更新于：2024-12-10
Vinorelbine Tartrate
长春瑞滨双酒石酸盐
更新于：2024-12-10
概要
基本信息
原研机构 |
最高研发阶段批准上市 |
最高研发阶段(中国)批准上市 |
特殊审评孤儿药 (欧盟) |
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结构
分子式C49H60N4O14 |
InChIKeyUUHYRRXICWUZHW-RPZOAHRESA-N |
CAS号125317-39-7 |
关联
488
项与 长春瑞滨双酒石酸盐 相关的临床试验Perioperative Versus Adjuvant Systemic Therapy in Patients With Resectable Non-Small Cell Lung Cancer - PROSPECT LUNG
This phase III trial compares standard therapy given after surgery (adjuvant) to standard therapy given before and after surgery (perioperative) in treating patients with stage II-IIIB non-small cell lung cancer (NSCLC) that can be removed by surgery (resectable). The usual approach for patients with resectable NSCLC is chemotherapy and/or immunotherapy before surgery, after surgery, or both before and after surgery. This study is being done to find out which approach is better at treating patients with lung cancer. Treatment will be administered according to the current standard of care at the time of enrollment. Chemotherapy options may include cisplatin, carboplatin, pemetrexed, gemcitabine, docetaxel, and vinorelbine at standard doses according to the treating physician. Cisplatin is in a class of medications known as platinum-containing compounds. It works by killing, stopping or slowing the growth of tumor cells. Carboplatin is in a class of medications known as platinum-containing compounds. It works in a way similar to the anticancer drug cisplatin, but may be better tolerated than cisplatin. Carboplatin works by killing, stopping or slowing the growth of tumor cells. Pemetrexed is in a class of medications called antifolate antineoplastic agents. It works by stopping cells from using folic acid to make deoxyribonucleic acid (DNA) and may kill tumor cells. Gemcitabine is a chemotherapy drug that blocks the cells from making DNA and may kill tumor cells. Docetaxel is in a class of medications called taxanes. It stops tumor cells from growing and dividing and may kill them. Other chemotherapy drugs, such as vinorelbine, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading . Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as nivolumab, pembrolizumab, and atezolizumab, may help the body's immune system attack the tumor, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Starting treatment with chemotherapy and immunotherapy prior to surgery and continuing treatment after surgery may be a more effective treatment option than adjuvant therapy alone in patients with stage II-IIIB resectable NSCLC.
开始日期2025-05-30 |
申办/合作机构 |
A Phase II Clinical Study on Precision Treatment of Rare Tumours in China Guided by Patient-Derived Tumor Organoids (PDO) and Next-Generation Sequencing (NGS)
The objective of this Phase II, open-label, multicenter, non-randomised controlled clinical trial is to guide precision treatment for patients with rare tumours based on Patient-Derived Organoids/Next-Generation Sequencing drug screening.
开始日期2025-01-01 |
申办/合作机构 |
A Phase II Study of Atezolizumab, Vinorelbine and Weekly Cyclophosphamide as T-cell Activators in First Line Metastatic Triple Negative Breast Cancer Patients Pre-treated With Anti-PD-L1/PD-1
Triple-negative breast cancer (TNBC) is among the most aggressive and lethal types of breast cancer, and currently available therapies have an unsatisfactory impact on patients' survival.
The primary aim of this clinical trial is to evaluate efficacy in terms of Overall Response Rate (ORR) of atezolizumab plus cyclophosphamide and vinorelbine in first line patients with unresectable locally advanced or metastatic TNBC patients, previously treated with anti-programmed cell death ligand-1 (PD-L1) or anti-programmed cell death-1 (PD-1) - containing regimens, in the neoadjuvant/adjuvant setting.
The primary aim of this clinical trial is to evaluate efficacy in terms of Overall Response Rate (ORR) of atezolizumab plus cyclophosphamide and vinorelbine in first line patients with unresectable locally advanced or metastatic TNBC patients, previously treated with anti-programmed cell death ligand-1 (PD-L1) or anti-programmed cell death-1 (PD-1) - containing regimens, in the neoadjuvant/adjuvant setting.
开始日期2024-12-01 |
100 项与 长春瑞滨双酒石酸盐 相关的临床结果
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100 项与 长春瑞滨双酒石酸盐 相关的转化医学
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100 项与 长春瑞滨双酒石酸盐 相关的专利（医药）
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4,252
项与 长春瑞滨双酒石酸盐 相关的文献（医药）2025-02-01·Current Computer-Aided Drug Design
Computer-aided Drug Discovery Approaches in the Identification of Anticancer Drugs from Natural Products: A Review
Article
作者: Manisha, Jessica ; Priya, Muthiah Gnana Ruba ; Lazar, Lal Prasanth Mercy ; Rathore, Seema Singh ; Solomon, Viswas Raja
::
Natural plant sources are essential in the development of several anticancer drugs,
such as vincristine, vinblastine, vinorelbine, docetaxel, paclitaxel, camptothecin, etoposide, and
teniposide. However, various chemotherapies fail due to adverse reactions, drug resistance, and
target specificity. Researchers are now focusing on developing drugs that use natural compounds
to overcome these issues. These drugs can affect multiple targets, have reduced adverse
effects, and are effective against several cancer types. Developing a new drug is a highly complex,
expensive, and time-consuming process. Traditional drug discovery methods take up to 15
years for a new medicine to enter the market and cost more than one billion USD. However,
recent Computer Aided Drug Discovery (CADD) advancements have changed this situation.
This paper aims to comprehensively describe the different CADD approaches in identifying anticancer
drugs from natural products. Data from various sources, including Science Direct, Elsevier,
NCBI, and Web of Science, are used in this review. In-silico techniques and optimization
algorithms can provide versatile solutions in drug discovery ventures. The structure-based drug
design technique is widely used to understand chemical constituents' molecular-level interactions
and identify hit leads. This review will discuss the concept of CADD, in-silico tools, virtual
screening in drug discovery, and the concept of natural products as anticancer therapies. Representative
examples of molecules identified will also be provided.
2024-11-06·Journal of Translational Internal Medicine
Inetetamab for injection in combination with vinorelbine weekly or every three weeks in HER2-positive metastatic breast cancer: A multicenter, randomized, phase II clinical trial
Article
作者: Zheng, Yabing ; Wang, Xiaojia ; Chen, Zhanhong ; Gan, Lu ; Xie, Ning ; Yang, Xiuli ; Wang, Xinshuai ; Huang, Jian ; Chen, Yuru ; Ouyang, Quchang ; Yang, Hua ; Chen, Shaoping ; Cao, Wenming ; Shao, Xiying
Abstract:
Objective:
We aimed to investigate the pharmacokinetics, safety, efficacy, and immunogenicity of different dosing regimens (weekly and every three weeks) of inetetamab in combination with vinorelbine in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)+ patients with metastatic breast cancer who had received one or more chemotherapy regimens.
Methods:
HER2+ patients with metastatic breast cancer who had received one or more chemotherapy regimens were included. Eligible patients received inetetamab administered weekly or every three weeks in combination with vinorelbine injection chemotherapy. Pharmacokinetics, safety, efficacy, and immunogenicity were compared between the groups.
Results:
Sixty HER2+ patients were randomized into a single-week administration group ( n = 29) and a three-week administration group ( n = 31). After the final dose in the single-week administration group and the three-week administration group, the mean Cmax values were 79.773 μg/mL and 146.083 μg/mL; the mean Cmin values were 30.227 μg/mL and 11.926 μg/mL; the mean AUCtau values were 7328.443 μg·h/mL and 22647.101 μg·h/mL; and the mean Cav values were 43.622 μg/ mL and 44.935 μg/mL, respectively. The best overall response (BOR) rates at 24 weeks and unconfirmed BOR rates at 24 weeks were both 40.7% in the single-week dosing group and 40.7% in the three-week dosing group, and the 24-week confirmed disease control rates (DCRs) were 88.9% and 81.5%, respectively. The incidence of adverse events (AEs) was generally consistent across all levels.
Conclusion:
There were slight differences in the mean Cmax, Cmin, AUCtau and Cav between the three-week dosing group and the single-week dosing group, and the mean steady-state concentrations of Cav were comparable; however, there were no differences in efficacy, safety or immunogenicity between the two groups.
2024-11-01·Expert Opinion On Drug Safety
A real-world pharmacovigilance study using disproportionality analysis of United States Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System events for vinca alkaloids: comparing vinorelbine and Vincristine
Article
作者: Zhao, Bin ; Zhong, Cheng ; Zheng, Qi ; Ren, Tao
BACKGROUND:
Vinca alkaloids are widely used in cancer treatment for their ability to target microtubule dynamics. While their efficacy in treating certain cancers is well-established, the full spectrum of their adverse event profiles remains an area of ongoing research.
METHODS:
We analyzed AEs related to vinorelbine and vincristine using a retrospective case/non-case approach with data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). We applied various algorithms to detect AE signals: the reporting odds ratio (ROR) and proportional reporting ratio (PRR) measured disproportionality and association strength; the Bayesian confidence propagation neural network (BCPNN) calculated the Information Component (IC) for associations against background rates; and the multi-item gamma Poisson shrinker (MGPS) yielded empirical Bayes geometric mean (EBGM) values, accounting for reporting variability.
RESULTS:
Both medications significantly involve the blood and lymphatic systems, with vinorelbine reporting 401 cases in this System Organ Class (SOC), exhibiting a ROR of 17.4, PRR of 12.4, IC of 3.63, and EBGM of 12.38. An intersection analysis of Preferred Terms (PTs) has uncovered previously unreported AEs shared by both drugs, including posterior reversible encephalopathy syndrome and inappropriate antidiuretic hormone secretion.
CONCLUSIONS:
This analysis highlights the need for ongoing research of the risks associated with vinorelbine and vincristine.
