This phase III trial compares standard therapy given after surgery (adjuvant) to standard therapy given before and after surgery (perioperative) in treating patients with stage II-IIIB non-small cell lung cancer (NSCLC) that can be removed by surgery (resectable). The usual approach for patients with resectable NSCLC is chemotherapy and/or immunotherapy before surgery, after surgery, or both before and after surgery. This study is being done to find out which approach is better at treating patients with lung cancer. Treatment will be administered according to the current standard of care at the time of enrollment. Chemotherapy options may include cisplatin, carboplatin, pemetrexed, gemcitabine, docetaxel, and vinorelbine at standard doses according to the treating physician. Cisplatin is in a class of medications known as platinum-containing compounds. It works by killing, stopping or slowing the growth of tumor cells. Carboplatin is in a class of medications known as platinum-containing compounds. It works in a way similar to the anticancer drug cisplatin, but may be better tolerated than cisplatin. Carboplatin works by killing, stopping or slowing the growth of tumor cells. Pemetrexed is in a class of medications called antifolate antineoplastic agents. It works by stopping cells from using folic acid to make deoxyribonucleic acid (DNA) and may kill tumor cells. Gemcitabine is a chemotherapy drug that blocks the cells from making DNA and may kill tumor cells. Docetaxel is in a class of medications called taxanes. It stops tumor cells from growing and dividing and may kill them. Other chemotherapy drugs, such as vinorelbine, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading . Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as nivolumab, pembrolizumab, and atezolizumab, may help the body's immune system attack the tumor, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Starting treatment with chemotherapy and immunotherapy prior to surgery and continuing treatment after surgery may be a more effective treatment option than adjuvant therapy alone in patients with stage II-IIIB resectable NSCLC.

开始日期2025-05-30

申办/合作机构

Alliance for Clinical Trials in Oncology

[+1]

NCT06692491

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Clinical Study on Precision Treatment of Rare Tumours in China Guided by Patient-Derived Tumor Organoids (PDO) and Next-Generation Sequencing (NGS)

The objective of this Phase II, open-label, multicenter, non-randomised controlled clinical trial is to guide precision treatment for patients with rare tumours based on Patient-Derived Organoids/Next-Generation Sequencing drug screening.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

北京大学深圳医院（北京大学深圳临床医学院）

NCT06690840

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of Atezolizumab, Vinorelbine and Weekly Cyclophosphamide as T-cell Activators in First Line Metastatic Triple Negative Breast Cancer Patients Pre-treated With Anti-PD-L1/PD-1

Triple-negative breast cancer (TNBC) is among the most aggressive and lethal types of breast cancer, and currently available therapies have an unsatisfactory impact on patients' survival.
The primary aim of this clinical trial is to evaluate efficacy in terms of Overall Response Rate (ORR) of atezolizumab plus cyclophosphamide and vinorelbine in first line patients with unresectable locally advanced or metastatic TNBC patients, previously treated with anti-programmed cell death ligand-1 (PD-L1) or anti-programmed cell death-1 (PD-1) - containing regimens, in the neoadjuvant/adjuvant setting.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

Istituto Europeo di Oncologia SRL

100 项与长春瑞滨双酒石酸盐相关的临床结果

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100 项与长春瑞滨双酒石酸盐相关的转化医学

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100 项与长春瑞滨双酒石酸盐相关的专利（医药）

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4,262

项与长春瑞滨双酒石酸盐相关的文献（医药）

2025-02-01·Current Computer-Aided Drug Design

Computer-aided Drug Discovery Approaches in the Identification of Anticancer Drugs from Natural Products: A Review

Review

作者: Manisha, Jessica ; Priya, Muthiah Gnana Ruba ; Lazar, Lal Prasanth Mercy ; Rathore, Seema Singh ; Solomon, Viswas Raja

Natural plant sources are essential in the development of several anticancer drugs, such as vincristine, vinblastine, vinorelbine, docetaxel, paclitaxel, camptothecin, etoposide, and teniposide. However, various chemotherapies fail due to adverse reactions, drug resistance, and target specificity. Researchers are now focusing on developing drugs that use natural compounds to overcome these issues. These drugs can affect multiple targets, have reduced adverse effects, and are effective against several cancer types. Developing a new drug is a highly complex, expensive, and time-consuming process. Traditional drug discovery methods take up to 15 years for a new medicine to enter the market and cost more than one billion USD. However, recent Computer Aided Drug Discovery (CADD) advancements have changed this situation. This paper aims to comprehensively describe the different CADD approaches in identifying anticancer drugs from natural products. Data from various sources, including Science Direct, Elsevier, NCBI, and Web of Science, are used in this review. In-silico techniques and optimization algorithms can provide versatile solutions in drug discovery ventures. The structure-based drug design technique is widely used to understand chemical constituents' molecular-level interactions and identify hit leads. This review will discuss the concept of CADD, in-silico tools, virtual screening in drug discovery, and the concept of natural products as anticancer therapies. Representative examples of molecules identified will also be provided.

2024-12-06·Hematology-American Society of Hematology Education Program

Has PD-1 blockade changed the standard of care for cHL?

Review

作者: Kuczmarski, Thomas M. ; Lynch, Ryan C.

Abstract:

The treatment paradigm for classic Hodgkin lymphoma (CHL) continues to evolve, particularly in light of the incorporation of programmed cell death protein 1 (PD-1) inhibitors into a variety of therapeutic settings. PD-1 inhibitors have demonstrated high efficacy and a favorable toxicity profile when added to a doxorubicin, vinblastine, dacarbazine chemotherapy backbone in patients with untreated CHL. PD-1 inhibitors are also effective treatment options in the relapsed/refractory setting. For patients who are pursuing autologous stem cell transplant (ASCT), pembrolizumab plus gemcitabine, vinorelbine, and liposomal doxorubicin has shown marked efficacy and is an effective treatment regimen to administer prior to transplant. For patients who either are not eligible for ASCT or have relapsed after ASCT, pembrolizumab or nivolumab monotherapy have been well studied and demonstrate high efficacy even when patients have been exposed to numerous lines of prior therapy. As data from previous trials continue to mature and new clinical trials are conducted, PD-1 inhibitors will continue to become an integral component for successful management of CHL.

2024-11-06·Journal of Translational Internal Medicine

Inetetamab for injection in combination with vinorelbine weekly or every three weeks in HER2-positive metastatic breast cancer: A multicenter, randomized, phase II clinical trial

Article

作者: Zheng, Yabing ; Wang, Xiaojia ; Chen, Zhanhong ; Gan, Lu ; Xie, Ning ; Yang, Xiuli ; Wang, Xinshuai ; Huang, Jian ; Chen, Yuru ; Ouyang, Quchang ; Yang, Hua ; Chen, Shaoping ; Cao, Wenming ; Shao, Xiying

Abstract:

Objective:

We aimed to investigate the pharmacokinetics, safety, efficacy, and immunogenicity of different dosing regimens (weekly and every three weeks) of inetetamab in combination with vinorelbine in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)+ patients with metastatic breast cancer who had received one or more chemotherapy regimens.

Methods:

HER2+ patients with metastatic breast cancer who had received one or more chemotherapy regimens were included. Eligible patients received inetetamab administered weekly or every three weeks in combination with vinorelbine injection chemotherapy. Pharmacokinetics, safety, efficacy, and immunogenicity were compared between the groups.

Results:

Sixty HER2+ patients were randomized into a single-week administration group ( n = 29) and a three-week administration group ( n = 31). After the final dose in the single-week administration group and the three-week administration group, the mean Cmax values were 79.773 μg/mL and 146.083 μg/mL; the mean Cmin values were 30.227 μg/mL and 11.926 μg/mL; the mean AUCtau values were 7328.443 μg·h/mL and 22647.101 μg·h/mL; and the mean Cav values were 43.622 μg/ mL and 44.935 μg/mL, respectively. The best overall response (BOR) rates at 24 weeks and unconfirmed BOR rates at 24 weeks were both 40.7% in the single-week dosing group and 40.7% in the three-week dosing group, and the 24-week confirmed disease control rates (DCRs) were 88.9% and 81.5%, respectively. The incidence of adverse events (AEs) was generally consistent across all levels.

Conclusion:

There were slight differences in the mean Cmax, Cmin, AUCtau and Cav between the three-week dosing group and the single-week dosing group, and the mean steady-state concentrations of Cav were comparable; however, there were no differences in efficacy, safety or immunogenicity between the two groups.

