A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF PF-07081532 ADMINISTRATION ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF DABIGATRAN AND ROSUVASTATIN IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

The purpose of the study was to understand the effect of PF-07081532 on the movement of Dabigatran and Rosuvastatin into, though, and out of the body in healthy overweight or obese adult participants. This study also aims to collect data on safety and how tolerable the study medicine is.
The study is seeking for participants who are:
* Male or female who are 18 years of age or older.
* Healthy but are overweight or obese. Participants will receive dabigatran and rosuvastatin as single doses by mouth 3 times during the study. The amount of the study medicine PF-07081532 will be adjusted over time until any interactions are seen.
PF-07081532 is taken daily by mouth in 8 Study Periods while admitted into the study clinic over 53 days. Once discharged from the study clinic, participants will have a follow-up visit 7 to 10 days post last dose of study medicine. Then another follow-up via telephone contact, 28 to 35 days post last dose of study medicine.

开始日期2023-03-27

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05745701

/ Completed临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF ITRACONAZOLE AND CYCLOSPORINE ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF PF-07081532 IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

This is a Phase 1, open-label, fixed-sequence, 3-period study to evaluate the effect of multiple doses of itraconazole and a single dose of cyclosporine on the single-dose PK of PF-07081532 in otherwise healthy, overweight or obese, adult female and male participants.
The 3 study periods will be conducted consecutively without a break.

开始日期2023-02-22

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05671653

/ Terminated临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF TWO STEADY-STATE DOSE LEVELS OF PF-07081532 ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, OMEPRAZOLE AND AN ORAL CONTRACEPTIVE, AND THE EFFECT OF STEADY-STATE SEMAGLUTIDE ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, IN OBESE ADULT FEMALE PARTICIPANTS

Two different groups of healthy volunteers will be chronically treated with GLP-1 drugs PF-07081532 or alternatively Semaglutide. The effect of these GLP-1 drugs on a single dose of the common sedative medication midazolam blood levels will be measured. The effect of chronic PF-07081532 on single doses of the common stomach acid medication omeprazole, and common birth control medication blood levels will also be measured. The hypothesis is that chronic administration of the GLP-1 drugs will minimally affect blood levels from these common medications.

开始日期2023-01-19

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Lotiglipron 相关的临床结果

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100 项与 Lotiglipron 相关的转化医学

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100 项与 Lotiglipron 相关的专利（医药）

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项与 Lotiglipron 相关的文献（医药）

2025-08-26·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

"Next-in-class" GLP-1R Danuglipron- and Lotiglipron-like Agonists: A Patent Review (2020-2024)

Article

作者: Saliev, Alexandr Yu. ; Ivanov, Roman A. ; Salakhov, Tagir L. ; Tolkacheva, Elena V. ; Balakin, Konstantin V. ; Chernyshov, Vladimir V.

Background::

GLP-1 receptor peptide agonists have revolutionized type 2 di-abetes mellitus and obesity treatment, primarily through injection-based therapies. Small-molecule GLP-1 receptor agonists allow oral administration, but none are clini-cally established. Pfizer's danuglipron and lotiglipron, presented in 2018-2019, were "first-in-class" drug candidates, becoming prototypes for "next-in-class" drug develop-ment.

Objective::

This review summarizes "next-in-class" GLP-1 receptor agonists developed, identifying different relationships between the molecular structure and functional activi-ty of agonists.

Methods::

Patents containing danuglipron- and lotiglipron-like agonists from January 2021 to July 2024 were browsed in databases, such as Espacenet and Google Patents, using specified keywords. Over 5,000 compounds from 67 patent publications were an-alyzed.

Results::

Our analysis identified some key general SAR trends. The presence of a car-boxyl group leads to highly active agonists, but replacing it with bioisosteric analogs may improve the ADME profile of the target compounds. The introduction of specific privileged fragments, as well as the replacement of 1H-benzo[d]imidazole nucleus or (S)-oxetan-2-ylmethyl substituent in the prototype structure with bioisosteric heterocy-cles, may be viable approaches. The replacement of 1,4-disubstituted piperidine linked with its (S)-2-methyl-substituted homologue or O, N-disubstituted piperidin-4-ol may also result in highly potent agonists. Additionally, the classic 2,4-EWG-disubstituted benzyl alcohol residue allows significant variability.