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项与 长春瑞滨双酒石酸盐 相关的新闻（医药）2024-12-09
·肿瘤界
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李志铭（中山大学肿瘤防治中心 内科，广东 广州 510060）
基金项目：国家自然科学基金项目（82073917)；广东省基础与应用基础研究基金项目（2023A1515011525）
通信作者：李志铭 E-mail ：lizhm@sysucc.org.cn
作者简介
李志铭 教授
中山大学肿瘤防治中心内科
教授 主任医师 博士生导师
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会 主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 秘书长
中国抗癌协会青年理事会 常务理事
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟 副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会 副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会 常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会 常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组 副组长
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会 主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会 副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会 副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会 副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会 常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会 常委
【摘要】 为探寻淋巴瘤更有效的治疗途径及靶点，2024年研究人员针对基础和临床领域均开展深入探索。多项研究改变了淋巴瘤现有的治疗格局，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤治疗方面均取得了令人瞩目的进展。本文旨在综述2024年度淋巴瘤治疗研究进展。
【关键字】 非霍奇金淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；治疗进展
淋巴瘤是一组起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤的总称，也是中国常见恶性肿瘤之一。美国癌症协会利用癌症中央登记处收集的发病率数据（到2020年）和国家卫生统计中心收集的死亡率数据（到2021年），预计2024年美国新发霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）8 570例，死亡910例；预计新发非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）80 620例，死亡20 140例，淋巴瘤分别居男性和女性恶性肿瘤新发病例的第7位和第6位[1]。中国国家癌症中心定期报告全国癌症发病率和死亡率的统计数据，2022年中国新发HL 6 984例，死亡2 948例；新发NHL 97 788例，居我国所有恶性肿瘤的第13位[2]。近年来我国淋巴瘤发病率逐年增高，尽管我国淋巴瘤患者5年总生存（overall survival，OS）率从2003—2005年的32.6%逐渐提高到2013—2015年的37.2%，但仍存在明显地域、年龄、性别等差异[3-4]。淋巴瘤主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、不明原因的体重减轻等症状，诊断时首选淋巴结切除活检。鉴于淋巴瘤病理类型复杂，治疗方案众多，预后转归差异较大，国内外学者近年来开展诸多研究探索各种类型淋巴瘤治疗新型靶点及方案，基于此，本文旨在总结2024年淋巴瘤领域治疗相关研究进展。
1. 霍奇金淋巴瘤
1.1
初治HL
初治HL的治疗目标为治愈，同时在不影响疗效的情况下尽可能减轻治疗相关毒性反应，降低早期及晚期并发症发生风险[5]。HL应采用综合治疗及个体化治疗的原则，依据分期及有无预后不良因素进行分层治疗，Ⅰ～Ⅱ期HL采用以化疗联合放射治疗（以下简称放疗）为主的综合治疗，单纯化疗适用于部分放疗长期毒性风险超过疾病短期控制获益的患者。Ⅲ～Ⅳ期HL治疗通常以化疗为基础，局部放疗仅限于化疗后残存病灶超过2.5 cm者。对于早期患者应追求更低的毒性，减少并发症，降低继发性肿瘤风险，降低心脏及肺脏毒性，而晚期患者应尽量提高治愈率。近年来随着维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）和程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂的问世，HL的治疗格局发生了显著改变。
ECHELON-1研究奠定了BV-AVD方案（BV＋多柔比星＋长春花碱＋达卡巴嗪）在晚期HL的一线治疗地位[6]，但BV增加了成人患者治疗的毒性作用，接受该药治疗的儿童患者中50%以上接受了巩固性放疗，同时远期复发仍是临床面临的重要挑战。PD-1抑制剂正在挑战BV-AVD方案的基石地位。一项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床研究（S1826）（NCT03907488）纳入≥12岁初治为Ⅲ期或Ⅳ期经典型HL患者共994例，随机分配至BV＋AVD组或纳武利尤单抗＋AVD组，以无进展生存（progression-free survival，PFS）率为主要终点，不良事件发生率、OS时间及无事件生存（event-free survival，EFS）率为次要终点。结果显示，中位随访时间为12.1个月（95%CI为0～38.6个月），纳武利尤单抗＋AVD组患者的2年PFS率为92%（95%CI为89%-94%），而BV+AVD组为83% （95%CI为79%-86%）（HR=0.45，95%CI为0.30-0.65）。而在安全性方面，除中性粒细胞减少及关节痛外，BV＋AVD组患者大部分不良事件发生率均相对更高，提示对于≥12岁Ⅲ期或Ⅳ期晚期经典型HL患者接受纳武利尤单抗＋AVD方案治疗较BV＋AVD方案可显著提高PFS率，且安全性更佳，故可作为该类人群潜在优选治疗方案[7]。
1.2
复发/难治性（recurrent/refractory，R/R）HL
研究表明，R/R HL治疗首选二线挽救方案化疗后进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），二线化疗可尽可能达到完全缓解（complete response，CR）。例如，BV联合化疗方案如ICE方案（异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷）[8]、ESHAP方案（依托泊苷＋甲泼尼龙＋顺铂＋阿糖胞苷）[9]、DHAP方案（地塞米松＋顺铂＋阿糖胞苷）[10]的CR率分别为88%、70%、81%，即使更高比例患者获得CR，增加了ASCT治疗成功率。此外，PD-1抑制剂联合GVD方案（吉西他滨＋长春瑞滨＋多柔比星）（CR率85.2%）[11]、PD-1抑制剂联合ICE方案（CR率86.5%）[12]、PD-1抑制剂联合Gemox方案（吉西他滨＋奥沙利铂）（CR率90%）[13]均在R/R HL患者中具有良好疗效。
对于不符合ASCT条件的患者，可选择化疗、BV±化疗、PD-1抑制剂±化疗和（或）放疗。Janus激酶（Janus kinase，JAK）-信号传导及转录激活蛋白途径的细胞因子信号传导被认为与检查点免疫治疗耐药性相关。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03681561）证实，R/R HL患者接受JAK抑制剂（芦可替尼）口服治疗，并在第8天及之后每4周联合纳武利尤单抗，治疗持续2年或直至疾病进展，客观缓解率（objective response rate，ORR）可达53%（10/19），其中31.6%（6/19）患者达到CR；中位随访时间为16.8个月，2年PFS率为46%，2年OS率高达87%，提示这一JAK抑制剂联合纳武利尤单抗能显著改善R/R HL患者临床预后，特别是免疫检查点抑制剂单药治疗反应不佳人群，为R/R HL人群治疗探索提供新的方向[14]。
2. 非霍奇金淋巴瘤
2.1
弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B -cell lymphoma，DLBCL）
2.1.1 初治DLBCL
DLBCL是一组在形态学、遗传学和临床表现等方面具有异质性的疾病。约1/3的局限期患者接受以利妥昔单抗（rituximab，R）为基础的免疫治疗预后良好[15]，5年PFS率可高达80%～90%，但仍有约1/3患者出现难治或复发[16]。近20年来基于R-CHOP方案（R＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）的强化免疫化疗方案及R-CHOP+X方案在初治DLBCL人群开展了诸多探索，但均未取得阳性结果，这可能与DLBCL的生物学异质性特征有关[17]。
维泊妥珠单抗（polatuzumab，Pola）是一类靶向CD79b的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），POLARIX研究的结果显示，采用Pola-R-CHP方案（Pola＋R＋环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松）患者随访2年的PFS率相比采用R-CHOP方案的患者提高了6.5%，而3年PFS率提高7.7%，目前已被获批用于DLBCL一线治疗[18]。一项开放标签、单中心、随机、Ⅱ期研究（GUIDANCE-01）评估了基于不同疾病亚型采用R-CHOP-X方案的疗效及安全性，结果显示，相比于传统R-CHOP方案，R-CHOP-X方案显著提高了患者临床疗效且安全性可控，为初治中危或高危DLBCL患者精准治疗提供新的选择方向[19]。而西达本胺联合R-CHOP（西达本胺联合治疗组）用于初治MYC和BCL2双表达DLBCL的Ⅲ期DEB研究中期分析结果于2024年美国临床肿瘤学会年会上公布，中位随访时间13.9个月（95%CI为12.9～15.4个月），西达本胺联合治疗组较对照组（R-CHOP方案）在主要研究终点2年EFS率明显获益（58.9%∶46.2%，HR＝0.68，95%CI为0.49～0.94），同时安全性可控，为初治双表达DLBCL患者带来了新的治疗选择[20]。
2.1.2 R/R DLBCL
对于首次缓解后复发的适合移植DLBCL患者，挽救化疗后进行ASCT是标准的二线治疗方案，但面临两大突出挑战：一方面，尽管ASCT有可能治愈，但R/R或早期复发（定义为初次诊断后1年内复发或进展）患者的ASCT成功率往往不高，预后仍较差；另一方面，相关研究显示，移植前达到CR对改善患者长期生存具有重大意义，但挽救化疗作为二线治疗的CR率可能不足40%，亟需更有效的治疗方案。
此外3L（三线以上）＋R/R DLBCL患者的治疗手段极为有限，仅能借助异基因造血干细胞移植、入组临床试验或接受嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治疗等挽救性手段，迫切需要更多新型靶向、免疫药物以改善R/R DLBCL患者的临床预后。一项全球多中心随机Ⅲ期临床研究（STARGLO）评估Glofit-GemOx方案[格菲妥单抗（glofitamab，Glofit）＋吉西他滨＋奥沙利铂]治疗不适合移植R/R DLBCL患者中的疗效和安全性，主要研究终点为OS时间，关键次要终点包括PFS时间、CR率和完全缓解持续时间，安全性评估则关注不良事件的发生率、性质和严重程度。中位随访时间为20.7个月，采用Glofit-GemOx方案患者的OS时间显著长于采用R-GemOx方案患者（25.5个月∶12.9个月，HR＝0.62），PFS时间（13.8个月∶3.6个月），CR率（58.5%∶25.3%）及完全缓解持续时间（未达到 ：24.2个月）均显示了明显优势。同时经暴露校正后，两组患者不良事件发生率相似，如每百例患者严重感染年发生率Glofit-GemOx组为47.95%，而R-GemOx组为61.07%。此外Glofit-GemOx方案中细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）主要发生在第1个周期，且大多为低级别。基于以上证据表明，Glofit-GemOx方案有望成为不适合移植的R/R DLBCL患者的新标准治疗方式[21]。另一项Ⅰb/Ⅱ期、单中心单臂临床研究采用无化疗靶向方案ViPOR方案（维奈克拉＋伊布替尼＋泼尼松＋奥妥珠单抗＋来那度胺）治疗R/R DLBCL患者的疗效及安全性。结果表明，48例可评估反应患者中ORR为54%，其中38%患者达到CR。中位缓解时间为0.66个月（95%CI为0.59～4.34）个月，其中78%患者达到CR持久且无需巩固；中位随访40个月，患者2年PFS率为34%（95%CI为21%～47%），2年持续缓解率为65%。安全性方面，67%患者发生任何级别的低钾血症，3～4级中性粒细胞减少、血小板减少及贫血发生率分别为24%、23%、7%。该研究进一步扩展了R/R DLBCL患者的无化疗方案选择，特别是对于高危的非生发中心型和高级别B细胞淋巴瘤双打击亚型患者具有潜在治愈的价值[22]。
2.2
滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）
2.2.1 初治FL
Ⅰ～Ⅱ期FL患者积极治疗有望得到长期疾病控制。受累部位放疗（involved site radiation therapy，ISRT）是Ⅰ期和连续Ⅱ期患者的标准治疗，推荐放疗剂量为24 Gy，分12次。放疗结束后6个月内进行正电子发射断层显像/计算机断层扫描（positron emission tomography/ computed tomography，PET/CT）评估，约86%的患者可获得完全代谢缓解，5年PFS率为69%。对于有巨大肿块（≥7 cm）的Ⅰ～Ⅱ期和非连续性Ⅱ期患者可选择抗CD20单抗±化疗±放疗。对于不适合放疗的特殊部位（如腹膜后或肠系膜淋巴结）FL，可考虑抗CD20单抗±化疗。对于完全手术切除的Ⅰ期和不耐受系统治疗或ISRT不良反应的Ⅰ～Ⅱ期患者亦可选择等待观察。与Ⅰ～Ⅱ期不同，Ⅲ～Ⅳ期FL目前仍被认为不可治愈，故无治疗指征者，推荐观察等待；对于诊断时有治疗指征的患者，优先推荐抗CD20单抗＋化疗[23]。GALLIUM研究对比了G-化疗组（奥妥珠单抗联合化疗）和R-化疗组（R联合化疗）在初治FL中的疗效。中位随访时间为76.5个月，结果显示，G-化疗组患者PFS持续获益，疾病进展、复发或死相对风险较R-化疗组降低23%（HR=0.77，95%CI为0.64~0.93，P＝0.006）。对研究人群的次要研究终点分析显示，诱导治疗结束后，G-化疗组患者微小残留病阴性比例高于R-化疗组（92%∶85%，P＝0.004），且2年内出现疾病进展事件风险较R-化疗组降低46%，提示G-化疗组可更迅速清除肿瘤细胞并使疾病获得更深层的缓解[24]。
