Losmapimod

― Announced encouraging results in July 2025 from the 12 mg dose cohort of the Phase 1b PIONEER trial of pociredir in sickle cell disease (SCD) ― ― Enrollment complete in the 20 mg dose cohort (n=12) of the PIONEER trial; on track to provide data from the 20 mg dose cohort by year-end ― ― Ended Q3 2025 with $200.6 million in cash, cash equivalents, and marketable securities; cash runway into 2028 ― CAMBRIDGE, Mass., Oct. 29, 2025 (GLOBE NEWSWIRE) -- Fulcrum Therapeutics, Inc.® (Fulcrum) (Nasdaq: FULC), a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing small molecules to improve the lives of patients with genetically defined rare diseases, today reported financial results for the third quarter of 2025 and provided a business update. “We are extremely pleased with the compelling data from the 12 mg dose cohort of the PIONEER trial, which demonstrated that pociredir has the potential to meaningfully improve outcomes for people living with sickle cell disease,” said Alex C. Sapir, Fulcrum’s President and Chief Executive Officer. “The strength of those results has generated significant interest and engagement from investigators and patients, reflected in the over-enrollment of the 20 mg dose cohort. We look forward to sharing results from the 20 mg dose cohort by the end of 2025.” Recent Business Highlights Announced encouraging results from the 12 mg dose cohort of the PIONEER trial, following conclusion of the 12-week treatment period. Results demonstrated a dose-dependent and clinically meaningful increase in fetal hemoglobin (HbF), evidence of pan-cellular induction of HbF, improvements in markers of hemolysis, increases in total hemoglobin, and encouraging trends in vaso-occlusive crisis (VOC) reductions. Pociredir continued to be generally well-tolerated, with no drug-related serious adverse events (SAEs) and no discontinuations due to treatment-emergent adverse events through the completion of the 12 mg dose cohort.Completed patient enrollment in the 20 mg dose cohort of the PIONEER trial, with greater than 90% rates of adherence to study drug to date. The mean and median baseline HbF levels for the 12 evaluable patients (excluding 1 discontinuation that was previously disclosed) enrolled in the 20 mg dose cohort are 7.1% and 7.3%, respectively. Fulcrum plans to present additional clinical data at the 67th American Society of Hematology (ASH) Congress, being held December 6-9, 2025, in Orlando.Initiating an open label extension trial to allow patients to continue receiving pociredir after completing the PIONEER trial, enabling longer-term evaluation of safety and durability of response. Presented real-world data at the 20th Annual Sickle Cell & Thalassemia (ASCAT) Conference demonstrating the quantitative correlation between increased HbF levels and reduced VOC rates in SCD. Read the presentation here.Fulcrum continues to advance its program for the potential treatment of bone marrow failure syndromes, such as Diamond-Blackfan anemia (DBA), 5q deletion syndrome, Shwachman-Diamond syndrome, and Fanconi anemia, and plans to submit an investigational new drug application (IND) during the fourth quarter of 2025.Presented preclinical data for FTX-6274, an oral embryonic ectoderm development (EED) inhibitor candidate, at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2025, demonstrating robust efficacy in castration resistant prostate cancer models. Read the presentation here. Third Quarter 2025 Financial Results Cash Position: As of September 30, 2025, cash, cash equivalents, and marketable securities were $200.6 million, as compared to $241.0 million as of December 31, 2024. The decrease of $40.4 million is primarily due to cash used to fund operating activities in 2025.R&D Expenses: Research and development expenses were $14.3 million for the three months ended September 30, 2025, as compared to $14.6 million for the three months ended September 30, 2024. The decrease of $0.3 million was primarily due to decreased costs associated with the discontinuation of our losmapimod program