A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF PF-07081532 ADMINISTRATION ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF DABIGATRAN AND ROSUVASTATIN IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

The purpose of the study was to understand the effect of PF-07081532 on the movement of Dabigatran and Rosuvastatin into, though, and out of the body in healthy overweight or obese adult participants. This study also aims to collect data on safety and how tolerable the study medicine is.
The study is seeking for participants who are:
* Male or female who are 18 years of age or older.
* Healthy but are overweight or obese. Participants will receive dabigatran and rosuvastatin as single doses by mouth 3 times during the study. The amount of the study medicine PF-07081532 will be adjusted over time until any interactions are seen.
PF-07081532 is taken daily by mouth in 8 Study Periods while admitted into the study clinic over 53 days. Once discharged from the study clinic, participants will have a follow-up visit 7 to 10 days post last dose of study medicine. Then another follow-up via telephone contact, 28 to 35 days post last dose of study medicine.

开始日期2023-03-27

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05745701

/ Completed临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF ITRACONAZOLE AND CYCLOSPORINE ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF PF-07081532 IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

This is a Phase 1, open-label, fixed-sequence, 3-period study to evaluate the effect of multiple doses of itraconazole and a single dose of cyclosporine on the single-dose PK of PF-07081532 in otherwise healthy, overweight or obese, adult female and male participants.
The 3 study periods will be conducted consecutively without a break.

开始日期2023-02-22

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05671653

/ Terminated临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF TWO STEADY-STATE DOSE LEVELS OF PF-07081532 ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, OMEPRAZOLE AND AN ORAL CONTRACEPTIVE, AND THE EFFECT OF STEADY-STATE SEMAGLUTIDE ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, IN OBESE ADULT FEMALE PARTICIPANTS

Two different groups of healthy volunteers will be chronically treated with GLP-1 drugs PF-07081532 or alternatively Semaglutide. The effect of these GLP-1 drugs on a single dose of the common sedative medication midazolam blood levels will be measured. The effect of chronic PF-07081532 on single doses of the common stomach acid medication omeprazole, and common birth control medication blood levels will also be measured. The hypothesis is that chronic administration of the GLP-1 drugs will minimally affect blood levels from these common medications.

开始日期2023-01-19

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Lotiglipron 相关的临床结果

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100 项与 Lotiglipron 相关的专利（医药）

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项与 Lotiglipron 相关的文献（医药）

2025-08-26·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

"Next-in-class" GLP-1R Danuglipron- and Lotiglipron-like Agonists: A Patent Review (2020-2024)

Article

作者: Ivanov, Roman A. ; Saliev, Alexandr Yu. ; Salakhov, Tagir L. ; Tolkacheva, Elena V. ; Balakin, Konstantin V. ; Chernyshov, Vladimir V.

Background::

GLP-1 receptor peptide agonists have revolutionized type 2 di-abetes mellitus and obesity treatment, primarily through injection-based therapies. Small-molecule GLP-1 receptor agonists allow oral administration, but none are clini-cally established. Pfizer's danuglipron and lotiglipron, presented in 2018-2019, were "first-in-class" drug candidates, becoming prototypes for "next-in-class" drug develop-ment.

Objective::

This review summarizes "next-in-class" GLP-1 receptor agonists developed, identifying different relationships between the molecular structure and functional activi-ty of agonists.

Methods::

Patents containing danuglipron- and lotiglipron-like agonists from January 2021 to July 2024 were browsed in databases, such as Espacenet and Google Patents, using specified keywords. Over 5,000 compounds from 67 patent publications were an-alyzed.

Results::

Our analysis identified some key general SAR trends. The presence of a car-boxyl group leads to highly active agonists, but replacing it with bioisosteric analogs may improve the ADME profile of the target compounds. The introduction of specific privileged fragments, as well as the replacement of 1H-benzo[d]imidazole nucleus or (S)-oxetan-2-ylmethyl substituent in the prototype structure with bioisosteric heterocy-cles, may be viable approaches. The replacement of 1,4-disubstituted piperidine linked with its (S)-2-methyl-substituted homologue or O, N-disubstituted piperidin-4-ol may also result in highly potent agonists. Additionally, the classic 2,4-EWG-disubstituted benzyl alcohol residue allows significant variability.

Conclusion::

Despite the limited clinical success of danuglipron and lotiglipron, as well as the inherent problems associated with the complex nature of GLP-1R signaling, the current state of research and the abundance of novel, promising chemotypes of highly potent compounds suggest that approved GLP-1R agonists may emerge in the coming years.

2025-01-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Evaluation of an oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist, lotiglipron, for type 2 diabetes and obesity: A dose‐ranging, phase 2, randomized, placebo‐controlled study

Article

作者: Buckley, Gina ; Vasas, Szilard ; Haggag, Amina Z. ; Frederich, Robert ; Amin, Neeta B. ; Palmer, Alexandra ; Zhu, Qi ; DuBrava, Sarah J. ; Tsamandouras, Nikolaos ; Johnson, Margot ; Schuster, Tilman ; Zmuda, Witold ; Smith, Timothy R.

Abstract:

Aim:

The aim was to investigate the effects of lotiglipron, a once‐daily, oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) receptor agonist, in participants with type 2 diabetes (T2D) or obesity.

Materials and Methods:

A phase 2, randomized, double‐blind, placebo‐controlled, dose‐ranging study investigated the efficacy and safety of lotiglipron. The study was terminated early for safety reasons after routine data and monitoring review. The planned analyses for the end points were modified prior to unblinding the study.

Results:

In total, 901 participants were treated with at least one dose of the study drug (T2D cohort: n = 512, obesity cohort: n = 389). Although the majority of participants who were randomly assigned to higher doses did not reach their target maintenance dose, statistically significant changes in HbA1c and body weight were observed. In the T2D cohort, reductions in HbA1c were observed across all lotiglipron doses at week 16 ( p < 0.0001), with least squares mean decreases up to −1.44% (90% confidence interval [CI]: −1.63, −1.26) (lotiglipron 80 mg), versus placebo, −0.07% (90% CI: −0.25, 0.11). In the obesity cohort, decreases in body weight were observed across all lotiglipron doses at week 20 ( p < 0.01), up to −7.47% (90% CI: −8.50, −6.43) (lotiglipron 200 mg, five‐step titration), versus placebo, −1.84% (90% CI: −2.85, −0.83). Across cohorts, the most frequently reported treatment‐emergent adverse events were gastrointestinal related (most mild to moderate severity), with nausea being the most common (ranging from 4% [placebo] to 28.8% [80 mg] in the T2D cohort and 12.5% [placebo] to 60.6% [200 mg, four‐step titration] in the obesity cohort). Transaminase elevations were observed in a subset of participants (6.6% and 6.0% of participants on lotiglipron in the T2D and obesity cohorts, respectively, compared with 1.6% on placebo in the obesity cohort).

Conclusions:

The efficacy (HbA1c and/or body weight) of a range of lotiglipron doses was demonstrated in T2D and obesity cohorts. The safety profile was largely consistent with what has been previously known about the mechanism of action. Our results are unique in reporting elevations in liver transaminases in a subset of participants treated with lotiglipron, with attempts to identify the at‐risk population unsuccessful and therefore clinical development of lotiglipron terminated.

ClinicalTrials.gov:

NCT05579977.

2024-12-18·Science Translational Medicine

The pharmacological basis for nonpeptide agonism of the GLP-1 receptor by orforglipron

Article

作者: Willard, Francis S. ; Suter, Todd M. ; Emmerson, Paul J. ; Padgett, Leah R. ; Hewitt, Natalie ; White, Alex ; O’Farrell, Libbey S. ; Peterson, Jeffrey A. ; Sangwung, Panjamaporn ; Liu, Zhaomin ; Ruble, J. Craig ; Wainscott, David B. ; Coskun, Tamer ; Cox, Amy L. ; Showalter, Aaron D. ; Sloop, Kyle W. ; Snider, Brandy M. ; Coutant, David E. ; Dunbar, James D. ; Stutsman, Cynthia ; Woerly, Eric M. ; Ai, Minrong ; Droz, Brian A.