对于初治FL患者能否优化一线治疗方案，采用无化疗方案在保证疗效的前提下进一步提高治疗安全性及给药便捷性已成为临床关注的热点问题。一项mosunetuzumab联合来那度胺治疗初诊FL患者的Ⅰb/Ⅱ期临床研究显示，27例患者治疗后ORR为89%，22例（81.5%）患者达CR。16例（59.3%）患者中至少1例发生3～4级不良反应，最常见的是中性粒细胞减少症（7例）。共20例患者发生CRS，其中19例为1级CRS，1例为2级CRS，提示以mosunetuzumab为代表的双特异性抗体有望成为初治FL患者潜在的无化疗治疗[25]。
2.2.2 R/R FL
R/R FL患者治疗原则为延长PFS时间，尽可能降低治疗相关不良反应，改善患者生活质量。复发时除需再次评估分期、治疗指征及是否发生转化等疾病因素外，还包括体能状况、合并症及既往治疗效果等。首次复发时的治疗对患者的预后至关重要。首次复发患者的治疗原则建议采用与一线治疗方案非交叉耐药的药物；多次复发的患者鼓励优先参加临床试验。末次治疗方案疗效维持＞2年的患者，再复发时仍可考虑采用原方案。难治或短期内进展的患者，优先考虑选择作用机制不同的药物。
一项Ⅰb/Ⅱ期研究结果显示，固定周期mosunetuzumab治疗既往≥2线治疗的R/R FL患者90例，中位随访18.3个月时疗效显著，总缓解率为80%，CR率达60%，远高于历史对照的14%；54例达到CR患者中，49例在治疗结束时仍保持CR；中位完全缓解持续时间未达到，30个月CR率为72.4%。36个月OS率为82.4%，中位OS未达到；中位PFS为24.0个月，36个月PFS率为43.2%；中位至下次治疗时间（time to next treatmen，TTNT）为37.3个月，36个月TTNT率为51.8%。安全性方面，未报告新致命、严重或≥3级不良事件，CRS发生率为44.4%，多发于第1周期，3～4级CRS发生率为2.2%。以上结果表明，mosunetuzumab单药治疗具有高缓解率、持久缓解及可管理安全性优势，有望成为3L＋FL标准治疗选择[26]。另一项全球多中心单臂Ⅱ期研究提示，127例R/R FL患者接受axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）治疗后ORR和CR率分别为94%，79%，中位随访41.7个月，中位OS时间未达到，36个月估计OS率为76%，36个月淋巴瘤特异性死亡累积发生率为13%，显示出持久缓解效果及可控安全性[27]。
2.3
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）
对于少部分不伴高危因素的Ⅰ期或连续型Ⅱ期（可放一个靶区放疗）MCL患者，一线治疗可采取类似于FL的治疗策略，单纯受累野放疗（involved-site radiotherapy，ISRT）、免疫化疗联合或不联合IRST，放疗剂量30～36 Gy。而对于非连续型Ⅱ期且不伴高危因素患者，推荐进行常规免疫化疗（非强化方案）。对于伴有高危因素的Ⅰ～Ⅱ期患者，建议按照晚期（Ⅲ～Ⅳ期）进行治疗。对于年龄≤65岁且一般状况较好、适合ASCT的MCL患者，应选择R联合含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，缓解后进行ASCT巩固，但目前在临床实践中仅少部分最终完成ASCT[28]。欧洲MCL协作组发起了一项随机、开放标签、国际多中心的Ⅲ期临床研究（TRIANGLE），共纳入870例MCL患者，并按照1∶1∶1随机分为A组（n=288，标准强化诱导方案序贯ASCT）、I组[n＝290，标准强化诱导方案＋伊布替尼（包括诱导+维持）但不接受ASCT]和A＋I组[n＝292，标准强化诱导方案序贯ASCT＋伊布替尼（包括诱导+维持）]。主要研究终点为无失败生存（failure-free survival，FFS）时间，中位随访时间31个月。结果表明，A组患者的3年FFS率与I组无显著差异（72%∶86%，P＝0.997 9，HR＝1.77）；A＋I组3年FFS率显著优于A组（88%∶72%，P＝0.000 8，HR＝0.52）；同时高p53表达患者和高危生物学[高危MIPI-c（MCL国际预后指数）或p53高表达＞50%]患者中，A＋I组患者的FFS优于A组（HR=0.31）。以上数据提示，与免疫化疗联合ASCT巩固这一标准疗法相比，联合伊布替尼的免疫化疗疗效更优，但在维持治疗或随访期间，与单纯用伊布替尼相比，ASCT＋伊布替尼治疗后3~5级不良事件发生率显著升高，其中中性粒细胞减少症发生率分别为44%、23%[29]。另一项针对适合移植的18～65岁初治MCL患者的匹配性研究（NCT02896582）结果证实，奥妥珠单抗（obinutuzumab，O）组（基于O的免疫化疗方案序贯ASCT）预后优于R组，其中诱导治疗结束时O组接受治疗的患者骨髓微小残留病变阴性率显著高于R组（骨髓为83.1%∶63.4%，P＝0.007；外周血为95.3%：72.9%，P<0.001)，且O组预估5年PFS率和OS率均高于R组（82.8%：66.6%，HR=1.99，P=0.029），同时维持治疗期间，两组患者3～4级中性粒细胞减少发生率相近，故对于适合移植MCL患者O与R相比疾病控制更优，可延长PFS时间和OS时间，且未增加不良反应发生风险[30]。
一线治疗后复发MCL患者首选参加临床试验，无临床试验时依据患者是否具有高危因素进行选择，非高危患者首选布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂[31]或来那度胺＋R治疗（特别是24个月内复发患者）；24个月后复发患者可首选以苯达莫司汀为主的联合化疗，如R-BAC方案（苯达莫司汀＋阿糖胞苷）或BR方案（苯达莫司汀＋R）。一线复发后伴高危因素或二线治疗未达CR或BTK抑制剂治疗失败患者应尽早考虑靶向CD19的CAR-T治疗或异基因造血干细胞移植[32]。
2.4
外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL）
PTCL的生物学行为和临床表现呈现高度异质性和侵袭性，亚型种类繁多，不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗反应。含蒽环类药物的化疗方案如CHOP方案或CHOP样方案是PTCL最常使用的一线方案，但CR率和3年OS率仅分别为39%和26%。目前对于初治PTCL患者化疗联合新药仍然是临床探索重要方向，ECHELON-2研究证实，中位随访时间66.8个月，靶向CD30 ADC（BV）＋CHP方案较CHOP方案5年PFS率显著改善（51.4%∶43.0%，HR＝0.70，P=0.008）[33]。但罗米地辛＋CHOP方案对比CHOP方案治疗初治PTCL的全球多中心随机Ⅲ期研究未获得阳性结果，中位随访时间为6年，罗米地辛＋CHOP方案和患者CHOP方案中位PFS时间分别为12.0、10.2个月，但在滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell，TFH）亚组中罗米地辛＋CHOP方案显示出生存获益趋势，中位PFS时间分别为19.5、10.6个月[34]。
对于R/R PTCL患者应优先推荐参加临床试验，无临床试验时则可接受后线挽救治疗，目前已获批药物包括西达本胺、贝利司他、罗米地辛、普拉曲沙、BV（针对CD30+PTCL患者人群）、克唑替尼（针对ALK+PTCL患者人群）、吉西他滨、PD-1抑制剂、苯达莫司汀、来那度胺、硼替佐米、度维利塞等，但CR率和缓解持续时间均不理想。一项单臂国际多中心Ⅱ期研究（JACKPOT8 Part B）证实，高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼单药治疗R/R PTCL患者114例ORR为44.3%，CR率达23.9%，不同亚型PTCL中均观察到肿瘤缓解，自然杀伤细胞/T淋巴细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T淋巴细胞淋巴瘤及外周T淋巴细胞淋巴瘤非特指型亚组ORR分别达66.7%、56.3%、46%，中位缓解持续时间和中位OS时间分别为20.7、24.3个月，最常见的≥3级治疗相关不良事件为血液学毒性，且安全性可控[35]。VALENTINE-PTCL01研究是一项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床试验，旨在评估EZH 1/2抑制剂valemetostat单药治疗R/R PTCL的疗效及安全性，主要研究终点为CT评估ORR。结果显示，119例可评价疗效患者ORR和CR率分别为43.7%和14.3%，中位缓解持续时间为11.9个月，在所有PTCL亚型中均观察到缓解，但TFH淋巴瘤疗效获益更佳，ORR达54%；最常见的治疗相关不良事件（任何等级/≥3级）为血小板减少（49.6%/23.3%）、贫血（35.3%/18.8%）、腹泻（29.3%/3.8%）、消化不良（28.6%/0）及中性粒细胞减少（26.3%/17.3%）[36]。
3. 总结与展望
随着小分子抑制剂、单克隆抗体、双特异性抗体、ADC、CAR-T等新型疗法不断涌现，淋巴瘤治疗格局正在发生翻天覆地改变，为患者提供更多临床治疗选择。淋巴瘤的治疗应遵循个体化及精准化原则，结合患者的具体情况和治疗反应，综合权衡传统治疗方法与新型药物的应用，以实现最佳的治疗效果和患者生活质量，同时期待后续临床研究及药物研发助力改善淋巴瘤患者预后。
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排版：lagertha
校对：松月
临床研究
2024-12-01
·肿瘤界
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引用本文：王洁, 赫捷. 原发性肺癌化疗规范化应用中国指南(2024版)[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2024, 31(9):525-548.
肺癌是我国及世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。在我国，肺癌的发病率和死亡率呈上升趋势，据国家癌症中心统计，2022年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中新发病例约106.06万，死亡病例约73.33万[1]。近年来，肺癌的治疗实现了飞跃式的发展，尤其是针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等靶点的药物研发及临床应用，显著改善了驱动基因阳性肺癌患者的预后。此外，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研发和临床应用，使肺癌的治疗进入免疫治疗时代，部分晚期肺癌患者也可实现长期生存。然而，不可否认的是针对围手术期肺癌、小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）以及驱动基因阳性NSCLC靶向治疗耐药后的治疗仍是以化疗为基础，化疗依然是目前不可或缺且应用较为广泛的治疗手段。
一、指南制定方法学
为规范我国肺癌化疗以及为各级临床医师提供专业的循证医学意见，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会在国内外最新指南与专家共识的基础上，结合肺癌治疗领域新发表的临床研究证据和实践经验，由专家组组长与执笔作者整理出初稿，设定了11个涉及SCLC化疗方案、NSCLC围手术期化疗方案、晚期NSCLC化疗方案等相关问题，发给42位国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会及中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会专家代表进行投票，收集投票结果及修改意见，并请每位专家提供支持问题答案的证据和相关材料。在随后进行的共识研讨会上，参会专家对上述问题和循证医学证据进行了充分讨论，对指导意见进行推荐等级、证据级别分类，并进行第二轮投票，制定出《原发性肺癌化疗规范化应用中国指南（2024版）》，以期为肺癌领域各级临床医师提供具有循证依据的专业性、指导性意见。
通过Pubmed、EMBASE和Web of Science 3个国际文献数据库以及万方医学中文数据库、中国知网进行文献检索，检索出版物截至时间为2024年3月23日。在 Pubmed、EMBASE和Web of Science数据库中检索关键词为“lungcancer” AND “chemotherapy”，时间限制范围为“1981/1/1”：“2024/3/23”。在万方医学中文数据库、中国知网检索策略关键词为“=（化疗）AND关键词=（肺癌 OR 小细胞肺癌 OR 非小细胞肺癌 OR NSCLC OR SCLC）”。检索文献类型限制为系统综述、荟萃分析、临床研究，除外重复文献、述评、来信、新闻报道、编辑点评等文献。基于上述检索策略，获得英文文献5 798篇，中文文献294篇，总计6 092篇。指南推荐证据级别及推荐等级见表1、2。
二、SCLC
（一）局限期SCLC
1. 术后辅助化疗方案
指南推荐：SCLC术后推荐行含铂辅助化疗，辅助化疗推荐依托泊苷联合顺铂（EP）方案或依托泊苷联合卡铂（EC）方案（证据等级：2类；推荐级别：强），具体方案见表3。
证据：SCLC患者术后辅助治疗探索的研究相对较少，日本开展的多中心单臂Ⅱ期研究JCOG9101中纳入62例Ⅰ~ⅢA期根治术后的SCLC患者，其中42例接受EP方案化疗4个周期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的3年生存率分别为68%、56%和13%[2]。美国国家癌症数据库对2003年至2011年进行手术的1 574例pT1～2N0M0期SCLC患者数据进行分析，有566例患者接受术后辅助治疗，其中辅助化疗354例，结果显示，与单纯手术比较，术后接受辅助化疗联合或不联合放疗能够显著提高患者的远期生存（HR=0.78，95%CI：0.63～0.95）[3]。
2. 同步放化疗中的化疗方案
指南推荐：不可手术的局限期SCLC同步放化疗是标准治疗，放疗应在化疗的第1～3个周期内尽早介入，不能耐受同步放化疗的患者，可行序贯化放疗。推荐EP或EC方案化疗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。