and the reimbursement from the global development cost sharing under the now-terminated collaboration with Sanofi, partially offset by increased costs related to the advancement of the Phase 1b PIONEER trial of pociredir.G&A Expenses: General and administrative expenses were $7.6 million for the three months ended September 30, 2025, as compared to $8.4 million for three months ended September 30, 2024. The decrease of $0.8 million was primarily due to decreased professional services costs.Net Loss: Net loss was $19.6 million for the three months ended September 30, 2025, as compared to a net loss of $21.7 million for the three months ended September 30, 2024. Cash Runway Guidance Based on its current operating plans, Fulcrum expects that its current cash, cash equivalents, and marketable securities will be sufficient to fund its operating requirements into 2028. About Fulcrum TherapeuticsFulcrum Therapeutics is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing small molecules to improve the lives of patients with genetically defined rare diseases in areas of high unmet medical need. Fulcrum’s lead clinical program is pociredir, a small molecule designed to increase expression of HbF for the treatment of SCD. Fulcrum uses proprietary technology to identify drug targets that can modulate gene expression to treat the known root cause of gene mis-expression. For more information, visit www.fulcrumtx.com and follow us on X (@FulcrumTx) and LinkedIn. About PociredirPociredir is an investigational oral small-molecule inhibitor of EED that was discovered using Fulcrum’s proprietary discovery technology. Inhibition of EED leads to potent downregulation of key fetal globin repressors, including BCL11A, thereby causing an increase in HbF. Pociredir is being developed for the treatment of SCD. Initial data in SCD in the PIONEER Phase 1b clinical trial showed proof-of-concept and achieved absolute levels of HbF increases associated with potential overall patient benefit. Through the completion of the 12 mg dose cohort, pociredir was demonstrated to be generally well-tolerated in people with SCD with up to three months of exposure, with no treatment-related SAEs reported. Pociredir has been granted FDA Fast Track designation and Orphan Drug Designation for the treatment of SCD. To learn more about clinical trials of pociredir please visit ClinicalTrials.gov. About Sickle Cell DiseaseSCD is a genetic disorder of the red blood cells caused by a mutation in the HBB gene. This gene encodes a protein that is a key component of hemoglobin, a protein complex whose function is to transport oxygen in the body. The result of the mutation is less efficient oxygen transport and the formation of red blood cells that have a sickle shape. These sickle shaped cells are much less flexible than healthy cells and can block blood vessels or rupture cells. People with SCD typically suffer from serious clinical consequences, which may include anemia, pain, infections, stroke, heart disease, pulmonary hypertension, kidney failure, liver disease, and reduced life expectancy. Forward-Looking Statements This press release contains “forward-looking statements” within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995 that involve substantial risks and uncertainties. All statements, other than statements of historical facts, contained in this press release are forward-looking statements, including express or implied statements regarding Fulcrum’s Phase 1b PIONEER clinical trial of pociredir, including planned data announcement for such trial; the potential of pociredir to increase HbF to levels that could ameliorate symptoms of SCD and transform the standard of care; Fulcrum’s ability to progress its early stage development programs and planned IND filings related thereto; and its projected cash runway, among others. The words “anticipate,” “believe,” “continue,” “could,” “estimate,” “expect,” “intend,” “may,” “plan,” “potential,” “predict,” “project,” “should,” “target,” “will,” “would” and similar expressions are intended to