Orally bioavailable, synthetic nonpeptide agonists (NPAs) of the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) may offer an effective, scalable pharmacotherapy to address the metabolic disease epidemic. One of the first molecules in the emerging class of GLP-1R NPAs is orforglipron, which is in clinical development for treating type 2 diabetes and obesity. Here, we characterized the pharmacological properties of orforglipron in comparison with peptide-based GLP-1R agonists and other NPAs. Competition binding experiments using either [ 125 I]GLP-1(7-36)NH 2 or [ 3 H]orforglipron indicated that orforglipron is a high-affinity [inhibition constant ( Ki ) = 1 nM], selective ligand of the human GLP-1R. Signal transduction assays showed that orforglipron has low intrinsic efficacy for effector activation and negligible β-arrestin recruitment. To evaluate GLP-1R engagement in vivo, mice expressing the human GLP-1R were administered orforglipron and subjected to a glucose tolerance test. Predicted receptor occupancy was calculated using the receptor Ki value of orforglipron and its unbound concentration in vivo that reduces hyperglycemia. These experiments revealed that low GLP-1R occupancy by orforglipron is sufficient to yield a full biological response. Moreover, in a model where CRISPR-Cas9 gene editing was used to sensitize the rat GLP-1R ( Glp1r S33W ) to GLP-1R NPAs, target engagement by orforglipron in the pancreas and brain was consistent with peptide-based GLP-1R agonists. Diet-induced obesity in Glp1r S33W rats enabled studies showing weight loss in animals orally administered orforglipron versus subcutaneous injection of GLP-1R agonist semaglutide. Furthermore, crossover studies indicated oral orforglipron can sustain efficacy initiated by parenteral semaglutide. The pharmacological properties of orforglipron may inform targeting of other peptide receptors with NPAs.