项与长春瑞滨双酒石酸盐相关的新闻（医药）

2024-12-13

·ioncology

中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）

点击上方蓝字关注我们国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435. 点击此处阅读/下载pdf原文摘要乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2022年中国乳腺癌新发病例数约为35.7万例，死亡病例数约为7.5万例，严重危害女性健康。在每年新发乳腺癌患者中，约5%～10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约20%～30%最终发展为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过应用新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解临床症状，改善生活质量，进一步延长生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的。为了更好地指导临床实践，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会专家基于国内外晚期乳腺癌临床研究进展及专家意见，经过详尽讨论和总结，在《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》基础上进行更新。2024版指南纳入晚期乳腺癌领域高质量循证医学新证据、分子病理检测新理念、综合治疗新方案、精准医学新进展、新型治疗药物不良反应等，同时强调多学科协作、关注患者报告结局，最终形成《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》，以供临床医师参考。【关键词】乳腺肿瘤；诊断；治疗；指南晚期乳腺癌包括局部晚期乳腺癌和复发或转移性乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手术的部分ⅡB期（T3N0M0期）乳腺癌和ⅢA期（T3N1M0期）乳腺癌以及难以行根治性手术的皮肤、胸壁或区域淋巴结受累的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手术、尚未出现远处转移的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。近年来，晚期乳腺癌的预后已得到显著改善，尤其在激素受体（hormone receptor, HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）阴性和HER-2阳性两种亚型中，患者的中位总生存时间（overall survival, OS）已从数十年间的2～3年延长至5年。随着新型抗肿瘤药物的不断涌现，如细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）4/6抑制剂、抗体偶联（antibody-drug conjugates, ADC）药物等，晚期乳腺癌的治疗格局也在不断演变及更新。晚期乳腺癌的治疗需综合考虑多种因素，一、二线治疗后常缺乏标准治疗，故如何帮助患者选择合适的治疗方案仍面临极大挑战。2024年，在国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会的倡导下，国内从事乳腺癌内科、外科、放疗、影像、病理等诊断及治疗领域的专家在《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》的基础上更新了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》。本指南所采用的证据级别和推荐等级如表1及表2所示。需要指出的是，本指南仅提供在中国范围内的应用诊疗建议，晚期乳腺癌的治疗较为复杂，在此基础上，各级医疗机构需结合当地情况、药物可及性及患者特点等，予以多学科、个体化的综合治疗。一总则乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。2022年中国乳腺癌新发病例数35.7万例，死亡病例约7.5万例。在每年新发病例中，约5%～10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中，约20%～30%最终发展为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择方面具有自身的特点。与此同时，晚期乳腺癌患者还面临来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。在晚期乳腺癌患者的诊疗和管理方面，需注意以下几点：（1）多学科（包括肿瘤内科、放疗科、外科、影像科、病理科、妇科、介入治疗科、营养科、肿瘤心理治疗科、姑息治疗科、中医科等）参与非常重要，适当的心理关怀、支持治疗应作为常规；应以患者为中心，注重全方位、全生命周期的“两全”健康管理。（2）确诊为晚期乳腺癌后，医护需与患者共同讨论未来的治疗和护理目标；谈话时避免过于专业的术语，同时尊重患者的隐私和文化差异，并尽可能提供文字信息。（3）选择治疗方案时，应遵循个体化原则，平衡生存时间和生活质量，综合考虑患者意愿、经济承受能力等，尽可能鼓励患者家属共同参与商讨。（4）患者的主观感受往往反映了症状的严重程度，也反映出治疗对患者生活质量的影响，因此，应注重患者报告结局，准确收集这些信息并结合其他临床评估方法，鼓励患者参与记录并报告症状；除治疗不良反应外，其他问题如疼痛、恐惧肿瘤进展、记忆力下降、睡眠不足等也会对患者生活质量带来严重影响，因此也需关注患者在家庭护理、基础治疗措施、工作和社会融入等方面的需求。（5）指南中纳入了国内尚未上市或未获批的治疗药物，在临床实践中需与患者充分沟通后方可使用此类药物。（6）鼓励患者参与设计良好的高质量临床试验。晚期乳腺癌的管理总则见表3。二晚期乳腺癌的肿瘤评估原则对于复发转移患者，尤其是首次诊断转移时，首要原则为鼓励患者进行转移灶的再次活检以重新评估病理状态［如雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）、HER-2状态］以及鼓励进行基因检测以寻找可能的药物靶点。诊断分期相关检查至少应包括病史、体格检查、实验室检查（如血常规、肝肾功能、肿瘤标志物）和影像学检查。影像学检查包括胸部增强CT、腹部超声（必要时行腹部增强CT或MRI）、骨放射性核素显像即骨扫描、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography, PET-CT）、心功能检查等。对于长期疾病稳定或完全缓解的晚期乳腺癌患者，可以选择每半年进行乳腺影像学检查。对于常用影像学检查（如CT和MRI）无法准确评估的患者，当需要明确是否复发或是否为多发病灶时可考虑选择PET-CT。由于目前缺乏高级别证据的支持，不推荐PET-CT作为常规检查。有明显头部相关症状或体征的患者应接受头部影像学检查，包括头部MRI或CT（首选增强MRI）。无头部相关症状的患者，不推荐常规接受头部影像学检查。HER-2阳性和三阴性乳腺癌患者脑转移发生率较高，需要更仔细地询问症状和检查体征，一旦怀疑脑转移，应及时进行头部影像学检查。骨扫描是常用的骨转移初筛方法，灵敏度较高，但特异度较低，无法区分成骨性和溶骨性病变，因此，骨转移诊断应进行CT（骨窗）或X线摄片进一步确定有无骨质破坏，分清是成骨转移还是溶骨转移，了解骨破坏的严重程度等。MRI灵敏度高，对软组织具有很高的分辨率，怀疑脊椎转移瘤时优先推荐MRI有助于判断病变与脊髓的关系，同时MRI也是评价乳腺癌骨转移骨髓内浸润的首选工具。PET-CT在骨转移诊断中具有较高的灵敏度和特异度，但其价格较贵、辐射剂量较大，目前临床不作为筛查骨转移的常规推荐，当其结果可能影响临床治疗策略时可选择使用。骨活检是诊断乳腺癌骨转移的金标准，但其为有创检查，当临床与影像学表现不符或常规影像学检查难以明确病变性质时，建议针对可疑部位行骨活检以明确是否存在骨转移。此外，骨转移病灶活检受到脱钙影响，对受体状态存在干扰，判断分子分型时需要谨慎，应结合患者既往病史等情况综合考虑。疗效评价方面，对于溶骨性病灶或溶骨性成骨性混合病变，如果存在可以通过CT或MRI测量的软组织部分，则可视为可测量病灶。除此之外，单纯骨病变视为不可测量病灶，影像学判断疗效比较困难。目前临床主要结合患者的CT或MRI影像以及临床情况综合判断疗效，通过观察病灶密度（CT）、大小和数量的变化等方面来评估，对于骨转移灶进展的判断需要谨慎。骨扫描对于溶骨性病变治疗后的修复可能显示为闪烁现象或活性增加，从而被误诊为疾病进展；PET-CT在骨转移瘤的疗效评价方面优于CT及骨扫描，但其实践操作缺乏可重复性、缺乏被广泛接受的评估标准。目前骨扫描和PET-CT均不常规推荐单独用于骨转移的疗效评估。建议遵循实体肿瘤临床疗效评价标准1.1版进行疗效评估。如果患者仅存在不可测量病灶，如不可测量的骨转移病灶、癌性淋巴管炎、胸腔积液等，则需要结合患者症状、实验室检查、肿瘤标志物和影像学表现等进行综合评估，避免仅依据影像学结果而忽视患者的主诉，或仅依据肿瘤标志物变化即进行主观判断。肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标，其动态变化能够协助疗效评价，在缺少可测量病灶时意义更加重要。晚期乳腺癌治疗过程中肿瘤标志物持续上升可能是肿瘤进展的早期表现，应结合同期影像学检查以明确是否需要更改治疗方案。肿瘤标志物的单纯升高不能作为更改治疗方案的依据，建议动态观察，1～3个月后再次复查。内分泌治疗的疗效评价间隔时间应该为2～3个月，化疗的疗效评价间隔时间应该为2～3个周期。对于不同治疗的具体评价间隔还应综合考虑疾病进展速度、转移部位和范围以及治疗方式来决定。对于疾病进展迅速的患者，应考虑缩短疗效评价间隔时间。部分情况下，如疾病进展相对缓慢，可以考虑适当延长疗效评价间隔时间。如果怀疑疾病进展或出现明显疾病相关症状，应及时采取进一步检查。在进行影像学检查的同时，应详细记录病史和体格检查的情况。晚期乳腺癌肿瘤评估原则见表4。三晚期乳腺癌治疗基本原则多数晚期乳腺癌是难以治愈的，治疗目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长生存。近年来，随着对乳腺癌分子分型认识的不断深入，新型抗肿瘤药物的研发和临床应用，晚期乳腺癌的治疗格局也在不断改写。然而，根据分子亚型进行分类治疗仍然是总体原则。治疗选择应考虑HR和HER-2状态、既往治疗情况（疗效、不良反应、耐受性等）、无病间期、肿瘤负荷（转移部位和数量）、年龄、一般状态、月经状况、合并症等因素。在相关靶向药物临床可及的情况下，建议明确雌激素受体1 （estrogen receptor 1, ESR1）、磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha, PIK3CA）、蛋白激酶B（protein kinase B, AKT）、磷酸酶与张力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homolog, PTEN）、程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand, PD-L1）、胚系乳腺癌易感基因（germline breast cancer susceptibility genes, gBRCA）状态、微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷等以指导治疗。并应根据患者症状严重程度、是否有快速控制疾病和（或）症状的需求以及患者的社会、经济和心理因素做出调整。当原发灶和转移灶病理或分子检测结果不一致时，建议以最近一次转移灶的检测结果作为治疗的主要依据；与此同时，对于既往接受过内分泌治疗或抗HER-2治疗、转移灶HR或HER-2转阴的患者，应结合既往治疗、转移灶治疗的敏感性以及患者病情综合考虑。 1. 不可手术局部晚期乳腺癌：约20%的乳腺癌在首诊时为非远处转移性局部晚期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手术、尚未出现远处转移的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。对于可能创造根治性手术机会的局部晚期患者，应积极采用新辅助治疗策略，新辅助治疗后仍不能达到根治性治疗的患者，参考转移性乳腺癌的全身治疗策略。对于转变为可手术的乳腺癌患者，如无法行保乳术，全乳切除加腋窝淋巴结清扫仍然是标准的手术方式。若全身治疗后仍无法手术者，可以考虑术前或根治剂量的局部区域放疗。如放疗后仍无法手术，不推荐常规行姑息性乳房切除，除非手术可改善总体生活质量。对于不可手术的炎性乳腺癌，总体治疗原则与非炎性局部晚期乳腺癌一致，首选全身治疗；在全身治疗有效后，推荐行全乳切除术联合腋窝淋巴结清扫，一般不推荐保乳手术。在多学科团队具备充分技术能力的前提下，范围宽、局部皮瓣无法覆盖等，建议自体组织皮瓣覆盖或结合患者意愿，少数情况下，可考虑自体组织皮瓣即刻乳房重建手术。即使在全身治疗获得病理完全缓解的情况下，亦应行局部区域放疗（胸壁和淋巴引流区）。 2. 局部复发乳腺癌：局部复发乳腺癌应尽可能选择局部根治性治疗，包括乳腺切除术、再次保乳术、局部放疗等。对于腋窝淋巴结复发，如既往腋窝未行手术或仅行前哨淋巴结活检，可首选腋窝淋巴结清扫，并辅以放疗和全身系统性治疗。需进行多学科讨论，根据复发间隔长短、既往治疗情况等选择系统治疗和局部治疗的顺序。达到根治性治疗的患者应积极开展全身治疗。无法达到根治性治疗的患者，全身治疗应作为主要治疗手段。对于急需缓解症状或解除并发症的患者，可联合局部治疗。 3. 初诊Ⅳ期乳腺癌：对于初诊Ⅳ期乳腺癌患者，切除原发病灶是否能够获益尚有争论，单纯骨转移患者可能获得生存延长。然而，在转移负荷较小、系统治疗有效的情况下，也可以考虑在特定的患者中实行姑息性手术，尤其是以改善生活质量为目的时，应将患者意愿纳入考量。目前证据主要来自回顾性研究，而几项小规模前瞻性临床研究的结论并不一致，有待高质量前瞻性临床研究进一步证实。同时，应重视放疗在晚期乳腺癌局部治疗中的作用。 4. 寡转移乳腺癌：是指转移灶数目和大小都局限的低负荷肿瘤转移状态，转移灶的数量和大小研究定义不同，一般认为转移灶≤3～5个，转移部位不超过3个，可能通过局部治疗达到完全缓解，提高局部控制率。对于寡转移乳腺癌患者的局部治疗（手术或放疗），目前证据有限。小样本回顾性研究提示，对于存在≤3个转移灶并且局限在1个器官的乳腺癌患者，与单纯系统性治疗相比，系统性治疗联合手术切除可以改善患者的无进展生存时间（progression free survival, PFS）和OS；无病生存时间≥2年、只有1个转移灶或HR阳性的患者更倾向于从手术中获益。放疗联合系统性治疗相较于系统性治疗是否获益，几项Ⅱ期研究结果并不一致。 5. 长期缓解乳腺癌：对于病情得到控制的长期缓解患者，停止治疗尚缺乏充分研究证据。治疗假期是一种可接受的治疗选择，可在与患者充分沟通后，根据具体情况酌情考虑，但长期缓解的具体时间以及治疗假期的时长目前没有证据，只能个体化决策，不能大范围开展。若停止治疗，应充分告知患者仍应定期复查，若疾病出现进展，可恢复系统治疗。晚期乳腺癌治疗基本原则见表5。四晚期乳腺癌化疗原则化疗仍是晚期乳腺癌不可或缺的传统治疗方法。制定化疗方案时应充分考虑患者的意愿及疾病的不可治愈性，平衡生活质量和生存时间。在疾病发展的不同阶段合理选择单药或联合化疗。优先选择化疗的指征包括：ER和PR阴性；HER-2阳性；术后无病生存时间较短（＜2年）；肿瘤发展较快，症状明显；广泛内脏转移；ER和（或）PR阳性，无法从内分泌治疗中获益。晚期乳腺癌化疗首选单药化疗，尤其是在以下几种状况时：肿瘤发展相对缓慢；肿瘤负荷较小；无明显临床症状；老年患者；合并症较多、耐受性较差。对于病情进展迅速、症状明显、肿瘤负荷较大或存在内脏危象需要迅速缓解症状、控制疾病进展的耐受性较好的患者，优选联合化疗。方案选择应结合既往辅助治疗方案、无病间期、患者一般状态和经济条件等因素综合考量。既往未使用过化疗者（包括辅助化疗），首选蒽环类和（或）紫杉类药物为基础的方案。蒽环类药物治疗失败或接近达到累积剂量，并且既往未使用过紫杉类药物的转移性乳腺癌患者，优先选择紫杉类药物为基础的方案或紫杉类单药方案。辅助治疗阶段曾应用过紫杉类药物，且末次用药与疾病复发的间隔时间＞1年者，可以再次使用紫杉类药物。在其他药物的选择中，优选辅助治疗和解救治疗阶段未用过的药物。荟萃分析表明，延长一线化疗持续时间能够延长疾病控制时间，并可能延长OS。因此，一线治疗可持续应用直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，也可考虑单药维持治疗。联合化疗有效之后的单药维持治疗可根据患者的不良反应和耐受情况，选用原联合方案中的1种药物进行维持，优先考虑选择使用方便、耐受性好的药物。对不能耐受维持化疗的患者，也可以停药休息，定期监测病情变化，疾病再次进展后开始新的治疗。节拍化疗对于不需要快速达到肿瘤缓解的患者是一种良好的治疗选择，该方案注重改善患者的生活质量，可选方案包括口服的环磷酰胺、依托泊苷、卡培他滨或长春瑞滨等。 HR阳性乳腺癌患者化疗有效之后，维持治疗采用化疗或内分泌±靶向治疗都是合理的选择。有研究显示，对于至少4周期化疗后未进展的患者，内分泌维持治疗较化疗维持可以带来PFS和OS获益，尤其是内分泌敏感或无内脏转移的患者。一项Ⅱ期研究显示，一线4～8个周期化疗后获得疾病控制的绝经后患者，后续内分泌维持治疗也是一个合理的选择。蒽环类药物和曲妥珠单抗均具有心脏不良反应，应避免同时应用蒽环类药物联合曲妥珠单抗。对于三阴性晚期乳腺癌患者，化疗仍是主要的治疗手段，参考本指南三阴性晚期乳腺癌的治疗部分。一线化疗进展后，可根据患者的耐受性、病变范围、既往治疗的疗效和不良反应，个体化地选择无交叉耐药的单药或联合方案。对既往治疗有效、疾病控制时间较长的药物，后线治疗仍然可以考虑再次应用。对多线化疗失败的患者无标准治疗，鼓励患者参加新药临床试验或对症支持治疗。常用化疗方案及具体使用剂量可参考《乳腺癌合理用药指南》。单药化疗方案：（1）优选单药：多柔比星、表柔比星、紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨（针剂或口服制剂）、艾立布林、多柔比星脂质体；（2）其他单药：多西他赛、白蛋白紫杉醇、卡铂、顺铂、环磷酰胺口服制剂、依托泊苷胶囊、优替德隆。联合化疗方案：（1）常用联合方案：ET方案（表柔比星+多西他赛）、EC方案（表柔比星+环磷酰胺）、TX方案（多西他赛+卡培他滨）、GT方案（吉西他滨+紫杉醇或多西他赛）、GC方案（吉西他滨+卡铂或顺铂）、优替德隆联合卡培他滨、AP方案（白蛋白紫杉醇+顺铂）；（2）其他联合方案：CAF方案（环磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶）、FEC方案（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）、AC方案（多柔比星+环磷酰胺）、艾立布林联合吉西他滨、紫杉醇联合贝伐珠单抗、CMF方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）。晚期乳腺癌化疗原则见表6。五 HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的治疗（一）治疗原则对于HR阳性HER-2阴性的晚期乳腺癌，不伴内脏危象的患者应该优先选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。对于肿瘤迅速进展、内脏转移广泛或症状明显、存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的患者，既往一般优先选择化疗。