identify forward-looking statements, although not all forward-looking statements contain these identifying words. Any forward-looking statements are based on management’s current expectations of future events and are subject to a number of risks and uncertainties that could cause actual results to differ materially and adversely from those set forth in, or implied by, such forward-looking statements. These risks and uncertainties include, but are not limited to, risks associated with Fulcrum’s ability to continue to advance its product candidates in clinical trials, including progressing early stage candidates into the clinic; initiating and enrolling clinical trials on the timeline expected or at all; obtaining and maintaining necessary approvals from the FDA and other regulatory authorities; replicating in clinical trials positive results found in preclinical studies and/or earlier-stage clinical trials; obtaining, maintaining or protecting intellectual property rights related to its product candidates; managing expenses; realizing the anticipated benefits of the workforce reduction and strategic realignment and managing risks associated therewith; and raising the substantial additional capital needed to achieve its business objectives, among others. For a discussion of other risks and uncertainties, and other important factors, any of which could cause Fulcrum’s actual results to differ from those contained in the forward-looking statements, see the “Risk Factors” section, as well as discussions of potential risks, uncertainties, and other important factors, in Fulcrum’s most recent filings with the Securities and Exchange Commission. In addition, the forward-looking statements included in this press release represent Fulcrum’s views as of the date hereof and should not be relied upon as representing Fulcrum’s views as of any date subsequent to the date hereof. Fulcrum anticipates that subsequent events and developments will cause Fulcrum’s views to change. However, while Fulcrum may elect to update these forward-looking statements at some point in the future, Fulcrum specifically disclaims any obligation to do so. Fulcrum Therapeutics, Inc.Selected Consolidated Balance Sheet Data(In thousands)(Unaudited) September 30,2025 December 31,2024 Cash, cash equivalents, and marketable securities $200,645 $241,021 Working capital(1) 194,231 238,879 Total assets 214,858 260,718 Total stockholders’ equity 198,366 243,034 (1) Fulcrum defines working capital as current assets minus current liabilities. Fulcrum Therapeutics, Inc.Consolidated Statements of Operations(In thousands, except per share data)(Unaudited) Three Months EndedSeptember 30, Nine Months EndedSeptember 30, 2025 2024 2025 2024 Collaboration revenue — — — 80,000 Operating expenses: Research and development 14,296 14,639 40,687 51,673 General and administrative 7,562 8,424 21,389 28,732 Restructuring expenses — 2,063 — 2,063 Total operating expenses 21,858 25,126 62,076 82,468 Loss from operations (21,858) (25,126) (62,076) (2,468)Other income, net 2,263 3,430 7,530 9,311 Net (loss) income $(19,595) $(21,696) $(54,546) $6,843 Net (loss) income per share, basic $(0.31) $(0.35) $(0.87) $0.11 Net (loss) income per share, diluted $(0.31) $(0.35) $(0.87) $0.11 Weighted-average common shares outstanding, basic 62,597 62,409 62,537 62,200 Weighted-average common shares outstanding, diluted 62,597 62,409 62,537 63,688 Contact: Kevin GardnerLifeSci Advisors, LLCkgardner@lifesciadvisors.com617-283-2856