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项与 Lotiglipron 相关的新闻（医药）

2026-01-02

·早研早聊

2025年十大最受欢迎的 Drug Hunter案例研究：口服大环卓尔不群，PK工程设计核心原则崭露头角！

点击上方蓝字关注我们早研早知道 2025年截至12月底，FDA 批准了 44 种新药，相比于2024年的50种略有下降，但这仍是药物发现和开发值得注意的一年。近日（Dec. 30），Drug Hunter 也撰文回顾了其2025年年度最受欢迎的 “十大案例研究”。这些案例来自 Drug Hunter 讲述的一件件药物发现故事，除了突破性药物获批以外，一大波创新药物也进入了后期临床开发阶段。这些案例展示了筛选技术、结构生物学和药物化学等方面的进步，以及如何通过小分子和新的模式拓展可药物蛋白质组的范围乃至更广的领域。在阅读量最大的案例研究中，近期获批药物占据重要位置，包括新一代三联组合型 CFTR 调节剂 Alyftrek、首创 DPP1 抑制剂 Brinsupri、以及近几十年来首个具有全新作用机制的精神分裂症治疗药物 CobenfyTM。多个处于后期临床阶段和新型临床研究项目，包括泛-RAS 抑制剂 Daraxonrasib (RMC-6236）、口服 IL-23R 阻断剂 Icotrokinra、口服 GLP-1R 激动剂 Orforglipron 和 Naperiglipron、OX2R 激动剂 Alixorexton、口服 PD-L1大环肽 BMS-986238、以及BTK 降解剂 Bexobrutideg，等。这些对 2025 年的药物研发格局产生重大影响。这些案例研究为整个行业提供了可借鉴的策略、方法和经验教训。他山之石，可以攻玉。读原文，文末点击“阅读原文”，往期相关推荐更有早研早聊相关的分享。 PART 01 口服大环·PK设计 1.1、口服大环卓尔不群 2025年，大环化合物卓尔不群，迎来高光时刻。这里年度备受推崇的 TOP 10 案例中，口服大环就占了 5 例。整个曾将被视为小众的“超越5规则” (bRo5）的药物实体，如今已发展为一种有意为之且颇具威势的“破局之策”。口服大环综合了生物制剂般的靶点结合特点与小分子药物的给药优势，正在重塑小分子药物的可成药靶点空间。这一趋势发展的驱动力在于大环化合物能够应对传统小分子难以克服的挑战，如大而浅、或高度动态的蛋白质表面（如 PD-L1、RAS、IL-23R、CFTR、OX2R）。此外，该领域已打破长期以来对肽类大环化合物固有的观念，即期难以口服吸收，这非常引入瞩目。此外，构象工程方面的创新、对变色龙特性的理解、非标准氨基酸的掺入、脂化以及制剂策略的发展，使得口服大环药物变得行之有效。此外，生物催化作为一种颇具吸引力的策略，通过减少步骤数量、提高立体选择性以及实现肽类大环化合物更经济、更环保的生产，也逐渐崭露头角。 1.2、PK工程为核心设计原则创新的药代动力学（PK）设计成为药物研发成功的关键驱动力。在领先的项目研发中，这些策略充分体现了通过药物设计改善药代动力学特性，如半衰期、暴漏量、和组织分布。如：（1）氘代药物Deutivacaftor中的策略性氘代，提高了代谢稳定性，并延长了半衰期，支持了新一代 CFTR 调节剂组合的每日一次给药。（2）在Vanzacaftor 中引入不寻常的双螺环环丙基-环丙基基序，降低了氧化代谢风险。（3）通过增加分子的分子内最小最大距离（SMID）来限制 PXR 激活，从而降低 CYP 诱导，从细微结构特征上影响全身药物相互作用。（4）通过引入人血清蛋白（HSA）结合基序，如 BMS-986238，可以显著延长口服大环肽的全身暴露时间，从而延长半衰期。（5）在 Brensocatib中，一种具有精心调节的恰倒到好处的“金发姑娘”反应活性的可逆共价氨基乙腈弹头，通过与催化 Cys234 形成可逆加合物而实现对 DPP1 的持续且可控的抑制，同时降低了非特异性硫醇反应性。（6）在设计高分子量的 BTK 降解剂 Bexobrutideg时，通过设计中氢键供体的分子内屏蔽，增强渗透性，从而实现了对中枢神经系统的有效渗透，展示了构象控制可克服基于机构的经典暴漏限制。 PART 02 十大·案例 2.1、口服大环肽 PD-L1 抑制剂 BMS-986238：BMS 通过引入 HSA 结合尾部，挽救了口服大环肽 PD-L1 抑制剂。该口服大环肽药物为如何通过精心设计来改善大环肽的药代动力学特性提供了一个鲜明的案例。BMS-986238 是一种源自 BMS 与 PeptiDream 长期合作的第二代口服大环肽 PD-L1 抑制剂。(文末见往期分享发现之旅）该分子由早期的大环 PD-L1 抑制剂演变而来，并经过专门设计以解决其前体药物临床可行性的药代动力学问题。尽管该项目早期的大环化合物具有皮摩尔级的 PD-L1亲和力，但它们存在快速清除和短半衰期的问题。为了克服这一局限性，BMS-986238 的设计中加入了由 18 个碳原子的脂肪酸 HSA（人血清白蛋白）组成的结合物，通过一个 11-醚 PEG（聚乙二醇）间隔连接，这极大地延长了在大鼠和猴子体内的半衰期。 2.2、口服大环肽 IL-23R 拮抗剂口服 IL-23R 拮抗剂 Icotrokinra 在临床 III期银屑病实验中显示优于 Deucravacitinib。 Icotrokinra 是一种大环肽能够实现类似抗体效果的绝佳范例。该药物是一种具有开创性的、口服可吸收的大环肽，能够与 IL-23R结合，而 IL-23R 是导致银屑病及其他自身免疫性疾病炎症的关键因素。这是由普Protagonist 制药公司和杨森公司合作研发的成果。通过计算设计、噬菌体展示和肽药物化学相结合的方式发现，这个约 1.9 千道尔顿的大环肽被设计成含有非典型氨基酸，并具有独特的二硫键，从而实现了pM 的 IL-23R 亲和力和强大的抗蛋白水解能力。临床结果令人瞩目。在最近针对中重度斑块型银屑病的 3 期临床试验中，每日一次的给药在皮肤清除率和临床反应率方面均优于已获批的 TYK2 抑制剂德克鲁瓦卡替尼，同时其安全性也更为良好。目前正在进行的试验正在直接将伊科特罗克林拉与针对 IL-23 的单克隆抗体乌斯特克尼姆巴进行对比研究，这标志着首次开展的一项评估口服疗法与注射型生物制剂在斑块型银屑病治疗中的直接对比试验。 2.3、新一代小分子 CFTR 调节剂该药物于 2024年12月获 FDA 批准上市，是一种三联药物疗法，每日一次口服给药，新一代 CFTR 调节剂组合，用于治疗患有囊性纤维化的 6 岁以上患者。这些患者至少携带一个 F508del 突变或对调节剂疗法有反应的其它 CFTR 变异体。除了其临床影响之外，该药物还体现了卓越的药物化学创新：（1）通过deutivacaftor策略性氘化来提高代谢稳定性；（2）通过vanzacaftor创新的大环化设计实现每日一次给药（3）vanzacaftor融入了一个罕见的双螺旋环丙基-环丙基基序，该基序可降低代谢氧化风险，同时减少 CYP 诱导和 PXR 激活。该药物也是维特克斯公司获得 FDA 批准的第五种 CFTR 调节剂产品，反映了近二十年来对 CFTR 正确剂和增强剂的迭代优化。该公司继续在临床开发中推进新的调节剂，并通过广泛的专利活动来推进，其长期目标是为所有患有囊性纤维化的患者提供有效的治疗方法。 2.4、泛-RAS 分子胶 RMC-6238 是一种突破性的泛-RAS 突变体三元复合分子胶抑制剂，详见文末往期相关分享其发现之旅。 Revolution Medicines 仍在不断拓展针对 RAS 的靶向治疗领域，推出daraxonrasib，这是一种口服、非共价、泛 RAS（ON）抑制剂，能够对抗由传统上“难以药物化”的 RAS 突变体（包括 G12V/D/A/S、G13X 和 Q61X）驱动的肿瘤。