证据：JCOG9104研究纳入231例局限期SCLC，随机接受同步放化疗或序贯化放疗，化疗方案采用EP方案，结果显示，同步放化疗组患者的中位总生存时间（overall survival，OS）为27.2个月，5年生存率为23.7%，序贯化放疗组患者的中位OS为19.7个月，5年生存率为18.3%[4]。荟萃分析结果显示，相比放疗晚期介入（化疗3个周期后开始同步放化疗），尽早接受同步放化疗（不晚于第3个周期）能进一步提高患者的2年生存率[5]。一项荟萃分析纳入4项临床研究共663例SCLC，评估EP或EC方案在SCLC中的疗效，结果显示，EP或EC方案患者的中位OS、客观缓解率（objective response，ORR）和中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）差异均无统计学意义（分别为9.6 和9.4 个月、67%和66%、5.5和5.3个月，均P＞0.05），表明EP和EC方案疗效相似，EC方案也是同步放化疗期间的可选方案，但EC方案血液学不良反应相对较高[6]。
（二）广泛期SCLC
1. 一线化疗方案
指南推荐：ICIs（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗，证据等级：1类，推荐级别：强；替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、贝莫苏拜单抗+安罗替尼，证据等级：1 类，推荐级别：中）联合EP或EC方案推荐用于广泛期SCLC一线治疗。对于ICIs不适用的患者，EP或EC方案仍是标准一线化疗方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；此外，伊立替康联合顺铂（IP）或伊立替康联合卡铂（IC）方案也是一线可选方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；对于不适用顺铂的患者，也可以选择依托泊苷联合洛铂（EL）方案（证据等级：2 类；推荐级别：中）。具体方案见表4。
证据：（1）IMpower133研究纳入403例广泛期SCLC，评估阿替利珠单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案用于广泛期SCLC一线治疗的疗效，结果显示，阿替利珠单抗联合EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为 12.3和10.3个月；HR=0.70，P=0.007）和中位PFS（分别为5.2和4.3个月；HR=0.77，P=0.02），基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[7]。
（2）CASPIAN研究纳入805例广泛期SCLC，评估度伐利尤单抗+tremelimumab联合依托泊苷+铂类（顺铂或卡铂）及度伐利尤单抗联合依托泊苷+铂类对比单纯依托泊苷+铂类一线治疗广泛期SCLC的疗效，免疫联合治疗组化疗最多4个周期，之后进入免疫维持阶段，单纯化疗最多6个周期且允许预防性脑照射治疗，结果显示，度伐利尤单抗联合EP对比EP方案可显著延长患者的中位OS（分别为13.0和10.3个月；HR=0.73，P=0.004 7），基于上述研究结果，推荐度伐利尤单抗联合 EP方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[8]。
（3）CAPSTONE-1研究纳入462例广泛期SCLC，评估阿得贝利单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案一线治疗广泛期SCLC的疗效，结果显示，在EC方案基础上联合阿得贝利单抗可显著改善患者的中位OS（分别为15.3 和12.8 个月；HR=0.72，P=0.001 7）和中位PFS（分别为5.8和5.6个月；HR=0.67，P<0.000 1），基于上述研究结果，推荐阿得贝利单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[9]。
（4）ASTRUM-005研究纳入585例广泛期 SCLC，评估斯鲁利单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案的疗效，结果显示，斯鲁利单抗联合EC方案较EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为15.4和10.9个月；HR=0.63，P＜0.001）和中位 PFS（分别为5.7和4.3个月；HR=0.48，95%CI：0.38～0.59），基于上述研究结果，推荐斯鲁利单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[10]。
（5）RATIONALE-312研究纳入457例广泛期SCLC，评估替雷利珠单抗联合依托泊苷+铂类对比安慰剂联合依托泊苷+铂类一线治疗广泛期SCLC的疗效，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗较化疗可显著延长患者的中位OS（分别为15.5和13.5个月；HR=0.75，P=0.004）和中位PFS（分别为4.7和4.3个月；HR=0.64，P＜0.000 1），基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[11]。
（6）EXTENTORCH研究纳入442例广泛期SCLC，评估特瑞普利单抗联合依托泊苷+铂类对比安慰剂联合依托泊苷+铂类的疗效，结果显示，特瑞普利单抗联合化疗较单纯化疗可显著延长患者的中位OS（分别为14.6和13.3个月；HR=0.798，P=0.032）和中位PFS（分别为5.8和5.6个月；HR=0.667，P=0.000 2），基于上述研究结果，推荐特瑞普利单抗联合依托泊苷+铂类方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[12]。
（7）ENTER 701研究纳入738例广泛期SCLC，随机分为3组，分别接受EC+安罗替尼+贝莫苏拜单抗、EC+安罗替尼+安慰剂或安慰剂+EC方案治疗，研究结果显示，EC+安罗替尼+贝莫苏拜单抗较EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为19.32和11.8个月；HR=0.61，P=0.000 2）和中位 PFS（分别为6.93和4.21个月；HR=0.32，P＜0.000 1），基于上述研究结果，推荐贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EC 方案用于广泛期SCLC患者一线治疗[13]。
（8）对于合并有活动性自身免疫性疾病或正在持续使用免疫抑制剂存在ICIs不适用的情况，EP或EC方案仍是广泛期SCLC的标准一线化疗方案[14]。荟萃分析提示，EC方案与EP方案疗效相当，但EC方案骨髓不良反应相对高，EP方案非血液学不良反应如消化系统不良反应更为显著[6]。
（9）在日本开展的一项广泛期SCLC研究中，比较伊立替康联合顺铂（IP）与EP方案的疗效，结果显示，IP方案较EP方案可延长患者的中位OS（分别为12.8 和9.4个月，P=0.002），并提高患者的2年总生存率（分别为19.5%和5.2%）[15]。然而，后续在美国开展的2项Ⅲ期临床试验中并未观察到IP较EP方案可改善患者生存[16-17]。一项荟萃分析结果提示，在广泛期SCLC中IP较EP方案能够给患者带来OS的获益，但IP方案组腹泻的发生率略高[18]。因此IP或IC方案也是一线治疗的可选方案。
（10）顺铂有剂量限制性肾不良反应、耳不良反应、神经系统不良反应和严重的消化系统不良反应，由我国学者开展的依托泊苷联合洛铂（EL）对比EP方案一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期临床研究结果显示，2组在中位PFS（分别为5.1和5.3个月，P=0.786）和中位OS（分别为10.6和9.7个月，P=0.701）方面疗效相当，而EL组的肾不良反应、恶心和呕吐发生的频率显著降低，对于不适用顺铂的患者，也可以选择EL方案[19]。
2. 二线及以上化疗方案
尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数SCLC患者在初始治疗后会出现疾病复发及耐药，这些患者在接受进一步治疗后中位OS仅为4～5个月。二线治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔。
指南推荐：（1）距离一线治疗结束≤6个月内复发进展的患者，二线推荐治疗方案拓扑替康（证据等级：1 类；推荐级别：强）。具体方案见表5。
（2）距离一线治疗结束＞6个月复发或进展者，可选择初始EP或EC方案治疗（证据等级：2类；推荐级别：强）。
（3）其他可选方案：伊立替康、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、替莫唑胺、口服依托泊苷及CAV（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）方案（证据等级：2 类；推荐级别：中）。具体方案见表5。
证据：（1）拓扑替康对比CAV方案治疗复发难治SCLC的Ⅲ期临床试验显示，拓扑替康单药治疗的临床疗效不劣于三药联合方案（中位OS 分别为25.0和24.7周，P=0.795），而拓扑替康组患者的症状改善比例显著高于CAV组[20]。拓扑替康口服给药与静脉给药对比的研究显示出相似的临床疗效和耐受性，为患者提供了更为便捷的给药方式[21]。标准剂量的拓扑替康3～4级血液学不良反应及治疗相关死亡率高，一项单臂研究显示，拓扑替康1.25 mg/m2，第1～5天，每21天为1个周期，静脉给药后的 中位OS约为20周，3～4级血液学不良反应较既往数据略低，拓扑替康静脉给药可选择1.25 mg/m2，第 1～5天，每21天为1个周期[22]。
（2）多个小样本Ⅱ期临床研究数据显示，伊立替康、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、替莫唑胺、CAV在复发转移SCLC中均显示出一定临床疗效，也是可选策略[23-27]。
（3）在一项单臂Ⅱ期篮子临床试验（NCT02454972）中纳入105例化疗失败后的SCLC患者，ORR为35%，中位PFS为3.5个月，中位OS为9.3个月，1年总生存率为34.2%，在耐药复发的SCLC中ORR为22%，敏感复发的SCLC中ORR为45%，治疗相关3～4级不良反应主要包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少[28]。基于上述研究，美国食品药品监督管理局附条件批准了芦比替定在SCLC二线治疗中的适应证。我国开展的一项桥接试验中剂量递增阶段纳入10例晚期实体瘤，剂量扩展阶段纳入22例复发进展期SCLC，确定了芦比替定3.2 mg/m2为推荐剂量，在21例进行疗效评估的SCLC患者中，ORR为45.5%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和11个月，安全性主要是骨髓抑制和肝损伤，与篮子研究的疗效和安全性相似[29]。在ATLANTIS Ⅲ期随机对照研究中，纳入613例复发进展的SCLC，芦比替定联合多柔比星对比CAV或拓扑替康，中位OS分别为8.6 和7.6个月，两组治疗中3级以上治疗相关不良反应的发生率分别为66%和86.5%。在ATLANTIS研究中考虑联合治疗的不良反应，芦比替定的剂量由3.2 mg/m2，第1天，每21天为1个治疗周期，降低至2.0 mg/m2，第1天，每21天为1个治疗周期，多柔比星剂量也下调至40 mg/m2，每21天为1 个周期，两种药物均选择相对低的剂量可能影响联合治疗的疗效[30]。芦比替定治疗相关的骨髓相关不良反应在临床应用中需要关注。
3. 老年SCLC
老年SCLC患者需综合患者体能状态、器官功能储备状态、合并基础疾病等因素制定个体化治疗方案。对于体能状态良好、器官功能相对较好，建议给予标准联合化疗，如果有指征也可以联合放疗，联合治疗方案首选依托泊苷联合铂类。对于无法接受标准化疗，可进行单药方案或减量联合方案。对于体弱患者或不愿意接受静脉用药的患者，可考虑口服依托泊苷。对于一般情况差的患者，应以对症支持治疗为主。
三、NSCLC
（一）围手术期治疗
1. 新辅助治疗
推荐：ⅡA~ⅢB期潜在可切除的NSCLC患者，新辅助治疗推荐纳武利尤单抗联合化疗（证据等级：1类；推荐级别：强），帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗联合化疗（证据等级：1类；推荐级别：中）。对于不适用ICIs的患者，新辅助治疗推荐含铂双药化疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。
证据：（1）Checkmate 816研究评估新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗在可切除的 ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期NSCLC患者中的疗效，排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为无事件生存时间（event free survival，EFS）和病理完全缓解率（pathological complete response，pCR），结果显示，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高术后pCR率（分别为24.0%和2.2%），并延长中位EFS（分别为31.6和20.8个月；HR=0.63，P=0.005）。基于上述研究结果，纳武利尤单抗联合化疗推荐用于ⅠB~ⅢA期NSCLC的术前新辅助治疗。上述研究中化疗方案非鳞癌选择培美曲塞+顺铂或紫杉醇+卡铂；鳞癌选择吉西他滨+顺铂或紫杉醇+卡铂；长春瑞滨+顺铂或多西他赛+顺铂也是可选方案，术前诱导治疗3个周期[31]。
（2）Keynote 671研究评估帕博利珠单抗+化疗术前新辅助-手术-术后帕博利珠单抗辅助治疗对比术前新辅助化疗在Ⅱ~ⅢB（N2）期NSCLC患者中的疗效，主要研究终点为研究者评估EFS和OS，结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组患者的2年无事件生存率分别为62.4%和40.6%，中位EFS（分别为未达到和17个月；HR=0.58，P<0.001）、pCR率（分别为18.1% 和4.0%）和主要病理缓解率（major pathological response，MPR；分别为30.2%和11.0%）均为联合治疗组优于单纯化疗组。基于上述研究结果，帕博利珠单抗联合化疗推荐用于Ⅱ~ⅢB（N2）期NSCLC新辅助治疗-术后帕博利珠单抗辅助治疗。上述研究中鳞癌化疗选择吉西他滨+顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+顺铂，术前诱导治疗4个周期[32]。
