗联合化疗治疗 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌的 ORR 达 73.0%，mPFS 达 12.9 个月，显著优于单纯化疗（ORR 43.0%，mPFS 6.9 个月）；在另一项 Ⅲ 期临床试验（NCT04988295）中，其联合化疗治疗奥希替尼耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌的 ORR 达 64.0%，mPFS 达 6.3 个月，同样优于单纯化疗（ORR 36.0%，mPFS 4.2 个月），但需注意其 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率较高（72%-75%），临床应用中需加强不良反应管理。 双特异性抗体 + 靶向治疗：双特异性抗体与靶向药物联合，可从不同机制阻断肿瘤信号通路，增强抗肿瘤效应，尤其在克服靶向治疗耐药方面具有优势。 AK104 + 安罗替尼：AK104（PD-1×CTLA-4）联合安罗替尼（多靶点 TKI），在 Ⅰb/Ⅱ 期临床试验（NCT04646330）中，治疗 PD-L1 TPS≥1% 的非小细胞肺癌患者的 ORR 达 62.5%，DCR 达 100%，其中非鳞非小细胞肺癌患者 ORR 达 80.0%，且仅 1 例患者出现 Ⅲ 级 TRAEs（6.0%），安全性优异。 阿米万他单抗 + 拉泽替尼：拉泽替尼是第三代 EGFR-TKI，阿米万他单抗联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌，在 Ⅲ 期临床试验（NCT04487080）中，ORR 达 86.0%，mPFS 达 23.7 个月，显著优于传统治疗；在 CHRYSALIS-2 试验中，其治疗罕见 EGFR 突变非小细胞肺癌的 ORR 达 52.0%，mPFS 达 11.1 个月，为罕见突变患者提供了有效治疗选择。 双特异性抗体 + 免疫治疗：目前该领域研究较少，主要探索双特异性抗体与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合应用。例如，REGN7075（EGFR×CD28）联合西米普利单抗（抗 PD-1），在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT04626635）中，18 例患者的 TRAEs 发生率为 78.0%，未出现 Ⅲ 级及以上 TRAEs，安全性可控，但因入组人数较少， antitumor efficacy 仍需进一步验证。 表 5 双特异性抗体联合治疗非小细胞肺癌的已公布结果临床试验 五、双特异性抗体治疗非小细胞肺癌面临的挑战与解决方案 尽管双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中展现出显著优势，但临床应用中仍面临诸多挑战，需通过技术创新和策略优化逐步解决。（一）“靶向脱瘤” 毒性导致副作用增加 部分肿瘤相关抗原（TAAs）不仅表达于肿瘤细胞，在正常组织中也有低水平表达，双特异性抗体结合正常细胞上的抗原后，可能引发 “靶向脱瘤（on-target off-tumor）” 毒性，增加治疗相关副作用。例如，EpCAM 在正常上皮细胞中也有表达，CD3×EpCAM 双特异性抗体可能导致正常上皮细胞损伤，引发胃肠道反应等副作用。 针对这一问题，目前主要有两种解决方案：一是挖掘肿瘤特异性更高的靶点，例如受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR1）、Notch 信号通路成员等，这些靶点在肿瘤细胞中高表达，正常组织中低表达或不表达，可减少对正常细胞的损伤；二是开发 “掩蔽技术（masking technology）”，通过在双特异性抗体上连接可被肿瘤微环境（TME）中蛋白酶切割的掩蔽片段（如 XTEN 掩蔽剂），使抗体在正常组织中处于 “失活” 状态，进入肿瘤微环境后，掩蔽片段被蛋白酶切割，抗体恢复活性并结合肿瘤抗原，实现精准杀伤。目前基于掩蔽技术的药物（如 CX-904、JANX008、TAK186 等）已进入 Ⅰ 期临床试验阶段，有望降低 “靶向脱瘤” 毒性。（二）肿瘤微环境抑制与 TILs 浸润不足限制疗效 非小细胞肺癌的肿瘤微环境（TME）常处于免疫抑制状态，且部分患者肿瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量不足（即“免疫冷肿瘤”），导致双特异性抗体无法有效激活抗肿瘤免疫反应，限制疗效发挥。