RIGHT Choice研究表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也获得了良好的临床获益，且使用时禁忌证较少，可能是比化疗更好的选择，但需要临床经验的进一步累积并且要求ER表达较强的患者。内脏危象指通过症状、体征、实验室检查、疾病迅速进展来评估的严重脏器功能异常。内脏危象并非指单纯的内脏转移，而是指重要的器官损害需要快速有效的治疗以控制疾病进展，尤其是进展后就失去进一步治疗机会的情况。以下几种情况均属于内脏危象：（1）肺部癌性淋巴管炎，静息状态下需要吸氧；（2）静息时呼吸困难加重，胸腔积液引流不能缓解；（3）弥漫肝转移并且胆红素≥1.5 倍正常值上限（无胆道梗阻的情况下）；（4）广泛的骨髓转移；（5）脑膜转移；（6）有症状的脑实质转移。内分泌治疗方案的选择需判断患者对内分泌治疗的敏感性，根据既往内分泌治疗的情况可分为以下几种：（1）未接受内分泌治疗：由于既往未接受过内分泌治疗，尚不清楚对内分泌治疗的敏感性或耐药性；（2）原发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年内出现复发，或在晚期乳腺癌一线内分泌治疗的前6个月内出现疾病进展；（3）继发性内分泌耐药：所有其他临床情况。对于既往晚期阶段内分泌治疗有效的患者（肿瘤无进展时间≥6个月），后续内分泌治疗仍可能有效，可考虑换为其他作用机制的内分泌药物治疗。连续两线内分泌治疗后进展，再次从内分泌治疗中获益的可能性较小，可考虑换用化疗药物或ADC药物治疗。在内分泌治疗期间，应每2～3个月评估1次疗效，疾病未进展者应继续维持原方案治疗。对于首选不适合内分泌治疗或内分泌治疗后疾病迅速进展的患者，可考虑化疗，在疾病得到有效控制后再给予维持内分泌治疗。这种治疗策略虽然尚未在大型随机临床试验中进行评价，但在临床实践中被广泛应用，并被多数专家认可。目前，没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存时间，因此不建议在临床试验范围外使用。由于HR检测存在假阴性，专家组认为，具有肿瘤进展缓慢、无复发生存时间较长、单纯骨和软组织转移等特征的ER和PR阴性晚期乳腺癌患者可尝试给予内分泌治疗，美国国立综合癌症网络指南也给出同样的建议。建议绝经前ER阳性和（或）PR阳性的患者行去势治疗后，参考绝经后患者的治疗选择。化疗致闭经患者，需要判断患者是否已绝经，特别是考虑联合应用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）时，因为年轻患者化疗后月经恢复的比例较年长的患者高。根据DESTINY-Breast06研究结果，对于存在HER-2低表达或HER-2超低表达（ultralow）的HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者，既往内分泌治疗耐药后，可考虑给予德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan, T-DXd）治疗。TROPiCS-02研究结果表明，HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者，至少1种紫杉醇及CDK4/6抑制剂治疗失败后，与医师选择的单药化疗相比，戈沙妥珠单抗在HER-2低表达和HER-2免疫组织化学检测为0的人群中均能显著延长PFS。目前关于HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的ADC药物最佳给药顺序的数据较少。基于临床试验的入组情况，T-DXd早于戈沙妥珠单抗使用可能是一个合理的选择。HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的治疗原则见表7。（二）治疗方案 1. 绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的治疗方案（1）一线治疗：一线治疗推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案。 MONALEESA-2研究证实，与来曲唑单药治疗比较，CDK4/6抑制剂瑞波西利联合来曲唑治疗显著延长绝经后患者的PFS（分别为25.3和16.0个月，HR=0.57，P＜0.001）。MONALEESA-3研究表明，在接受一线治疗的患者中，瑞波西利联合氟维司群显著延长患者的PFS（分别为33.6和19.2个月，HR=0.55，P＜0.000 1）。关于MONALEESA-2和MONALEESA-3患者生活质量的研究显示，瑞波西利能够维持绝经后患者的生活质量。PALOMA-2研究显示，哌柏西利联合AI较AI单药作为一线治疗延长了患者的PFS（分别为27.6和14.5个月，HR=0.563，P＜0.000 1），且不良反应可耐受，患者的生活质量与内分泌单药治疗相似。MONARCH-3研究结果显示，与安慰剂联合AI比较，阿贝西利联合AI可以延长患者的PFS（分别为28.18和14.76个月，HR=0.54，P=0.000 002）。DAWNA-2研究显示，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑对比安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑可显著改善中位PFS（分别为30.6和18.2个月，HR=0.51，P＜0.000 1）。目前，多项针对一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的临床研究中，瑞波西利是唯一在3项Ⅲ期研究中均取得OS显著获益的CDK4/6抑制剂。MONALEESA-2研究证实，瑞波西利联合来曲唑对比来曲唑可显著改善绝经后患者的OS（63.9和51.4个月，HR=0.76，P=0.004）。MONALEESA-3研究一线亚组分析证实，瑞波西利联合氟维司群治疗绝经后患者中位OS可达到67.6个月。MONARCH-3研究的最终OS分析显示，阿贝西利联合AI相较安慰剂联合AI未能显著改善患者的OS（66.8和53.7个月，HR=0.804，P=0.066 4）。PALOMA-2研究OS分析显示，哌柏西利联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑未能显著改善患者的OS（分别为53.9和51.2个月，HR=0.956，95% CI：0.777～1.777）。但一线CDK4/6抑制剂如何选择应结合患者的既往治疗、合并症、药物可及性等综合考虑。对于晚期一线治疗，CDK4/6抑制剂联合AI还是氟维司群更合适尚无定论。PARSIFAL-LONG研究显示，对未经治疗、内分泌敏感的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者进行哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗，两治疗组之间未观察到显著的疗效差异（PFS HR=1.0，P=0.985；OS HR=0.94，P=0.635）。可以根据内分泌治疗的敏感性选择合适CDK4/6抑制剂联合AI或者氟维司群的治疗方案。对于辅助治疗结束后＜12个月或辅助治疗中进展的存在PIK3CA突变的患者，INAVO120研究表明，Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群较安慰剂联合哌柏西利和氟维司群显著改善PFS（分别为15.0和7.3个月，HR=0.43，P＜0.000 1）。该方案用于治疗PIK3CA突变、HR阳性HER-2阴性、辅助治疗结束后＜12个月或辅助治疗中进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，已在中国获得优先审评资格。一线治疗中，如患者对CDK4/6抑制剂无法耐受或无法使用，可选用单药AI或氟维司群，也可考虑氟维司群联合阿那曲唑治疗。对于经济条件受限的地区和患者，根据患者既往治疗情况以及目前的疾病状态，也可酌情考虑使用他莫昔芬或托瑞米芬。（2）二线及后线治疗：MONALEESA-3研究证实，瑞波西利联合氟维司群能够显著延长患者的PFS（分别为20.5和12.8个月，HR=0.60，P＜0.001）和OS（分别为未达到和40.0个月，HR=0.72，P=0.004 55）；探索性分析显示，氟维司群联合或不联合瑞波西利的OS分别为53.7和41.5个月（HR=0.726，95% CI：0.588～0.897）。MONARCH-2研究提示，阿贝西利联合氟维司群治疗亦可显著延长患者的OS（分别为46.7和37.3个月，HR=0.757，P=0.01）。PALOMA-3研究证实，在二线治疗的患者中哌柏西利联合氟维司群的PFS优于氟维司群单药（分别为11.2和4.6个月，HR=0.50，P＜0.000 1），OS有所延长但未显著获益（分别为34.8和28.0个月，HR=0.81，P=0.022 1）。 MONARCH plus和DAWNA-1研究进一步分别证实了阿贝西利和达尔西利在中国患者二线治疗中的疗效。MONARCH plus证实，阿贝西利联合氟维司群较氟维司群可以带来PFS获益（分别为11.5和5.6个月，HR=0.376，P＜0.000 1）。DAWNA-1研究显示，达尔西利联合氟维司群较氟维司群亦可显著改善中位PFS（分别为15.7和7.2个月，HR=0.42，P＜0.000 1）。Ⅲ期BRIGHT-2研究中期分析显示，对于既往内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者，新型国产CDK4/6抑制剂Bireociclib联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群PFS显著获益（分别为12.94和7.29个月，HR=0.561，P=0.001 2）。随着CDK4/6抑制剂在一线的广泛使用，一系列研究也探索了CDK4/6抑制剂跨线使用。Ⅱ期MAINTAIN研究显示，对于在晚期阶段经哌柏西利或其他CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，继续使用瑞波西利联合内分泌治疗可以改善患者的PFS（分别为5.29和2.76个月，HR=0.57，P=0.006）。Ⅲ期postMONARCH研究显示，对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后疾病进展的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者，阿贝西利联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群PFS获益（分别为6.0和5.3个月，HR=0.73，P=0.02）。但是，PACE研究、PAMIRA研究均未显示跨线使用CDK4/6抑制剂的获益。除此之外，上述研究均采用单纯内分泌治疗作为对照，跨线治疗能否优于内分泌联合其他靶向治疗的选择仍需进一步研究以证实其结论及筛选跨线使用的获益人群。临床前研究表明，CDK4/6抑制剂耐药也常伴随PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的过度激活。Ⅲ期BOLERO-2研究证实，对非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，与依西美坦单药组比较，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦组患者的PFS明显延长（分别为11.0和4.1个月，HR=0.38，P＜0.000 1），但联合组患者的不良反应发生率较高。Ⅱ期DESIREE研究显示，采用依维莫司剂量递增方案，可以降低黏膜炎发生率且不影响疗效。依维莫司也可与来曲唑、他莫昔芬或氟维司群联合使用。回顾性研究表明，对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，西罗莫司联合内分泌治疗的中位PFS同依维莫司联合内分泌治疗相似（分别为4.9和5.5个月，HR=1.56，P=0.142），提示西罗莫司代替依维莫司也是一个选择。 SOLAR-1研究显示，对于既往内分泌治疗进展且存在PIK3CA突变的患者，与氟维司群单药治疗比较，PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群可显著延长患者的PFS（分别为11.0和5.7个月，HR=0.65，P＜0.001），且观察到了数值上的OS获益（分别为39.3和31.4个月，HR=0.86，P=0.15）。Ⅱ期BYLieve研究显示，在携带PIK3CA突变的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者中，前线使用CDK4/6抑制剂联合AI治疗进展后接受Alpelisib联合氟维司群治疗6个月无进展生存率为50.4%，中位PFS为7.3个月。Alpelisib尚未在中国大陆上市。Ⅲ期CAPItello-291研究显示，在69%一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的患者中，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群治疗显著改善患者PFS（分别为7.2和3.6个月，HR=0.60，95% CI：0.51～0.71，P＜0.001），在AKT通路异常患者中观察到相对更明显的PFS获益（分别为7.3和3.1个月，HR=0.50，95% CI：0.38～0.65，P＜0.001），该研究的中国队列与总人群具有一致获益。卡匹色替即将在我国获批。表观遗传改变导致的基因异常表达与乳腺癌的疾病进展和对内分泌治疗的耐药性有关。ACE研究显示，对于绝经后HR阳性HER-2阴性，既往他莫昔芬和（或）非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，与安慰剂联合依西美坦比较，组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺联合依西美坦可延长中位PFS（分别为7.4和3.8个月，HR=0.75，P=0.033）。西达本胺联合AI已在中国获批该适应证。 ESR1基因突变是HR阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的另一重要原因。当前多项口服SERD新药单药或联合用药在ESR1突变、内分泌经治、转移性乳腺癌患者中积极探索，现阶段结果尚存争议。EMERALD研究显示，Elacestrant相较于氟维司群或AI显著PFS获益（分别为3.8和1.9个月，HR=0.55，P=0.000 5）。在可及情况下，Elacestrant是ESR1突变晚期乳腺癌患者的二线/三线治疗的合理选择。SERENA-2研究显示，在ESR1突变亚组分析中Camizestrant组（包括75 mg及150 mg）较氟维司群显著改善患者PFS（分别为8.0和2.2个月，HR=0.44，95％CI：0.28～0.68）。当前仍有多项旨在研究口服SERD新药单药或联合用药二线治疗效果的Ⅲ期研究正在开展中，如SERENA-6研究及EMBER-3研究等。新型内分泌药物的研发与上市不断延长了晚期乳腺癌患者的PFS和至化疗时间。对于不再适合内分泌治疗或需要快速减轻肿瘤负荷的患者，推荐使用化疗或新型ADC药物。一线原发内分泌耐药的患者，也可考虑化疗或新型ADC药物。化疗方案的选择应平衡疗效和不良反应，优先选择单药化疗，具体化疗原则和方案请参见本文第四部分。根据DESTINY-Breast04研究结果，对于接受过一至二线化疗的HR阳性 HER-2低表达患者（至少接受1种内分泌治疗后进展且不再从内分泌治疗中获益），接受T-DXd治疗较医师选择的化疗方案可以显著提高PFS（分别为10.1和5.4个月，HR=0.51，P＜0.001）和OS（分别为23.9和17.5个月，HR=0.64，P=0.003）。目前T-DXd在中国已获批用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少1种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER-2低表达乳腺癌患者。随后，Ⅲ期DESTINY-Breast06研究结果显示，对于既往CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗6个月内进展或者既往接受过至少两线内分泌疗法、HR阳性/HER-2低表达及HER2-ultralow晚期或转移性乳腺癌患者，T-DXd较研究者选择的化疗（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）显著提高PFS（分别为13.2和8.1个月，HR=0.63，P＜0.000 1）。因此，HER-2低表达，既往两线内分泌±靶向进展的患者，也可以考虑T-DXd治疗。戈沙妥珠单抗是一种靶向人滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2, TROP2）的ADC药物。Ⅲ期TROPiCS-02临床试验显示，在既往内分泌、CDK4/6抑制剂及二至四线化疗等多线经治的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者中，戈沙妥珠单抗较医师选择的单药化疗显示出PFS（分别为5.5和4.0个月，HR=0.65，P=0.000 1）和OS（分别为14.5和11.2个月，HR=0.79，P=0.01）获益。 Dato-DXd是另一种靶向TROP2的ADC药物。Ⅲ期TROPION-Breast01研究显示，在经治（内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗，或既往接受过一至二线化疗）的无法手术或转移性HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者中，Dato-DXd组较研究者选择的化疗相比PFS显著获益（分别为6.9和4.9个月，HR=0.63，P＜0.000 1），并且Dato-DXd组对比化疗组体现出明显的安全性优势（≥3级治疗相关不良反应分别为21%和45%）。 PARP抑制剂是gBRCA基因突变的、不适合进一步内分泌治疗的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的合理选择之一。更多PARP抑制剂相关内容请参见本文第八部分。绝经后HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的治疗方案见表8。 2. 绝经前HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的治疗选择去势治疗包括手术去势（双侧卵巢切除）、药物去势（促性腺激素释放激素类似物）和放疗去势（通过盆腔放疗进行卵巢消融，失败率高，目前已不再常规应用）。如果促性腺激素释放激素类似物用于绝经前患者，应该持续给药，以持续抑制卵巢功能。对于需要长期进行卵巢功能抑制的患者，一种去势方法是否优于其他方法，需平衡患者保留生育能力的意愿、长期注射的依从性以及花费等。尤其是绝经前年轻乳腺癌患者，该人群对于治疗和预后有着相对更高的要求，如对于生育力保护及保留乳房外形需求更强，应与年龄稍大的绝经前和围绝经期女性采用不同的管理策略。对于不愿行去势治疗的患者，在排除选择性雌激素受体调节剂耐药的情况下，可考虑他莫昔芬或托瑞米芬治疗。 MONALEESA-7是唯一一个针对晚期绝经前或围绝经期乳腺癌患者的大型Ⅲ期临床研究，瑞波西利联合AI及卵巢功能抑制可以显著改善绝经前患者的PFS（分别为23.8和13.0个月，HR=0.553，P＜0.000 1）和OS（分别为58.7和48个月，HR=0.76）；其中，亚洲人群中位PFS达30.4个月，并可显著改善患者生活质量。 