（3）RATIONALE 315 研究评估替雷利珠单抗+化疗术前新辅助-手术-术后替雷利珠单抗辅助治疗对比新辅助化疗在Ⅱ~ⅢA期NSCLC中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为术后MPR率和EFS，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高患者的术后MPR率（分别为56%和15%，P＜0.000 1）和pCR率（分别为41%和6%，P＜0.000 1），目前EFS初步显示出联合治疗组具有优势（HR=0.56，P=0.000 3）。基于上述研究结果，替雷利珠单抗联合化疗推荐用于Ⅱ~ⅢA期NSCLC新辅助治疗-术后替雷利珠单抗辅助治疗。上述研究中非鳞癌选择培美曲塞+顺铂或卡铂化疗，鳞癌选择紫杉醇+顺铂或卡铂方案，术前诱导治疗3～4个周期，术后替雷利珠单抗400 mg，每6周为1个治疗周期，治疗8个周期[33]。
（4）AEGEAN研究评估度伐利尤单抗+化疗术前新辅助-手术-度伐利尤单抗术后辅助治疗对比新辅助化疗在ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为pCR率和EFS，结果显示，化疗联合度伐利尤单抗可显著提高患者的术后pCR率（分别为17.2%和4.3%，P=0.000 036）和 MPR率（分别为33.3%和12.3%，P=0.000 002），中位EFS（分别为未达到和25.9个月；HR=0.68，P=0.003 902）和2年无事件生存率（分别为73.4%和64.5%）有提升。基于上述研究结果，度伐利尤单抗联合化疗推荐用于ⅡA~ⅢB期NSCLC术前新辅助治疗-术后度伐利尤单抗辅助治疗。该研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或吉西他滨+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前诱导治疗4个周期，术后度伐利尤单抗1500 mg，每28天为1个治疗周期，治疗12个周期[34]。
（5）Neotorch研究评估了特瑞普利单抗+化疗围手术期治疗联合特瑞普利单抗术后辅助治疗对比化疗在Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者中的疗效，研究采用“3+1+13”的围手术期治疗模式，排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为术后MPR率和EFS，2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了404例Ⅲ期患者的结果，结果显示，中位随访18.25个月，特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗对比化疗提高了术后MPR率（分别为48.5%和8.4%，P<0.000 1）和pCR率（分别为 28.2%和1.0%，P＜0.000 1），显著改善了EFS（分别为未达到和15.1个月；HR=0.40，P＜0.000 1），并提高了2年无事件生存率（分别为64.7%和38.7%）。基于上述研究结果，特瑞普利单抗推荐用于Ⅲ期NSCLC围手术期治疗。上述研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或多西他赛+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前化疗免疫联合治疗3个周期，术后继续化疗免疫治疗1个周期后进行特瑞普利单抗维持治疗13个周期[35]。
（6）CheckMate-77T研究评估纳武利尤单抗+化疗术前新辅助-手术-术后纳武利尤单抗辅助治疗对比单纯化疗在ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC患者中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为EFS，研究共纳入461例患者，中位随访25.4个月，纳武利尤单抗联合化疗显著延长了EFS（分别为未达到和18.4个月；HR=0.5，P=0.000 25），提高了pCR率（分别为25.3%和4.7%）和MPR率（分别为35.4%和12.1%）。基于上述研究结果，纳武利尤单抗推荐用于ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC患者的围手术期治疗。上述研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或多西他赛+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前化疗免疫联合治疗4个周期，术后纳武利尤单抗480 mg，每28天为1个治疗周期，治疗1年[36]。
（7）一项纳入15项随机对照临床试验共计2 385例NSCLC患者的Meta分析显示，相比单纯手术，新辅助化疗组患者的5年生存率由40%提高到45%（HR=0.87，P=0.007）。上述研究确立了新辅助化疗在可切除非小细胞肺癌中的治疗地位[37]。
2. 辅助治疗
推荐：ⅠB~ⅢA期根治术后NSCLC患者推荐行术后辅助治疗，EGFR敏感突变推荐辅助奥希替尼或埃克替尼治疗（证据等级：1类；推荐级别：强），ALK融合推荐辅助阿来替尼治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）；未行新辅助治疗，术后推荐辅助化疗后序贯阿替利珠单抗辅助治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）或帕博利珠单抗辅助治疗（证据等级：1类；推荐级别：中）；术前采用新辅助化疗联合免疫治疗，术后推荐行免疫巩固治疗（帕博利珠单抗，替雷利珠单抗，度伐利尤单抗，纳武利尤单抗，特瑞普利单抗，证据等级：1类；推荐级别：中）。辅助化疗推荐方案包括长春瑞滨或紫杉醇或多西他赛或培美曲塞（非鳞癌）或吉西他滨+顺铂或卡铂（证据等级：1 类；推荐级别：强）。具体方案见表6。
证 据 ：（1）ⅠB期（pT2aN0M0）术后NSCLC，由于缺乏高级别证据的支持，不推荐辅助化疗。ⅡA 期（pT2bN0M0）患者根治术后如伴有高危因素，推荐行辅助化疗，高危因素包括分化差、血管侵犯、楔形切除、脏层胸膜侵犯和淋巴结状态未知（Nx）。CALGB9633研究评估了紫杉醇+卡铂辅助化疗对比观察在ⅠB期（美国癌症联合委员会第6版分期）患者术后辅助治疗中的疗效，共纳入144例患者，中位随访74个月，紫杉醇+卡铂辅助化疗相比观察组未改善ⅠB期患者生存（HR=0.83，P=0.12）；亚组分析显示，肿物＞4 cm 的患者能够从紫杉醇+卡铂辅助化疗中获益（HR=0.69，P=0.043）[38]。ⅡB~ⅢB（N2）期术后患者，推荐行辅助化疗，LACE荟萃分析显示，术后辅助化疗能够提升5年生存率5.4%，因此对于Ⅱ~Ⅲ期根治术后的NSCLC患者，建议行含铂双药辅助化疗[39]。
（2）IMpower 010研究对于Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，根治性手术和含铂双药化疗后，阿替利珠单抗1年辅助治疗对比最佳支持治疗可显著延长程序性死亡配体1（programmed cell death 1 ligand1，PD-L1）＞1%患者的无病生存时间（disease free survival，DFS），分别为未达到和35.3个月（HR=0.66，P=0.004）。基于上述研究结果，推荐Ⅱ~ⅢA期NSCLC术后，PD-L1＞1%，辅助化疗后序贯阿替利珠单抗辅助治疗1年[40]。
（3）Keynote 091研究对于ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期患者，根治手术及含铂双药化疗后，帕博利珠单抗1年辅助治疗对比安慰剂可显著延长患者的DFS（分别为53.6和40.2个月；HR=0.76，P=0.001 4）。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗用于ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期NCSLC术后含铂辅助化疗后治疗[41]。
（4）多项围手术期免疫“夹心饼”式治疗在早期NSCLC患者中展示出良好疗效，基于此类研究的阳性结果，推荐帕博利珠单抗（Keynote 671）、替雷利珠单抗（RATIONALE 315）、度伐利尤单抗（AEGEAN）、特瑞普利单抗（Neotorch）及纳武利尤单抗（Check Mate-77T）用于术后辅助治疗。
（二）局部晚期NSCLC化疗
推荐：对于不可手术的局部晚期NSCLC患者，推荐同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗（证据等级：1类；推荐级别：强），同步或序贯放化疗后舒格利单抗巩固治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。推荐EP方案、卡铂+紫杉醇、顺铂或卡铂+培美曲塞（非鳞癌）以及多西他赛+顺铂为同步放化疗方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；推荐紫杉醇+卡铂、顺铂或卡铂+培美曲塞（非鳞癌）为序贯放化疗方案（证据等级：1类；推荐级别：强）。具体方案见表7。
证据：（1）PACIFIC研究中不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后未进展的患者，接受度伐利尤单抗1年的巩固治疗较安慰剂组可显著延长患者的中位 PFS（分别为16.8和5.6个月；HR=0.52，P＜0.001）和中位OS（分别为47.5和29.1个月；HR=0.68，P=0.002 51）。基于上述研究结果，局部晚期NSCLC患者，同步放化疗后疾病稳定的患者，推荐度伐利尤单抗巩固治疗1年[42]。
（2）GEMSTONE-301研究对于同步或序贯放化疗后未进展的患者，接受舒格利单抗1年的巩固治疗较安慰剂组可延长中位PFS（分别为10.5和6.2个月，HR=0.65），其中同步放化疗组（分别为15.7和8.3个月，HR=0.71），序贯放化疗组（分别为8.1和4.1个月，HR=0.57）。基于上述研究结果，对于局部晚期NSCLC同步或者序贯放化疗后未进展的患者，推荐舒格利单抗巩固治疗1年[43]。
（3）一项纳入6项随机对照研究共1 205例患者的Meta分析结果显示，同步放化疗相比序贯放化疗提高了无进展生存率及总生存率，3年生存率提高5.7%，5年生存率提高4.5%[44]。多项研究显示，放疗期间同步EP方案化疗可显著改善患者总生存，紫杉醇联合铂类方案显示出相似的临床疗效和安全性[45]。PROCLAIM研究在同步放化疗期间采用培美曲塞+顺铂的方案对比EP方案，研究显示，培美曲塞+顺铂方案虽未显示出明显的总生存改善，但培美曲塞+顺铂组3～4级药物相关不良反应明显低于EP方案组，因此培美曲塞+顺铂的方案也推荐为同步放化疗期间的联合治疗方案[46]。
（三）晚期NSCLC化疗
1. EGFR敏感突变晚期NSCLC
推荐：一线首选EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）治疗（证据等级：1 类；推荐级别：强），吉非替尼或厄洛替尼或奥希替尼联合化疗为可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。一或二代药物耐药后T790M阴性或三代耐药后，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗（证据等级：1 类；推荐级别：中），培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗+信迪利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：中）。
证据：（1）Ⅱ期随机对照JMIT研究、Ⅲ期随机对照NEJ009研究以及FLAURA2研究评估了靶向联合化疗对比靶向单药均可显著延长PFS。基于此类研究，吉非替尼或厄洛替尼或奥希替尼联合化疗为EGFR敏感突变NSCLC患者的可选策略[47-49]。
（2）IMPRESS研究在一线吉非替尼耐药后患者中继续靶向联合化疗相比化疗并未改善患者PFS，联合治疗OS反而低于化疗组（分别为13.4和19.5个月，HR=1.44，P=0.016）。基于上述研究结果针对一、二代药物耐药后T790M阴性或三代耐药后耐药机制未明的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗[50]。
（3）ORIENT-31研究评估了培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合信迪利单抗对比安慰剂联合化疗治疗EGFR敏感突变NSCLC患者靶向耐药后的疗效，结果显示，四药联合组显著延长了PFS（分别为6.9和4.3个月；HR=0.464，P＜0.000 1），但四药联合同时增加了治疗相关不良反应。基于上述研究结果，推荐培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合信迪利单抗用于靶向耐药后治疗[51]。IMpower150研究纳入部分EGFR敏感突变靶向耐药后患者，结果显示，紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗相比化疗联合贝伐珠单抗显著延长了PFS[52]，然而在中国人群中开展的相似设计的IMpower151研究并未复制出IMpower150阳性结果，四药联合相比含铂双药化疗在EGFR敏感突变靶向耐药的中国患者中，并未显示出生存获益（中位PFS分别为8.5 和8.3个月，HR=0.86）[53]。
（4）MARIPOSA-2研究评估了埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗或埃万妥单抗+化疗对比化疗（培美曲塞+铂类）在奥希替尼耐药的NSCLC中的疗效，结果显示，埃万妥单抗联合化疗或埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗对比化疗显著提高了ORR（分别为 64%、63%和36%，P＜0.001），并延长了中位PFS（分别为6.3、8.3和4.2个月，P＜0.001）[54]。
2. EGFR 20插入突变NSCLC
推荐：参考晚期驱动基因阴性NSCLC（证据等级：1类；推荐级别：强），后线治疗可选择舒沃替尼（证据等级：1 类；推荐级别：弱）。
证据：PAPILLON研究评估了埃万妥单抗联合培美曲塞+卡铂对比培美曲塞+卡铂在初治晚期EGFR20插入突变NSCLC患者中的疗效，共纳入308例患者，中位随访14.9个月，埃万妥单抗联合化疗组较化疗组显著延长了患者的中位PFS（分别为11.4和6.7个月，P＜0.001），联合治疗组的安全性可耐受[55]。
3. 驱动基因（非EGFR突变）阳性NSCLC
推荐：ALK融合、ROS-1融合、BRAFV600E突变、NTRK融合、RET融合、MET14跳跃突变患者靶向治疗失败后，推荐含铂双药±贝伐珠单抗。
4. 驱动基因阴性的非鳞NSCLC