例如，抗 PD-(L) 1 双特异性抗体在 TILs 缺乏的患者中响应率显著降低。 为改善这一状况，可采取以下策略：一是联合放疗（RT），放疗可通过杀伤肿瘤细胞释放肿瘤抗原，促进 T 细胞浸润，将 “免疫冷肿瘤” 转化为 “免疫热肿瘤”。临床前研究显示，在 Lewis 肺癌小鼠模型中，双特异性抗体（BA）联合放疗的肿瘤抑制效果显著优于单药治疗，且能延长小鼠生存期；二是联合免疫调节剂，例如将双特异性抗体与抗 PD-(L) 1 抑制剂联合，可进一步逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强 T 细胞活性。目前已有多项双特异性抗体联合放疗或免疫调节剂的临床试验正在开展，有望为 TILs 浸润不足的患者提供新选择。（三）免疫原性增加导致 TRAEs 发生率上升 双特异性抗体的结构复杂性（如异源重链/轻链、突变位点等）可能导致其产生免疫原性，引发机体产生抗药物抗体（ADAs），不仅可能中和抗体活性，还可能激活免疫系统，增加治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率。例如，阿米万他单抗静脉输注时，约 60% 患者出现输液相关反应（IRRs），部分患者因严重 IRRs 需调整治疗方案。 针对这一问题，可通过以下方式优化：一是优化给药方式与剂型，例如开发皮下注射剂型，减少药物与免疫系统的直接接触。研究显示，皮下注射阿米万他单抗的 IRRs 发生率降至 13.0%，且能维持与静脉输注相当的疗效；二是建立免疫原性风险评估体系，通过分析抗体结构、患者免疫状态等因素，提前预测免疫原性风险，指导临床用药选择，减少 TRAEs 发生。（四）生物标志物研究不足影响患者精准筛选 目前双特异性抗体相关生物标志物研究仍处于起步阶段，缺乏有效的生物标志物指导患者筛选，导致部分可能获益的患者未接受治疗，而不适合的患者接受治疗后不仅无效，还可能面临副作用风险。例如，PD-(L) 1 表达水平虽是免疫治疗常用生物标志物，但在双特异性抗体治疗中，其预测价值有限，部分 PD-L1 阴性患者仍能从治疗中获益。 为解决这一问题，需加强生物标志物探索：一是利用空间多组学技术，通过分析肿瘤微环境中细胞组成、分子表达等空间分布特征，挖掘与双特异性抗体疗效相关的生物标志物。例如，研究发现 CD74 高表达患者接受 AK104 治疗的 PFS 和 OS 更优，CD8 高表达患者接受 KN046 治疗的 mOS 更长，这些标志物有望用于患者筛选；二是监测外周血标志物，例如 EGFR 配体（如双调蛋白 AREG）表达水平与阿米万他单抗疗效相关，通过检测外周血中配体表达，可辅助预测治疗响应，实现精准治疗。（五）耐药问题未得到足够关注 与传统治疗类似，双特异性抗体治疗后也会出现耐药现象，但目前关于非小细胞肺癌患者双特异性抗体耐药的机制研究较少，缺乏有效的应对策略。双特异性抗体耐药可能与以下因素相关：一是T 细胞耗竭，长期使用双特异性抗体可能导致 T 细胞持续激活，逐渐进入耗竭状态，失去抗肿瘤能力；二是肿瘤微环境进一步恶化，治疗后肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如 Tregs、M2 型巨噬细胞）增多，抑制 T 细胞活性；三是靶点突变或表达下调，例如 EGFR 突变、c-MET 表达下调等，导致双特异性抗体无法有效结合靶点。 针对耐药问题，未来需重点开展两方面工作：一是深入研究耐药机制，通过收集耐药患者的肿瘤组织和血液样本，利用基因组学、转录组学等技术分析耐药相关分子变化，明确耐药机制；二是开发新一代药物，例如三特异性抗体（tsAbs），可同时结合三个靶点，通过更复杂的作用机制克服双特异性抗体耐药，目前已有多款三特异性抗体进入临床前研究阶段，有望成为解决耐药的新方向。（六）缺乏头对头临床试验验证优越性 尽管双特异性抗体理论上比两种单克隆抗体联合治疗更具优势（如减少靶点竞争、降低毒性等），但目前缺乏头对头临床试验比较二者疗效与安全性，无法充分验证双特异性抗体的优越性。例如，AK104（PD-1×CTLA-4）的 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率（11.3%）低于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（34.0%），但二者疗效对比仍需头对头试验验证。 未来需开展更多头对头临床试验，通过直接比较双特异性抗体与传统联合治疗的疗效、安全性及长期获益，为临床治疗方案选择提供更充分证据。