抗磷脂综合征（APS）专辑，第（21）篇，总目录在文末。这是发表在Biomedicines. 2021 Feb 1;9(2):132.  的一篇Review 文章。摘要抗磷脂综合征（APS）的特征在于抗磷脂抗体（aPL）持续存在患者的静脉和/或动脉血栓形成以及妊娠并发症。灾难性抗磷脂综合征（CAPS）是 APS 的一种危及生命的类型，约占病例的 1%。维生素 K 拮抗剂的终身抗凝治疗仍是血栓性 APS 治疗的基础，但抗凝治疗的使用常常存在问题，如出血风险增加、药物相互作用或合并症。免疫抑制药物被广泛用于治疗多种自身免疫性疾病，其安全性和有效性已得到充分证实。但在原发性 APS 的治疗中，类似证据仅限于病例报告或病例系列，大规模研究缺乏。免疫调节药物可能是处理某些特殊情况的新兴工具，如难治性产科并发症、CAPS 或所谓的非标准 APS 表现。此外，对于尽管接受了优化的抗凝治疗但仍反复发生血栓栓塞事件的患者，免疫调节药物可能也有用。我们对文献进行了全面回顾，分析了免疫调节在原发性抗磷脂综合征中可能发挥的作用，以提供潜在安全有效的靶向治疗手段的广泛概述，用于管理这种极具破坏性的疾病。 关键词：抗β2糖蛋白I；抗心磷脂；抗磷脂综合征；灾难性抗磷脂综合征；狼疮抗凝物。1. 引言抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome， APS）的特征是持续存在抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody， aPL，包括狼疮抗凝物（lupus anticoagant， LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody， aCL）和抗β2糖蛋白-I（anti-β2 glycoprotein-I， β2GPI）抗体）的患者发生静脉和/或动脉血栓形成，并伴有妊娠并发症[1]。根据修订后的悉尼（或札幌）真性 APS 分类标准，应至少检测 2 次 aPL，检测间隔 12 周或更长时间 [2]。APS 可分为原发性 APS （PAPS） 和继发性抗磷脂综合征 （SAPS），即在另一种疾病的情况下发生的 APS [1]。事实上，aPL 的存在可能与其他疾病有关，例如自身免疫性疾病，主要是系统性红斑狼疮 （SLE） [3]，偶尔感染 [4]、药物 [3] 和恶性肿瘤 [5]。aPL 在一般人群中的患病率在 1% 到 5% 之间 [1]，而在自身免疫性疾病中，尤其是 SLE，患病率高达 30% [3]。APS 的临床表现可能从无症状携带者到危及生命的形式不等，其特征是微血栓形成的快速发展导致快速的多器官衰竭 [1]。APS 的标志性特征是静脉和/或动脉血栓栓塞事件 （TEs） 和妊娠并发症 [6]。TEs 导致血管闭塞;最常见的静脉血栓形成类型包括深静脉血栓形成和肺栓塞，而卒中和短暂性脑缺血发作是最常见的动脉血栓形成[6,7]。非血栓性事件包括血小板减少、溶血性贫血、关节痛、关节炎、心脏瓣膜病、肾病、网状青斑、偏头痛、舞蹈病和癫痫[1]。这些事件也称为 “非标准表现”。根据欧洲磷脂项目 [8]，该项目描述了 1000 例 APS 患者队列的基线特征，早期流产（<10 周） （35.4%）似乎比晚期流产（≥10 周）（16.9%）更频繁。APS 中描述的产科表现为子痫前期、子痫和胎盘早剥 [4]。灾难性抗磷脂综合征 （CAPS） 是一种危及生命的 APS 形式，约占 1% 的病例 [9]。它表现为微血管病，累及多器官的小血管，导致器官衰竭 [10]。据推测，CAPS 可能是由于全身炎症反应综合征 （SIRS） 的发生，可能是由于受伤组织过度释放细胞因子 [8]。感染、手术、妊娠和产褥期是CAPS的已确定诱发因素[11,12]。CAPS一线治疗包括联合抗凝治疗、糖皮质激素治疗、血浆置换和/或IVIG联合治疗[13]。APS 的治疗策略可以区分为既往无 TEs （血栓栓塞事件）的持续性 aPL 患者的一期血栓预防和既往 TEs 患者的二级血栓预防 [14,15]。关于一期血栓预防，必须强调的是，并非所有 aPL 水平高的个体都会发生血栓形成 [15]。评估 TEs 风险时应考虑的因素包括血栓形成和心血管疾病的其他危险因素、存在其他自身免疫性疾病以及 aPL 的多重阳性 [15]。事实上，Pengo 等人报告说，与单个测试阳性相比，aPL 的多个阳性更常与 TE 相关。LA、aCL 和抗 β2GPI 的三重阳性人群被认为是 TEs 和新生儿结局不良的最高风险人群 [16,17]。作者还表明，在他们的群体中，TEs 在男性受试者中更常见 [17]。Kelchtermans等[18]回顾了大量文献，以确定识别有血栓形成风险患者的最重要标准。他们发现，与 IgM 同种型相比，IgG 与血栓形成的相关性更显著，尽管在少数研究中，发现 IgM 与血栓形成有显著关联，但 IgG 抗体未发现。此外，与单独使用 aCL 相比，单独使用 LA 或抗 β2GPI 会增加血栓形成风险 [6,18]。然而，目前治疗 APS 的治疗方案仍然是使用维生素 K 拮抗剂进行长期抗凝治疗 [华法林 INR（国际标准化比值）2-3 在首次静脉 TE 患者中；动脉血栓形成患者的 INR >3.0 或抗凝剂-抗凝剂联合 （INR 2.0-3.0） 治疗] [19]。直接口服抗凝药（如利伐沙班）是 APS 和静脉 TES 患者在标准治疗控制不佳或存在药物过敏的情况下的替代抗凝药 [20]。目前公认的妊娠期APS管理治疗方法是低剂量阿司匹林加预防性普通肝素或低分子肝素（low-molecul-weight heparin， LMWH）[21,22,23,24,25]。低剂量阿司匹林（每天 50-100 毫克）可以作为流产的标准一级预防，从怀孕开始到分娩前给药 [1]。对于既往使用阿司匹林的胎儿丢失，这可能与每日皮下注射肝素联合使用[26]。尽管接受了治疗，但在大约 20% 的 APS 病例中，仍无法实现活产 [27,28,29]。关注免疫细胞的激活，最近将其归因于免疫细胞在 APS 相关凝血中的作用，可能有助于阐明综合征的不同临床方面和关于使用免疫抑制治疗的争论。2. 发病机制APS 和许多其他自身免疫性疾病的发病机制仍不完全清楚，许多悬而未决的问题仍然存在。人们普遍接受这样一个假设，即环境因素和遗传易感性都是产生 aPL 的潜在机制 [30]。检测循环 aPL 是必不可少的前提条件，aPL 是 APS 的诊断标志物和致病驱动因素。尽管 aPL 与其他自身抗体相似，但它们与该疾病的多种临床表现有关。它们表现出不同的结合特异性，可以激活血小板、内皮细胞、单核细胞和其他几种细胞。它们还作用于血浆凝固和补体系统，这是参与凝血和炎症的两个关键参与者 [31]。尽管 aPL 家族由一组不同的自身抗体 [31] 组成，这些抗体与大量磷脂 （PL） 结合血浆蛋白相互作用，但在 APS 的病理生理学中起着核心作用的是针对 β2GPI 分子隐藏表位的 β2GPI 抗体 [32]。β2GPI 是一种在外周血中以环状形式循环的血浆蛋白，其特征是 5 个补体对照蛋白 （CCP） 重复结构域。在将第五结构域与带负电荷的表面结合后，β2GPI 分子打开并显示鱼钩的特征，从而暴露出第一个 CCP 结构域中隐藏的表位 [33,34]。体外研究已广泛证明，aPL 参与激活多种细胞，包括内皮细胞、血小板和（合体-）滋养层细胞。细胞膜上β2GPI的主要候选受体是Toll样受体（TLR）、载脂蛋白E受体2和几种细胞受体[35]。通过近年来研究免疫细胞的作用，在理解 APS 的发病机制方面取得了重大进展。已经探索了新的潜在治疗干预措施，包括抗炎、免疫调节和疾病管理的新型治疗窗口。在图 1 中，我们总结了抗磷脂综合征的主要发病途径和治疗的可能分子靶点。图 1.抗磷脂综合征 （APS） 的主要发病途径和免疫疗法的可能分子靶点。ADM：阿达木单抗；BEM：贝利尤单抗；CZP：赛妥珠单抗；ECL：依库珠单抗；DFB：去纤苷；GPIIb/IIa：糖蛋白 IIb/IIIa；HCQ：羟氯喹；RTX：利妥昔单抗；TF：组织因子；TXB2：血栓素 B2。2.1. APS 中的树突状细胞树突状细胞 （DC） 代表了先天免疫和适应性免疫之间的经典联系，调节免疫力和耐受性，并充当我们身体的前哨细胞。它们捕获、处理和呈递抗原给 T 细胞，通过淋巴液传播到淋巴组织中的特定 T 细胞区域，在那里，载抗原的 MHC 复合物和抗原特异性 T 细胞受体之间发生相互作用 [30]。实验模型说明了 DC 在全身性抗体介导的疾病发展中的重要性，表明 DC 激活 A20 介导是系统性自身免疫性疾病发展的关键检查点。在缺乏泛素编辑酶 A20 （Tnfaip3） 的小鼠的 DC 中观察到常规和双阴性 T 细胞的自发增殖、转化为产生干扰素γ （IFN-γ） 的效应细胞以及浆细胞的扩增。促存活信号的增加和抗凋亡蛋白的上调可减少 A20 缺陷的 DC 细胞凋亡。此外，这种敲除诱导自发成熟和对 DCs 激活刺激的高反应性，从而诱导自反应效应淋巴细胞 [35]。此外，还提出了 DC 在 aPL 形成中的基本作用；胞饮 β2GPI 或吞噬凋亡胸腺细胞的小鼠在注射骨髓来源的 DC 后开始产生抗 β2GPI 抗体 [36]。凋亡细胞的特征是其表面带负电荷。β2GPI 很容易结合这些阴离子表面，充当凋亡细胞的调理素。人 moDC 表明，在 MHC-II 分子的背景下，β2GPI 与阴离子表面的结合强烈增强了凋亡细胞衍生表位向辅助性 T 细胞的呈递，以及 moDC 刺激 β2GPI 反应性 T 细胞的能力 [37,38]。在 APS 患者中，与其他自身免疫性疾病患者 （aPL 阳性或阴性） 相比，血液中氧化的 β2GPI 增加。这种情况可以诱导人单核细胞衍生的树突状细胞 （MoDC） 的成熟和激活，从而导致促炎细胞因子的分泌增加和共刺激分子的表达。事实上，树突状细胞的促炎状态的特征是细胞因子产生增加（IL-1β、IL-10 和肿瘤坏死因子 （TNFα）），这在 APS 期间观察到 [39]。Torres-Aguilar 及其同事在 2012 年证明，APS 耐受性 DC 是 MoDC 的一种亚型，可以下调 T 细胞反应。当载有 β2GPI 的致耐受性 DC 与 APS 患者的 β2GPI 反应性 T 细胞共培养时，这些 DC 显著降低了自身反应性 T 细胞的增殖潜力和细胞因子产生 [40]。这些观察结果表明，操纵 DC 变得具有耐受性可能是下调对 β2GPI 的免疫反应启动的基础。浆细胞样 DC （pDC） 在系统性自身免疫性疾病的发病机制中发挥重要作用，即使它们在 APS 中的特异性功能尚未完全阐明。pDC 通过产生大量的 IFNα 和 β 来诱导抗病毒免疫反应 [41]。已经证明，aPL 通过上调 TLR7 表达在体外显示对 pDC 的激活作用。TLR7 上调强烈增强促炎细胞因子的分泌，如 IL-1β、TNFα 和 IFNα [42]。