推荐：培美曲塞+铂类联合帕博利珠单抗或卡瑞利珠单抗或信迪利单抗或替雷利珠单抗或舒格利单抗或阿替利珠单抗或特瑞普利单抗（证据等级：1类；推荐级别：强）。对于不适用ICIs的患者，可用含铂双药联合贝伐珠单抗-贝伐珠单抗维持治疗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。对于伴有ICIs及贝伐珠单抗治疗相对或绝对禁忌证的患者，可行含铂双药治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。四药联合即紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗、恩度联合长春瑞滨+顺铂及纳武利尤单抗+伊匹木单抗+两周期培美曲塞+铂类也是可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。具体方案见表8。
证据：（1）KEYNOTE-189研究纳入616例驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，无论PD-L1 表达情况，帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗组可显著延长患者的中位PFS（分别为9.0和4.9个月，HR=0.50）和中位OS（分别为22.0和10.6个月，HR=0.6）[56]。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。
（2）ORIENT-11研究评估了信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞+铂类治疗晚期非鳞NSCLC一线治疗的疗效，结果显示，信迪利单抗联合治疗组可显著延长患者的中位PFS（分别为9.2和5.0个月；HR=0.49，P＜0.000 1）和中位OS（分别为24.2和16.8个月，HR=0.65）[57-58]。基于上述研究结果，推荐信迪利单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。
（3）CameL研究评估了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂对比培美曲塞+卡铂在晚期非鳞NSCLC一线治疗中的疗效，结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为11.3和8.3个月；HR=0.6，P=0.000 1）[59]。基于上述研究结果，推荐卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。
（4）RATIONALE 304研究纳入ⅢB、Ⅳ期非鳞NSCLC患者，比较替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂和单纯培美曲塞+卡铂的临床疗效，研究显示，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为9.8和7.7个月，HR=0.63）[60]。基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线用于EGFR和ALK野生型ⅢB、Ⅳ期非鳞NSCLC患者。
（5）GEMSTONE-302研究评估了舒格利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效，研究显示，舒格利单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为9.0和4.9个月；HR=0.49，P＜0.000 1）和中位OS（分别为25.4和16.9个月，HR=0.65，P=0.000 8）[61]。基于上述研究结果，推荐舒格利单抗联合化疗一线用于驱动基因阴性的晚期鳞状和非鳞NSCLC患者。
（6）IMpower 132研究评估了阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比培美曲塞+铂类一线治疗EGFR和ALK阴性的晚期非鳞NSCLC的疗效，结果显示，阿替利珠单抗联合化疗可以带来中位PFS显著获益（分别为7.7和5.2个月；HR=0.56，P＜0.000 1），且中位OS有获益趋势（分别为17.5和13.6月；HR=0.86，P=0.154 6），亚组分析显示，亚裔人群从阿替利珠单抗联合组中取得获益，可更加显著延长中位PFS（分别为10.7和5.3月，HR=0.41）[62]。基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。
（7）CHOICE-01研究评估了特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗ⅢB、Ⅳ期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效，研究显示，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.4和5.6个月；HR=0.49，P<0.000 1）和中位OS（分别为23.8和17.0个月；HR=0.73，P=0.010 8），非鳞癌亚组接受特瑞普利单抗联合化疗后OS获益更为突出（分别为27.8和15.9个月，HR=0.49，P＜0.000 1）[63]。基于上述研究结果，推荐特瑞普利单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。
（8）BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂可显著延长患者的中位PFS（分别为9.2和6.5个月；HR=0.40，P＜0.001）和中位OS（分别为24.3 和17.7个月；HR=0.68，P=0.015 4），与全球性研究E4599和AVAiL在亚洲人群中的结果相一致[64]。基于上述研究结果，推荐贝伐珠单抗联合化疗一线用于晚期非鳞NSCLC患者。
（9）在Impowere150 研究中，紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗相比于紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.3和6.8个月；HR=0.62，P＜0.001）和中位OS（分别为 19.2和14.7个月；HR=0.78，P=0.02），四药联合治疗相关不良反应增加[65]，相较化疗联合PD-1单抗模式是否增加临床疗效尚未明确，然而上述研究为EGFR-TKI治疗进展或伴有肝转移的患者提供了治疗策略。
（10）Impowere130研究证实了白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗相对于白蛋白紫杉醇+卡铂可显著延长患者的中位PFS（分别为7.0和5.5个月；HR=0.64，P＜0.000 1）和中位OS（分别为18.6和13.9个月；HR=0.79，P=0.033）[66]。基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期非鳞NSCLC患者。
（11）Checkmate-9LA研究评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期化疗对比4个周期含铂双药化疗治疗晚期驱动基因阴性NSCLC的疗效，研究显示，双免联合2个周期化疗相比4个周期含铂双药化疗可延长患者的中位PFS（分别为6.4和5.3个月，HR=0.70）和中位OS（分别为15.8和11.0个月，HR=0.72）[67]。基于上述研究结果，推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期培美曲塞+铂类一线用于晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC患者。
（12）在中国人群中开展的恩度联合长春瑞滨+顺铂对比长春瑞滨+顺铂治疗晚期NSCLC的随机对照研究显示，恩度联合长春瑞滨+顺铂提高了患者的客观缓解率（分别为35.4%和9.5%），并延长了中位PFS（分别为6.3和3.6个月）和中位OS（分别为14.87和9.9个月）[68]。基于上述研究结果，推荐恩度联合长春瑞滨+顺铂一线用于晚期NSCLC。
5. 晚期肺鳞癌
推荐：对于PD-L1 表达肿瘤阳性细胞比率≥50%，可选择单药帕博利珠单抗或阿替利珠单抗；对于PD-L1低表达或未知状态的患者，推荐免疫联合化疗，可选择的治疗方案包括紫杉醇或白蛋白紫杉醇+铂类联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强），紫杉醇+铂类联合卡瑞利珠单抗或舒格利单抗或派安普利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）、白蛋白紫杉醇+铂类联合斯鲁利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）以及吉西他滨+铂类联合信迪利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。对于不适宜行ICIs治疗的患者，推荐行顺铂或卡铂联合吉西他滨或多西他赛或紫杉醇或脂质体紫杉醇或紫杉醇聚合物胶束的方案（证据等级：1类；推荐级别：强），其他可选方案包括奈达铂联合多西他赛（证据等级：1类；推荐级别：强）、白蛋白紫杉醇+卡铂（证据等级：1类；推荐级别：中），纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期紫杉醇+铂类也是可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。具体方案见表8。
证据：（1）KEYNOTE-407研究评估了帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合化疗在Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，帕博利珠单抗联合治疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.0和5.1个月，HR=0.57）和中位OS（分别为17.1和11.6月，HR=0.71）[69]。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。
（2）RATIONAL 307研究评估了替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂或白蛋白紫杉醇+卡铂对比紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂（A 组）或替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂（B组）对比紫杉醇+卡铂（C组）显著延长了中位PFS（分别为7.7、9.6和5.5个月，HR=0.45和0.43），同时中位OS也有延长（分别为26.1、23.3和19.4个月）[70]。基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。
（3）CameL-sq研究评估了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗相比化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.5和4.9个月；HR=0.37，P＜0.000 1）和 中位 OS（分别为27.4和15.5个月；HR=0.57，P<0.000 1）[71]。基于上述研究结果，推荐卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。
（4）AK105-302研究评估了派安普利单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，派安普利单抗联合化疗较化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为7.6和4.2个月；HR=0.44，P＜0.000 01）和中位OS（分别为未达到和 19.8个月；HR=0.55，P=0.000 2）[72]。基于上述研究结果，推荐派安普利单抗联合紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。
（5）ASTRUM-004研究评估了斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，斯鲁利单抗联合化疗较化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为8.28和5.72个月；HR=0.55，P＜0.000 1），OS也有获益趋势（HR=0.60）[73]。基于上述研究结果，推荐斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。
（6）ORIENT-12研究评估了信迪利单抗联合吉西他滨+铂类对比安慰剂联合吉西他滨+铂类在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，信迪利单抗联合化疗与化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为5.5和4.9个月；HR=0.536，P＜0.000 1），OS也有获益趋势（HR=0.567）[74]。基于上述研究结果，推荐信迪利单抗联合吉西他滨+铂类一线用于晚期肺鳞癌。
（7）顺铂有剂量限制性肾脏不良反应、耳不良反应、神经系统不良反应和严重的消化系统不良反应，由我国学者牵头开展的在中国晚期肺鳞癌中对比多西他赛联合奈达铂及多西他赛联合顺铂两种治疗方式的疗效及安全性的研究，结果显示，两组临床疗效差异无统计学意义，多西他赛联合奈达铂组耐受性更佳[75]，因此，多西他赛联合奈达铂方案也可作为晚期肺鳞癌的一线化疗策略。
（8）CTONG1002研究证实了白蛋白紫杉醇+卡铂与吉西他滨+卡铂的方案疗效相近，白蛋白紫杉醇+卡铂组后续减量比例相对低，可显著改善患者的生活质量，因此白蛋白紫杉醇联合卡铂也推荐作为一线治疗可选方案[76]。
（9）紫杉醇聚合物胶束联合顺铂对比溶剂型紫杉醇联合顺铂在EGFR和ALK野生型ⅢB、Ⅳ期NSCLC中的疗效研究显示，可显著提升ORR（分别为50.33%和26.4%，P＜0.001），并可延长中位PFS（分别为6.4和5.3个月；HR=0.63，P=0.000 1）。基于上述研究结果，紫杉醇聚合物胶束联合顺铂或卡铂可一线用于晚期NSCLC[77]。
6. 特殊人群
对于PS评分2分的晚期肺癌患者，单药化疗较最佳支持治疗能延长患者生存时间并提高生活质量，可选择单药化疗方案包括吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、培美曲塞（非鳞癌）。PS评分≥3分的患者建议最佳支持治疗。对于一线化疗进展后，PS评分0～2分的患者，二线推荐的化疗方案包括多西他赛、培美曲塞（证据等级：1类；推荐级别：强）、吉西他滨（证据等级：2类；推荐级别：中）、长春瑞滨（证据等级：2类；推荐级别：中）。