Conclusion::

Despite the limited clinical success of danuglipron and lotiglipron, as well as the inherent problems associated with the complex nature of GLP-1R signaling, the current state of research and the abundance of novel, promising chemotypes of highly potent compounds suggest that approved GLP-1R agonists may emerge in the coming years.

2025-01-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Evaluation of an oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist, lotiglipron, for type 2 diabetes and obesity: A dose‐ranging, phase 2, randomized, placebo‐controlled study

Article

作者: Buckley, Gina ; Vasas, Szilard ; Haggag, Amina Z. ; Frederich, Robert ; Amin, Neeta B. ; Palmer, Alexandra ; Zhu, Qi ; DuBrava, Sarah J. ; Tsamandouras, Nikolaos ; Johnson, Margot ; Schuster, Tilman ; Zmuda, Witold ; Smith, Timothy R.

Abstract:

Aim:

The aim was to investigate the effects of lotiglipron, a once‐daily, oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) receptor agonist, in participants with type 2 diabetes (T2D) or obesity.

Materials and Methods:

A phase 2, randomized, double‐blind, placebo‐controlled, dose‐ranging study investigated the efficacy and safety of lotiglipron. The study was terminated early for safety reasons after routine data and monitoring review. The planned analyses for the end points were modified prior to unblinding the study.

Results:

In total, 901 participants were treated with at least one dose of the study drug (T2D cohort: n = 512, obesity cohort: n = 389). Although the majority of participants who were randomly assigned to higher doses did not reach their target maintenance dose, statistically significant changes in HbA1c and body weight were observed. In the T2D cohort, reductions in HbA1c were observed across all lotiglipron doses at week 16 ( p < 0.0001), with least squares mean decreases up to −1.44% (90% confidence interval [CI]: −1.63, −1.26) (lotiglipron 80 mg), versus placebo, −0.07% (90% CI: −0.25, 0.11). In the obesity cohort, decreases in body weight were observed across all lotiglipron doses at week 20 ( p < 0.01), up to −7.47% (90% CI: −8.50, −6.43) (lotiglipron 200 mg, five‐step titration), versus placebo, −1.84% (90% CI: −2.85, −0.83). Across cohorts, the most frequently reported treatment‐emergent adverse events were gastrointestinal related (most mild to moderate severity), with nausea being the most common (ranging from 4% [placebo] to 28.8% [80 mg] in the T2D cohort and 12.5% [placebo] to 60.6% [200 mg, four‐step titration] in the obesity cohort). Transaminase elevations were observed in a subset of participants (6.6% and 6.0% of participants on lotiglipron in the T2D and obesity cohorts, respectively, compared with 1.6% on placebo in the obesity cohort).

Conclusions:

The efficacy (HbA1c and/or body weight) of a range of lotiglipron doses was demonstrated in T2D and obesity cohorts. The safety profile was largely consistent with what has been previously known about the mechanism of action. Our results are unique in reporting elevations in liver transaminases in a subset of participants treated with lotiglipron, with attempts to identify the at‐risk population unsuccessful and therefore clinical development of lotiglipron terminated.

ClinicalTrials.gov:

NCT05579977.

2024-12-18·Science Translational Medicine

The pharmacological basis for nonpeptide agonism of the GLP-1 receptor by orforglipron

Article

作者: Willard, Francis S. ; Suter, Todd M. ; Emmerson, Paul J. ; Padgett, Leah R. ; Hewitt, Natalie ; White, Alex ; O’Farrell, Libbey S. ; Peterson, Jeffrey A. ; Sangwung, Panjamaporn ; Liu, Zhaomin ; Wainscott, David B. ; Coskun, Tamer ; Ruble, J. Craig ; Cox, Amy L. ; Sloop, Kyle W. ; Showalter, Aaron D. ; Snider, Brandy M. ; Coutant, David E. ; Dunbar, James D. ; Stutsman, Cynthia ; Woerly, Eric M. ; Ai, Minrong ; Droz, Brian A.