I 型 IFN 增强了 T 细胞和 B 细胞反应，几种自身免疫性疾病的特征是在 I 型 IFN 刺激后一组称为下游事件的基因过表达。pDC 在 APS 发病机制中起关键作用的假设也源自 TLR7 激动剂增强小鼠 APS 诱导的证据。此外，羟氯喹 （HCQ） 是一种经常用于治疗 SLE 的药物，参与 TLR 信号的下调，导致 SLE 患者 pDC 产生 IFNα 减少 [30]。2.2. APS 中的 T 细胞在 APS 期间描述了定性淋巴细胞扰动，这增加了淋巴细胞亚群的流式细胞术分析可能有帮助的可能性。自身反应性 β2GPI 特异性辅助性 T 细胞 （Th） 与位于 β2GPI 第五结构域的表位发生均匀反应。几项研究报告称，刺激 β2GPI 自身反应性 T 细胞导致 Th1 细胞因子（如 IFNγ）的主要分泌。此外，这些 T 细胞自身反应性克隆反过来刺激 B 细胞产生抗 β2GPI 抗体。在 APS 患者中观察到 Th2 和 Th17 细胞的增加，而 Th1 和 Tregs 的减少 [43]。2013 年，Dal Ben 及其同事描述了与健康对照相比，原发性 APS 患者外周血 Treg 细胞的百分比显着降低 [44]。2.3. APS 中的 B 细胞尽管 APS 被认为是一种抗体介导的疾病，可能与其他自身免疫性疾病有一些相似之处，但该疾病具有独特的特征。预计 B 细胞在疾病的病理生理学中起着核心作用，并且强烈假设 B 细胞分化和 B 细胞耐受性检查点失调;然而，只有少数针对 APS 中 B 细胞稳态的小规模研究可用 [45]。参与自身反应性 B 细胞清除的三个主要检查点中的任何一个的失调都可能导致幼稚 B 细胞库 （BCR） 改变和产生自身抗体的 B 细胞。B细胞刺激分子BAFF（B细胞活化因子，也称为可溶性B淋巴细胞刺激剂（soluble B lymphocyte stimulator， BLyS）和TALL-1）和APRIL（一种增殖诱导配体）是TNF家族密切相关的配体[46,47]。BLyS 轴与自身免疫素质有关，在自身免疫性 B 细胞激活中起关键作用，这种激活发生在几种人类自身免疫性疾病中，例如干燥综合征、类风湿性关节炎、IgA 肾病以及 SLE 和恶性肿瘤 [48]。这种细胞因子在 APS 发病机制中的确切作用尚未阐明。在 APS 易感小鼠模型 （（NZW × BXSB）F1 小鼠） 上的实验表明，BAFF 阻断能够减少心肌梗死的发生 [49]；然而，在一项针对利妥昔单抗治疗患者的 12 个月随访研究中，对 aPL 滴度没有显著影响 [50]。原发性 APS 患者循环 B 细胞亚群的变化尚未得到证实，与 APS 相比，SLE 患者观察到的自身抗体数量和种类更多，这可以通过在初始 B 细胞库中观察到的差异来解释 [45]。2.4. APS 中的单核细胞与其他免疫细胞相比，单核细胞已在 APS 中得到广泛研究。APS 的几种并发症，例如血栓形成和非血栓形成表现，似乎与单核细胞活化有关。从 APS 患者获得的单核细胞处于活化状态，其特征是几种细胞内途径（即 NFκB、MEK-1/ERK 和 p38 MAP 激酶）上调 [51]。β2GPI/抗 β2GPI 抗体复合物与细胞受体的结合与单核细胞活化有关 [52]。与健康对照或受其他自身免疫性疾病影响的患者相比，TLR8 及其共受体分子 CD14 在 APS 患者的 PBMC 中上调，并且 TNFα、IL1β 和 caspase-1 的产生通过单核细胞与单克隆 aPL 预孵育而增加。此外，其他 TLR，如 TLR1、TLR2、TLR6 和 TLR8 与 APS 中观察到的单核细胞活化状态有关。APS 患者单核细胞的促凝状态表现为凝血中最重要的因素之一：组织因子 （TF） 通过对 TLR 7/8 的促炎致敏而增加的产生、表面表达和活性来证明 [30]。使用 RT-PCR 表明，将健康对照的单核细胞和 APS 患者的单核细胞暴露于低浓度的脂多糖 （LPS） 中，APS 单核细胞诱导 TLR2、IL-23、CCL2、CXCL10、IL-1β 和 IL-6 水平升高，而健康细胞中的 LPS 导致 IL-6 和 STAT3 mRNA 升高 [53]。单核细胞激活也是通过膜联蛋白 A2 的 TLR4 介导的，膜联蛋白 A2 被认为是 β2GP/抗 β2GP 抗体复合物的潜在停靠站 [52]。TLR4 激活诱导的后续信号传导导致 MyD88、TRIF、IRAK 和 NF-κB 通路的磷酸化，除其他影响外，还会导致 TNFα 分泌和 TF 表达。血栓性 APS 患者的单核细胞比非血栓性 APS 患者和健康对照者产生更多的膜联蛋白 A2，并且根据这一考虑，膜联蛋白 A2 的阻断降低了健康单核细胞上 TF 的表达 [51]。还观察到来自 APS 患者的单核细胞过表达血管内皮生长因子 （VEGF） 和 VEGF 受体 Flt。阻断 p38、ERK-1 MAP 激酶和/或 NFκB 的信号通路可降低 TF 和 VEGF 的表达 [30]。血栓性 APS 患者单核细胞的促凝状态比产科 APS 女性更明显。几项研究表明，aPL 的循环水平调节 TF 表达 [54]。两种 microRNA （miRNA） （miR-19b 和 miR-20a） 在 APS 患者的单核细胞中下调。这两种 miRNA 的体外上调降低了 TF 表达，表明这些 miRNA 在诱导 APS 单核细胞中观察到的促凝表型中很重要 [55]。单核细胞的促炎状态也表现为细胞因子和活性氧 （ROS） 的产生增加。几种药物会干扰 APS 单核细胞活化状态的增加：氯喹、辅酶 Q10 以及维生素 E 和维生素 C 或泛醇的组合可以调节单核细胞。最近，losmapimod （p38丝裂原活化蛋白激酶的选择性抑制剂）在心肌梗死患者中的应用使该药物可能用于 APS [30]。2.5. APS 中的中性粒细胞中性粒细胞是短寿命和终末分化的细胞，是 APS 中含量最丰富的循环白细胞，会导致自身免疫失调，其表型与健康受试者中观察到的表型不同 [56]。在外周血单核细胞 （PBMC） 中，还可以发现与正常密度粒细胞具有不同特性的低密度中性粒细胞亚群。已经描述了两种类型的低密度中性粒细胞，目前，关于这些细胞是否属于同一细胞类型尚未达成共识。低密度粒细胞 （LDGs） 主要与促炎表型有关;事实上，中性粒细胞样髓源性抑制细胞 （PMN-MDSC） 显示出抗炎表型 [57]。在癌症中首次描述的 MDSC 被鉴定为对 T 细胞具有抑制作用的髓系祖细胞 [58]。然而，在 APS 的背景下，它们在人类中的功能需要进一步关注，以更好地定义它们的贡献。中性粒细胞 APS 的吞噬作用、氧化爆发和中性粒细胞胞外陷阱 （NETs） 的释放都会发生改变 [59]，导致细胞残余物和核物质的不规则清除、ROS 产生受损和抗原负荷。中性粒细胞失调也通过 NET 导致心血管事件中涉及促血栓形成模式。（4）细胞外 DNA NET-works 对健康造成可怕的后果（炎症-免疫-凝血网络，专辑）（39）中性粒细胞胞外陷阱在体内平衡和疾病此外，中性粒细胞通过与其他免疫细胞（尤其是血小板）的直接细胞间接触相互作用[57]。中性粒细胞-血小板相互作用在血栓形成炎症中起重要作用，据推测，它们也参与 APS 中观察到的心血管表现。LGD 和血小板可以释放线粒体和线粒体 DNA （mtDNA），它们与诱导促炎细胞因子密切相关，包括 I 型 IFN、IFNγ、IL-6、IL-8 和 TNFα，这些都是 APS 自身免疫发病机制中的参与者 [56]。为了驱动中性粒细胞迁移，P-选择素糖蛋白配体 1 （PSGL-1） 需要结合活化血小板上的 P-选择素 [60]。PSGL-1 在 APS 中上调，其阻断导致中性粒细胞-血小板相互作用减少并防止血栓炎症损伤。中性粒细胞趋化性也由活化血小板释放的促炎细胞因子和趋化因子介导 [56]。2.6. APS 中的补体超过 50 种参与宿主防御的血浆蛋白组成补体系统，补体系统是先天免疫系统的组成部分，其通路在补体成分 C3 水平收敛，诱导 C5a 和膜攻击复合物的产生。许多调节机制，包括膜结合和可溶性调节因子（如因子 H 和因子 I），构成了该系统。补体和凝血途径密切相关，抗 β2GPI 抗体与补体激活相关 [61]。在观察到一些患者的血浆活化产物水平升高以及 C3 和 C4 水平或 CH50 活性降低后，有人提出补体参与血管 APS。然而，几项研究报道了APS患者与健康对照组和非SLE结缔组织病（如系统性硬化症或干燥综合征）患者相比，C3、C4和CH50活性浓度的数据截然不同[62]。在动物模型中，补体阻断已被证明对于保护动物免受 aPL 介导的凝血和胎儿丢失至关重要 [38]。TF 依赖性促凝血活性受 C5a 中性粒细胞活化的调节 [63]，这可能导致纤维蛋白溶解抑制。补体活性还可以诱导内皮细胞的活化、粘附分子的表达和促凝血活性的增加[64]。胎盘炎症和损伤都被认为是 APS 中胎儿丢失的标志，补体激活似乎与这种并发症密切相关 [65]。β2GPI 被认为是主要的补体调节因子。事实上，β2GPI 在因子 H 和 I 中显示出结构相似性，使它们能够结合补体成分 C3 和 C3b。在 C3 或 C3b 与膜结合的 β2GPI 结合后，这些分子发生构象变化，使它们能够结合因子 H，然后被因子 I 降解。β2GPI 的这种补体调节功能在结构域 I 中被发现，该结构域包含不同抗 β2GPI 抗体的结合位点 [66]。因此，低补体血症（提示补体消耗）可能与抗 β2GPI 抗体的作用有关。这些抗体可以触发补体系统是可能的，尽管对人类 APS 临床表现的影响需要进一步研究。