四、总结与展望
肺癌的治疗走向精准化、多样化，化疗依旧是肺癌内科治疗至关重要的组成部分，规范化疗药物的使用是提高我国肺癌患者化疗效果、改善患者预后的重要环节，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会、中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会在综合国内外指南、专家共识及相关研究进展的基础上制定出本指南，将为各级临床医师提供专业的循证医学意见并规范化疗药物的临床应用。
专家组顾问
赫 捷（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）
于金明（山东省肿瘤医院放疗科）
吴一龙（广东省人民医院肺癌研究所）
专家组组长
王 洁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）
毕 楠（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科）
陈 昶（上海肺科医院外科）
陈 椿（福建协和医院外科）
陈海泉（复旦大学附属肿瘤医院外科）
陈克能（北京大学肿瘤医院胸外科）
陈 亮（江苏省人民医院外科）
陈 明（中山大学肿瘤防治中心放疗科）
程 颖（吉林省肿瘤医院肿瘤内科）
褚 倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科）
段建春（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
樊 旼（复旦大学附属肿瘤医院放疗科）
范 云（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科）
方文涛（上海胸科医院外科）
付向宁（华中科技大学同济医院外科）
傅小龙（上海胸科医院放疗科）
高树庚（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）
葛 红（河南省肿瘤医院放疗科）
郭其森（山东第一医科大学附属肿瘤医院内科）
郭石平（山西省肿瘤医院外科）
韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院呼吸科）
何建行（广州医科大学附属第一医院胸外科）
胡 坚（浙江大学医学院附属第一医院胸外科）
胡 毅（中国人民解放军总医院肿瘤内科）
黄 诚（福建省肿瘤医院内科）
黄鼎智（天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科）
黄云超（昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院胸外科）
惠周光（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科）
李国辉（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科）
李鹤成（上海瑞金医院外科）
李建成（福建省肿瘤医院放疗科）
林 根（福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科）
林 劫（昆明医科大学第二附属医院肿瘤科）
刘安文（南昌大学第二附属医院肿瘤科）
刘宏旭（辽宁省肿瘤医院外科）
刘俊峰（河北医科大学第四医院外科）
刘伦旭（四川大学华西医院胸外科）
刘云鹏（中国医科大学附属第一医院内科）
刘 喆（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科）
陆 舜（上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤内科）
马冬春（安徽胸科医院外科）
马智勇（河南省肿瘤医院内科）
牟巨伟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）
沈 波（江苏省肿瘤医院内科）
宋启斌（武汉大学人民医院肿瘤中心）
孙大强（天津胸科医院外科）
孙 伟（海南医学院第二附属医院外科）
谭锋维（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）
田 辉（山东大学齐鲁医院外科）
王慧娟（河南省肿瘤医院内科）
王建卫（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）
王 军（河北医科大学第四医院放疗科）
王丽萍（郑州大学第一附属医院肺癌中心）
王绿化（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放疗科）
王孟昭（中国医学科学院北京协和医院内科）
王文祥（湖南省肿瘤医院外科）
王长利（天津医科大学肿瘤医院外科）
王志杰（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
魏文强（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院全国肿瘤登记办公室）
邬 麟（湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院胸部内科）
吴 楠（北京大学肿瘤医院胸外科）
吴 宁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）
吴永忠（重庆大学附属肿瘤医院放疗科）
辛 华（吉林大学中日联谊医院外科）
徐世东（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院外科）
薛 涛（东南大学附属中大医院外科）
杨 帆（北京大学人民医院胸外科）
杨 农（湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院内科）
姚文秀（四川省肿瘤医院内科）
姚 煜（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）
应建明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科）
袁智勇（天津肿瘤医院放疗科）
张红梅（空军军医大学西京医院肿瘤科）
张兰军（中山大学肿瘤防治中心外科）
张 力（中山大学肿瘤防治中心内科）
张 毅（首都医科大学宣武医院胸外科）
赵 军（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科）
赵 松（郑州大学第一附属医院外科）
赵心明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）
钟文昭（广东省人民医院肺二科 广东省肺癌研究所）
周彩存（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科）
周承志（广州医科大学附属第一医院呼吸科）
朱 波（陆军医科大学新桥医院肿瘤科）
朱正飞（复旦大学附属肿瘤医院放疗科）
林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科）
方文涛（上海市胸科医院胸外科）
执笔人
王志杰、万蕊（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
学术秘书
刘 铮（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
常戈鋆（北京大学人民医院胸外科）
董依廷（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
孙亦挺（复旦大学附属肿瘤医院胸外科）
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来源：《中国肿瘤临床与康复》杂志官微
排版：lagertha
校对：松月
CSCO会议临床结果临床研究
2024-11-12
一代“药王”修美乐®逐步离开舞台中央，免疫领域的制药巨头排位赛进入洗牌阶段，谁会是艾伯维的强劲敌手？其中答案必有赛诺菲。不断创造里程碑的达必妥®（度普利尤单抗）是赛诺菲在免疫领域冲锋的底气。特应性皮炎、哮喘、结节性痒疹（PN）等皮肤疾病和呼吸疾病均留下了达必妥®革新治疗范式的足迹。今年7月，达必妥®凭借优异的疗效再次解锁新地图，成为了慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病，COPD）领域首款获批的生物制剂。9月27日，达必妥®在中国顺利获批慢阻肺病适应症，中国慢阻肺病靶向治疗困局终于迎来破局者。在近期举办的欧洲呼吸学会（ERS）年会上，赛诺菲也公开了达必妥®的两项慢阻肺病III期研究汇总分析数据，进一步展示了达必妥®在慢阻肺病上的卓越疗效，为其引领慢阻肺病治疗变革提供了更多有力的证据。BOREAS和NOTUS研究的汇总分析数据[1]达必妥®的成功秘籍是赛诺菲对2型炎症通路的深刻理解，因此其从未停下扩展适应症的步伐。作为开路先锋的达必妥®为赛诺菲渗透免疫领域之路踩好了点，而其后备军正在迎头赶上，赛诺菲进击免疫领域“头号玩家”的旅程已来到下一阶段。悟透2型炎症通路，达必妥®搅动免疫江湖由IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子介导的2型免疫应答是维持机体内稳态的重要关卡，这个过程的失衡会导致一系列2型炎症性疾病的发生。在这个过程中，2型细胞因子就像一个串联前后的开关，既是炎症性细胞军团出征的号角也是细胞因子工厂运转的动力。达必妥®作为一款拮抗IL-4/IL-13与IL-4Rα结合的单抗，便是以此压制2型炎症反应的强度，从而控制炎症性疾病的发生发展。在2型炎症的治疗上，达必妥®积累了大量的临床证据。经过十来年的探索，达必妥®已在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、结节性痒疹（PN）、嗜酸性细胞性食管炎（EoE）、慢性自发性荨麻疹（CSU）和慢阻肺病等多个炎症性疾病上充分展示了其治疗潜力。随着炎症地图的接连解锁，达必妥®的全球年销售额一路走高，已成长为超级“重磅炸弹”。2017-2023年达必妥®全球销售额但达必妥®在2型炎症性疾病上的潜力远不止于此。赛诺菲仍然在深度挖掘达必妥®对其它2型炎症性疾病的应用潜力，例如大疱性类天疱疮（BP）、慢性特发性荨麻疹（CIU）、过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）等。近期，达必妥®针对BP和CSU的两项III期研究双双达到主要终点，有望创造新的里程碑。常见2型炎症性疾病及相关证据和治疗靶点[2]赛诺菲深谙2型免疫应答的奥秘，将可阻断关键核心驱动因子IL-4/IL-13响应的达必妥®打造为抵抗2型炎症的利器。这样的独特机制有别于修美乐®（阿达木单抗）、喜达诺®（乌司奴单抗）、可善挺®（司库奇尤单抗）等已上市免疫产品，而这一特点也决定了达必妥®独特的扩张路线——以2型炎症性疾病为中心向外渗透。达必妥®先行破局，后招蓄势待发达必妥®是赛诺菲进军免疫领域的先行棋，而其后备军已准备加入战场。以慢阻肺病为例，赛诺菲在这一疾病领域做了全面的准备。在达必妥®出现之前，以吸入支气管舒张剂和抗炎药物为主的传统治疗方式虽然可改善慢阻肺病患者的疾病症状、减缓疾病进程，但仍有部分患者容易面临难以预防急性加重、局部免疫功能低下、未来感染风险增加等问题，甚至在接受三联疗法后仍会出现中度或重度急性加重的情况。相当于慢阻肺病患者只能通过“对症治疗”缓解疾病症状，但对疾病反复恶化加重带来的“死亡螺旋”威胁仍任重道远。严峻的疾病形势让慢阻肺病成为了全球防治的共同目标。中国是慢阻肺病大国，我国慢阻肺病总患病人数约1亿[3]，国家卫健委已在“健康中国2030”行动计划中将其列为重点防治疾病，慢阻肺病患者健康服务也在近期被纳入了国家基本公共卫生服务项目。近期，慢阻肺病治疗破局迎来了曙光。达必妥®于今年7月在欧盟获批慢阻肺病适应症，为慢阻肺病的治疗手段革新迈出靶向治疗的第一步。有研究发现，除了IL-4/IL-13以外，IL-33/IL-33R通路亦深度参与慢阻肺病的发病进程。IL-33属于IL-1家族，在2型炎症[4]和非2型炎症[5]中均扮演着重要角色，而最终哪种炎症反应占上游与患者的吸烟状况有关。从2型炎症通路来看，IL-33与IL-33R（别称ST2L）结合后，募集IL-1受体附属蛋白（IL-1RAcP），而后便可通过级联反应激活下游炎症细胞因子的分泌，包括促进2型细胞分泌IL-4和IL-13[6,7]。而IL-33/IL-33R介导的非2型炎症通路则主要诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子的分泌[8]。IL-33/IL-33R通路[9]IL-33/IL-33R对2型炎症和非2型炎症通路的双调控作用为慢阻肺病的治疗找到了新的突破点。赛诺菲的策略是双管齐下，即开发针对IL-33/IL-33R通路的靶向药物，将其与达必妥®形成组合拳，预计以此覆盖80%的慢阻肺病患者。来源：赛诺菲2023年研发日PPT目前的IL-33/IL-33R疗法以抑制2型炎症为主。据医药魔方Nextpharma数据库统计，全球进入临床阶段的IL-33/IL-33R药物屈指可数，而赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab处于第一梯队。Itepekimab在慢阻肺病上的疗效已初步显露。在II期研究中，Itepekimab可将已戒烟慢阻肺病患者的急性加重发生率降低42%（P=0.0061）[10]。赛诺菲已在Itepekimab的两项III期研究中将已戒烟人群列为重点，这两项研究将在2025年揭晓结果。赛诺菲有望在慢阻肺病领域再次带来突破。来源：赛诺菲2023年研发日PPT多样化产品矩阵，赛诺菲免疫拼图完善进行时借助达必妥®，赛诺菲深挖2型炎症通路的临床价值和商业价值。另一方面，赛诺菲正在打造“超越2型炎症”的产品管线，通过多样化的产品矩阵覆盖呼吸疾病的预防和治疗，并在炎症性疾病领域创造更多可能性。在威胁婴幼儿健康的呼吸道合胞病毒（RSV）感染领域，赛诺菲也达成了里程碑成就，推出了第一款可用于婴儿的RSV单抗乐唯初®（尼塞韦单抗）。该产品已在去年年底正式登陆中国。赛诺菲还开发了RSV鼻喷疫苗SP0125，希望为全年龄段婴幼儿进一步提供保护。乐唯初与SP0125可在第一个流行季（当年10月-次年3月）和第二个流行季（次年4月-次年9月）为所有婴幼儿群体提供全面保护。赛诺菲预计最早将在2026年提交该疫苗的上市申请。来源：赛诺菲2023年疫苗研发日PPT赛诺菲正在打造另一款可以像达必妥®一样横跨皮肤科和呼吸科的产品，即靶向阻断共刺激受体OX40的配体OX40L的全人源化单抗Amlitelimab。OX40L/OX40信号轴参与2型炎症和非2型炎症的病理生理发生，也是炎症性疾病的理想治疗靶点。全球临床在研药物以OX40单抗为主，而Amlitelimab是进度领先的靶向OX40L的单抗。相比于靶向OX40的单抗，Amlitelimab的不耗竭T细胞，恢复免疫稳态。来源：赛诺菲2023年研发日PPT特应性皮炎是Amlitelimab的首发适应症，其安全性和疗效已在II期研究中得到初步验证。