Ⅱ期RIGHT Choice研究显示，对绝经前/围绝经期且先前未接受过全身治疗的侵袭性（包括内脏危象）晚期HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者，瑞波西利联合内分泌治疗对比医师选择的联合化疗PFS显著获益（分别为24.0和12.3个月，HR=0.54，P=0.000 7）。提示对该类人群，化疗和CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗都是可选方案。对于选择性雌激素受体调节剂治疗失败的绝经前晚期乳腺癌患者，Ⅱ期MIRACLE研究显示，依维莫司联合来曲唑较单纯来曲唑显著延长患者中位PFS（分别为19.4和12.9个月，HR=0.64，P=0.008）；来曲唑治疗组中有53例患者在疾病进展后交叉至依维莫司联合治疗组，获得额外5.5个月的PFS（95% CI：3.8～8.2个月），OS尚未到达。因此对于该类患者，来曲唑联合依维莫司也是合理的治疗选择。六 HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗（一）治疗原则复发转移性乳腺癌患者应尽量再次检测HER-2，以明确HER-2状态。对病情发展不符合原发灶HER-2状态特点的患者，更应重新检测HER-2，尤其是转移灶的HER-2状态。对于HER-2阳性（免疫组化+++或++且荧光原位杂交检测显示HER-2基因扩增）的晚期乳腺癌患者，除非存在禁忌证，否则都应尽早开始抗HER-2治疗。对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间＞12个月的患者，首选基于曲妥珠单抗的双靶抗HER-2方案联合化疗进行一线治疗，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶联合方案，以及曲妥珠单抗和吡咯替尼的双靶联合方案。而对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间≤12个月的患者，可推荐二线抗HER-2方案治疗；尽管抗HER-2治疗对于HER-2阳性复发转移性乳腺癌有一定疗效，但目前尚无大型Ⅲ期试验支持豁免化疗的单纯抗HER-2治疗方案。对于HR阳性HER-2阳性晚期乳腺癌患者，如可以耐受化疗，推荐抗HER-2治疗联合化疗；如不适合化疗或进展缓慢者可选用抗HER-2治疗（优选双靶治疗）联合内分泌治疗。如一线化疗联合抗HER-2治疗获益且病情稳定者，可考虑内分泌联合抗HER-2治疗作为维持治疗。对于脑转移患者，基于前瞻性研究和荟萃分析结果，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）类药物和T-DXd均可优先选择。详见脑转移患者治疗部分。HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗原则见表9。（二）治疗方案 1. 一线治疗：HER-2阳性晚期乳腺癌，无论既往是否接受抗HER-2治疗，一线均应尽早开始抗HER-2治疗。应考虑既往治疗、患者耐受性、不良反应等，根据不同患者的情况选择相应的治疗方案。一线抗HER-2治疗方案首选基于曲妥珠单抗的双靶方案联合紫杉类药物。CLEOPATRA研究证实，在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗，可进一步延长患者的PFS（分别为18.7和12.4个月，HR=0.69，P=0.008）和OS（分别为57.1和40.8个月，HR=0.69）。相似的结果在针对中国人群的PUFFIN研究和真实世界研究中亦得以验证。PHILA研究证实，在曲妥珠单抗联合多西他赛的基础上加用吡咯替尼可进一步延长患者的PFS（分别为24.3和10.4个月，HR=0.41，P＜0.000 1）。基于该研究，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛在中国获批用于HER-2阳性、晚期阶段未接受过抗HER-2治疗的复发或转移性乳腺癌。除了紫杉类药物，曲妥珠单抗与其他单药化疗联合均被证实是有效且安全的，如艾立布林，长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等。患者接受抗HER-2治疗联合化疗时，应至少持续6～8个周期，具体疗程取决于疗效和患者的耐受程度。抗HER-2治疗的最佳持续时间尚不明确，如果没有出现疾病进展或不可耐受的不良反应，抗HER-2治疗可持续使用。如治疗后肿瘤完全缓解数年，也可考虑暂时中断治疗，待复发后再考虑抗HER-2治疗。 2. 二线及后线治疗：抗HER-2治疗失败后的患者，持续抑制HER-2通路可能给患者带来生存获益，应继续抗HER-2治疗。 T-DXd在HER-2阳性晚期乳腺癌患者中取得了令人鼓舞的疗效，DESTINY-Breast03研究证实，对于曲妥珠单抗和紫杉类药物经治的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DXd较T-DM1组显著延长PFS（分别为29.0和7.2个月，HR=0.30，P＜0.000 1）并取得OS显著改善（分别为52.6个月和42.7个月，HR=0.73），客观缓解率（objective response rate, ORR）明显提高（分别为78.9%和36.9%，P＜0.001）。目前T-DXd已在中国获批用于治疗既往接受过1种或1种以上抗HER-2药物治疗的不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌。吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗经治晚期患者的PHOEBE研究显示，吡咯替尼组相较于对照组显著延长患者的中位PFS（分别为12.5和6.8个月，HR=0.39，单侧P＜0.000 1），OS也有改善的趋势（分别为39.4和28.6个月，HR=0.78，单侧P=0.067）。 EMILIA研究显示，既往曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗失败的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1相比拉帕替尼联合卡培他滨方案可以显著延长PFS（分别为9.6和6.4个月，HR=0.65，P＜0.001）和OS（分别为30.9和25.1个月，HR=0.68，P=0.000 6）。基于该研究及中国桥接ELAINA研究，T-DM1在中国已获批用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌。 NALA研究证实，奈拉替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往经过二线及以上抗HER-2治疗的晚期患者，可以显著延长PFS，提高临床获益率，但OS并无显著获益。基于该研究，2020年2月，美国食品药品监督管理局批准奈拉替尼联合卡培他滨用于相应适应证，但该疗法尚未在中国获批。HER2CLIMB研究提示，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1经治人群，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的疗效优于安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨，图卡替尼治疗组的患者在PFS（分别为7.8和5.6个月，HR=0.54，P＜0.001）和OS（分别为24.7和19.2个月，HR=0.73，P=0.004）方面均能获益更多。HER2CLIMB-02研究表明，在T-DM1基础上联合图卡替尼可显著改善晚期经治HER-2阳性乳腺癌患者的PFS（分别为9.5和7.4个月，HR=0.76，P=0.016 3）。图卡替尼尚未在中国获批上市。伊尼妥单抗是中国自主研发的抗HER-2大分子单抗。HOPES研究显示，在既往接受过1个或多个化疗方案的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，伊尼妥单抗联合长春瑞滨对比长春瑞滨单药可以显著延长PFS（分别为39.1和14.0周，HR=0.24，P＜0.000 1）。伊尼妥单抗已在我国获批晚期HER-2阳性乳腺癌适应证。monarcHER研究显示，相比化疗联合曲妥珠单抗，CDK4/6抑制剂阿贝西利联合曲妥珠单抗和氟维司群可以延长晚期经治HR阳性HER-2阳性乳腺癌患者的PFS（分别为8.3和5.7个月，HR=0.72，P=0.078）。因此对于部分HR阳性HER-2阳性晚期经治乳腺癌患者，在抗HER-2治疗联合内分泌治疗基础上可考虑增加CDK4/6抑制剂。鼓励抗HER-2治疗多线失败后的患者参加临床试验。HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗方案见表10。七三阴性晚期乳腺癌的治疗（一）治疗原则目前只有gBRCA1/2基因突变具有临床应用和治疗价值，应尽可能早地进行检测，特别是年轻、有家族史的患者。体细胞BRCA1/2基因突变对乳腺癌的治疗意义有待于进一步研究，不推荐常规用于临床实践。对于非gBRCA突变的三阴性晚期乳腺癌，目前没有证据支持使用不同或特定的治疗方案，针对HER-2阴性乳腺癌的化疗方案均可适用于此类乳腺癌的治疗。铂类对三阴性乳腺癌患者是一个重要的治疗选择，gBRCA突变患者使用铂类疗效更优。PARP抑制剂是gBRCA基因突变患者的合理选择，目前尚无PARP抑制剂在中国获批相关适应证，需与患者充分沟通后选择PARP抑制剂治疗，或参与临床试验。免疫检查点抑制剂联合化疗可以改善PD-L1阳性的三阴性晚期乳腺癌患者的生存，需与患者充分沟通后选择免疫检查点抑制剂治疗。在免疫检查点抑制剂可及的情况下，应采用可靠的方法检测及评估PD-L1表达，选择高质量临床研究中应用并发表的免疫检查点抑制剂与化疗的联合治疗方案，或参与临床试验。三阴性晚期乳腺癌的治疗原则见表11。（二）治疗方案目前化疗仍是三阴性晚期乳腺癌患者的主要治疗方案。我国研究者的Ⅲ期临床试验结果表明，顺铂联合吉西他滨、顺铂联合白蛋白紫杉醇方案优于非铂类两药联合方案。 1. 一线治疗：对于PD-L1阴性、gBRCA突变患者，含铂两药联合或者铂类单药方案为一线优先推荐方案；对于gBRCA突变的患者，TNT研究显示，卡铂与多西他赛比较，卡铂疗效更优。而在晚期三阴性乳腺癌中，国内最早开展的Ⅱ期随机对照研究显示，多西他赛联合顺铂方案与多西他赛联合卡培他滨方案相比能显著延长PFS和OS，随后在CBCSG006研究和GAP研究以及真实世界的研究也得到了进一步证实。 PARP抑制剂奧拉帕利是gBRCA基因突变的三阴性晚期乳腺癌患者一线可选方案。针对既往经蒽环类联合或不联合紫杉类药物治疗的患者，Ⅲ期OlympiAD研究证实奧拉帕利较化疗可显著延长患者的PFS，改善生活质量，且不良反应可耐受；在整体治疗人群中，未显示总生存获益（试验组和对照组的中位OS分别为19.3和17.1个月，HR=0.90，P=0.513）；但对于未接受化疗的患者，奥拉帕利治疗组的中位OS长于化疗组（分别为22.6和14.7个月，HR=0.51，P=0.02）。免疫检查点抑制剂联合化疗在PD-L1表达阳性的三阴性乳腺癌中显示出令人鼓舞的疗效，可作为此类患者的可选方案。 KEYNOTE-355研究表明，对于PD-L1阳性（联合阳性分数≥10分）的患者，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗的PFS（分别为9.7和5.6个月，HR=0.65，P=0.001 2）和OS（分别为23.0和16.1个月，HR=0.73，P=0.009 3）均优于单纯化疗组；亚组分析显示，联合阳性分数10～19分和≥20分的患者具有一致的PFS和OS获益。 Ⅲ期TORCHLIGHT研究表明，对于PD-L1阳性、首诊Ⅳ期或复发转移性三阴性乳腺癌患者，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇较单纯化疗组一线治疗显著改善患者PFS（分别为8.4和5.6个月，HR=0.65，P=0.010 2）和OS（分别为32.8和19.5个月，HR=0.62，P=0.014 8）。 2. 二线及后线治疗：对于gBRCA突变晚期三阴性乳腺癌患者，一线如未使用含铂方案化疗，优先推荐含铂双药或者铂类单药方案，PARP抑制剂为可选方案。除了奥拉帕利之外，新一代PARP抑制剂他拉唑帕利Ⅲ期EMBRACA研究结果显示，对于gBRCA1/2基因突变的HER-2阴性晚期乳腺癌患者，与标准化疗方案（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨或长春瑞滨单药治疗）比较，他拉唑帕利可显著延长PFS（分别为8.6和5.6个月，HR=0.54，P＜0.001），未能改善OS（19.3和19.5个月，HR=0.848，P=0.17），但不良反应可耐受，且在患者报告结局方面优于化疗。他拉唑帕利在我国尚未上市。此外，PARP抑制剂联合含铂化疗可使HER-2阴性且gBRCA基因突变的晚期乳腺癌患者获益，BROCADE3研究的结果证实，在卡铂联合紫杉醇的基础上加用PARP抑制剂维利帕尼，可以显著延长患者的PFS（分别为14.5和12.6个月，HR=0.71，P=0.001 6）。 PARP抑制剂与铂类的对比、PARP抑制剂联合铂类的最佳治疗方法（联用或序贯）以及PARP抑制剂在经铂类治疗后进展的肿瘤中的疗效，这些问题的答案尚需进一步探索。在有更多的循证医学证据之前，建议在内脏危象或疾病进展迅速时初始治疗选择以铂类为主的化疗方案。免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药用于二线及以上治疗的 KEYNOTE-119研究表明，帕博利珠单抗单药疗效并不优于化疗。多项免疫检查点抑制剂单药或联合ADC或者PARP抑制剂治疗晚期三阴性乳腺癌的研究也正在进行中。对于非gBRCA突变的晚期三阴性乳腺癌患者，二线治疗可优先采用既往未使用的化疗药物，戈沙妥珠单抗可作为此类患者的推荐方案。Ⅲ期ASCENT临床试验中，戈沙妥珠单抗较医师选择的单药化疗可显著改善紫杉醇经治的、非脑转移的三阴性乳腺癌患者的PFS（分别为5.6和1.7个月，HR=0.41，P＜0.001）和OS（分别为12.1和6.7个月，HR=0.48，P＜0.001）。戈沙妥珠单抗已在中国获批用于转移性三阴性乳腺癌的二线及以上治疗。 OptiTROP-Breast01研究显示，对于既往至少接受过二线标准治疗（至少含1次晚期阶段的标准治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，新型TROP2 ADC药物SKB264较医师选择的化疗PFS显著获益（分别为6.7和2.5个月，HR=0.32，P＜0.000 01）和OS获益（分别为未达到和9.4个月，HR=0.53，P=0.000 5）。 DESTINY-Breast04研究的三阴性乳腺癌亚组（n=58）分析显示，T-DXd治疗较医师选择的化疗方案同样显示出了PFS（分别为8.5和2.9个月，HR=0.46，95% CI：0.24～0.89）和OS（分别为18.2和8.3个月，HR=0.48，95% CI：0.24～0.95）改善。目前T-DXd在中国已获批用于经过一线系统治疗的HER-2低表达不可切除或转移性乳腺癌，其中包括三阴性乳腺癌HER-2低表达人群。其他治疗方案包括化疗联合贝伐珠单抗、化疗联合AKT抑制剂。在化疗方案基础上加用贝伐珠单抗可改善转移性乳腺癌患者的PFS，但OS并未改善。同时考虑到伴随的不良反应，贝伐珠单抗不推荐常规用于转移性乳腺癌患者。但对于多药耐药的患者，化疗联合贝伐珠单抗可能为患者带来一定的治疗获益，三阴性乳腺癌患者在治疗药物有限的情况下，可选择化疗联合贝伐珠单抗。三阴性晚期乳腺癌的治疗方案见表12。八转移病灶管理（一）骨转移对于转移性乳腺癌，骨是最常见的转移部位，约占所有转移性乳腺癌患者的60%~75%。对于骨转移的诊断和评估，详见晚期乳腺癌肿瘤评估原则部分。CT骨窗是骨转移的首选检查，一旦患者出现骨痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、脊髓压迫或脊神经根压迫、高钙血症等临床表现，应进一步检查明确骨转移范围及程度。对于脊椎受累患者，优先推荐MRI。骨转移患者中最常见的亚型是HR阳性HER-2阴性乳腺癌，约占64.4%。HR阳性HER-2阴性仅骨转移患者仍可以从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中获益。乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是控制肿瘤进展、预防及治疗骨相关事件、缓解疼痛、恢复功能、改善生活质量、延长生命。应以全身治疗为主，骨调节剂（双膦酸盐、地舒单抗）可以预防和治疗骨相关事件，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药，即使全身疾病进展也应继续应用，直至患者不能耐受。一般建议每个月1次，最佳持续时间尚不明确。对于骨转移病变稳定者，连用1～2年后可考虑改为每3个月1次。对于孤立性骨转移，目前尚未确定骨调节剂的最佳给药时间和持续时间。Ⅲ期136研究结果表明，在乳腺癌骨转移患者中，地舒单抗较唑来膦酸显著延长首次骨相关事件的时间。对有骨转移相关事件风险的患者，尽早辅以骨调节剂治疗。对没有风险的患者，例如单纯胸骨转移、单纯肋骨转移、单纯成骨转移患者，可暂缓骨调节剂治疗。对骨转移引起持续性或局限性疼痛的患者，需进行影像学评估以确定是否即将出现或已经出现病理性骨折。对可能出现或者已经发生长骨骨折的骨转移患者，需要进行矫形评估，后续的治疗选择可考虑先手术固定再做局部放疗。如果没有明确的骨折风险，放疗可作为治疗选择。如怀疑患者出现脊髓受压引起的神经系统症状和体征，应立即行MRI检查，对肿瘤急症进行充分的评估。优选考虑进行手术减压治疗，如果没有可行的减压固定方法，放疗可作为治疗选择。骨转移放疗的剂量需要根据治疗目的、转移灶邻近器官的放疗剂量耐受情况来决定照射总剂量和分次剂量。小的转移灶在技术条件允许的前提下，可以谨慎选择立体定向放射治疗，获得更高的生物等效剂量，以提高局部控制率。在乳腺癌患者中，颌骨坏死总体发病率为8.8%，其中仅接受地舒单抗治疗的患者发病率为11.6%，仅接受双膦酸盐治疗的患者为2.8%，而先使用双膦酸盐后使用地舒单抗治疗的患者组发病率为16.3%。发生下颌骨坏死的危险因素包括患者基线的口腔健康状态和治疗期间的口腔操作。因此，在双膦酸盐或地舒单抗治疗前应推荐患者进行牙科检查，并且尽可能避免治疗期间行牙科手术或口腔内有创操作。双膦酸盐和地舒单抗对骨吸收的抑制有可能引起低钙血症，地舒单抗更为明显，需引起关注，在治疗期间应监测血钙浓度、肌酐、磷、镁水平。对于骨转移病灶的疗效评估，需再次强调骨扫描不能作为骨转移病灶疗效评估标准，CT评价疗效也需要谨慎，特别是对于治疗有效的成骨性修复患者。应综合患者整体情况进行判断，详见晚期乳腺癌肿瘤评估原则。骨转移的管理原则见表13。（二）脑转移约20%～35%的晚期乳腺癌患者可发生中枢神经系统转移。HER-2阳性和三阴性分子亚型脑转移发生率较高，三阴性乳腺癌脑转移多发生于病程的早期，HER-2阳性乳腺癌的脑转移可发生在病程的任何阶段，对于高危HER-2阳性和三阴性乳腺癌患者在随访中可考虑进行头部MRI检查。脑转移的诊断可依据头部增强MRI，如需与其他脑肿瘤进行鉴别，可进行脑部病灶活检或切除，并确认分子分型。在出现任何提示脑部受累的神经系统症状（如新发头痛、不明原因的恶心或呕吐，或运动或感觉功能变化）时，可考虑进行头部MRI检查。脑转移诊断确立后，需要根据患者的一般情况、预期生存、颅外病灶的控制情况、脑转移灶的数目、部位、占位效应和手术风险等选择合理的局部治疗（放疗或手术）和支持治疗，并在此基础上，根据原发肿瘤的分子分型继续给予全身抗肿瘤治疗。对于预后较差的患者，如卡氏功能状态评分（Karnofsky performance status, KPS）＜70分、颅外病灶未控制、缺乏有效的全身治疗手段，可选择最佳支持治疗，根据病情需要联合或不联合放疗。 1. 