也有人提出，APS 中的免疫复合物结合 C1q 并激活经典的补体途径 [67]。已在SLE患者中检测到抗C1q的抗体，并与狼疮性肾炎相关[68]。此外，Oku 及其同事报告说，与受其他非 SLE 自身免疫性疾病影响的对照组相比，原发性 APS 患者的抗 C1q 抗体 （36%） 增加 [69]。血栓性 APS 的动物模型和临床证据都表明 aPL 和卒中患者血清 C5b-9 水平较高，都支持补体在 aPL 介导的血栓形成中发挥作用 [70]。其他人报道了 APS 患者的低补体血症和更高水平的补体片段 Bb 和 C3a；然而，与 APS 相关血栓形成事件或血清学特征的相关性并不一致 [62]。（12、2）补体活性和补体调节基因突变与 APS 和 CAPS 中的血栓形成相关（7）抗磷脂综合征病理生理学中的补体3. 免疫抑制药物在抗磷脂综合征中的作用免疫抑制药物，包括生物药物，广泛用于治疗多种自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征和血管炎。它们在这些情况下的安全性和有效性已在很大程度上得到证明。治疗 APS 的类似证据仅限于病例报告或病例系列，目前缺乏大规模研究。根据最近的指南，通常不推荐在 APS 中使用免疫治疗，除非需要管理潜在的自身免疫性疾病或治疗灾难性变异 [1,19]。通过免疫疗法或血浆置换抑制 aPL 标题只是暂时的，并不是治疗的主要目的 [1]，因为 aPL 水平降低对 APS 临床表现的作用尚不完全清楚。几位作者描述了 aPL 减少与症状改善之间的暂时联系 [10,71,72]；另一方面，这两个事件有因果关系的假设还没有得到严格的证明。然而，免疫调节药物可能是管理此类特殊情况的新兴工具。生殖健康是一个关键问题，最近的几篇出版物已经讨论了其重要性[73]。例如，关于 APS 女性的妊娠管理，治疗的主要目的是改善孕产妇和胎儿-新生儿的健康结局 [14]。对于接受肝素和低剂量阿司匹林治疗后仍有复发性流产的孕妇，可以在常规治疗中加入免疫抑制剂治疗。事实上，在一项针对 724 例患者的前瞻性观察性研究 PROMISSE 中，尽管接受了常规治疗，但 APS 和 LA 女性中有 44% 的妊娠导致了不良妊娠结局 [74]。此外，免疫抑制治疗可能有助于治疗非血栓性并发症[50,75]。我们广泛回顾了相关文献，分析了免疫调节在原发性 APS 中的可能作用。表 1 显示了迄今为止文献中报道的主要治疗策略，包括免疫抑制药物，并总结了它们的相对适应症。表 1. 纳入本次系统文献综述的研究总结表，治疗患者总数（N）、临床指征及结果。药参考治疗患者总数（N）指示结果 患者人数 = N （%）HCQ[76]20TEs 预防100% 无 TEs （N = 20）[77]18TEs 预防无TEs 88%（N=16）[78]14ROC活产率 78% （N = 11）[79]31ROC活产率 67% （N = 20）[80]170TEs 和 OC 预防NA[81]1ROC活产率 100% （N = 1）[82]1ROC活产率 100% （N = 1）[83]94ROC活产率 87.2% （N = 82）阿达木单抗[84]16ROC活产率 62% （N = 10）赛妥珠单抗[84]2ROC活产率 100% （N = 2）NCT03152058招募ROCNA利妥昔单抗[50]19APS-NCM康复率 45% （N = 7）[75]24APS-NCM康复率 45% （N = 11）[72]1APS-NCM康复率 100% （N = 1）[71]1APS-NCM康复率 100% （N = 1）[85]1APS-NCM康复率 100% （N = 1）[86]1APS-NCM康复率 100% （N = 1）[87]1APS-NCM康复率 100% （N = 1）[88]1APS-NCM部分缓解 100% （N = 1）[89]3APS-NCM/CAPS康复率 100% （N = 3）[10]1TEs/LNH100% 无 TEs （N = 1）[90]20CAPS康复率 65% （N = 13）[91]1CAPS康复率 65% （N = 13）[92]1CAPS无改善 100% （N = 1）[88]3CAPS康复率 100% （N = 2）[93]1APS-NCM/ROC活产率 100% （N = 1）贝利木单抗[94]2APS-NCM100% 无信号 （N = 2）依库珠单抗[95]1TEs 预防100% 无 TEs （N = 1）[92]1CAPS回收率 100% （N = 1）[96]1CAPS回收率 100% （N = 1）[9]1CAPS回收率 100% （N = 1）[97]1CAPS回收率 100% （N = 1）[98]1CAPS 回收率 100% （N = 1）[99]1CAPS回收率 100% （N = 1）[100]1防止放疗后 CAPS更好的移植物存活率[101]3防止RT后 CAPS更好的移植物存活率NCT010295871防止RT后 CAPSNA[102]1ROC/防止CAPS100% 无信号 （N = 1）奥连达利珠单抗NCT021282699APS-NCMNA西罗莫司[103]10APSN 和 RT更好的移植物存活率[104]1APS 中的 PCI100% 无支架内狭窄 （N = 1）去纤维苷酸[105]1CAPS回收率 100% （N = 1）APS-NCM：抗磷脂综合征的非标准表现；APSN：抗磷脂综合征肾病；CAPS：灾难性抗磷脂综合征；HCQ：羟氯喹；LNH：非霍奇金淋巴瘤；NA：未提供；OC：产科并发症；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；ROC：难治性产科并发症；RT：肾移植；TEs：血栓栓塞事件。3.1. 羟氯喹羟氯喹是一种具有免疫调节、抗炎和抗血栓形成作用的抗疟疾药物[106]。事实上，除了抑制胞质磷脂酶 A 以及减少细胞因子 IL-6 和 TNF-α [107] 引起的炎症作用外，HCQ 还抑制血小板聚集和花生四烯酸释放 [20]。其抗血栓形成作用已在体外和体内得到证明。事实上，HCQ 减少了 aPL-β2GPI 复合物与磷脂双层和细胞的结合，保护膜联蛋白 V 抗凝血屏障免受 aPL 的破坏 [108]，并减小了 APS 小鼠模型中的血栓大小 [109]。此外，HCQ 可逆转 aPL 与人胎盘合体滋养细胞的结合 [108]，并显著降低 aPL 患者的可溶性 TF 水平 [110]。Wu 等 [111] 对 134 名患者进行了一项双盲研究，以比较 HCQ 和肝素在预防深静脉血栓形成中的有效性。他们在安慰剂组的 6 名患者中检测到深静脉血栓形成，在 HCQ 组中检测到 1 名患者，在肝素组中没有检测到深静脉血栓形成，证实肝素和 HCQ 都可以降低血栓形成的发生率。另一方面，Johansson等[77]评估了HCQ在髋关节手术后预防血栓的疗效，他们发现18名接受HCQ治疗的患者中有2名发生了深静脉血栓形成，而对照组的17名患者中有11名发生了深静脉血栓形成。高浓度的 HCQ 在体外抑制了血小板聚集性，但这些浓度在体内无法获得，并且血小板聚集不限于接受 HCQ 治疗的患者。在 Schmidt-Tanguy 等人 [76] 的一项前瞻性非随机研究中，20 例 PAPS 患者接受了与口服抗凝剂相关的 HCQ（每天 400 毫克）治疗，而对照组仅接受口服抗凝剂治疗作为继发性静脉血栓形成预防。经过 3 年的随访，在接受口服抗凝剂加 HCQ 的 APS 患者中未观察到复发性血栓事件。相比之下，尽管治疗领域的 INR 为 INR，但在仅接受口服抗凝剂的 APS 患者中观察到 6 例复发性血栓形成 （30%）。关于使用 HCQ 治疗 APS 产科并发症，抗 β2GP1 抗体通过 TLR4 减少滋养细胞分化;HCQ 重新建立了这种效果，表明其对 APS 妊娠具有治疗意义 [112]。一项欧洲多中心回顾性研究纳入了 30 例 APS 患者的 35 例妊娠，结果显示，加用 HQC 对难治性产科 APS 患者有益 [78]。作者将 HCQ 治疗的妊娠结果与常规治疗下的既往妊娠进行了比较，并证明流产率从 81% 降至 19% （p < 0.05）。此外，14 名既往难治性产科 APS 患者，均既往接受过治疗 （11 例阿司匹林含 LMWH，3 例含 LMWH），添加 HCQ 导致活产婴儿增加 （78%） （p < 0.05）。另一项观察性、回顾性、单中心队列研究分析了 96 名 APS 女性的 170 例妊娠，结果显示 HCQ 治疗与较高的活产率相关（67% 对 57%;p = 0.05）和 aPL 相关妊娠发病率较低 （47% vs. 63%;p = 0.004）[79]。总之，通常不推荐将 HCQ 用于 PAPS 患者 [106,113]，因为缺乏大型对照试验。然而，对于难治性 APS 症状患者，尽管接受了常规治疗，但结局仍不佳，应考虑 HCQ [106]。另一方面，在 aPL 持续阳性的 SLE 患者中，HCQ 导致血栓栓塞事件减少 [76]；因此，所有SLE患者都应考虑接受HCQ治疗[19,106]。3.2. 利妥昔单抗利妥昔单抗是一种针对CD20的嵌合单克隆抗体[114]，被批准用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎、中度至重度寻常型天疱疮和难治性类风湿性关节炎。此外，包括SLE在内的几种超说明书适应症也引起了一定的兴趣[106,115]。