与 Revolution Medicines 平台上的其他大环化合物类似，该药物源自天然产物Sanglifehrin，并通过招募环蛋白 A 起到分子黏合剂的作用。由此产生的daraxonrasib与 CypA 的复合物会与 RAS 结合形成三元复合物，从空间上遮蔽 RAF 结合位点，阻止 KRAS、NRAS 和 HRAS 的磷酸化及下游 MAPK 信号传导。尽管该分子符合超越“五定律”的特征（分子量 811 道尔顿；logP 值 4.5），但其仍能实现良好的口服吸收，并甚至能渗透到大脑中。2025 年，该药物成为首批获得专员国家优先凭证的九种药物之一，获得了仅需一到两个月的快速 NDA 审查窗口。FDA还于 6 月授予该分子突破性疗法认定，并于 10 月授予其孤儿药认定，突显了其在治疗选择有限的疾病方面的潜力。基于早期临床数据的良好表现，该药物现已启动了多项 3 期临床试验，包括针对转移性和可切除的胰腺导管腺癌的试验，以及与非小细胞肺癌标准治疗方案进行直接对比的研究。 2.5、同类最佳的食欲素激动剂该药物时一种效力极强、口服生物利用度高的 OX2R（奥西尼克 2 受体）激动剂，具有极高的选择性（超过 5000 倍于 OX1R），旨在帮助患有嗜睡症及相关过度嗜睡症患者恢复清醒状态。其化学结构和研发历程为合理设计中枢神经系统活性大环化合物提供了极具说服力的案例研究，利用构象预先组织来模拟神经肽信号传导。凭借早期临床数据的强大优势以及与奥维普雷顿相比具有独特的每日一次的用药特点，阿尔克尔梅斯公司将其定位为一种潜在的顶级候选药物。除了疗效和安全性之外，该公司还在纳入生活质量指标和功能结果，以进一步凸显其治疗方案的独特性。 2.6、开创性口服非肽类 GLP-1R 激动剂，用于减肥 2025 年对于 GLP-1 研发而言是具有里程碑意义的一年，占该领域所有临床试验活动的 16.4%。自司美格鲁肽获得 FDA批准以来，口服小分子 GLP-1R 激动剂的发展势头迅猛，为注射用肠促胰岛素类似物提供了一种无需肽结构的替代方案。奥福格列龙是临床开发中最先进的口服小分子 GLP-1R 激动剂，目前正通过 3 期临床试验推进，用于治疗肥胖症和 2 型糖尿病。这种潜在的首创非肽类 GLP-1R 激动剂最初由日立制药通过高通量筛选（HTS）发现，随后由礼来公司在全球范围内获得授权。2025 年 4 月，礼来公司宣布了 ACHIEVE-1 3 期临床试验（NCT05971940）在 2 型糖尿病患者中的阳性初步结果。尽管其分子量为 883 道尔顿，具有 15 个氢键受体、138 Å²的TPSA，以及 8 个环系统，但奥福格列龙打破了“5规则”的假设。它无需口服司美格鲁肽所需的配方限制，就能实现良好的口服生物利用度。如果获得批准，奥福格列龙有望成为 GLP-1 市场的主要增长驱动力，GlobalData 预测到 2031 年全球销售额将达到约 140 亿美元（基于共识）。礼来公司预计将于 2025 年底提交有关体重管理产品的监管审批申请，随后在 2026 年提交有关 2 型糖尿病产品的申请。 2.7、礼来新一代口服 GLP-1 激动剂礼来公司并未止步于奥格列波林这一药物，而是正在研发一种新一代的口服非肽类 GLP-1 受体激动剂——Naperiglipron。该药物目前正处于针对 2 型糖尿病和肥胖症的 2 期临床试验阶段。其结构在 2025 年提交的美国药品命名申请中被悄然公布，其结构框架与辉瑞公司已停用的 GLP-1 研究候选药物lotiglipron、danuglipron颇为相似，这两款药物均因药物诱发肝损伤（DILI）问题而被终止研发。礼来公司最初启动了该药物的三个中期临床试验；其中两个在 2025 年因战略原因而停止，而针对肥胖症的第三项试验（NCT06683508）仍在进行中。药物化学家们正密切关注这些结构上的改进是否能让其避免其同类药物的安全隐患，同时在口服 GLP-1 治疗中实现高疗效。 2.8、首个获批用于支气管扩张的DPP1抑制剂 2025 年 8 月，FDA 批准了Brensocatib，这是首个口服、可逆、共价的小分子 DPP1（二肽基肽酶 1）抑制剂，也是首个针对非囊性纤维化支气管扩张症的疾病修正疗法，仅在美国就影响了数十万患者。该药物最初由阿斯利康公司发现，并于 2016 年被英斯默公司收购。其替在靶向中性粒细胞驱动的炎症方面取得了重大进展，同时避免了免疫抑制和剂量限制性毒性。该药物是经过精心设计的，能够在中性粒细胞成熟过程中部分抑制 DPP1，从而减少中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的下游激活，而不完全抑制宿主防御机制。其精细的可逆共价结合策略使其与早期的不可逆 DPP1 抑制剂有显著区别，这些早期的不可逆抑制剂因安全性问题而受到限制。 2.9、数年来FDA批准首个具有新作用机制的精神分裂症治疗药物 2024 年秋季，Cobenfy™ 成为头条新闻，它是 30 多年来首个获得 FDA批准的具有全新作用机制的精神分裂症治疗药物。该疗法将选择性作用于 M1/M4 受体的毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂 xanomeline 与仅作用于外周的泛毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂氯化曲司氯铵相结合，以抵消外周激动作用的副作用，同时保留中枢神经系统活性。 Xanomeline 起源于从槟榔碱衍生的用于治疗阿尔茨海默病的 M1 激动剂项目，其具有独特的 1，2，5-噻二唑骨架和己氧基侧链，可偏向于 M1/M4 受体的信号传导，同时限制 M2/M3 受体的激活。 Cobenfy™ 展示了传统药理学与现代结构生物学如何协同作用，以释放传统化学类型的巨大潜力。 2.10、一种潜在的同类最佳的高效 CNS活性 BTK 降解剂由于布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的支架功能以及肿瘤学中出现的“激酶死”耐药突变体，靶向蛋白降解已成为 BTK 领域颇具吸引力的策略。 Bexobrutideg是一种口服生物利用度良好的异双功能 CRBN 介导的 BTK 降解剂，最近已进入复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（r/r CLL）的 2 期临床试验。该药物采用了一种新型的 CRBN 配体，以避免使用基于免疫调节剂（IMiD）的配体时常见的 IKZF1/3 降解活性。尽管其分子量超过 800 道尔顿且口服生物利用度稍低，但其在临床前研究和患者中均表现出令人印象深刻的中枢神经系统（CNS）渗透性，这在一定程度上归因于分子内多个氢键供体的屏蔽作用。往期相关回顾推荐扒一扒礼来口服小分子GLP-1 激动剂 Orforglipron 的制备和其它化学型激动剂 2025-04-20 JMC：Revelution Medicines首次披露RMC-6236的发现之旅，一种强效、口服、泛RAS(ON)非共价抑制剂 2025-03-10 FDA 获批新药汇总【2025】 2025-12-29 Drug Hunter高亮点评：2024年度分子 2025-12-22 OPRD：Chugai Pharma 公布大环肽 LUNA18 的液相工艺的开发与放大 2025-11-18 PD-L1环肽抑制剂BMS-986189的发现、早期SPPS中的挑战、以及产业化工艺研发 2024-05-06 参考文献：信息源自 Drug Hunter，点击“阅读原文”可直达原文地址