局部治疗（1）有症状脑转移：需要尽早开始局部治疗，如手术和/或放疗。 ①手术：脑转移灶1～2个、转移灶较大有明显占位效应时，首选手术，手术切除转移灶是缓解症状的最快最有效的方式。术后给予瘤床立体定向外科（stereotactic radiosurgery, SRS）或全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）。手术切除+放疗和单纯手术相比可以提高局部控制率，WBRT还降低2/3的远处颅内新发转移率。但WBRT比瘤床放疗增加认知功能损伤风险。 ②放疗：不可手术者或无手术指征者，选用放疗。放疗方案取决于转移灶个数和大小。脑转移灶1～4个、且单个肿瘤最大径＜3或4 cm，或脑转移灶＞4个、但总体积较小（如＜7 ml），首选SRS或分次立体定向放疗（fractionated stereotactic radiosurgery，FSRS）。脑转移灶较多时，如＞4个，选用WBRT。如果海马无受侵、且预期生存≥4个月，WBRT时可以考虑进行海马保护，以降低认知障碍发生风险。（2）无症状脑转移：需个体化考量。 ①HER-2阳性患者，经多学科综合讨论并结合患者意愿，可考虑在密切随访下使用具有中枢活性的抗HER-2药物治疗而推迟放疗。 ②KPS≤50分，或KPS≤70分、无有效的全身治疗时，不考虑放疗。 ③其他情况（如一般情况好、具备有效的全身治疗、HER-2阴性），放疗原则同有症状脑转移。（3）广泛性/弥漫性脑转移：WBRT加用美金刚回避/不回避海马，或有条件的推荐SRS/FSRS。（4）脑膜转移：需完善全脊髓MRI增强排除合并脊膜转移，推荐WBRT加用美金刚。 2. 药物治疗推荐在脑转移患者中首先遵循原发肿瘤的分子分型而继续抗肿瘤全身治疗，尤其是接受过WBRT后的患者，因为血脑屏障的破坏程度更高，从全身治疗中的获益可能更高。在此基础上，尤其对于脑膜转移的患者，可综合考虑药物透过血脑屏障的能力。（1）单克隆抗体：WBRT和脑转移瘤对血脑屏障的影响可能会增加曲妥珠单抗的通过性，从而发挥抗HER-2治疗作用。回顾性研究显示，HER-2阳性稳定性脑转移患者在脑放疗的基础上持续抗HER-2治疗可以有效改善患者的1年生存率。CEREBEL研究表明，曲妥珠单抗与拉帕替尼预防脑转移的效果差异无统计学意义，但曲妥珠单抗能够带来更多的生存获益。（2）TKI：HER2CLIMB研究表明，对于合并脑转移的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，在卡培他滨和曲妥珠单抗的基础上联合图卡替尼可以显著延长颅内（central nervous system, CNS）PFS（CNS-PFS；分别为9.9和4.2个月，HR=0.39，P＜0.001）和OS（分别为21.6和12.5个月，HR=0.60，P＜0.001），且稳定性脑转移亚组（CNS-PFS分别为13.9和5.6个月，HR=0.41，P=0.014；OS分别为21.6和16.4个月，HR=0.70，P=0.16）和活动性脑转移亚组（CNS-PFS分别为9.6和4.0个月，HR=0.34，P＜0.001；OS分别为21.4和11.8个月，HR=0.52，P＜0.001）具有一致的获益。图卡替尼在中国尚未获批。PERMEATE单臂Ⅱ期研究表明，对于合并活动性脑转移的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨治疗的颅内ORR（CNS-ORR）在未经放疗的脑转移患者和放疗后进展的脑转移患者中分别为74.6%和42.1%，PFS分别为10.9和5.7个月，OS分别为35.9和30.6个月。BROPTIMA研究表明，对于合并脑转移的HER-2阳性晚期乳腺癌患者（75%为有症状脑转移），在吡咯替尼和卡培他滨的基础上联合脑部放疗的CNS-ORR达85%，CNS-PFS达18个月。ZN-A-1041-101研究显示，选择性靶向HER-2的TKI，ZN-1041显示出良好的颅内抗肿瘤活性，其与卡培他滨及曲妥珠单抗联用，颅内客观缓解率（intracranial objective response rate, IC-ORR）为64.9%，颅内疾病控制率（intracranial disease control rate, IC-DCR）为91.9%；且患者耐受性良好，没有≥3级腹泻的报告。相关Ⅱ期研究正在进行中。上述研究提示，TKI可作为HER-2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗选择。HER2CLIMB-02研究亚组分析表明，对于合并脑转移的HER-2阳性晚期乳腺癌患者（46.2%为活动性脑转移），T-DM1联合图卡替尼相较于单用T-DM1，延长了患者的PFS（分别为7.8和5.7个月，HR=0.64）。提示TKI联合ADC治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者的可行性。（3）ADC药物：KAMILLA研究表明，T-DM1治疗HER-2阳性脑转移患者PFS为5.5个月，OS为18.9个月。DESTINY-Breast12研究表明，T-DXd在基线存在脑转移的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中显示出良好疗效，CNS-ORR为71.7%，中位PFS为17.3个月。上述研究提示，ADC药物也可作为HER-2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗选择。（4）HER-2阴性乳腺癌：单纯化疗药物治疗效果不佳，化疗药物如优替德隆等有与其他药物联合的小样本研究取得初步疗效，但数据有限，有待Ⅲ期临床试验进一步验证。ESG401-101研究显示，抗TROP2 ADC药物ESG401在HER-2阴性乳腺癌脑转移患者显示出初步疗效，颅内病灶完全缓解率为18%、IC-ORR为41%、IC-DCR达76%，总体疗效响应与颅内表现一致。脑膜转移目前尚缺乏标准治疗方法。小样本研究结果提示，某些情况下或可考虑鞘内化疗、T-DXd治疗或鞘内双靶治疗。脑转移患者治疗后，定期复查头部增强MRI，首次复查于局部治疗后1个月，之后每3个月1次，并根据病情变化调整复查频率，三阴性和HER-2阳性乳腺癌可适当增加头部MRI检查频率。晚期乳腺癌患者脑转移的管理原则见表14。（三）胸壁复发由于存在同时发生远处转移的风险，患者应接受全面评估，包括胸、腹、骨的相关影像学检查。在可行并且可以达到R0切除和并发症低的情况下，应手术切除胸壁复发灶。既往未接受放疗者，可行局部区域放疗。放疗除了照射复发灶外，对复发间隔短的患者，还需要对高危的区域进行预防照射。既往接受过放疗者，应该根据第一程放疗的部位、剂量、周围正常组织的耐受剂量、复发间隔时间、患者对第一程放疗的不良反应以及有无可替代治疗等情况，综合考虑是否适合再程放疗。再程放疗时，为了减少不良反应，一般只照射复发肿瘤局部瘤床，不做大范围的预防照射。除局部治疗外（手术+放疗），若存在远处转移，应行全身治疗（化疗、靶向、内分泌治疗等）。HR阴性者，局部或区域治疗后接受化疗可改善长期生存。HR阳性者，局部或区域治疗后接受内分泌治疗可改善长期生存。全身治疗应评估肿瘤生物学特征、既往治疗、无病间期、患者因素（合并症、体力状态等）。不适合接受根治性局部治疗的患者，姑息性全身治疗应遵循转移性乳腺癌治疗的原则，可考虑接受姑息性局部治疗。九男性晚期乳腺癌的治疗男性乳腺癌指特发于男性乳腺的原发癌，是一种少见疾病，约占所有乳腺癌的1%。目前尚无仅针对男性晚期乳腺癌的随机临床试验，近年来，越来越多临床研究的入组标准已不限于女性乳腺癌患者。目前男性晚期乳腺癌的相关数据多来自回顾性病例分析或真实世界数据。 1. 内分泌治疗：男性乳腺癌的HR阳性率＞90%，男性晚期乳腺癌的内分泌治疗策略均借鉴于女性乳腺癌的治疗。他莫昔芬是标准推荐。对于需要接受AI治疗的男性晚期乳腺癌患者，需要联合促黄体激素释放激素激动剂或睾丸切除术治疗，因为AI的治疗可能会通过负反馈机制引起雄激素和卵泡刺激素升高，且男性患者体内部分雌激素来源于睾丸。单独AI治疗（不联合促黄体生成素释放激素类似物）所致的男性雌激素水平的降低比例仅为50%～70%，而女性可达95%以上；男性乳腺癌的雄激素受体（androgen receptor, AR）阳性率达到95%，睾丸切除术是有效的治疗方案，术后肿瘤缓解率为32%～67%。 2. 全身化疗：鉴于大部分男性乳腺癌患者至少存在1种HR阳性，全身化疗通常用于内分泌耐药、ER阴性或肿瘤负荷较大时。治疗方案参考女性，通常优先采用单药序贯而非联合方案化疗。在一项纳入23例男性转移性乳腺癌的多中心病例报道中，48%的患者使用艾立布林治疗有效，总体耐受性良好。 3. 靶向治疗：基于临床研究及真实世界证据，推荐CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群作为HR阳性HER-2阴性男性晚期乳腺癌患者重要的治疗选择，需同时联合促黄体激素释放激素激动剂或睾丸切除术治疗。HER-2阳性在男性乳腺癌中很少见，男性晚期乳腺癌患者使用抗HER-2治疗的情况仅限于病例报道，对于部分男性晚期乳腺癌患者，使用曲妥珠单抗可缓解症状，延长生存时间。其他靶向治疗在男性乳腺癌中的疗效尚不明确，但考虑到靶向治疗在女性乳腺癌中的巨大益处，以及没有任何生物学理论阐述对于靶向治疗的反应存在性别差异，故目前建议在HER-2、PD-L1、PIK3CA、gBRCA突变状态指导下靶向治疗，可以用于男性晚期乳腺癌，适应证和治疗方案与女性乳腺癌相同。男性晚期乳腺癌的治疗原则见表15。十支持治疗晚期乳腺癌患者的预期寿命有限，生活质量尤为重要。自患者诊断为晚期乳腺癌之日起，应积极关注患者乳腺癌伴随疾病和治疗相关的躯体和心理健康状况，并给予个性化的支持治疗，有效管理不良事件、改善患者生活质量，可以考虑配合中医药治疗减轻相关症状。在国家癌症中心、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会等单位的共同指导下，中国乳腺癌患者报告结局（Patient-reported outcomes, PROs）评价标准专委会成立，于2023年2月发布了首个中国自主研发《NCC-BC-A（中国晚期乳腺癌PROs量表）》，推动“以患者为中心”治疗理念在晚期乳腺癌领域的践行。建议采用该患者报告结局量表作为患者常规临床诊疗的一部分，以便记录患者全面的健康状况和主观的疾病体验。对于晚期乳腺癌常见的疾病伴随症状，如疲乏、呼吸困难等，应密切观察，加强管理。建议采用适当的患者报告结局量表评估恶性肿瘤相关性疲劳，通过非药物治疗（例如运动）进行干预，必要时采用药物干预。如患者出现呼吸困难，需明确病因，包括胸腔积液、肺栓塞、心功能不全、贫血等，并给予相应的对症治疗。晚期乳腺癌常见的治疗药物相关不良反应及管理原则见表16。晚期乳腺癌的多种治疗方案均可导致雌激素缺乏，进而引发患者的更年期症状，如潮热、盗汗、睡眠障碍、关节痛、抑郁等。不推荐采用激素替代疗法管理更年期症状。如严重影响生活质量，应在与患者充分沟通的前提下，将是否使用激素替代疗法的决定权交给患者。对于尚不严重的更年期症状，心理调节、体育锻炼和认知行为疗法是有效的干预措施，可以作为非药物治疗选择。潮热症状可考虑文拉法辛、奥昔布宁、加巴喷丁和可乐定治疗。睡眠障碍可尝试褪黑素治疗。在采用药物治疗更年期症状时，必须谨慎考虑是否存在药物相互作用，以指导治疗选择。对于这些疾病本身或治疗引起的症状，也可以考虑中医药及针灸等治疗。晚期乳腺癌患者经常会存在性健康问题，例如性欲丧失、性交困难等，需给予关注。性交困难通常由阴道干燥引起，治疗阴道干燥和疼痛的首选是不含激素的润滑剂。如果不含激素的制剂无效，可使用含低剂量雌激素的局部用药物。对于尚未绝经的乳腺癌患者，推荐选择不含激素的高效避孕方式，并充分告知在接受乳腺癌治疗期间的妊娠风险。晚期乳腺癌患者的妊娠管理较为复杂，需进行多学科讨论，特别是在妊娠早期或中期阶段诊断为HER-2阳性的晚期乳腺癌。目前所有可用的全身治疗中，只有化疗可在妊娠中期或晚期安全地使用。对于最终治疗方案的决策，应充分告知所选治疗方案、对患者生存和胎儿健康的潜在影响。在必要情况下，需终止妊娠。晚期乳腺癌的支持治疗原则见表17。十一总结晚期乳腺癌的治疗是一个复杂的过程，应综合考虑肿瘤本身、患者状态及现有治疗手段等多种因素。一、二线治疗的临床研究数据较多，方案也相对规范，后线治疗因缺乏高水平的循证医学证据，现有的治疗推荐仍存在一定局限性。在过去几十年间，乳腺癌辅助治疗发生了实质性的改变，使得晚期乳腺癌在既往治疗背景和耐药机制方面发生相应改变，导致以往的研究结果可能不适合目前的治疗情况。因此，亟需开展设计良好、高质量的临床试验，以寻求晚期乳腺癌的最优治疗策略和最佳药物选择（包括给药剂量、给药方案和疗效预测的标志物等），同时应基于“以患者为中心”治疗理念，关注患者报告结局，并积极推广多学科综合治疗理念，给予更精确、个体化的治疗方案，并将研究结果推广至临床实践，从而优化晚期乳腺癌患者的治疗，最终延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。参考文献略。本刊出版日为每月23日，网站和数据库更新有时间差纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。本文编辑 | 殷宝侠公众号 | 苏在明滑动查看所有专家名单专家组组长徐兵河（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心）专家组副组长马飞（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）顾问组成员宋尔卫（中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科）邵志敏（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科）任国胜（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科）江泽飞（解放军总医院肿瘤医学部）吴炅（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科）专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）蔡莉（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科）陈佳艺（上海交通大学医学院附属瑞金医院放疗科）崔久嵬（吉林大学第一医院肿瘤科）樊英（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院乳腺病区）付丽（上海临床研究中心病理科）耿翠芝（河北医科大学第四医院乳腺外科）巩平（石河子大学医学院第一附属医院肿瘤内科）管晓翔（南京医科大学第一附属医院肿瘤内科）胡夕春（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科）黄建（浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科）金锋（中国医科大学附属第一医院乳腺科）李国辉（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科）李慧慧（山东省肿瘤医院乳腺内科）李静（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像科）李曼（大连医科大学附属第二医院肿瘤内科）厉红元（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科）廖宁（广东省人民医院乳腺科）刘健（福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科）刘强（中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科）刘新兰（宁夏医科大学附属医院肿瘤内科）刘运江（河北医科大学第四医院乳腺中心）刘真真（郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院乳腺科）陆劲松（上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科）马飞（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）莫钦国（广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科）欧阳取长（湖南省肿瘤医院乳腺内科）潘跃银（安徽省立医院肿瘤化疗科）史艳侠（中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科）史业辉（天津市肿瘤医院肿瘤内科）宋张骏（陕西省肿瘤医院乳腺中心）孙涛（辽宁省肿瘤医院肿瘤内科）滕月娥（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）佟仲生（天津市肿瘤医院肿瘤内科）王海波（青岛大学医学院附属医院乳腺外科）王佳玉（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）王靖（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院乳腺外科）王淑莲（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科）王树森（中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科）王涛（解放军总医院肿瘤医学部）王翔（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院乳腺外科）王晓稼（浙江省肿瘤医院肿瘤内科）王永胜（山东省肿瘤医院乳腺外科）王玉（山西省肿瘤医院放疗科）王中华（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科）吴新红（湖北省肿瘤医院乳腺外科）熊慧华（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤内科）闫敏（郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院乳腺内科）杨谨（西安交通大学附属第一医院肿瘤内科）杨俊兰（解放军总医院肿瘤内科）杨碎胜（甘肃省肿瘤医院乳腺外科）殷咏梅（江苏省人民医院肿瘤科）应建明（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科）袁芃（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部）曾晓华（重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心）张钢龄（包头肿瘤医院乳腺外科）张剑（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科）张瑾（天津市肿瘤医院乳腺肿瘤科）张频（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）张清媛（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科）赵达（兰州大学第一医院肿瘤内科）赵久达（青海大学附属医院肿瘤内科）赵卫红（解放军总医院肿瘤医学部）周易冬（北京协和医院乳腺外科）执笔人樊英（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院乳腺病区）李逸群（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）（来源：中华肿瘤杂志）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。阅读原文：#指南与共识# 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抗体药物偶联物临床3期临床1期