利妥昔单抗不仅可以降低 aPL 水平，还可以改善 APS 的临床表现 [116]。利妥昔单抗在 APS 中的有据可查的用途是非标准表现的管理。Pons 等人 [75] 对文献的回顾分析了利妥昔单抗对 24 例 APS 非标准表现患者的疗效，例如血小板减少、皮肤、神经和心脏瓣膜受累、溶血性贫血以及肺和肾受累。11 例患者 （45.8%） 呈现完全临床反应，7 例 （29.2%） 部分反应，6 例 （25%） 对利妥昔单抗无反应。Erkan 等 [50] 对患有血小板减少症、心脏瓣膜病、皮肤溃疡、aPL 肾病和/或认知功能障碍的成年 aPL 阳性患者进行了为期 12 个月的 II 期初步研究，评估了利妥昔单抗可有效控制其中一些疾病（例如皮肤溃疡和认知功能障碍）。在这种情况下，利妥昔单抗最有前途的应用之一是 APS 相关血小板减少症。aPL 通过结合血小板膜在血小板破坏中发挥作用 [10]。此外，在一名接受利妥昔单抗治疗常规治疗难治性血小板减少症的 PAPS 患者中，aPL 水平降低与血小板计数增加之间存在密切相关性 [72]。同样，aPL 可能导致红细胞过早隔离和破坏，从而导致溶血性贫血。一些作者观察到，对于与 APS 相关的类固醇难治性自身免疫性溶血性贫血患者，利妥昔单抗给药后 aPL 水平出现快速且持续的临床反应，并伴随 aPL 水平降低 [87]。从这个角度来看，对于难治性溶血性贫血和脾切除术后并发症风险高的患者，可以在脾切除术前考虑使用利妥昔单抗。APS 皮肤表现范围从网状青斑和总状青斑到潜在的严重并发症，例如手指坏疽和广泛皮肤坏死。也可能出现溃疡、甲下裂片出血、浅静脉血栓形成、血小板减少性紫癜、假性血管炎表现和原发性风皮病[85]。一些病例报告显示，利妥昔单抗联合血浆置换对 APS 皮肤受累的疗效 [85,86]，目的是通过血浆置换去除 aPL，并通过耗竭 B 细胞来阻断新抗体的产生 [86]。治疗 TE 的金标准是无限期抗凝治疗;然而，对于尽管接受了常规治疗，但 TE 复发的患者，利妥昔单抗可能是一种治疗选择。事实上，几位作者 [10,72,89,117,118] 观察到 APS 患者在引入利妥昔单抗后复发和/或严重血栓形成发作的显著缓解。此外，Veneri 等 [116] 报道了一例 B 细胞非霍奇金淋巴瘤病例，其中利妥昔单抗与标准化疗联合使用导致与 APS 相关的严重高凝状态完全缓解。利妥昔单抗也被用于治疗反应不同的CAPS[10,88,89,90,91,119,120]。例如，Rubenstein等[89]报道了一名对肝素和甲泼尼龙1 mg/kg/d治疗耐药的CAPS患者，用利妥昔单抗375 mg/m成功治疗2每周一次，持续4周[89]。一项针对灾难性 APS 登记处 （Catastrophic APS Registry， CAPS Registry） [90] 的系统评价确定了 20 例接受利妥昔单抗联合抗凝治疗、皮质类固醇治疗、IVIG、血浆置换和环磷酰胺治疗的患者。15 例 （75%） 患者从急性 CAPS 发作中恢复，1 例患者未表现出症状改善，4 例患者 （20%） 在事件发生时死亡。这些证据综合起来，表明利妥昔单抗可能是具有血液学和/或微血栓形成表现的 CAPS 或 APS 患者的有效替代疗法，尤其是对于常规疗法疾病控制不佳的患者。根据欧洲抗风湿病联盟（European League against Rheumatism， EULAR）工作组的数据，由于胎儿安全性文献不足，应在计划妊娠前停用利妥昔单抗[121]。然而，到目前为止，已有 9 例患者在妊娠早期和中期接受利妥昔单抗治疗，所有病例均实现生命分娩 [122,123,124,125,126,127,128,129,130]。6 例患者受血液系统肿瘤影响，其余患者有特发性血小板减少性紫癜、血管炎和 Goodpasture 综合征 [122,123,124,125,126,127,128,129,130]。唯一的不良反应是在妊娠中期接受利妥昔单抗治疗的 4 例患者的外周 B 细胞减少。事实上，在妊娠中期，利妥昔单抗通过胎盘表面表达的Fc受体主动转运至胎盘[131]。在所有病例中，B 细胞计数在出生后 6 个月内恢复。Nagata 等人 [93] 最近的一项研究报道了一例重度血小板减少症和难治性产科 APS 患者在妊娠第 12 至 15 周期间使用 IVIGs 和利妥昔单抗 600 mg/周联合治疗 4 周后出现阳性妊娠结局。这些证据表明，利妥昔单抗在妊娠早期治疗难治性 APS 可能有效且耐受性良好；然而，需要更大规模的研究来推荐其在怀孕期间的使用。3.3. 肿瘤坏死因子α阻滞剂TNF-α 是炎症的关键介质;因此，α TNF 的拮抗剂可有效治疗 TNF-α 起核心致病作用的炎症性疾病 [84]。TNF-α 与着床、胎盘和妊娠演变相关的炎症机制有关 [84]，并且与 aPL 相关的胎盘损伤和流产有关[132]。Alijotas-Reig 等 [29] 报道了 18 例难治性不良 aPL 相关产科结局的妇女在体外受精尝试期间接受 TNF-α 阻滞剂治疗的母胎结局。患者在 LMWH 加阿司匹林加 HCQ 的三联疗法后已经出现了复发性不孕症。16 例患者接受阿达木单抗治疗，2 例接受赛妥珠单抗治疗。12 名妇女完成妊娠 （9 名足月，3 名早产），6 例发生孕早期流产或植入失败。TNF-α 阻滞剂耐受性良好，未见不良反应或胎儿畸形报告。然而，几乎所有 TNF α阻滞剂在妊娠期间都可能表现出潜在但较低的胚胎-胎儿毒性 [84]；因此，应对妊娠患者进行仔细的风险获益评估。在药代动力学 CrAdLE 研究中，评估了接受 certolizumab 的哺乳期母亲。评估了人母乳中 certolizumab pegol 浓度和母体 certolizumab 的平均每日婴儿剂量。作者指出，未观察到赛妥珠单抗从血浆转移到母乳或很少发生赛妥珠单抗转移，这支持赛妥珠单抗治疗与母乳喂养相容[133]。尽管如此，赛妥珠单抗并未穿过胎盘，表明未在子宫内暴露，这表明严重先天性畸形的发生率没有增加[134]。因此，赛妥珠单抗是慢性炎症性疾病女性怀孕和母乳喂养期间有效且安全的治疗方法。此外，生物药物与某些自身抗体阳性和自身免疫性疾病（包括 APS）的发生有关，即使在大多数情况下，它们在停药后消失 [84,135]。Pérez-De-Lis 等 [135] 对 BIOGEAS Registry 中纳入的 12,731 例病例进行了回顾，报告了接受生物疗法的患者中存在 50 多种不同的全身性和器官特异性自身免疫性疾病。银屑病、炎症性肠病、间质性肺病和狼疮是最常报告的事件，其中 APS 发生于 9 例患者。一项目前正在招募参与者 （NCT03152058） 的新研究旨在评估在患有 APS 的孕妇的常规治疗（肝素药物和低剂量阿司匹林）中添加赛妥珠单抗的情况。该研究的目的是确定 TNF-α 阻滞剂是否可以降低不良妊娠结局的发生率并改变胎盘血管形成不良的血管生成标志物。到目前为止，尚无关于 TNF-α 阻滞剂对血栓性 APS 可能有效的证据。3.4. 依库珠单抗依库珠单抗是一种针对补体成分 C5 的人源化单克隆抗体，可抑制 C5a 和 C5b 的形成，限制补体的进一步激活 [136]。目前见于阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征和全身性重症肌无力[136]。此外，依库珠单抗已被考虑用于治疗几种免疫介导的疾病，如狼疮性肾炎 [137]、ANCA 相关血管炎 [138] 和类风湿性关节炎 [139]，结果不同。关于依库珠单抗对血栓性 APS 可能有效的证据很少。Meroni等[95]描述了第一例需要搭桥手术的血管闭塞APS患者，该患者成功使用依库珠单抗进行预防性治疗，以防止搭桥血栓形成。剂量为 600-900 mg/周的依库珠单抗已用于治疗 CAPS，并显着或完全恢复 [9,96,97,98,99,140]。Wig等[92]观察到一例对利妥昔单抗无反应的CAPS，随后接受依库珠单抗治疗，临床结局良好。此外，依库珠单抗已被用于治疗SLE相关难治性CAPS，结局良好[141,142]。进一步的研究表明，依库珠单抗也可用于肾移植患者发生 CAPS 的一级预防 [101] 或二级预防 [100,101] [NCT01029587]。事实上，由于血栓形成和同种异体移植失败的风险增加[101]，特别是由于血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy， TMA）的发展，aPL患者的肾移植在历史上已被证明具有挑战性，TMA通常对积极抗凝和血浆置换等常规治疗方式无效[143].据报道，依库珠单抗治疗可有效缓解SAPS患者与抗磷脂综合征肾病（antiphospholipid syndrome nephropathy， APSN）相关的血浆置换耐药型TMA[144,145]。尽管关于依库珠单抗在妊娠期的安全性数据很少，但根据 Sarno 等人 [146] 的说法，依库珠单抗在妊娠期可能是安全的，因为它不存在于母乳中，并且在脐带血样本中观察到的水平不足以影响新生儿补体的浓度。然而，依库珠单抗在 APS 中用于治疗产科并发症仅限于 Gustavsen 等人的单个病例报告 [102]。作者报告了一名妊娠中期的年轻初产妇，伴有持续的三阳性 aPL 和右腿缺血性疼痛溃疡。由于 TE 复发，她接受了经皮腔内血管成形术、旁路移植术和手指截肢术。患者终身接受华法林治疗，但结合妊娠，华法林被低分子肝素 （10,000 IU 每日两次） 和低剂量阿司匹林 （75 mg 每日） 替代。