2025-12-23

·知乎专栏

【医药行业盘点】2025年五大临床关键进展

原文出处：Big生物创新社；老狼略有删改原文链接：2025年对于生物制药行业来说仍然是充满挑战但又不乏曙光的一年。面对盈利目标落空、融资成本飙升和监管不确定性加剧带来的重重困难，药企管线的含金量仍在持续上升，各新型疗法进入收获期，凭借对颠覆性技术的持续探索，各家药企仍在致力将创新疗法更好更快地推向市场。本文将回顾今年最具意义的5项临床试验关键进展，探讨其对公司和行业的广泛影响。01 uniQure亨廷顿病疗法疾病延缓75%，30余年无药困局迎希望亨廷顿病（Huntington's Disease，HD）是一种致命的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由HTT基因第1号外显子CAG重复序列异常扩增引起，导致突变亨廷顿蛋白（mHTT）毒性累积。患者通常在30-50岁发病，表现为不自主舞蹈样运动、认知衰退和精神症状，病程10-25年，最终因吞咽困难、肺部感染或心衰离世。目前无药可医，现有药物只能部分缓解运动症状，无法延缓或逆转疾病进程。目前市面上仅有丁苯那嗪及其升级版氘丁苯那嗪两款症状缓解药物，治标不治本。此前，罗氏和lonis合作开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法tominersen曾一度被寄予厚望，但因疗效不佳，其Ⅲ期临床试验GENERATION HD1于今年3月终止。当下市场主要关注的是uniQure的AMT-130和Wave Life Sciences的WVE-003（PNASO），而后者2024年公布的1期数据显示，多剂量给药下，24周后和28周后mHTT分别平均降低46%和44%。9月24日，uniQure公布了其AAV5递送的miRNA基因疗法AMT-130用于早期HD的1/Ⅱ期临床试验的长期随访结果。数据显示，其在安全性、关键生物标志物及多项临床评估指标上均表现出色，高剂量治疗效果可持续至治疗后三年，疾病进展显著减缓75%，以远超预期的数据结果达到主要终点，与此前公布的两年随访数据中的80%疾病进展减缓率也基本一致。此外，该药物还达到了关键的次要终点，经衡量生活自理能力的总功能能力（TFC）评估，与对照组相比，疾病进展显著减缓60%。其他临床指标上也呈现出有利趋势，整体耐受性良好，安全性特征可控。AMT-130基于uniQure 专利miQURE基因沉默技术开发，采用AAV5为载体，将靶向亨廷顿基因的人工micro-RNA送至脑组织，通过抑制mHTT产生，实现对疾病根源的精准干预。该药预计于2026年提交BLA，若能顺利获批，则有望成为全球首个针对HD治疗的基因疗法。但挑战仍存。首先是商业化压力，复杂的生产和递送工艺可能导致高昂的治疗成本，参照其他基因疗法、价格或成为AMT-130普及的障碍。其次是FDA的态度转变，uniQure本月再次表示，目前的Ⅰ/Ⅱ研究数据不太可能作为BLA申请的主要证据。公司正在仔细评估反馈意见，并计划紧急请求在2026年Q1与FDA举行后续会议。02 Metsera GLP-1减重药部分数据超替尔泊肽，引MNC竞购的减重新星2024年9月，聚焦肥胖症治疗的新兴选手Metsera宣布，其GLP-1注剂MET-097i在一项早期研究中于36天内实现了7.5%的减重效果，迅速引起了业界关注。今年，这家生物技术公司用实际行动证明了其成功并非偶然，并最终以近100亿美元的价格被收购。传统GLP-1药物同时激活G蛋白和β-arrestin通路，可能引发副作用，而MET-097i则是一款采用偏向型激活机制的GLP-1受体激动剂，通过选择性激活G蛋白通路，提升疗效的同时规避脱敏问题，实现更优的疗效-安全性平衡。给药频率方面，该药的优势也十分明显。相较于需每周注射一次的诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound、Mounaro，MET-097i仅需每月注射一次。今年1月，Metsera公布了其la期临床试验数据。该试验纳入了120名超重或肥胖但未患2型糖尿病的患者，数据显示，经过12周的每周一次注射后，接受GLP-1注射的患者体重较安慰剂组下降了11.3%，且在12mg剂量组中个体反应高达约20%，并且没有观察到任何平台期效应。9月下旬，该司又发布了一项llb试验的数据，称1.2mg剂量组患者在28周时，安慰剂校正的平均体重减轻幅度高达14.1%。分析师指出，在类似随访期内，礼来的重磅药物替尔泊肽“安慰剂校正后体重减轻约为13%”。此外，该试验中，MET-097i个体最大减重幅度可达26.5%。研究延长期每周给药阶段（36周）结束时的探索性分析进一步显示，患者仍在显著减重，且尚未达到平台期。此外，Metsera公司的超长效胰淀素注剂MET-233i也值得一提。6月公布的一项Ⅰ期临床试验数据显示，与安慰剂组相比，36天后接受MET-233i治疗的受试者体重减轻了8.4%，个别受试者的体重减轻幅度甚至达到10.2%。Metsera正加速推进MET-233i的相关研究，包括单药疗法以及与MET-097i的联合疗法。9月中旬，辉瑞宣布将以企业价值49亿美元（每股47.50美元现金）收购Metsera，外加最高24亿美元的里程碑付款，潜在总对价达73亿美元。几项资产进展惨淡后，辉瑞此举竟在扩充其肥胖症领域管线，以此在潜力巨大的减重市场分一杯羹——辉瑞目前没有注射型减肥药，而口服药方面，由于肝脏安全问题，已先后停止了两种口服GLP-1候选药物lotiglipron和danuglipron的研发。一个月后，诺和诺德半路杀出，提出企业价值60亿美元（每股56.50美元）、最高90亿美元的竞购报价。而Metsera笑纳竞价的态度更是加剧了这场混战。辉瑞迅速反击，一方面提升报价，另一方面发起诉讼，指控诺和诺德“滥用市场主导地位”，“绕过反垄断法”以“压制竞争”。这场拉锯战以辉瑞胜诉收场，最终报价企业价值70亿美元（每股65.60美元）叠加新的里程碑付款（最高每股20.65美元），以总价值约100亿的方案完成了对M的收购。03 诺和诺德GLP-1/AmylinⅡ期数据亮眼，新一代减重药蓄势待发尽管诺和诺德竞购失利，其口服胰淀素候选药物Amycretin的期数据仍以“竞争性”疗效助其在减重降糖领域赢回一局。Amycretin是诺和诺德自主研发的一款新型长效共激动剂，能够同时激活GLP-1受体和胰注素（Amylin）受体。这种双重作用机制使其在减重和血糖控制方面具有显著潜力。今年年初，诺和诺德公布其针对超重/肥胖症患者的Ⅰ/Ⅱa期试验数据，结果显示，36周后，服用20mg剂量的Amycretin组受试者体重降幅达22%（vs. 安慰剂组2%）。上月，该司公布该产品首次用于2型糖尿病的Ⅱ期试验结果。该试验旨在评估在448名二甲双胍联用或不联用SGLT2抑制剂作为标准治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，使用每周一次皮下注射或每日一次口服Amycretin的安全性和疗效。数据显示，36周后，皮下注射m组体重降幅达14.5%（vs. 安慰剂组2.6%），口服Amycretin治疗组患者则实现了10.1%的降幅（vs. 