2024-12-12

·三生国健

2024 SABCS：多项伊尼妥单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者真实世界研究公布

整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯第47届圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)于2024年12月10日至14日在美国圣安东尼奥举行。今年，伊尼妥单抗（赛普汀®）有多项临床研究入选大会摘要。 2024 SABCS | 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院杜彩文教授团队研究发布：伊尼妥单抗在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中，总人群中位PFS 12个月，其中脑转移患者PFS达10个月编号：P5-05-08 研究题目 Inetetamab-base regimens for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: a real-world retrospective study 含伊尼妥单抗的治疗方案用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌（包括脑转移）患者的真实世界回顾性研究研究背景尽管在治疗HER2阳性乳腺癌方面取得了巨大进展，但HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）仍然无法治愈，约70%至75%的MBC患者在曲妥珠单抗（trastuzumab）一线治疗后会出现疾病进展，这对患者构成了巨大的健康负担。乳腺癌转移至脑部是疾病晚期的一个事件，大约50%的HER2+乳腺癌患者会出现脑转移，诊断后的中位生存期为7~18个月。近年来，越来越多的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在脑转移中展现出抗肿瘤作用。然而，单克隆抗体联合小分子TKIs是否能够显著提高脑转移患者的治疗效率仍需进一步验证。伊尼妥单抗是一种中国原创的抗HER2重组单克隆抗体，其Fc片段通过氨基酸修饰优化了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应。本研究旨在评估伊尼妥单抗联合方案在HER2阳性MBC患者中的疗效和安全性，特别是对脑转移患者的获益情况。研究方法本研究回顾性分析了2020年12月至2024年4月期间接受伊尼妥联合方案作为治疗的HER2阳性MBC患者的医疗记录（全部线数）。主要终点为总人群的无进展生存期（PFS）。次要终点包括脑转移亚组的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。研究结果截至2024年6月1日的数据截止日，共纳入90例患者进行分析。总人群的中位PFS为12个月（95%CI ，7.3-17个月）。ORR为46.7%（42/90），DCR为92.2%（83/90）。一线、二线和三线及以上治疗的中位PFS分别为未达到、15.9个月（95% CI ，11.9-NA个月）和5.9个月（95% CI， 4.4-12.2个月）。在30例脑转移患者中，中位PFS为10个月（95% CI ，4.7-NA个月），ORR为53.3%（16/30），DCR为96.7%（29/30）。进一步的亚组分析显示，接受脑转移放疗的患者（N=22）中位PFS为12个月（95% CI， 5.5-18.5个月）。最常见的治疗相关不良事件（发生率≥10%）为腹泻（52.2%）、呕吐/恶心（20%）、疲劳（20%）和白细胞减少（18.9%）。3级及以上治疗相关不良事件主要为腹泻（12.2%）。未报告4级腹泻或心脏相关事件。图1 整体HER2阳性MBC患者PFS的Kaplan-Meier曲线图2.脑转移亚组HER2阳性MBC患者PFS 的Kaplan-Meier曲线 2024 SABCS | 福建省立医院林彩玲教授团队研究发布：伊尼妥单抗治疗晚期HER2阳性乳腺癌真实世界研究全人群mPFS达14.0个月编号：P5-05-16 研究题目 Real-world analysis of inetetamab-based therapy for the treatment of HER2-positive advanced breast cancer 含伊尼妥单抗方案用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的真实世界研究研究背景伊尼妥单抗是Fc段改构的创新型抗HER2单克隆抗体。此前已经证实其在HER2阳性晚期乳腺癌中具有良好的疗效的安全性。本研究探索了含伊尼妥单抗方案用于治疗HER2阳性转移性乳腺在真实世界下的疗效和安全性。研究方法本研究是一项单中心、观察性、真实世界研究。回顾性地收集了于福建省立医院自2020年8月至今，年龄在18岁或18岁以上、经病理证实为HER2阳性复发或转移性侵袭性乳腺癌且至少接受两个周期的伊尼妥单抗联合吡咯替尼加化疗治疗方案的患者资料，主要终点是通过Kaplan-Meier方法估计的无进展生存期（PFS）。次要终点是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。研究设计研究结果共纳入91例患者，其中68例完成治疗，纳入疗效分析。入组患者的中位年龄为54岁。42例（46.2%）为HR阳性，44例（48.4%）为内脏转移。所有患者的中位治疗线数为2线，曲妥珠单抗经治比例为80%（图3）。总体患者的中位PFS为14.0个月（95%CI 11.5-19.0）（图4）。最常见的不良事件为腹泻，发生率为40.7%，无严重不良事件和治疗相关死亡发生。图3. 入组患者基线特征图4. 不同治疗线数HER2阳性MBC患者PFS的Kaplan-Meier曲线 2024 SABCS | 山东省肿瘤医院李慧慧教授团队研究发布：伊尼妥单抗不同联合方案在真实世界治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者mPFS达5.7个月，治疗线数≤2线的患者mPFS达9.8个月编号：P5-05-12 研究题目 Real-world outcome of patients with HER2-positive metastatic breast cancer who were treated with inetetamab-containing regimens: A multicenter retrospective analysis conducted in China 一项中国多中心回顾性分析：HER2阳性转移性乳腺癌接受含伊尼妥单抗方案治疗的真实世界的疗效分析研究背景 HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后较差。目前，曲妥珠单抗联合化疗是该类患者的一线标准治疗方案。伊尼妥单抗是我国首个自主研发的创新抗HER2单克隆抗体，其Fab段与曲妥珠单抗相同，而Fc段经过两个氨基酸位点的修饰，以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应，并降低免疫原性和不良反应。HOPES研究结果显示，含伊尼妥单抗方案治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者mPFS达39.1周。但是在真实世界中治疗的数据仍然比较缺乏。本研究旨在观察在真实世界中含伊尼妥单抗治疗方案治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究方法本研究回顾性分析了2020年11月至2023年3月期间接受含伊尼妥单抗治疗方案作为治疗的HER2阳性MBC患者的治疗数据。本研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及不良事件（AEs）的发生情况。研究设计研究结果本研究共纳入136例患者进行分析。主要研究终点方面，中位无进展生存期（mPFS）达5.7个月。次要研究终点方面，客观缓解率（ORR）分别为33.1%，疾病控制率（DCR）分别为75%。在亚组分析中，一、二线治疗组的mPFS为9.8个月，明显优于三线治疗组的5个月（P＜0.001）（图5）。此外，曾接受曲妥珠单抗治疗但未使用TKIs的亚组的mPFS为12.07个月，这明显长于接受过曲妥珠单抗和TKIs治疗的亚组5.4个月的mPFS（P=0.001）（图6）。在安全性方面，最常见的不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、腹泻、恶心和疲劳。其中，3级或4级不良反应为白细胞减少（15.4%）、中性粒细胞减少（11.7%）和腹泻（8.1%）。未发生与治疗相关的严重不良事件或死亡病例。图5. 根据治疗线数区分亚组的HER2阳性MBC患者PFS的Kaplan-Meier曲线图6.根据此前治疗药物区分不同亚组的HER2阳性MBC患者PFS 的Kaplan-Meier曲线 2024 SABCS | 西安国际医院薛妍教授团队研究发布：伊尼妥单抗联合吡咯替尼及卡培他滨/长春瑞滨治疗未经TKI治疗的HER2阳性晚期乳腺癌mPFS达25个月编号：P5-05-07 研究题目 A prospective, multicenter, single-arm clinical study of inetetamab combined with pyrotinib and capecitabine/vinorelbine in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer resistant to previous trastuzumab treatment 伊尼妥单抗联合吡咯替尼及卡培他滨/长春瑞滨用于曲妥珠单抗经治HER2阳性晚期乳腺癌的临床研究：一项前瞻性、多中心、单臂临床研究研究背景伊尼妥单抗是一种新型Fc段改构的抗HER2单克隆抗体，吡咯替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。在这项研究中，伊尼妥单抗联合吡咯替尼和卡培他滨/长春瑞滨用于曲妥珠单抗经治的HER2阳性转移性乳腺癌。评估其疗效和安全性，并探索性分析其中获益最佳人群的临床病理特征。研究方法这项前瞻性、多中心的研究在2020年12月至2023年12月，共计纳入40例HER2阳性转移性乳腺患者，所有纳入患者此前经曲妥珠单抗治疗。本项研究中，患者接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼和卡培他滨/长春瑞滨治疗。主要终点为Kaplan-Meier方法估计的无进展生存期（PFS），次要终点是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。研究设计研究结果共纳入40例患者，中位治疗线数为3线。总体患者的中位PFS为8.2个月（95%CI 2.8-13.5）。此前TKI未经治亚组的PFS为25.0个月，而TKI经治亚组则为4.0个月。最常见的不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、贫血、疲劳、肝酶升高和恶心。图7.根据此前是否TKI经治分组的HER2阳性MBC患者PFS 的Kaplan-Meier曲线关于伊尼妥单抗赛普汀®（伊尼妥单抗）是 Fc 段修饰，生产工艺优化的创新型抗 HER2 单抗，与化疗药物联合，用于HER2 阳性转移性乳腺癌患者的治疗。作为国家“十二五”生物制药重大专项项目，伊尼妥单抗于 2020 年 6 月获得国家药监局批准上市，打破了外资药企长达 18 年的抗HER2 单抗垄断。 2020 年 12 月底，伊尼妥单抗通过了医保谈判，首次被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020 年版)》。目前，伊尼妥单抗被正式纳入 CSCO 乳腺癌诊疗指南和 CACA-CBCS 指南等国内权威指南，成为晚期乳腺癌全程抗 HER2 治疗的基础药物，在 2024 版CSCO 乳腺癌诊疗指南中被列为 HER2+晚期乳腺癌 H 敏感患者抗 HER2 治疗的 I 级推荐用药。参考文献 [1] Liping Chen, Caiwen Du. Inetetamab-base regimens for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: a real-world retrospective study SABCS.2024. P5-05-08.[2] Cailing Lin, Xiangqin Huang, Wei Chen, et al. Real-world analysis of inetetamab-based therapy for the treatment of HER2-positive advanced breast cancer. SABCS.2024. P5-05-16.[3] Huihui Li, Dongdong Zhou, Zhiyong Yu, et al. Real-world outcome of patients with HER2-positive metastatic breast cancer who were treated with inetetamab-containing regimens: A multicenter retrospective analysis conducted in China. SABCS.2024. P5-05-12.[4] Junmei Zhang, Xuezheng Wang, Donghui Li, et al. A prospective, multicenter, single-arm clinical study of inetetamab combined with pyrotinib and capecitabine/vinorelbine in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer resistant to previous trastuzumab treatment. SABCS. 2024. P5-05-07.