根据患者既往多次动脉血栓形成和妊娠期间的持续缺血，该患者被认为具有与妊娠、分娩和产褥期相关的 CAPS 高风险。因此，除了预防性抗生素外，还在分娩前 8 天引入 600 mg 依库珠单抗，并在分娩前 1 天再次给药。她没有发生产后血栓形成，并且在婴儿中检测到的依库珠单抗量可以忽略不计。然而，尽管依库珠单抗治疗在怀孕期间可以被认为是安全的，但由于这些关于其有效性的数据有限，依库珠单抗在 APS 中的应用目前仅限于 CAPS 和 CAPS 预防，尤其是在标准疗法难治的患者中。3.5. 奥仑珠单抗Olendalizumab （ALXN1007） 是一种人源化单克隆抗体，由于它靶向补体炎症通路，因此可能用于 PAPS 治疗。迄今为止，奥仑利珠单抗 [NCT02128269] 的 IIa 期试验结果尚未完全发表，该试验评估了其在 9 例 APS 非标准表现（即 aPL 肾病、皮肤溃疡和血小板减少症）患者中的安全性和耐受性。目前的结果可在 www.clincaltrials.gov 的网站上找到。3.6. 贝利尤单抗贝利尤单抗是一种抑制 BAFF 的人免疫球蛋白 G1λ 单克隆抗体，是目前唯一获批用于治疗非肾性 SLE 的生物制剂 [147]。小鼠研究中 BAFF 阻断导致 B 细胞耗竭，减少 CD4+ 细胞的活化，降低粘附分子的表达，减少巨噬细胞和 DC 的沉积 [49,106]。这些病理生理学改变可阻止小鼠 APS 的疾病发作并延长生存期 [49,106]。在 PAPS 患者中，BAFF 水平升高，并且与校正后的总体 APS 评分升高相关 [148]。此外，在 SLE 患者中，贝利尤单抗可独立于 HCQ 治疗降低 aPL [149]。从这个角度来看，一部分 APS 患者可能受益于 BAFF 靶向治疗。Yazici 等 [94] 描述了两名接受贝利尤单抗 （10 mg/kg） 治疗 aPL 相关表现的原发性 APS 患者。1 例患者因复发性弥漫性肺泡出血接受贝利尤单抗治疗，2 例患者因复发性皮肤溃疡接受贝利尤单抗治疗。两名患者均未出现新的发作，并且他们能够逐渐减少泼尼松的剂量。这些有限的数据表明，贝利尤单抗可能是难治性 APS 病例的一种有前途的靶向治疗。3.7. 其他免疫抑制剂其他免疫抑制药物，如皮质类固醇、IVIGs、硫唑嘌呤、环磷酰胺、西罗莫司和去纤苷，以前曾用于治疗 APS 患者。免疫抑制剂量的皮质类固醇（例如，甲泼尼龙冲击治疗 1000 mg/d，持续 3-5 日）已广泛用于原发性和继发性 CAPS 患者与抗凝药的联合治疗 [150]。使用它们的基本原理是抑制细胞因子级联反应和 NF-κB，后者在 SIRS 和 aPL 介导的血栓形成中发挥作用 [150,151]。硫唑嘌呤和 IVIG 已被用于治疗泼尼松龙难治性重度血小板减少症 [1,19]。IVIGs可以以0.4g/d/kg的剂量给药，持续5天，联合抗凝、皮质类固醇和/或血浆置换来治疗CAPS患者[150]。它们减少 aPL 的合成并增加它们通过 Fc 受体起作用的清除率;它们还可以间接抑制细胞因子和补体系统激活并调节 T 细胞活性 [150]。剂量为 0.5-1 g/m 的环磷酰胺2推荐用于治疗SLE相关CAPS，但不推荐用于治疗PAPS患者[150]。事实上，一项对 CAPS 登记库的分析报告称，环磷酰胺改善了 SLE-CAPS 患者的预后，但会恶化原发性 CAPS 患者的预后 [152]。APS患者通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl-inositol 3-kinase， PI3K）-AKT通路激活哺乳动物雷帕霉素复合物靶标（mTORC）导致的慢性血管病变[103]。Canaud 等 [103] 报道了 37 例 APS 肾病患者导致肾移植。其中，10 名接受 mTOR 抑制剂西罗莫司治疗的患者表现出更好的移植物存活率，与体外研究一致。有趣的是，在 aPL 阴性患者中未观察到西罗莫司的这种有益效果。Mora-Ramírez等[104]描述了一名需要经皮冠状动脉介入治疗（PCI）且使用西罗莫司涂层支架的APS心肌梗死患者，与紫杉醇洗脱支架相比，预后更好。他们认为，西罗莫司的“局部给药”，而不是紫杉醇，可能已经预见了支架内新内膜增生和新血管生成的未来发展。1例病例报告记录了去纤苷在临床完全缓解的CAPS患者中的使用[105]。Defibrotide 是一种腺苷受体激动剂，对腺苷受体 A1 和 A2 具有亲和力，能够调节多种血管内皮细胞功能，具有抗血栓形成作用 [153]。事实上，血管内皮细胞可能被认为是治疗的重要靶点，因为 CAPS 发病机制可能涉及这些细胞功能的并发损害 [105]。尽管由于其抗血栓形成作用，去纤苷对 APS 有潜在益处，但接受全身抗凝或纤溶治疗的患者禁用去纤苷，因此不适用于许多 APS 患者 [106]。4. 结论终身抗凝治疗仍然是血栓性 APS 治疗的基石。然而，由于出血风险增加，使用抗凝治疗（尤其是华法林）可能存在问题，尤其是在有 APS 非标准表现（即血小板减少症）、药物相互作用或合并症的患者中。对于难治性 APS 症状患者，尽管接受了标准治疗，但 TEs 仍会复发，免疫抑制药物可能是一种治疗选择。针对参与 aPL 介导的致病作用的炎症和细胞内信号通路的创新治疗方法也被证明可有效管理 APS 和 CAPS 的非标准表现，以及难治性产科并发症。无论如何，目前几种免疫抑制药物的临床经验仅限于病例报告和病例系列；因此，需要进一步的随机对照临床试验，以及更好地了解 APS 的发病机制，以确定新的治疗方法并为潜在的破坏性疾病提供安全有效的靶向治疗。缩写aCL 抗心磷脂抗体 Anti-β2GP I 抗β2糖蛋白I抗体 aPL 抗磷脂抗体 APS 抗磷脂综合征 BAFF B细胞活化因子BLyS 可溶性B淋巴细胞刺激因子 CAPS 灾难性抗磷脂综合征 DCs 树突状细胞 EULAR 欧洲抗风湿病联盟 HCQ 羟氯喹 INR 国际标准化比值 IVIGs 静脉注射免疫球蛋白 LA 狼疮抗凝物LMWH 低分子量肝素 mTORC 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 NF-κB 活化B细胞核因子κ轻链增强子 PI3K 磷脂酰肌醇3-激酶 SAPS 继发性抗磷脂综合征 SIRS 全身炎症反应综合征 SLE 系统性红斑狼疮TEs 血栓栓塞事件Th 辅助性 T 细胞 TLR4 4 型 Toll 样受体 TNFα 肿瘤坏死因子α参考文献（略）欢迎指正错误和交流。若光医学中心，长沙诺光门诊部，下面图片右上角是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。中间是未来医生和好大夫网站咨询王若光教授。权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。抗磷脂综合征（APS）专辑，文章目录（1）妊娠期抗磷脂综合征：新旧发病机制（2）抗磷脂综合征患者的抗磷脂抗体（3）抗磷脂抗体和抗磷脂综合征（4）2023 年抗磷脂综合征的发病机制：新机制的更新还是只是重新考虑旧机制？（5、1）抗磷脂综合征：分子机制和临床表现洞察（5、2）抗磷脂综合征血栓形成的病理生理学进展：通过脂筏的分子机制和信号传导（链接）（6）抗磷脂综合征患者血栓复发高风险的生物标志物：文献综述（链接）（7）抗磷脂综合征病理生理学中的补体（链接）（8）抗磷脂综合征中动脉粥样硬化血栓形成的新生物标志物：基因组学和表观遗传学方法（链接）（9）“抗磷脂抗体”的分子机制及其在“血清阴性 APS”发病机制中的悖论作用（链接）（10）抗磷脂综合征诊断和管理的困境（链接）（11）产科抗磷脂综合征：从发病机制到治疗（链接）（12、1）抗磷脂综合征患者血栓形成、妊娠并发症或死亡风险（链接）（12、2）补体活性和补体调节基因突变与 APS 和 CAPS 中的血栓形成有关（链接）（13）风湿病学家视角下的产科抗磷脂综合征（链接）（14）抗磷脂综合征中免疫血栓形成和血管病变的机制（链接）（15、1）抗磷脂综合征（StatPearls [Internet]）（链接）（15、2）抗磷脂抗体阳性：观察还是治疗？（链接）（16）VWF、血小板和抗磷脂综合征（链接）（17）MicroRNA （miRNA）：抗磷脂综合征 （APS） 发病机制的新维度（链接）（18）抗磷脂综合征中的血栓炎症靶向治疗（链接）（19）血栓性抗磷脂综合征：诊断和管理的实用指南（20）血栓性抗磷脂综合征的抗凝监测（21）治疗抗磷脂综合征的生物制剂最新进展本文：（22）抗磷脂综合征的免疫抑制治疗：值得吗？（23）抗磷脂综合征的新兴疗法（24）细胞外囊泡（EVs）和抗磷脂综合征（APS）：最新技术和未来挑战（25）抗磷脂综合征中的血小板减少症：是否总是需要抗凝和/或抗聚集治疗？（26、1）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（链接）（26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接）（26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接）（27）灾难性抗磷脂综合征的诊断和管理以及 2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准的潜在影响（28、1）2023 年 ACREULAR 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