安慰剂组2.5%），而无论哪种给药方式，高剂量Amycretin治疗在36周时均未观察到达到减重平台期。同时，Amycretin还能降低血糖水平（以糖化血红蛋白HbA1c表示），皮下注射组和口服组的最大降幅分别为1.8%和1.5%。AmycretinⅡ期临床试验的成功，对诺和诺德的肥胖症管线来说无疑是一剂强心针。近来这家公司在临床和商业上双双遇冷。尽管重磅药物Wegow率先上市，但其市场份额却不断被礼来的Zepbound蚕食。去年12月，其新一代减重疗法CagniSema虽然在期REDEFINE1研究中达到了主要终点，但22.7%的减重效果远低于投资者预期，导致该公司市值蒸发约720亿美元。与此同时，在期EVOKE和EVOKE+研究中，司美格鲁肽未能显著延缓阿尔茨海默病的进展。尽管此前大家对该项目的预期并不高，但数据公布后，诺和诺德的股价仍旧下跌了约10%。可以预见的是，这款产品将成为诺和诺德进展最快的高潜竞品，为进一步增长带来极大信心。目前，诺和诺德计划于2026年Q1启动皮下注射和口服Amycretin针对超重或肥胖成年人的Ⅲ期试验。此外，后续其还将推动GLP-1/GIP/GGG（联邦制药引进）、两款GLP-1/GIP/Amylin三靶点激动剂的临床开发，以进一步增强管线矩阵。04 BMS/BioNTech PD-1/VEGF药物验证地域一致性疗效，瞄准双抗布局领先PD-1/VEGF在当今癌症领域可谓最受关注的趋势之一。该疗法利用双特异性抗体结合并阻断两种受体，以独特的协同机制，迅速成为全球药企争相布局之选。去年9月，康方生物和Summit Therapeutics合作研发的依沃西单抗凭借显著的无进展生存期（PFS）获益，在针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的头对头试验中战胜K药，让这一疗法一时更加声名大噪。几个月后，BioNTech也加速进军这一领域。在此前战略合作的基础上，以高达9.5亿美元的价格直接收购了普米斯，从而完全拥有获得这家中国biotech的PD-1/VEGF双抗BNT327。这款药物由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）与一个含有Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体融合而成，能够通过结合PD-L1恢复效应T细胞功能，同时中和肿瘤微环境中的VEGF-A。通过同时作用于这两个靶点，可以从多个角度对肿瘤进行抑制，一方面调节肿瘤免疫微环境，另一方面影响肿瘤的血管生成，从而实现更好的治疗效果，并有助于提高安全性。这笔投资给BioNTech带来了丰厚回报。今年6月，BMS向BioNTech抛出橄榄枝，豪掷111亿美元获得该药的全球合作开发和商业化权利。临床方面，9月，该司公布了一项全球Ⅱ期临床试验的数据，结果显示， pumitamig（BNT327）与标准化疗联合使用，在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中取得了76.3%的确认客观缓解率（cORR），疾病控制率（DCR）则达到了100%，与此前在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的在中国开展的Ⅱ期临床试验数据整体一致，现已获FDA治疗SCLC的孤儿药认定。本月，其针对晚期三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的全球期临床试验结果也已公布。数据显示，无论PD-L1表达水平如何，pumitamig联合化疗均取得了不俗疗效，cORR为61.5%，DCR达92.3%，同样证实了之前在中国开展一线TNBC Ⅰb/Ⅱ期临床试验时观察到的治疗效果。目前，BioNTech已将pumitamig推进至同一适应症的后期研发阶段，并开展了期临床试验ROSETTA-LUNG-01。为了验证其在不同患者群体中的疗效，该研究正在美国、英国、土耳其、中国、韩国和澳大利亚等多个地区招募患者，并计划在全球范围内开设更多试验中心。ROSETTA-LUNG-01预计将于2029年3月完成。05 罗氏阿尔茨海默病疗法失败抗体获新生，临床进展助力重振旗鼓在神经科学领域研究进展受挫是常事，2025年也不例外。许多公司在这一领域遭遇临床试验失败，而罗氏今年却在最棘手的适应症之一阿尔茨海默病（AD）上取得了关键胜利在AD治疗中，能够减缓神经退化的治疗方法相对较少。β-淀粉样蛋白（Aβ）是AD的关键病理特征之一，Aβ会异常聚集形成淀粉样蛋白斑块，干扰神经细胞之间的信号传递，导致神经细胞功能障碍和死亡。取得进展的关键之一在于提高穿越血脑屏障（BBB）、进入中枢神经系统的能力，进而实现Aβ斑块的清除。2022年底，罗氏的Aβ抗体gantenerumab在两项Ⅲ期临床试验中均告失败，项目被迫终止。然而，通过采用其创新的脑穿梭药物递送技术“Brainshuttle”，罗氏以2+1的设计方式推出trontinemab，将gantenerumab与靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的蛋白域融合在一起，利用脑血管内皮细胞上高表达的TfR1，通过受体介导的转胞吞（transcytosis）跨越血脑屏障，将更多的gantenerumab成功递送到中枢神经系统中，并在中枢通过抗体依赖的胞吞作用（ADCP）清除聚集的Aβ斑块。这种Brainshuttle技术使得trontinemab在低剂量下就能在中枢神经系统中实现高暴露量，从而更有效地清除大脑中的Aβ斑块，同时降低了因高剂量给药而带来的副作用风险。从2023年的阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）开始，罗氏就陆陆续续公布出了trontinemab临床Ⅰ期爬坡的临床数据，引起不少关注。今年7月，该司在2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布了Ⅰb/Ⅱa Brainshuttle AD试验结果。数据显示，治疗7个月内，91%接受高剂量trontinemab（3.6mg/kg）治疗的患者在PET扫描中脑部淀粉样蛋白检测呈阴性，其中72%实现了淀粉样蛋白团块的“深度清除”，且副作用情况较现有抗淀粉样蛋白治疗更少、更轻。在本月初举行的2025 CTAD上，罗氏也再次报告了这种更低剂量、更少副作用、更精准进入大脑的临床表现。基于整体结果，罗氏已正式启动两个平行的 III 期研究（TRONTIER 1 & 2），以进一步验证其在早期阿尔茨海默病人群中的疗效与安全性。Trontinemab的早期数据不仅标志着罗氏逆转了AD领域的失败阴影，也意味着AD治疗四十余年的研究终于有望迎来关键成果。期待其Ⅲ期试验后续进展，为AD治疗带来切实有效的新选择。结语 2025年，生物制药行业在重重挑战中砥砺前行，却也收获了令人瞩目的关键临床突破，相信未来将会有更多创新疗法涌现，为患者带来更多的治疗选择和希望，助力全球医疗水平迈向新的高度。引用各药企官网新闻、会议公开资料