同时，还需积累长期随访数据，分析双特异性抗体的长期疗效与安全性，为其在临床中的广泛应用奠定基础。六、双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中的未来展望 随着技术不断进步和临床研究深入，双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中的应用前景将更加广阔，未来可能在以下方向取得突破：（一）靶点组合多样化，覆盖更多治疗场景 目前双特异性抗体的靶点组合主要集中于 PD-(L) 1×CTLA-4、EGFR×c-MET 等经典组合，未来将进一步拓展靶点范围，开发更多新型靶点组合，覆盖不同分子分型、不同治疗阶段的非小细胞肺癌患者。例如，针对 KRAS 突变、ROS1 融合等罕见靶点的双特异性抗体，针对肿瘤微环境中免疫抑制分子（如 IDO、ARG1）的双特异性抗体，以及同时靶向免疫检查点和肿瘤代谢相关分子的双特异性抗体，有望为更多患者提供治疗选择。（二）联合治疗策略优化，提升疗效与安全性 未来将进一步优化双特异性抗体联合治疗策略，除已有的联合化疗、靶向治疗外，还将探索联合放疗、溶瘤病毒、CAR-T 细胞治疗等新型联合方案，通过多机制协同作用，进一步提升疗效。同时，将通过剂量调整、给药顺序优化等方式，减少联合治疗的副作用，提高患者耐受性。例如，双特异性抗体联合放疗的方案，有望在增强疗效的同时，通过精准放疗减少对正常组织的损伤，降低副作用发生率。（三）技术创新推动药物升级，解决现有痛点 随着基因工程、蛋白质工程等技术的发展，双特异性抗体的药物形式将不断升级，例如开发更稳定、半衰期更长的非 IgG 样双特异性抗体，通过糖基化修饰、Fc 片段改造等方式增强抗体效应功能，利用纳米技术提高抗体的肿瘤穿透性等。这些技术创新将有效解决当前双特异性抗体面临的 “靶向脱瘤” 毒性、免疫原性、肿瘤穿透性差等问题，推动药物性能提升。（四）精准治疗水平提升，实现个体化治疗 随着生物标志物研究深入，未来将建立完善的双特异性抗体疗效预测体系，通过检测患者肿瘤组织中靶点表达、免疫细胞组成、基因变异等多维度指标，实现患者精准分层，为不同患者制定个体化治疗方案。例如，CD74 高表达患者优先选择 AK104，CD8 高表达患者优先选择 KN046，EGFR 配体高表达患者优先选择阿米万他单抗，通过精准筛选提高治疗响应率，减少无效治疗。（五）拓展至早期治疗阶段，改善长期预后 目前双特异性抗体主要用于晚期非小细胞肺癌治疗，未来将逐步拓展至早期和局部晚期患者，例如用于新辅助治疗、辅助治疗，通过术前缩小肿瘤、术后清除微小残留病灶（MRD），降低复发风险，改善患者长期预后。例如，SHR-1701 联合化疗作为非小细胞肺癌新辅助治疗的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT04580498）已显示出良好前景，ORR 达 58.0%，未来有望成为新辅助治疗的重要选择。七、结论 肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，非小细胞肺癌的治疗始终面临巨大挑战。双特异性抗体凭借其独特的 “双靶向” 能力，在克服治疗耐药、提升患者响应率、降低治疗毒性等方面展现出显著优势，已成为非小细胞肺癌治疗领域的重要研究方向。目前，阿米万他单抗已获批用于 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌，KN046、AK112、SHR-1701 等双特异性抗体处于 Ⅲ 期临床试验阶段，众多药物处于早期临床研究，为患者带来新的治疗希望。 然而，双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中仍面临 “靶向脱瘤” 毒性、肿瘤微环境抑制、免疫原性、生物标志物缺乏、耐药等挑战，需通过挖掘新型靶点、开发掩蔽技术、联合放疗、加强生物标志物研究、探索耐药机制等方式逐步解决。未来，随着技术创新、联合治疗策略优化和精准治疗水平提升，双特异性抗体将在非小细胞肺癌治疗中发挥更重要作用，不仅覆盖更多治疗场景，还将拓展至早期治疗阶段，为患者带来长期生存获益，推动非小细胞肺癌治疗进入新的时代。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