临床结果抗体药物偶联物临床研究

2024-12-09

·肿瘤界

盘点2024丨李志铭教授：2024年度淋巴瘤治疗研究进展

点击蓝字关注我们李志铭（中山大学肿瘤防治中心内科，广东广州 510060）基金项目：国家自然科学基金项目（82073917)；广东省基础与应用基础研究基金项目（2023A1515011525）通信作者：李志铭 E-mail ：lizhm@sysucc.org.cn 作者简介李志铭教授中山大学肿瘤防治中心内科教授主任医师博士生导师中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长中国抗癌协会青年理事会常务理事中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会常委中国医药教育协会淋巴瘤分会常委中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员广东省抗癌协会化疗专业委员会常委广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委【摘要】为探寻淋巴瘤更有效的治疗途径及靶点，2024年研究人员针对基础和临床领域均开展深入探索。多项研究改变了淋巴瘤现有的治疗格局，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤治疗方面均取得了令人瞩目的进展。本文旨在综述2024年度淋巴瘤治疗研究进展。【关键字】非霍奇金淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；治疗进展淋巴瘤是一组起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤的总称，也是中国常见恶性肿瘤之一。美国癌症协会利用癌症中央登记处收集的发病率数据（到2020年）和国家卫生统计中心收集的死亡率数据（到2021年），预计2024年美国新发霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）8 570例，死亡910例；预计新发非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）80 620例，死亡20 140例，淋巴瘤分别居男性和女性恶性肿瘤新发病例的第7位和第6位[1]。中国国家癌症中心定期报告全国癌症发病率和死亡率的统计数据，2022年中国新发HL 6 984例，死亡2 948例；新发NHL 97 788例，居我国所有恶性肿瘤的第13位[2]。近年来我国淋巴瘤发病率逐年增高，尽管我国淋巴瘤患者5年总生存（overall survival，OS）率从2003—2005年的32.6%逐渐提高到2013—2015年的37.2%，但仍存在明显地域、年龄、性别等差异[3-4]。淋巴瘤主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、不明原因的体重减轻等症状，诊断时首选淋巴结切除活检。鉴于淋巴瘤病理类型复杂，治疗方案众多，预后转归差异较大，国内外学者近年来开展诸多研究探索各种类型淋巴瘤治疗新型靶点及方案，基于此，本文旨在总结2024年淋巴瘤领域治疗相关研究进展。 1. 霍奇金淋巴瘤 1.1 初治HL 初治HL的治疗目标为治愈，同时在不影响疗效的情况下尽可能减轻治疗相关毒性反应，降低早期及晚期并发症发生风险[5]。HL应采用综合治疗及个体化治疗的原则，依据分期及有无预后不良因素进行分层治疗，Ⅰ～Ⅱ期HL采用以化疗联合放射治疗（以下简称放疗）为主的综合治疗，单纯化疗适用于部分放疗长期毒性风险超过疾病短期控制获益的患者。Ⅲ～Ⅳ期HL治疗通常以化疗为基础，局部放疗仅限于化疗后残存病灶超过2.5 cm者。对于早期患者应追求更低的毒性，减少并发症，降低继发性肿瘤风险，降低心脏及肺脏毒性，而晚期患者应尽量提高治愈率。近年来随着维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）和程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂的问世，HL的治疗格局发生了显著改变。 ECHELON-1研究奠定了BV-AVD方案（BV＋多柔比星＋长春花碱＋达卡巴嗪）在晚期HL的一线治疗地位[6]，但BV增加了成人患者治疗的毒性作用，接受该药治疗的儿童患者中50%以上接受了巩固性放疗，同时远期复发仍是临床面临的重要挑战。PD-1抑制剂正在挑战BV-AVD方案的基石地位。一项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床研究（S1826）（NCT03907488）纳入≥12岁初治为Ⅲ期或Ⅳ期经典型HL患者共994例，随机分配至BV＋AVD组或纳武利尤单抗＋AVD组，以无进展生存（progression-free survival，PFS）率为主要终点，不良事件发生率、OS时间及无事件生存（event-free survival，EFS）率为次要终点。结果显示，中位随访时间为12.1个月（95%CI为0～38.6个月），纳武利尤单抗＋AVD组患者的2年PFS率为92%（95%CI为89%-94%），而BV+AVD组为83% （95%CI为79%-86%）（HR=0.45，95%CI为0.30-0.65）。而在安全性方面，除中性粒细胞减少及关节痛外，BV＋AVD组患者大部分不良事件发生率均相对更高，提示对于≥12岁Ⅲ期或Ⅳ期晚期经典型HL患者接受纳武利尤单抗＋AVD方案治疗较BV＋AVD方案可显著提高PFS率，且安全性更佳，故可作为该类人群潜在优选治疗方案[7]。 1.2 复发/难治性（recurrent/refractory，R/R）HL 研究表明，R/R HL治疗首选二线挽救方案化疗后进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），二线化疗可尽可能达到完全缓解（complete response，CR）。例如，BV联合化疗方案如ICE方案（异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷）[8]、ESHAP方案（依托泊苷＋甲泼尼龙＋顺铂＋阿糖胞苷）[9]、DHAP方案（地塞米松＋顺铂＋阿糖胞苷）[10]的CR率分别为88%、70%、81%，即使更高比例患者获得CR，增加了ASCT治疗成功率。此外，PD-1抑制剂联合GVD方案（吉西他滨＋长春瑞滨＋多柔比星）（CR率85.2%）[11]、PD-1抑制剂联合ICE方案（CR率86.5%）[12]、PD-1抑制剂联合Gemox方案（吉西他滨＋奥沙利铂）（CR率90%）[13]均在R/R HL患者中具有良好疗效。对于不符合ASCT条件的患者，可选择化疗、BV±化疗、PD-1抑制剂±化疗和（或）放疗。Janus激酶（Janus kinase，JAK）-信号传导及转录激活蛋白途径的细胞因子信号传导被认为与检查点免疫治疗耐药性相关。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03681561）证实，R/R HL患者接受JAK抑制剂（芦可替尼）口服治疗，并在第8天及之后每4周联合纳武利尤单抗，治疗持续2年或直至疾病进展，客观缓解率（objective response rate，ORR）可达53%（10/19），其中31.6%（6/19）患者达到CR；中位随访时间为16.8个月，2年PFS率为46%，2年OS率高达87%，提示这一JAK抑制剂联合纳武利尤单抗能显著改善R/R HL患者临床预后，特别是免疫检查点抑制剂单药治疗反应不佳人群，为R/R HL人群治疗探索提供新的方向[14]。 2. 非霍奇金淋巴瘤 2.1 弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B -cell lymphoma，DLBCL） 2.1.1 初治DLBCL DLBCL是一组在形态学、遗传学和临床表现等方面具有异质性的疾病。约1/3的局限期患者接受以利妥昔单抗（rituximab，R）为基础的免疫治疗预后良好[15]，5年PFS率可高达80%～90%，但仍有约1/3患者出现难治或复发[16]。近20年来基于R-CHOP方案（R＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）的强化免疫化疗方案及R-CHOP+X方案在初治DLBCL人群开展了诸多探索，但均未取得阳性结果，这可能与DLBCL的生物学异质性特征有关[17]。维泊妥珠单抗（polatuzumab，Pola）是一类靶向CD79b的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），POLARIX研究的结果显示，采用Pola-R-CHP方案（Pola＋R＋环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松）患者随访2年的PFS率相比采用R-CHOP方案的患者提高了6.5%，而3年PFS率提高7.7%，目前已被获批用于DLBCL一线治疗[18]。一项开放标签、单中心、随机、Ⅱ期研究（GUIDANCE-01）评估了基于不同疾病亚型采用R-CHOP-X方案的疗效及安全性，结果显示，相比于传统R-CHOP方案，R-CHOP-X方案显著提高了患者临床疗效且安全性可控，为初治中危或高危DLBCL患者精准治疗提供新的选择方向[19]。而西达本胺联合R-CHOP（西达本胺联合治疗组）用于初治MYC和BCL2双表达DLBCL的Ⅲ期DEB研究中期分析结果于2024年美国临床肿瘤学会年会上公布，中位随访时间13.9个月（95%CI为12.9～15.4个月），西达本胺联合治疗组较对照组（R-CHOP方案）在主要研究终点2年EFS率明显获益（58.9%∶46.2%，HR＝0.68，95%CI为0.49～0.94），同时安全性可控，为初治双表达DLBCL患者带来了新的治疗选择[20]。 2.1.2 R/R DLBCL 对于首次缓解后复发的适合移植DLBCL患者，挽救化疗后进行ASCT是标准的二线治疗方案，但面临两大突出挑战：一方面，尽管ASCT有可能治愈，但R/R或早期复发（定义为初次诊断后1年内复发或进展）患者的ASCT成功率往往不高，预后仍较差；另一方面，相关研究显示，移植前达到CR对改善患者长期生存具有重大意义，但挽救化疗作为二线治疗的CR率可能不足40%，亟需更有效的治疗方案。此外3L（三线以上）＋R/R DLBCL患者的治疗手段极为有限，仅能借助异基因造血干细胞移植、入组临床试验或接受嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治疗等挽救性手段，迫切需要更多新型靶向、免疫药物以改善R/R DLBCL患者的临床预后。一项全球多中心随机Ⅲ期临床研究（STARGLO）评估Glofit-GemOx方案[格菲妥单抗（glofitamab，Glofit）＋吉西他滨＋奥沙利铂]治疗不适合移植R/R DLBCL患者中的疗效和安全性，主要研究终点为OS时间，关键次要终点包括PFS时间、CR率和完全缓解持续时间，安全性评估则关注不良事件的发生率、性质和严重程度。中位随访时间为20.7个月，采用Glofit-GemOx方案患者的OS时间显著长于采用R-GemOx方案患者（25.5个月∶12.9个月，HR＝0.62），PFS时间（13.8个月∶3.6个月），CR率（58.5%∶25.3%）及完全缓解持续时间（未达到：24.2个月）均显示了明显优势。同时经暴露校正后，两组患者不良事件发生率相似，如每百例患者严重感染年发生率Glofit-GemOx组为47.95%，而R-GemOx组为61.07%。此外Glofit-GemOx方案中细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）主要发生在第1个周期，且大多为低级别。基于以上证据表明，Glofit-GemOx方案有望成为不适合移植的R/R DLBCL患者的新标准治疗方式[21]。另一项Ⅰb/Ⅱ期、单中心单臂临床研究采用无化疗靶向方案ViPOR方案（维奈克拉＋伊布替尼＋泼尼松＋奥妥珠单抗＋来那度胺）治疗R/R DLBCL患者的疗效及安全性。结果表明，48例可评估反应患者中ORR为54%，其中38%患者达到CR。中位缓解时间为0.66个月（95%CI为0.59～4.34）个月，其中78%患者达到CR持久且无需巩固；中位随访40个月，患者2年PFS率为34%（95%CI为21%～47%），2年持续缓解率为65%。安全性方面，67%患者发生任何级别的低钾血症，3～4级中性粒细胞减少、血小板减少及贫血发生率分别为24%、23%、7%。该研究进一步扩展了R/R DLBCL患者的无化疗方案选择，特别是对于高危的非生发中心型和高级别B细胞淋巴瘤双打击亚型患者具有潜在治愈的价值[22]。 2.2 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL） 2.2.1 初治FL Ⅰ～Ⅱ期FL患者积极治疗有望得到长期疾病控制。受累部位放疗（involved site radiation therapy，ISRT）是Ⅰ期和连续Ⅱ期患者的标准治疗，推荐放疗剂量为24 Gy，分12次。放疗结束后6个月内进行正电子发射断层显像/计算机断层扫描（positron emission tomography/ computed tomography，PET/CT）评估，约86%的患者可获得完全代谢缓解，5年PFS率为69%。对于有巨大肿块（≥7 cm）的Ⅰ～Ⅱ期和非连续性Ⅱ期患者可选择抗CD20单抗±化疗±放疗。对于不适合放疗的特殊部位（如腹膜后或肠系膜淋巴结）FL，可考虑抗CD20单抗±化疗。对于完全手术切除的Ⅰ期和不耐受系统治疗或ISRT不良反应的Ⅰ～Ⅱ期患者亦可选择等待观察。与Ⅰ～Ⅱ期不同，Ⅲ～Ⅳ期FL目前仍被认为不可治愈，故无治疗指征者，推荐观察等待；对于诊断时有治疗指征的患者，优先推荐抗CD20单抗＋化疗[23]。GALLIUM研究对比了G-化疗组（奥妥珠单抗联合化疗）和R-化疗组（R联合化疗）在初治FL中的疗效。中位随访时间为76.5个月，结果显示，G-化疗组患者PFS持续获益，疾病进展、复发或死相对风险较R-化疗组降低23%（HR=0.77，95%CI为0.64~0.93，P＝0.006）。对研究人群的次要研究终点分析显示，诱导治疗结束后，G-化疗组患者微小残留病阴性比例高于R-化疗组（92%∶85%，P＝0.004），且2年内出现疾病进展事件风险较R-化疗组降低46%，提示G-化疗组可更迅速清除肿瘤细胞并使疾病获得更深层的缓解[24]。对于初治FL患者能否优化一线治疗方案，采用无化疗方案在保证疗效的前提下进一步提高治疗安全性及给药便捷性已成为临床关注的热点问题。一项mosunetuzumab联合来那度胺治疗初诊FL患者的Ⅰb/Ⅱ期临床研究显示，27例患者治疗后ORR为89%，22例（81.5%）患者达CR。16例（59.3%）患者中至少1例发生3～4级不良反应，最常见的是中性粒细胞减少症（7例）。共20例患者发生CRS，其中19例为1级CRS，1例为2级CRS，提示以mosunetuzumab为代表的双特异性抗体有望成为初治FL患者潜在的无化疗治疗[25]。 2.2.2 R/R FL R/R FL患者治疗原则为延长PFS时间，尽可能降低治疗相关不良反应，改善患者生活质量。复发时除需再次评估分期、治疗指征及是否发生转化等疾病因素外，还包括体能状况、合并症及既往治疗效果等。首次复发时的治疗对患者的预后至关重要。首次复发患者的治疗原则建议采用与一线治疗方案非交叉耐药的药物；多次复发的患者鼓励优先参加临床试验。末次治疗方案疗效维持＞2年的患者，再复发时仍可考虑采用原方案。难治或短期内进展的患者，优先考虑选择作用机制不同的药物。一项Ⅰb/Ⅱ期研究结果显示，固定周期mosunetuzumab治疗既往≥2线治疗的R/R FL患者90例，中位随访18.3个月时疗效显著，总缓解率为80%，CR率达60%，远高于历史对照的14%；54例达到CR患者中，49例在治疗结束时仍保持CR；中位完全缓解持续时间未达到，30个月CR率为72.4%。36个月OS率为82.4%，中位OS未达到；中位PFS为24.0个月，36个月PFS率为43.2%；中位至下次治疗时间（time to next treatmen，TTNT）为37.3个月，36个月TTNT率为51.8%。安全性方面，未报告新致命、严重或≥3级不良事件，CRS发生率为44.4%，多发于第1周期，3～4级CRS发生率为2.2%。以上结果表明，mosunetuzumab单药治疗具有高缓解率、持久缓解及可管理安全性优势，有望成为3L＋FL标准治疗选择[26]。另一项全球多中心单臂Ⅱ期研究提示，127例R/R FL患者接受axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）治疗后ORR和CR率分别为94%，79%，中位随访41.7个月，中位OS时间未达到，36个月估计OS率为76%，36个月淋巴瘤特异性死亡累积发生率为13%，显示出持久缓解效果及可控安全性[27]。 2.3 套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）对于少部分不伴高危因素的Ⅰ期或连续型Ⅱ期（可放一个靶区放疗）MCL患者，一线治疗可采取类似于FL的治疗策略，单纯受累野放疗（involved-site radiotherapy，ISRT）、免疫化疗联合或不联合IRST，放疗剂量30～36 Gy。而对于非连续型Ⅱ期且不伴高危因素患者，推荐进行常规免疫化疗（非强化方案）。对于伴有高危因素的Ⅰ～Ⅱ期患者，建议按照晚期（Ⅲ～Ⅳ期）进行治疗。对于年龄≤65岁且一般状况较好、适合ASCT的MCL患者，应选择R联合含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，缓解后进行ASCT巩固，但目前在临床实践中仅少部分最终完成ASCT[28]。欧洲MCL协作组发起了一项随机、开放标签、国际多中心的Ⅲ期临床研究（TRIANGLE），共纳入870例MCL患者，并按照1∶1∶1随机分为A组（n=288，标准强化诱导方案序贯ASCT）、I组[n＝290，标准强化诱导方案＋伊布替尼（包括诱导+维持）但不接受ASCT]和A＋I组[n＝292，标准强化诱导方案序贯ASCT＋伊布替尼（包括诱导+维持）]。主要研究终点为无失败生存（failure-free survival，FFS）时间，中位随访时间31个月。结果表明，A组患者的3年FFS率与I组无显著差异（72%∶86%，P＝0.997 9，HR＝1.77）；A＋I组3年FFS率显著优于A组（88%∶72%，P＝0.000 8，HR＝0.52）；同时高p53表达患者和高危生物学[高危MIPI-c（MCL国际预后指数）或p53高表达＞50%]患者中，A＋I组患者的FFS优于A组（HR=0.31）。以上数据提示，与免疫化疗联合ASCT巩固这一标准疗法相比，联合伊布替尼的免疫化疗疗效更优，但在维持治疗或随访期间，与单纯用伊布替尼相比，ASCT＋伊布替尼治疗后3~5级不良事件发生率显著升高，其中中性粒细胞减少症发生率分别为44%、23%[29]。另一项针对适合移植的18～65岁初治MCL患者的匹配性研究（NCT02896582）结果证实，奥妥珠单抗（obinutuzumab，O）组（基于O的免疫化疗方案序贯ASCT）预后优于R组，其中诱导治疗结束时O组接受治疗的患者骨髓微小残留病变阴性率显著高于R组（骨髓为83.1%∶63.4%，P＝0.007；外周血为95.3%：72.9%，P<0.001)，且O组预估5年PFS率和OS率均高于R组（82.8%：66.6%，HR=1.99，P=0.029），同时维持治疗期间，两组患者3～4级中性粒细胞减少发生率相近，故对于适合移植MCL患者O与R相比疾病控制更优，可延长PFS时间和OS时间，且未增加不良反应发生风险[30]。一线治疗后复发MCL患者首选参加临床试验，无临床试验时依据患者是否具有高危因素进行选择，非高危患者首选布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂[31]或来那度胺＋R治疗（特别是24个月内复发患者）；24个月后复发患者可首选以苯达莫司汀为主的联合化疗，如R-BAC方案（苯达莫司汀＋阿糖胞苷）或BR方案（苯达莫司汀＋R）。一线复发后伴高危因素或二线治疗未达CR或BTK抑制剂治疗失败患者应尽早考虑靶向CD19的CAR-T治疗或异基因造血干细胞移植[32]。 2.4 外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL） PTCL的生物学行为和临床表现呈现高度异质性和侵袭性，亚型种类繁多，不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗反应。含蒽环类药物的化疗方案如CHOP方案或CHOP样方案是PTCL最常使用的一线方案，但CR率和3年OS率仅分别为39%和26%。目前对于初治PTCL患者化疗联合新药仍然是临床探索重要方向，ECHELON-2研究证实，中位随访时间66.8个月，靶向CD30 ADC（BV）＋CHP方案较CHOP方案5年PFS率显著改善（51.4%∶43.0%，HR＝0.70，P=0.008）[33]。但罗米地辛＋CHOP方案对比CHOP方案治疗初治PTCL的全球多中心随机Ⅲ期研究未获得阳性结果，中位随访时间为6年，罗米地辛＋CHOP方案和患者CHOP方案中位PFS时间分别为12.0、10.2个月，但在滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell，TFH）亚组中罗米地辛＋CHOP方案显示出生存获益趋势，中位PFS时间分别为19.5、10.6个月[34]。对于R/R PTCL患者应优先推荐参加临床试验，无临床试验时则可接受后线挽救治疗，目前已获批药物包括西达本胺、贝利司他、罗米地辛、普拉曲沙、BV（针对CD30+PTCL患者人群）、克唑替尼（针对ALK+PTCL患者人群）、吉西他滨、PD-1抑制剂、苯达莫司汀、来那度胺、硼替佐米、度维利塞等，但CR率和缓解持续时间均不理想。一项单臂国际多中心Ⅱ期研究（JACKPOT8 Part B）证实，高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼单药治疗R/R PTCL患者114例ORR为44.3%，CR率达23.9%，不同亚型PTCL中均观察到肿瘤缓解，自然杀伤细胞/T淋巴细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T淋巴细胞淋巴瘤及外周T淋巴细胞淋巴瘤非特指型亚组ORR分别达66.7%、56.3%、46%，中位缓解持续时间和中位OS时间分别为20.7、24.3个月，最常见的≥3级治疗相关不良事件为血液学毒性，且安全性可控[35]。VALENTINE-PTCL01研究是一项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床试验，旨在评估EZH 1/2抑制剂valemetostat单药治疗R/R PTCL的疗效及安全性，主要研究终点为CT评估ORR。结果显示，119例可评价疗效患者ORR和CR率分别为43.7%和14.3%，中位缓解持续时间为11.9个月，在所有PTCL亚型中均观察到缓解，但TFH淋巴瘤疗效获益更佳，ORR达54%；最常见的治疗相关不良事件（任何等级/≥3级）为血小板减少（49.6%/23.3%）、贫血（35.3%/18.8%）、腹泻（29.3%/3.8%）、消化不良（28.6%/0）及中性粒细胞减少（26.3%/17.3%）[36]。 3. 总结与展望随着小分子抑制剂、单克隆抗体、双特异性抗体、ADC、CAR-T等新型疗法不断涌现，淋巴瘤治疗格局正在发生翻天覆地改变，为患者提供更多临床治疗选择。淋巴瘤的治疗应遵循个体化及精准化原则，结合患者的具体情况和治疗反应，综合权衡传统治疗方法与新型药物的应用，以实现最佳的治疗效果和患者生活质量，同时期待后续临床研究及药物研发助力改善淋巴瘤患者预后。参考文献 [1] SIEGEL R L, GIAQUINTO A N, JEMAL A. 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Ibrutinib combined with immunochemotherapy with or without autologous stem-cell transplantation versus immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with mantle cell lymphoma (TRIANGLE): a three-arm, randomised, open-label, phase 3 superiority trial of the European Mantle Cell Lymphoma Networ [J]. Lancet, 2024, 403(10441):2293-2306. [30] SARKOZY C, CALLANAN M, THIEBLEMONT C, et al. Obinutuzumab vs rituximab for transplant-eligible patients with mantle cell lymphoma[J]. Blood, 2024, 144(3):262-271. [31] WANG M L, RULE S, MARTIN P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma[J]. N Engl J Med, 2013, 369(6):507-516. [32] EYRE T A, CHEAH C Y, WANG M L. Therapeutic options for relapsed/refractory mantle cell lymphoma[J]. Blood, 2022, 139(5):666-677. [33] Horwitz S, O'Connor OA, Pro B, et al. 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Lancet Oncol, 2024. Epub ahead of print. 推荐阅读 ● 盘点2023 | 李志铭教授：2023年度淋巴瘤诊断和治疗进展 ● 2023年度肿瘤学科盘点集锦(共17个) 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。排版：lagertha 校对：松月