基因疗法临床1期寡核苷酸

2025-12-19

·BiG生物创新社

2025年五大临床关键进展

作者｜与安 2025年对于生物制药行业来说仍然是充满挑战但又不乏曙光的一年。面对盈利目标落空、融资成本飙升和监管不确定性加剧带来的重重困难，药企管线的含金量仍在持续上升，各新型疗法进入收获期，凭借对颠覆性技术的持续探索，各家药企仍在致力将创新疗法更好更快地推向市场。本文将回顾今年最具意义的5项临床试验关键进展，探讨其对公司和行业的广泛影响。 01 uniQure亨廷顿病疗法：疾病延缓75%，30余年无药困局迎希望亨廷顿病（Huntington's Disease，HD）是一种致命的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由HTT基因第1号外显子CAG重复序列异常扩增引起，导致突变亨廷顿蛋白（mHTT）毒性累积。患者通常在30-50岁发病，表现为不自主舞蹈样运动、认知衰退和精神症状，病程10-25年，最终因吞咽困难、肺部感染或心衰离世。目前无药可医，现有药物只能部分缓解运动症状，无法延缓或逆转疾病进程。目前市面上仅有丁苯那嗪及其升级版氘丁苯那嗪两款症状缓解药物，治标不治本。此前，罗氏和lonis合作开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法tominersen曾一度被寄予厚望，但因疗效不佳，其Ⅲ期临床试验GENERATION HD1于今年3月终止。当下市场主要关注的是uniQure的AMT-130和Wave Life Sciences的WVE-003（PNASO），而后者2024年公布的1期数据显示，多剂量给药下，24周后和28周后mHTT分别平均降低46%和44%。 9月24日，uniQure公布了其AAV5递送的miRNA基因疗法AMT-130用于早期HD的1/Ⅱ期临床试验的长期随访结果。数据显示，其在安全性、关键生物标志物及多项临床评估指标上均表现出色，高剂量治疗效果可持续至治疗后三年，疾病进展显著减缓75%，以远超预期的数据结果达到主要终点，与此前公布的两年随访数据中的80%疾病进展减缓率也基本一致。此外，该药物还达到了关键的次要终点，经衡量生活自理能力的总功能能力（TFC）评估，与对照组相比，疾病进展显著减缓60%。其他临床指标上也呈现出有利趋势，整体耐受性良好，安全性特征可控。 AMT-130基于uniQure 专利miQURE基因沉默技术开发，采用AAV5为载体，将靶向亨廷顿基因的人工micro-RNA送至脑组织，通过抑制mHTT产生，实现对疾病根源的精准干预。该药预计于2026年提交BLA，若能顺利获批，则有望成为全球首个针对HD治疗的基因疗法。但挑战仍存。首先是商业化压力，复杂的生产和递送工艺可能导致高昂的治疗成本，参照其他基因疗法、价格或成为AMT-130普及的障碍。其次是FDA的态度转变，uniQure本月再次表示，目前的Ⅰ/Ⅱ研究数据不太可能作为BLA申请的主要证据。公司正在仔细评估反馈意见，并计划紧急请求在2026年Q1与FDA举行后续会议。 02 Metsera GLP-1减重药：部分数据超替尔泊肽，引MNC竞购的减重新星 2024年9月，聚焦肥胖症治疗的新兴选手Metsera宣布，其GLP-1注剂MET-097i在一项早期研究中于36天内实现了7.5%的减重效果，迅速引起了业界关注。今年，这家生物技术公司用实际行动证明了其成功并非偶然，并最终以近100亿美元的价格被收购。传统GLP-1药物同时激活G蛋白和β-arrestin通路，可能引发副作用，而MET-097i则是一款采用偏向型激活机制的GLP-1受体激动剂，通过选择性激活G蛋白通路，提升疗效的同时规避脱敏问题，实现更优的疗效-安全性平衡。给药频率方面，该药的优势也十分明显。相较于需每周注射一次的诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound、Mounaro，MET-097i仅需每月注射一次。今年1月，Metsera公布了其la期临床试验数据。该试验纳入了120名超重或肥胖但未患2型糖尿病的患者，数据显示，经过12周的每周一次注射后，接受GLP-1注射的患者体重较安慰剂组下降了11.3%，且在12mg剂量组中个体反应高达约20%，并且没有观察到任何平台期效应。9月下旬，该司又发布了一项llb试验的数据，称1.2mg剂量组患者在28周时，安慰剂校正的平均体重减轻幅度高达14.1%。分析师指出，在类似随访期内，礼来的重磅药物替尔泊肽“安慰剂校正后体重减轻约为13%”。此外，该试验中，MET-097i个体最大减重幅度可达26.5%。研究延长期每周给药阶段（36周）结束时的探索性分析进一步显示，患者仍在显著减重，且尚未达到平台期。此外，Metsera公司的超长效胰淀素注剂MET-233i也值得一提。6月公布的一项Ⅰ期临床试验数据显示，与安慰剂组相比，36天后接受MET-233i治疗的受试者体重减轻了8.4%，个别受试者的体重减轻幅度甚至达到10.2%。Metsera正加速推进MET-233i的相关研究，包括单药疗法以及与MET-097i的联合疗法。 9月中旬，辉瑞宣布将以企业价值49亿美元（每股47.50美元现金）收购Metsera，外加最高24亿美元的里程碑付款，潜在总对价达73亿美元。几项资产进展惨淡后，辉瑞此举竟在扩充其肥胖症领域管线，以此在潜力巨大的减重市场分一杯羹——辉瑞目前没有注射型减肥药，而口服药方面，由于肝脏安全问题，已先后停止了两种口服GLP-1候选药物lotiglipron和danuglipron的研发。一个月后，诺和诺德半路杀出，提出企业价值60亿美元（每股56.50美元）、最高90亿美元的竞购报价。而Metsera笑纳竞价的态度更是加剧了这场混战。辉瑞迅速反击，一方面提升报价，另一方面发起诉讼，指控诺和诺德“滥用市场主导地位”，“绕过反垄断法”以“压制竞争”。这场拉锯战以辉瑞胜诉收场，最终报价企业价值70亿美元（每股65.60美元）叠加新的里程碑付款（最高每股20.65美元），以总价值约100亿的方案完成了对M的收购。 03 诺和诺德GLP-1/Amylin: Ⅱ期数据亮眼，新一代减重药蓄势待发尽管诺和诺德竞购失利，其口服胰淀素候选药物Amycretin的期数据仍以“竞争性”疗效助其在减重降糖领域赢回一局。 Amycretin是诺和诺德自主研发的一款新型长效共激动剂，能够同时激活GLP-1受体和胰注素（Amylin）受体。这种双重作用机制使其在减重和血糖控制方面具有显著潜力。今年年初，诺和诺德公布其针对超重/肥胖症患者的Ⅰ/Ⅱa期试验数据，结果显示，36周后，服用20mg剂量的Amycretin组受试者体重降幅达22%（vs. 安慰剂组2%）。上月，该司公布该产品首次用于2型糖尿病的Ⅱ期试验结果。该试验旨在评估在448名二甲双胍联用或不联用SGLT2抑制剂作为标准治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，使用每周一次皮下注射或每日一次口服Amycretin的安全性和疗效。数据显示，36周后，皮下注射m组体重降幅达14.5%（vs. 安慰剂组2.6%），口服Amycretin治疗组患者则实现了10.1%的降幅（vs. 安慰剂组2.5%），而无论哪种给药方式，高剂量Amycretin治疗在36周时均未观察到达到减重平台期。同时，Amycretin还能降低血糖水平（以糖化血红蛋白HbA1c表示），皮下注射组和口服组的最大降幅分别为1.8%和1.5%。 AmycretinⅡ期临床试验的成功，对诺和诺德的肥胖症管线来说无疑是一剂强心针。近来这家公司在临床和商业上双双遇冷。尽管重磅药物Wegow率先上市，但其市场份额却不断被礼来的Zepbound蚕食。去年12月，其新一代减重疗法CagniSema虽然在期REDEFINE1研究中达到了主要终点，但22.7%的减重效果远低于投资者预期，导致该公司市值蒸发约720亿美元。与此同时，在期EVOKE和EVOKE+研究中，司美格鲁肽未能显著延缓阿尔茨海默病的进展。尽管此前大家对该项目的预期并不高，但数据公布后，诺和诺德的股价仍旧下跌了约10%。可以预见的是，这款产品将成为诺和诺德进展最快的高潜竞品，为进一步增长带来极大信心。目前，诺和诺德计划于2026年Q1启动皮下注射和口服Amycretin针对超重或肥胖成年人的Ⅲ期试验。此外，后续其还将推动GLP-1/GIP/GGG（联邦制药引进）、两款GLP-1/GIP/Amylin三靶点激动剂的临床开发，以进一步增强管线矩阵。 04 BMS/BioNTech PD-1/VEGF药物：验证地域一致性疗效，瞄准双抗布局领先 PD-1/VEGF在当今癌症领域可谓最受关注的趋势之一。该疗法利用双特异性抗体结合并阻断两种受体，以独特的协同机制，迅速成为全球药企争相布局之选。去年9月，康方生物和Summit Therapeutics合作研发的依沃西单抗凭借显著的无进展生存期（PFS）获益，在针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的头对头试验中战胜K药，让这一疗法一时更加声名大噪。几个月后，BioNTech也加速进军这一领域。在此前战略合作的基础上，以高达9.5亿美元的价格直接收购了普米斯，从而完全拥有获得这家中国biotech的PD-1/VEGF双抗BNT327。这款药物由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）与一个含有Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体融合而成，能够通过结合PD-L1恢复效应T细胞功能，同时中和肿瘤微环境中的VEGF-A。通过同时作用于这两个靶点，可以从多个角度对肿瘤进行抑制，一方面调节肿瘤免疫微环境，另一方面影响肿瘤的血管生成，从而实现更好的治疗效果，并有助于提高安全性。这笔投资给BioNTech带来了丰厚回报。今年6月，BMS向BioNTech抛出橄榄枝，豪掷111亿美元获得该药的全球合作开发和商业化权利。临床方面，9月，该司公布了一项全球Ⅱ期临床试验的数据，结果显示， pumitamig（BNT327）与标准化疗联合使用，在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中取得了76.3%的确认客观缓解率（cORR），疾病控制率（DCR）则达到了100%，与此前在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的在中国开展的Ⅱ期临床试验数据整体一致，现已获FDA治疗SCLC的孤儿药认定。本月，其针对晚期三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的全球期临床试验结果也已公布。数据显示，无论PD-L1表达水平如何，pumitamig联合化疗均取得了不俗疗效，cORR为61.5%，DCR达92.3%，同样证实了之前在中国开展一线TNBC Ⅰb/Ⅱ期临床试验时观察到的治疗效果。