盖伦奖（Prix Galien Award）由法国药物学家Roland Mehl于1969年创立，是生物医药与医疗技术领域重要奖项，被誉为“医药界的诺贝尔奖”，其抗癌类提名更是全球肿瘤药物创新的风向标。该奖项入围门槛明确：药品或生物技术需近5年内获美国药监局（FDA）批准上市，且能显著改善人类健康。 盖伦奖入围名单既是当下肿瘤治疗技术的“成绩单”，也是未来癌症治疗革命的“路线图”——正通过技术融合（如ADC+放疗）、资源整合（资本与研发协同）、临床范式迭代（精准治疗与联合方案），重塑从实验室到病床的全链条医疗生态。随着基因疗法、纳米机器人等颠覆性技术的介入，未来癌症治疗有望从“延长生命”迈向“功能性治愈”。 2025年美国盖伦奖（Prix Galien USA）已于8月11日公布最终入围名单，一批疗效卓越、能改善患者预后的抗癌“新武器”上榜。全球肿瘤医生网小编更新了上榜名单，不妨看看今年有哪些重磅抗癌新药/新技术上榜，以供癌友们参考。 2025年盖伦奖抗癌领域入围名单盘点，涵盖肺癌、胰腺癌、卵巢癌、脑瘤等十大癌种 抗癌入围名单速览 （一）西达基奥仑赛（CARVYKTI®） 药物简介 ① 药物名称 ：西达基奥仑赛（CARVYKTI®，cilta-cel）。 ② 作用靶点 ：BCMA。 ③ 适应证 ：复发或难治性多发性骨髓瘤。 ④ 研发公司 ：传奇生物、强生创新制药。 ③ 获批时间 ：2024年8月27日（中国）、2024年4月5日（美国）。 药物详情 西达基奥仑赛是一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，具有多重里程碑意义：它是 首款获美国FDA批准的国产CAR-T疗法 ，也是 我国获批的第6款CAR-T产品，更是目前全球唯一获批用于多发性骨髓瘤二线治疗的BCMA靶向疗法 。 2024年4月5日，获美国FDA批准，用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）；同年8月27日，中国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了西达基奥仑赛，用于既往接受过1种免疫调节剂和1种蛋白酶抑制剂治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗。 （二）替吉单抗（TECVAYLI®） 药物简介 ① 药物名称 ：替吉单抗（teclistamab，TECVAYLI®）。 ② 作用靶点 ：BCMA/CD3。 ③ 适应证 ：复发或难治性多发性骨髓瘤。 ④ 研发公司 ：杨森。 ③ 获批时间 ：2022年10月25日。 药物详情 替吉单抗（teclistamab，TECVAYLI®）是强生旗下杨森公司研发的一款BCMA/CD3双特异性抗体药物，2022年10月25日，获美国FDA批准，用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤，这些患者曾经接受过四种及以上治疗手段，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体，并且疾病仍然出现进展。。 （三）替吉妥单抗（TALVEY®） 药物简介 ① 药物名称 ：替吉妥单抗（talquetamab，TALVEY®）。 ② 作用靶点 ：GPRC5D/CD3。 ③ 适应证 ：复发或难治性多发性骨髓瘤。 ④ 研发公司 ：杨森公司。 ③ 获批时间 ：2023年8月。 药物详情 替吉妥单抗（talquetamab，TALVEY®）是一种人源化免疫球蛋白G4（IgG4）双特异性抗体，通过与T细胞上的CD3和表达GPRC5D的细胞结合，阻止肿瘤生长并使已建立的肿瘤消退。 2023年8月，获美国FDA加速批准，用于复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者的治疗，这些患者既往接受过至少4种疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。 （四）瑞维美尼（Revuforj®） 药物简介 ① 药物名称 ：瑞维美尼（revumenib，Revuforj®）。 ② 作用靶点 ：menin蛋白。 ③ 适应证 ：急性白血病。 ④ 研发公司 ：Syndax Pharmaceuticals。 ③ 获批时间 ：2024年11月15日。 药物详情 瑞维美尼是一款Menin抑制剂，2024年11月15日获美国FDA批准，用于成人和1岁以上儿童患者KMT2A（赖氨酸甲基转移酶2A基因）易位的复发或难治性急性白血病的治疗。2025 年，FDA 又授予其补充新药申请（sNDA）优先审查资格，用于治疗复发或难治性 NPM1 突变急性髓系白血病，若能顺利获批，其适应症将进一步扩展。 （五）盐酸阿思尼布片（Scemblix®） 药物简介 ① 药物名称 ：盐酸阿思尼布片（Asciminib，Scemblix®，信倍立®）。 ② 适应证 ：Ph阳性慢性粒细胞白血病、Ph阳性慢性髓细胞白血病。 ③ 研发公司 ：诺华。 ④ 获批时间 ：2024年10月29日（美国）、2025年5月14日（中国）。 药物详情 阿思尼布（asciminib）是一种针对慢性髓细胞白血病（CML）的靶向治疗药物，2024年10月29日，获FDA批准，用于成人新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML）慢性期的治疗。2025年5月14日，该药在中国获批，用于成人新诊断的费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病（Ph+CML）慢性期（CP）的治疗。 近日，更是传来好消息，根据国家医保局发布的《2025年国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录及商业健康保险创新药品目录调整工作方案》，阿思尼布有望进入2025新版医保目录。 （六）泽妥珠单抗（BIZENGRI®） 药物简介 ① 药物名称 ：泽妥珠单抗（zenocutuzumab，BIZENGRI®）。 ② 作用靶点 ：HER2/HER3。 ③ 适应证 ：转移性非小细胞肺癌、胰腺腺癌。 ④ 研发公司 ：Merus。 ③ 获批时间 ：2024年12月4日。 药物详情 泽妥珠单抗（zenocutuzumab，BIZENGRI®）是由Merus公司开发的一款HER2/HER3双特异性抗体药物，可针对NRG1融合发挥治疗作用。 2024年12月4日，获美国FDA加速批准上市，用于治疗携带神经调节蛋白1（NRG1）基因融合的晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）或胰腺腺癌成人患者，这些患者的癌症在之前的治疗中已经进展。它是 FDA批准的首个也是唯一一个专门针对这一患者群体的治疗药物 。 （七）Tarlatamab（IMDELLTRA®） 药物简介 ① 药物名称 ：Tarlatamab（IMDELLTRA®）。 ② 作用靶点 ：DLL3/CD3。 ③ 适应证 ：广泛期小细胞肺癌。 ④ 研发公司 ：安进公司。 ③ 获批时间 ：2024年5月16日。 药物详情 Tarlatamab是一种双特异性T细胞接合剂（BiTE）的免疫治疗方法，可与癌细胞上的DLL3（δ样配体3）、CD3结合，并将患者的T细胞，引导至表达DLL3的癌细胞，从而帮助T细胞识别并摧毁癌细胞。该药是 目前首个也是唯一一款获批用于治疗侵袭性肺癌的DLL3靶向双特异性T细胞接合疗法 。 其中，DLL3是一种抑制Notch信号传导的蛋白质，通常情况下位于正常细胞的内部，但在85%~94%的小细胞肺癌（SCLC）的细胞表面异常表达，使其成为治疗小细胞肺癌的潜在靶点。 2024年5月16日，Tarlatamab（IMDELLTRA®）获美国FDA批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成年患者。 （八）索米妥昔单抗（ELAHERE®） 药物简介 ① 药物名称 ：索米妥昔单抗（ELAHERE®，HDM2002）。 ② 作用靶点 ：FRα（叶酸受体α分子）。 ③ 适应证 ：上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（化疗耐药者）。 ④ 研发公司 ：华东医药、ImmunoGen。 ③ 获批时间 ：2024年3月22日。 药物详情 索米妥昔单抗是 全球首创的靶向叶酸受体α（FRα）阳性卵巢癌的抗体偶联药物（ADC） ，堪称“智能抗癌导弹”。由于叶酸受体α在76%-89%的上皮卵巢癌中高表达，该药具备明确的攻击靶点。其作用机制精准高效：药物进入肿瘤细胞后，连接子在特定条件下裂解，释放出强效细胞毒性药物美登木素生物碱DM4——如同释放“炸弹”，从细胞内部破坏肿瘤细胞，干扰其正常微管功能，进而诱导肿瘤细胞凋亡。相较于传统化疗，这种方式大幅提升了对肿瘤细胞的杀伤效果，同时减少了对正常细胞的损害。 2024年3月22日，获美国FDA全面批准，用于成人叶酸受体α（FRα）阳性、铂耐药的卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌的治疗。 该药也是 首个且目前唯一获美国FDA批准的用于治疗此类恶性肿瘤的ADC药物，标志着铂耐药的复发性卵巢癌至此进入ADC治疗新时代 ！ （九）PLUVICTO® 药物简介 ① 药物名称 ：Pluvicto®（Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）。 ② 作用靶点 ：PSMA。 ③ 适应证 ：转移性去势抵抗性前列腺癌。 ④ 研发公司 ：诺华。 ③ 获批时间 ：2022年3月23日。 药物详情 Pluvicto®（Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）是 首款获美国FDA批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的靶向放射配体疗法 。 作为具有“自动追踪性”的放射性配体疗法药物，其分子中的靶向配体可与前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的前列腺癌细胞结合——PSMA在超过80%的前列腺癌患者体内可检测到；结合后，药物会将放射性同位素镥-177携带至肿瘤细胞处，释放能量破坏靶细胞，抑制其复制能力并引发肿瘤细胞死亡。 该药于2022年3月23日获FDA批准上市，适应症为PSMA阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。 （十）恩诺单抗（PADCEV®） 药物简介 ① 药物名称 ：恩诺单抗（Enfortumab Vedotin，PADCEV®）。 ② 作用靶点 ：Nectin-4。 ③ 适应证 ：尿路上皮癌。 ④ 研发公司 ：安斯泰来。 ③ 获批时间 ：2019年12月。 药物详情 恩诺单抗是一款靶向Nectin-4的ADC药物，2019年12月，或美国FDA加上批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，并于2022年获得欧盟范围内的营销批准。它是 首个获批治疗尿路上皮癌的ADC药物，同时也是首个获批以Nectin-4为靶点的药物 。 （十一）沃拉西地尼（VORANIGO®） 药物简介 ① 药物名称 ：沃拉西地尼（VORANIGO®，vorasidenib）。 ② 作用靶点 ：IDH1/IDH2。 ③ 适应证 ：少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤。 ④ 研发公司 ：施维雅（Servier）。 ③ 获批时间 ：2024年8月6日。 药物详情 沃拉西地尼（vorasidenib，VORANIGO®）是由施维雅（Servier）公司研发的一款口服IDH1和IDH2双重抑制剂，是 首个也是唯一一个获得FDA批准的针对2级IDH突变型胶质瘤的靶向治疗药物 。 2024年8月6日，该药获美国FDA批准上市，用于12岁及以上伴有易感IDH1或IDH2突变的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤儿童和成人患者，这些患者此前接受过包括活检、次全切或全切在内的手术。 小编寄语 从2025年盖伦奖入围名单可见，癌症治疗正迎来真正的“武器升级”：已从传统放化疗，迈向免疫、靶向、双抗、ADC等多疗法协同发力的新阶段。无论是“一次治疗、五年无复发”的新型CAR-T疗法，还是为罕见基因融合癌量身定制的靶向药，亦或是让晚期患者生存期翻倍的免疫组合疗法，都在不断重新定义癌症治疗的“生死线”。此外，还有多款抗癌新药与新技术正处于火热研发中。 不过需要提醒广大癌友，癌症具有高度突变、极具侵袭性的特点，目前仅靠单一疗法难以达到理想治疗效果。现阶段理想的抗癌方案，需以权威医院与专家的早期规范诊断为基础，在手术、放化疗等传统治疗前提下，结合患者自身状况、疾病特征、经济条件等，灵活联用CAR-T、TCR-T、TIL、NK、CAR-NK等免疫细胞疗法，以及癌症疫苗、靶向药物、硼中子俘获疗法、质子治疗等新药与新技术，从而有效预防癌症复发转移，尽可能延长患者生存期、提升生存质量。 参考资料 [1]Ahn M J,et al.Tarlatamab for patients with previously treated small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(22): 2063-2075. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307980 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载