临床研究

100 项与长春瑞滨双酒石酸盐相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01935	长春瑞滨双酒石酸盐	L01CA04	DB00361

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
乳腺癌	-	Pierre Fabre SA	1989-01-01
非小细胞肺癌	-	Pierre Fabre SA	1989-01-01

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期癌症	临床3期	法国	Pierre Fabre Medicament Information	2016-02-24
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	法国	Pierre Fabre Medicament Information	2016-02-24
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	德国	Pierre Fabre Medicament Information	2005-04-01
非小细胞肺癌 III期	临床3期	德国	Pierre Fabre Medicament Information	2005-04-01
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	美国	GSK Plc	2001-08-01
肿瘤	临床2期	中国	-	2017-06-19
晚期乳腺癌	临床2期	德国	Pierre Fabre Pharma GmbH	2016-12-01
疾病进展	临床2期	阿根廷	GSK Plc	2009-11-01
疾病进展	临床2期	巴西	GSK Plc	2009-11-01
疾病进展	临床2期	秘鲁	GSK Plc	2009-11-01

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	典型霍奇金淋巴瘤	-	Pembrolizumab Gemcitabine Vinorelbine and Liposomal Doxorubicin (P-GVD)	網鹽蓋蓋憲襯膚遞鬱構(製艱窪衊築網衊網觸醖) = 窪願構鹽襯襯廠願製範構醖艱選範觸膚鹽製遞 (網鬱遞構壓壓窪願構顧 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	难治性霍奇金淋巴瘤	-	Pembrolizumab Maintenance	簾衊簾蓋壓衊蓋繭顧艱(簾鏇壓鏇獵鹽窪糧選鹽) = 艱衊鑰願衊齋憲願範範餘簾窪憲願艱築窪顧繭 (窪鹹糧衊獵壓鏇鬱觸築, 33 ~ 80)	-	2024-12-08
EUCTR2016-002165-63-DK (NAME, ESMO2024)	临床2期	转移性乳腺癌 HER2 normal \| Estrogenic receptor (ER) positive \| ER negative	163	Vinorelbine (Navelbine Oralâ) standard treatment	觸顧網鬱鹽網製艱範構(鏇鏇鹹鏇網齋艱淵壓鬱) = 蓋鏇顧齋襯鹹糧鏇憲鹽簾製膚繭繭廠蓋構範積 (鑰齋糧築廠鏇廠膚蓋糧, 14.66 ~ 18.61) 更多	不佳	2024-09-16
				Vinorelbine (Navelbine Oralâ) metronomic treatment	觸顧網鬱鹽網製艱範構(鏇鏇鹹鏇網齋艱淵壓鬱) = 遞廠顧願願醖蓋鑰鏇鬱簾製膚繭繭廠蓋構範積 (鑰齋糧築廠鏇廠膚蓋糧, 12.11 ~ 18.16) 更多
NCT04389073 (Pubmed) 人工标引	临床2期	转移性HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative	97	Anti-angiogenic bevacizumab, vinorelbineipalitoripalimab	壓衊願製鹹願淵窪積網(觸鹹積繭網鑰構糧觸夢) = 鹹構網窪廠顧繭淵鑰築衊鏇窪艱餘構醖築遞廠 (願窪鹹積艱壓窪觸糧糧 ) 更多	积极	2024-07-05
				Conventional cisplatin, vinorelbineipalitoripalimab	壓衊願製鹹願淵窪積網(觸鹹積繭網鑰構糧觸夢) = 選範鹽淵願鏇選廠範築衊鏇窪艱餘構醖築遞廠 (願窪鹹積艱壓窪觸糧糧 ) 更多
ChiCTR2000041217 (ASCO2024) 人工标引	临床4期	HER2阳性转移性乳腺癌三线 HER2 Positive	101	Pyrotinib + taxanes or vinorelbine	齋遞蓋簾簾獵膚遞襯願(網夢遞遞願願繭衊簾製) = 積觸網製艱蓋壓繭糧製網鏇淵淵製壓積壓鬱糧 (廠簾壓繭淵觸鏇簾窪憲, 8.8 ~ 15.7)	积极	2024-05-24
				Pyrotinib plus taxanes	齋遞蓋簾簾獵膚遞襯願(網夢遞遞願願繭衊簾製) = 憲構壓蓋窪網鹽製廠鏇網鏇淵淵製壓積壓鬱糧 (廠簾壓繭淵觸鏇簾窪憲, 9.2 ~ 18.6) 更多
NCT03887130 (CTgov)	临床2期	转移性乳腺癌	152	Oral Vinorelbine+capecitabine (Vinorelbine-Capecitabine (Arm A))	襯鑰淵鏇淵顧鹹顧鹹廠(膚衊襯鬱觸襯壓選壓膚) = 鹽築蓋衊築遞淵鹹製構糧獵餘糧顧醖選壓窪糧 (顧顧鏇遞鹽觸範遞築憲, 夢窪艱願簾獵觸築窪獵 ~ 鬱餘鏇鏇壓糧艱願鏇衊) 更多	-	2024-04-30
				paclitaxel+Gemcitabine 1250 mg/m² (Gemcitabine-Paclitaxel (Arm B))	襯鑰淵鏇淵顧鹹顧鹹廠(膚衊襯鬱觸襯壓選壓膚) = 糧築鹽觸鬱製遞齋壓鹹糧獵餘糧顧醖選壓窪糧 (顧顧鏇遞鹽觸範遞築憲, 鏇製憲餘簾壓夢簾鹽範 ~ 顧蓋艱顧遞壓積鑰膚衊) 更多
NCT02954055 (METEORA-II, CTgov)	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 \| 晚期乳腺癌	140	Paclitaxel (Arm A)	構壓選膚淵觸艱蓋簾選(鹹齋衊網鬱憲淵壓鑰糧) = 憲齋鬱艱夢憲範衊網鹹糧齋積艱淵齋構願窪憲 (衊廠簾糧願憲衊築壓鹹, 膚繭餘選鑰憲壓製觸廠 ~ 觸壓艱鏇醖憲醖鹽廠淵) 更多	-	2024-02-26
				CYCLOPHOSPHAMIDE+Vinorelbine+Capecitabine (Arm B)	構壓選膚淵觸艱蓋簾選(鹹齋衊網鬱憲淵壓鑰糧) = 餘襯鏇獵觸鑰窪鹽積膚糧齋積艱淵齋構願窪憲 (衊廠簾糧願憲衊築壓鹹, 蓋築願網構糧製獵構觸 ~ 廠簾鏇築窪齋遞夢鏇鏇) 更多
NCT02709720 (NORA, CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌 \| 局部晚期肺癌	68	Vinorelbine+Cisplatin	壓製繭構構衊獵構蓋遞(製積窪衊壓蓋廠淵膚廠) = 餘鏇壓築淵獵餘網窪鏇壓糧鹽糧獵顧蓋築選廠 (遞願淵淵積餘壓糧構窪, 窪淵夢襯膚餘壓願醖網 ~ 廠窪齋壓齋鹹蓋壓選鹽) 更多	-	2024-01-11
ESMO 12023 \| ESMO 22023 人工标引	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌二线 HER2 positive	89	Vinorelbine + Inetetamab + Pyrotinib	遞窪淵選選遞糧夢衊鏇(窪壓鹹願襯鏇鑰鏇齋憲) = 鑰鏇遞選選窪夢艱構繭鹹鑰獵觸窪蓋獵鏇襯糧 (積鬱顧獵糧廠壓蓋積衊 )	积极	2023-10-21
				Vinorelbine + Inetetamab + Pyrotinib (second-line treatment)	鏇鬱獵網襯遞蓋淵窪淵(壓壓顧顧鹽糧鑰鏇簾齋) = 廠製遞糧簾製簾衊艱艱糧醖衊窪鹹構淵襯鑰艱 (襯壓廠鹹齋網網壓鏇艱 ) 更多
UEGW	N/A	-	-	Neoadjuvant chemoradiotherapy (cisplatin and vinorelbine) + surgery	積襯觸獵淵餘壓鏇憲觸(簾鏇製範廠齋繭窪獵遞) = 夢廠獵襯艱範廠糧積選襯獵鏇壓築艱鏇繭鑰鬱 (壓窪廠選願淵鑰淵構觸 ) 更多	-	2023-10-15
				Surgery alone	淵製鑰簾蓋觸壓觸糧築(廠觸積餘鑰獵鏇壓繭憲) = 膚構顧膚範鹹窪製齋蓋鏇艱鏇築衊鏇艱範壓鹹 (蓋憲鏇觸鑰糧製窪衊觸 )