目前，BioNTech已将pumitamig推进至同一适应症的后期研发阶段，并开展了期临床试验ROSETTA-LUNG-01。为了验证其在不同患者群体中的疗效，该研究正在美国、英国、土耳其、中国、韩国和澳大利亚等多个地区招募患者，并计划在全球范围内开设更多试验中心。ROSETTA-LUNG-01预计将于2029年3月完成。 05 罗氏阿尔茨海默病疗法：失败抗体获新生，临床进展助力重振旗鼓在神经科学领域研究进展受挫是常事，2025年也不例外。许多公司在这一领域遭遇临床试验失败，而罗氏今年却在最棘手的适应症之一阿尔茨海默病（AD）上取得了关键胜利。在AD治疗中，能够减缓神经退化的治疗方法相对较少。β-淀粉样蛋白（Aβ）是AD的关键病理特征之一，Aβ会异常聚集形成淀粉样蛋白斑块，干扰神经细胞之间的信号传递，导致神经细胞功能障碍和死亡。取得进展的关键之一在于提高穿越血脑屏障（BBB）、进入中枢神经系统的能力，进而实现Aβ斑块的清除。 2022年底，罗氏的Aβ抗体gantenerumab在两项Ⅲ期临床试验中均告失败，项目被迫终止。然而，通过采用其创新的脑穿梭药物递送技术“Brainshuttle”，罗氏以2+1的设计方式推出trontinemab，将gantenerumab与靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的蛋白域融合在一起，利用脑血管内皮细胞上高表达的TfR1，通过受体介导的转胞吞（transcytosis）跨越血脑屏障，将更多的gantenerumab成功递送到中枢神经系统中，并在中枢通过抗体依赖的胞吞作用（ADCP）清除聚集的Aβ斑块。这种Brainshuttle技术使得trontinemab在低剂量下就能在中枢神经系统中实现高暴露量，从而更有效地清除大脑中的Aβ斑块，同时降低了因高剂量给药而带来的副作用风险。从2023年的阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）开始，罗氏就陆陆续续公布出了trontinemab临床Ⅰ期爬坡的临床数据，引起不少关注。今年7月，该司在2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布了Ⅰb/Ⅱa Brainshuttle AD试验结果。数据显示，治疗7个月内，91%接受高剂量trontinemab（3.6mg/kg）治疗的患者在PET扫描中脑部淀粉样蛋白检测呈阴性，其中72%实现了淀粉样蛋白团块的“深度清除”，且副作用情况较现有抗淀粉样蛋白治疗更少、更轻。在本月初举行的2025 CTAD上，罗氏也再次报告了这种更低剂量、更少副作用、更精准进入大脑的临床表现。基于整体结果，罗氏已正式启动两个平行的 III 期研究（TRONTIER 1 & 2），以进一步验证其在早期阿尔茨海默病人群中的疗效与安全性。 Trontinemab的早期数据不仅标志着罗氏逆转了AD领域的失败阴影，也意味着AD治疗四十余年的研究终于有望迎来关键成果。期待其Ⅲ期试验后续进展，为AD治疗带来切实有效的新选择。结语 2025年，生物制药行业在重重挑战中砥砺前行，却也收获了令人瞩目的关键临床突破，相信未来将会有更多创新疗法涌现，为患者带来更多的治疗选择和希望，助力全球医疗水平迈向新的高度。引用： www.biospace.com/drug/5-of-2025s-defining-clinical-wins 各药企官网新闻、会议公开资料共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	捷克	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	波多黎各	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05788328 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	DE (Period 1: DE 150 mg)	廠糧網鹽簾齋簾簾鏇壓(顧蓋選鬱簾鏇艱廠鏇鹹) = 鏇齋獵鬱蓋觸壓願製艱築網簾醖鑰鹹顧鑰構製 (壓願膚遞願鹽壓積繭觸, 43) 更多	-	2024-11-15
				DE+PF-07081532 (Period 4: DE 150 mg + PF-07081532 80 mg QD)	廠糧網鹽簾齋簾簾鏇壓(顧蓋選鬱簾鏇艱廠鏇鹹) = 簾鏇蓋鏇網糧構鬱願選築網簾醖鑰鹹顧鑰構製 (壓願膚遞願鹽壓積繭觸, 38) 更多
NCT05510245 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病 \| 功能障碍	18	PF-07081532 (Mild Renal Impairment)	壓獵齋繭艱築願遞選衊(願夢餘糧鑰廠選窪鏇餘) = 淵齋襯艱餘襯顧鏇製鹹醖襯襯憲夢製鑰淵襯願 (製選積鏇窪膚繭製鹹餘, 50) 更多	-	2024-11-05
				PF-07081532 (Moderate Renal Impairment)	壓獵齋繭艱築願遞選衊(願夢餘糧鑰廠選窪鏇餘) = 築鬱築簾憲膚淵顧範顧醖襯襯憲夢製鑰淵襯願 (製選積鏇窪膚繭製鹹餘, 24) 更多
NCT05652647 (CTgov)	临床1期	-	6	[14C]PF-07081532 (Period 1: [14C]PF-07081532 30 mg Oral)	網遞鏇艱衊築範遞壓網(齋窪衊餘積醖鹹遞糧蓋) = 網壓鹹積獵製憲鑰廠糧淵築醖襯夢廠鹹製憲遞 (餘獵蓋衊繭醖鏇餘廠膚, 0.6) 更多	-	2024-09-24
				[14C]PF-07081532 (Period 2: PF-07081532 30 mg Oral + [14C]PF-07081532 100 µg IV)	獵廠壓憲窪顧餘範簾膚(壓網鬱鏇衊醖鹹積簾壓) = 範簾廠壓艱鹽廠製鬱艱衊餘廠膚夢築觸遞糧壓 (顧膚積觸選窪糧築襯顧, 32) 更多
NCT05745701 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	Lotiglipron (Active Comparator: Period 1: Lotiglipron)	簾願糧憲鹹艱襯鑰齋獵(選選積獵淵繭網蓋餘簾) = 窪觸齋願鏇鹽網鹹簾遞築願顧鬱網蓋壓膚遞網 (鏇選蓋鬱鹹範願繭鹽鹽, 49) 更多	-	2024-09-23
				Cyclosporine+Lotiglipron (Experimental: Period 2: Lotiglipron + Cyclosporine)	簾願糧憲鹹艱襯鑰齋獵(選選積獵淵繭網蓋餘簾) = 鬱衊憲壓範觸餘襯衊鹽築願顧鬱網蓋壓膚遞網 (鏇選蓋鬱鹹範願繭鹽鹽, 62) 更多
NCT05478603 (CTgov)	临床1期	肝损伤	24	PF-07081532 (Without Hepatic Impairment)	糧顧積製願鏇壓鹹鏇艱(糧醖遞餘遞鹹構網遞鬱) = 觸夢糧繭夢築鬱壓醖齋繭範齋鹹憲網壓觸繭鹹 (壓觸膚選壓鏇鹽膚網淵, 10) 更多	-	2024-08-22
				PF-07081532 (Mild Hepatic Impairment)	糧顧積製願鏇壓鹹鏇艱(糧醖遞餘遞鹹構網遞鬱) = 鏇遞齋願觸顧獵築鑰範繭範齋鹹憲網壓觸繭鹹 (壓觸膚選壓鏇鹽膚網淵, 18) 更多
NCT05158244 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	34	Placebo (Placebo (Type 2 Diabetes Mellitus [T2DM]))	壓簾衊簾憲鏇鏇遞壓簾 = 觸壓鏇餘廠鬱餘夢遞鏇願夢蓋廠構願鏇餘鹹積 (範襯觸願積遞獵製遞鹹, 淵壓選鑰遞膚遞繭醖衊 ~ 顧築鹽糧蓋獵醖鬱選選) 更多	-	2024-08-12
				PF-07081532 (PF-07081532 20-60 mg (T2DM))	壓簾衊簾憲鏇鏇遞壓簾 = 鏇鏇餘夢憲鏇夢窪選艱願夢蓋廠構願鏇餘鹹積 (範襯觸願積遞獵製遞鹹, 鏇築獵觸憲積襯淵構齋 ~ 鏇醖顧衊餘築齋夢鹹壓) 更多
NCT05677867 (CTgov)	临床1期	肥胖	20	PF-07081532 (Formulation A)	齋範壓壓淵選簾艱餘壓(齋鹹廠顧範鬱顧齋築鏇) = 願網餘範顧鑰遞築遞鹹網鏇醖獵艱鏇鑰築簾齋 (糧觸範積衊鏇夢餘蓋醖, 40) 更多	-	2024-08-09
				PF-07081532 (Formulation B)	齋範壓壓淵選簾艱餘壓(齋鹹廠顧範鬱顧齋築鏇) = 鬱鬱鹽獵膚襯積構製膚網鏇醖獵艱鏇鑰築簾齋 (糧觸範積衊鏇夢餘蓋醖, 49) 更多
NCT05158244 \| NCT04305587 (Pubmed) 人工标引	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	74	Lotiglipron 10mg/day	衊艱餘製鹹襯齋蓋艱鬱(繭壓築範鑰簾廠遞獵鏇) = Most adverse events were mild (89.6%), with nausea the most frequently reported in both studies. 膚鏇廠鏇鑰積醖餘醖製 (廠餘網築蓋鑰襯夢築獵 )	积极	2024-08-01
				lotiglipron 180-mg (T2D)
NCT04305587 (Phase 1, CTgov)	临床1期	2型糖尿病	66	Placebo (Placebo Part A)	鏇衊積衊壓窪構襯鑰願 = 壓遞襯遞製範範餘夢鹹蓋憲窪鏇築構襯鏇獵淵 (範襯選築憲積觸憲製選, 選鹹製齋壓獵鏇範膚範 ~ 鏇獵製鏇選衊簾鬱鏇艱) 更多	-	2024-02-05
				PF-07081532 (PF-07081532 10 mg Part A)	鏇衊積衊壓窪構襯鑰願 = 鬱繭鬱廠鏇醖齋顧繭衊蓋憲窪鏇築構襯鏇獵淵 (範襯選築憲積觸憲製選, 構膚簾齋廠醖選糧顧願 ~ 簾鏇鬱膚淵憲淵範積獵) 更多
NCT04305587 (Phase 1, EASD2022)	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	-	PF-07081532	觸夢鏇願窪遞壓齋衊觸(簾膚壓夢願鑰壓鏇餘願) = Most adverse events were mild and consistent with the mechanism of action. No clinically significant, adverse trends in laboratory measures, electrocardiogram or vital sign abnormalities were apparent. 壓構鹽範醖糧積網餘憲 (鏇鏇夢網鑰選鏇憲憲齋 )	积极	2022-09-21