基于II期研究数据，赛诺菲已启动5项在中国同步开展的全球多中心III期临床探索Amlitelimab对特应性皮炎的有效性和安全性。此外，赛诺菲也在哮喘患者中启动了Amlitelimab的II期研究[11]。来源：赛诺菲2023年研发日PPT与OX40共表达于激活的T细胞表面的CD40L也是赛诺菲看中的免疫性疾病靶点。CD40/CD40L是触发机体的适应性免疫应答和先天性免疫应答过程的关键介质，其过度激活会导致自身免疫性疾病的发生。赛诺菲基于此开发的Frexalimab是全球进度领先的CD40L单抗。来源：赛诺菲2023年研发日PPT赛诺菲为Frexalimab选择的首发适应症是多发性硬化症（MS），其疗效也已在II期研究中初步显现。目前，赛诺菲正在复发性MS和继发进展型MS患者中开展Frexalimab的III期临床。值得注意的是，Frexalimab还具备延缓1型糖尿病进展[12]的潜力，有望与赛诺菲管线中已上市的Tzield®（替利珠单抗）打组合拳，让更多糖尿病患者获益。来源：赛诺菲2023年研发日PPT赛诺菲对Amlitelimab和Frexalimab寄予厚望，预计两款药物的峰值销售额均可达到50亿欧元。在赛诺菲的管线中还有一款药物同样被其放在高市场潜力队列中——口服肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）抑制剂SAR441566。修美乐虽迟暮，但TNF领域的竞赛还未落幕，TNF-α抗体逐渐退场之时，口服TNF产品已入场。来源：赛诺菲2023年研发日PPTSAR441566是目前进度最快的小分子TNFR1抑制剂，其优势在于可以选择性阻断TNFR1，避免了TNF-α抗体同时阻断TNFR2带来的负面影响，且其口服剂型避免了生物制剂产生抗药抗体而可能降低疗效的问题。目前，SAR441566已完成一项针对斑块状银屑病患者的Ib期研究。结果显示，相比于安慰剂组，SAR441566组患者的银屑病面积和严重程度指数（PASI）在治疗4周时改善更显著（35.09% vs. 15.71%，P=0.009）[13]。来源：赛诺菲2023年研发日PPT在推进管线产品开发的同时，赛诺菲也从BD上着手加强其免疫管线布局，例如引进梯瓦（Teva）的TL1A单抗duvakitug、收回Rezurock®（贝舒地尔）的中国权益。总结赛诺菲并非免疫赛道的“老牌”玩家，但在达必妥®的加持之下势如破竹，去年已跻身自免巨头TOP3[14]。今年，随着达必妥®达到新的里程碑以及自免巨头的洗牌，赛诺菲在免疫领域的进击之旅也来到了新的起点。赛诺菲在免疫领域的影响力有目共睹，而通过多维度纵深布局的免疫管线，赛诺菲正在加速成为免疫领域的领导者。推荐阅读走出COPD新药研发“死亡谷”：赛诺菲解锁炎症性疾病新“地图”版图扩张，赛诺菲进击“免疫巨头”王座- 上下滑动查看参考资料 - [1] 医学界呼吸频道.2024.9《直击ERS，优享前沿 | 伴2型炎症的慢性阻塞性肺疾病研究进展》[2] 中华医学会变态反应学分会.2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识[J].中华医学杂志, 2022, 102(42):25.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20220628-01431.[3]Wang C, et al. Lancet 2018;391(10131):1706-17.[4]Liew FY, Girard JP, Turnquist HR. Interleukin-33 in health and disease. Nat Rev Immunol. 2016 Nov;16(11):676-689. doi: 10.1038/nri.2016.95. Epub 2016 Sep 19. PMID: 27640624.[5]Calderon AA, Dimond C, Choy DF, Pappu R, Grimbaldeston MA, Mohan D, Chung KF. Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD. Eur Respir Rev. 2023 Jan 25;32(167):220144. doi: 10.1183/16000617.0144-2022. Erratum in: Eur Respir Rev. 2023 Apr 5;32(168):225144. doi: 10.1183/16000617.5144-2022. PMID: 36697211; PMCID: PMC9879340.[6]Schmitz J , Owyang A , Oldham E ,et al.IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines.[J].Immunity, 2005, 23(5):479-490.DOI:10.1016/j.immuni.2005.09.015.[7]Groot J C D , Brinke A T , Bel E H D .Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins[J].ERJ Open Research, 2015, 1(1):00024-2015-24-2015.DOI:10.1183/23120541.00024-2015.[8]Zhou Z , Yan F , Liu O .Interleukin (IL)‐33: an orchestrator of immunity from host defence to tissue homeostasis[J].Wiley-Blackwell Online Open, 9(6)[2024-09-20].DOI:10.1002/cti2.1146.[9] Zhou Y , Xu Z , Liu Z .Role of IL-33-ST2 pathway in regulating inflammation: current evidence and future perspectives[J].Journal of Translational Medicine, 2023, 21(1).DOI:10.1186/s12967-023-04782-4.[10] BPKFRA , CPBRC , DPMEW ,et al.Safety and efficacy of itepekimab in patients with moderate-to-severe COPD: a genetic association study and randomised, double-blind, phase 2a trial[J].The Lancet. Respiratory medicine, 2021, 9(11):1288-1298.DOI:10.1016/S2213-2600(21)00167-3.[11] Study Details | Long-term Safety and Efficacy Evaluation of Subcutaneous Amlitelimab in Adult Participants With Moderate-to-severe Asthma Who Completed Treatment Period of Previous Amlitelimab Asthma Clinical Study | ClinicalTrials.gov[12] Mahmoud T I , Wang J , Karnell J L ,et al.Autoimmune manifestations in aged mice arise from early-life immune dysregulation[J].Science Translational Medicine, 2016, 8(361):361ra137.DOI:10.1126/scitranslmed.aag0367.[13] The Potential of an Oral TNF-α Inhibitor with TNFR1 Specificity: Results of a Phase 1b Proof-of-mechanism Trial in Psoriasis.[14] 医药魔方.2024.2《2023年全球制药巨头自免业务排名TOP10》Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
临床3期申请上市财报
100 项与 长春瑞滨双酒石酸盐 相关的药物交易
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研发状态
批准上市
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| 乳腺癌 | - | 1989-01-01 | |
| 非小细胞肺癌 | - | 1989-01-01 |
未上市
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 晚期癌症 | 临床3期 | 法国 | 2016-02-24 | |
| HR阳性/HER2阴性乳腺癌 | 临床3期 | 法国 | 2016-02-24 | |
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 德国 | 2005-04-01 | |
| 非小细胞肺癌 III期 | 临床3期 | 德国 | 2005-04-01 | |
| HER2阳性转移性乳腺癌 | 临床3期 | 美国 | 2001-08-01 | |
| 肿瘤 | 临床2期 | 中国 | - | 2017-06-19 |
| 晚期乳腺癌 | 临床2期 | 德国 | 2016-12-01 | |
| 疾病进展 | 临床2期 | 阿根廷 | 2009-11-01 | |
| 疾病进展 | 临床2期 | 巴西 | 2009-11-01 | |
| 疾病进展 | 临床2期 | 秘鲁 | 2009-11-01 |
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临床结果
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
N/A | - | Pembrolizumab Gemcitabine Vinorelbine and Liposomal Doxorubicin (P-GVD) | 衊鑰餘鏇夢積簾鏇簾鹹(繭醖艱齋鬱憲蓋憲夢廠) = 鑰網遞製觸鑰顧壓鹽艱 膚餘鏇繭膚鑰蓋衊壓憲 (壓簾糧淵製範鬱齋餘艱 ) 更多 | - | 2024-12-09 | ||
N/A | - | Pembrolizumab Maintenance | 鏇憲衊壓廠艱糧築製範(築範選製鏇淵構膚艱齋) = 鑰鑰鏇願簾鑰顧選範簾 膚鹹網選淵構齋顧構餘 (衊襯衊衊範窪簾艱醖鑰, 33 ~ 80) | - | 2024-12-08 | ||
临床2期 | 转移性乳腺癌 HER2 normal | Estrogenic receptor (ER) positive | ER negative | 163 | Vinorelbine (Navelbine Oralâ) standard treatment | 觸衊鬱選夢艱鏇築齋襯(鏇壓網範齋艱憲鏇夢醖) = 範憲繭網夢簾觸餘衊觸 選製選遞壓夢鏇襯積遞 (膚廠鏇衊積夢繭醖範積, 14.66 ~ 18.61) 更多 | 不佳 | 2024-09-16 | |
Vinorelbine (Navelbine Oralâ) metronomic treatment | 觸衊鬱選夢艱鏇築齋襯(鏇壓網範齋艱憲鏇夢醖) = 廠憲襯範選齋蓋齋積製 選製選遞壓夢鏇襯積遞 (膚廠鏇衊積夢繭醖範積, 12.11 ~ 18.16) 更多 | ||||||
临床2期 | 转移性HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative | 97 | (餘繭鬱窪淵窪壓顧製顧) = 遞鹹膚選範醖簾鏇醖願 壓夢廠鑰鬱淵艱膚鬱範 (鹹醖壓積鏇壓鏇鹽餘窪 ) 更多 | 积极 | 2024-07-05 | ||
(餘繭鬱窪淵窪壓顧製顧) = 餘醖觸襯壓鹽觸觸膚鹽 壓夢廠鑰鬱淵艱膚鬱範 (鹹醖壓積鏇壓鏇鹽餘窪 ) 更多 | |||||||
临床4期 | 101 | 廠選鏇觸衊網構製糧衊(獵壓網窪觸夢鏇遞壓築) = 願選壓醖糧獵遞獵製構 廠壓獵網鏇顧築衊觸醖 (構顧願繭鏇衊選範製願, 8.8 ~ 15.7) | 积极 | 2024-05-24 | |||
Pyrotinib plus taxanes | 廠選鏇觸衊網構製糧衊(獵壓網窪觸夢鏇遞壓築) = 鏇製鬱範齋鑰範憲廠顧 廠壓獵網鏇顧築衊觸醖 (構顧願繭鏇衊選範製願, 9.2 ~ 18.6) 更多 | ||||||
临床2期 | 152 | (Vinorelbine-Capecitabine (Arm A)) | 憲醖築淵窪襯鏇網壓醖(齋襯糧築構網鬱艱遞選) = 憲憲積窪範構築蓋夢襯 夢廠範顧鏇廠衊廠鬱顧 (膚製鹽窪齋憲觸衊餘餘, 艱選鹹衊鹹鹽積醖獵齋 ~ 醖衊製襯鹹窪獵鬱網衊) 更多 | - | 2024-04-30 | ||
(Gemcitabine-Paclitaxel (Arm B)) | 憲醖築淵窪襯鏇網壓醖(齋襯糧築構網鬱艱遞選) = 積繭蓋鬱鏇鹽積獵構齋 夢廠範顧鏇廠衊廠鬱顧 (膚製鹽窪齋憲觸衊餘餘, 壓憲蓋衊艱製齋簾襯簾 ~ 鏇選襯積範醖範糧艱鑰) 更多 | ||||||
临床2期 | 140 | (Arm A) | 鏇觸鹽簾糧艱獵願膚鑰(膚鏇艱憲襯鹹願廠願築) = 網蓋膚淵網範製繭餘膚 顧艱遞顧醖築網壓積鬱 (築淵獵網蓋窪壓構網齋, 範鏇醖廠衊簾窪願齋衊 ~ 鹹積廠鹹積夢獵壓築壓) 更多 | - | 2024-02-26 | ||
鏇觸鹽簾糧艱獵願膚鑰(膚鏇艱憲襯鹹願廠願築) = 淵鬱顧齋顧築繭蓋膚遞 顧艱遞顧醖築網壓積鬱 (築淵獵網蓋窪壓構網齋, 獵憲繭網糧遞築壓範壓 ~ 艱遞膚獵醖襯窪顧廠願) 更多 | |||||||
临床2期 | 68 | 憲糧憲憲憲蓋夢鏇艱鏇(簾鹹鏇鏇鹽獵淵築餘網) = 襯鬱鬱鏇夢獵簾襯窪製 構醖餘構鹹醖齋製觸醖 (顧顧獵憲衊遞網壓艱淵, 窪製蓋艱糧製鬱獵艱窪 ~ 齋鹽膚艱艱齋鹽廠觸築) 更多 | - | 2024-01-11 | |||
ESMO2023 人工标引  | N/A | 89 | 鏇網築壓鬱襯範顧鏇顧(夢艱獵襯淵鑰鏇艱選鬱) = 蓋醖餘繭繭鏇鬱範艱鬱 廠範醖構選製廠積壓鹽 (築淵網鑰壓簾鹽壓糧鑰 ) | 积极 | 2023-10-21 | ||
(second-line treatment) | 壓窪艱齋憲願獵鏇糧衊(繭網觸願艱鬱艱膚壓製) = 製鹹鑰艱範鏇鑰艱鏇鹹 衊鹽醖窪淵範淵顧鏇齋 (壓衊夢醖製壓鏇膚遞選 ) 更多 | ||||||
N/A | - | - | 網鑰遞構觸構獵廠構廠(壓網衊憲積廠繭壓鬱簾) = 鏇選蓋鬱艱獵淵艱鏇淵 壓壓淵顧艱網獵醖網鹽 (壓齋願膚衊蓋憲膚繭顧 ) 更多 | - | 2023-10-15 | ||
Surgery alone | 願選選淵簾襯憲製醖鏇(淵艱淵鑰糧願糧獵衊齋) = 繭醖窪鏇鬱繭鑰繭獵衊 築襯蓋鏇餘齋糧觸範餘 (鹹醖廠鹹積壓鹹餘夢壓 ) |
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