Orally bioavailable, synthetic nonpeptide agonists (NPAs) of the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) may offer an effective, scalable pharmacotherapy to address the metabolic disease epidemic. One of the first molecules in the emerging class of GLP-1R NPAs is orforglipron, which is in clinical development for treating type 2 diabetes and obesity. Here, we characterized the pharmacological properties of orforglipron in comparison with peptide-based GLP-1R agonists and other NPAs. Competition binding experiments using either [ 125 I]GLP-1(7-36)NH 2 or [ 3 H]orforglipron indicated that orforglipron is a high-affinity [inhibition constant ( Ki ) = 1 nM], selective ligand of the human GLP-1R. Signal transduction assays showed that orforglipron has low intrinsic efficacy for effector activation and negligible β-arrestin recruitment. To evaluate GLP-1R engagement in vivo, mice expressing the human GLP-1R were administered orforglipron and subjected to a glucose tolerance test. Predicted receptor occupancy was calculated using the receptor Ki value of orforglipron and its unbound concentration in vivo that reduces hyperglycemia. These experiments revealed that low GLP-1R occupancy by orforglipron is sufficient to yield a full biological response. Moreover, in a model where CRISPR-Cas9 gene editing was used to sensitize the rat GLP-1R ( Glp1r S33W ) to GLP-1R NPAs, target engagement by orforglipron in the pancreas and brain was consistent with peptide-based GLP-1R agonists. Diet-induced obesity in Glp1r S33W rats enabled studies showing weight loss in animals orally administered orforglipron versus subcutaneous injection of GLP-1R agonist semaglutide. Furthermore, crossover studies indicated oral orforglipron can sustain efficacy initiated by parenteral semaglutide. The pharmacological properties of orforglipron may inform targeting of other peptide receptors with NPAs.

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项与 Lotiglipron 相关的新闻（医药）

2026-01-25

·减肥之声

《柳叶刀》重磅定调：GLP-1不只是减肥药，从控糖减重到“护心护肾”，下一代三靶点药物正在重塑代谢医学

基于肠促胰素的药物是基于 GLP-1 的治疗潜力开发而来，已发展成为治疗 2 型糖尿病以及伴有并发症的肥胖症的高效且被广泛推荐的药物。系统回顾了该类药物的发展历程，重点总结了其在临床试验中于明确定义的患者人群中所确立的可靠临床获益与安全性证据，阐述其多层面的作用机制。同时，结合当前及未来以提升疗效和安全性为目标的药物研发方向，对潜在的新适应症进行了前瞻性讨论。需要指出的是，尽管肠促胰素在二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的作用机制中发挥重要作用，“基于肠促胰素的药物”一词限定用于选择性作用于 GLP-1 受体的单一受体激动剂，以及同时作用于 GLP-1 及其他受体的双重或三重受体激动剂。检索相关内容检索相关文献至 2025 年 10 月 13 日期间检索内容重点包括：对血糖控制（糖化血红蛋白或血糖）、体重减轻、心血管结局（动脉粥样硬化性心血管疾病或心力衰竭）及肾脏结局的治疗效果；2 型糖尿病患者的不良事件；糖尿病前期向 2 型糖尿病进展的预防；射血分数保留型心力衰竭、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及骨关节炎的治疗；以及超重或肥胖人群中的安全性问题。关键信息目前已获批并临床可用的 GLP-1 受体激动剂，以及一种双重葡萄糖依赖性促胰素多肽（GIP）-GLP-1 受体激动剂，均为治疗 2 型糖尿病高血糖的高效且安全的治疗手段。在超重或肥胖人群中（无论是否合并 2 型糖尿病），其中部分药物可实现显著且具有临床意义的体重减轻。心血管结局试验已明确证实 GLP-1 受体激动剂具有心血管安全性；其中部分药物（如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽和替尔泊肽）可降低 2 型糖尿病患者，或伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的肥胖患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险。一项安慰剂对照、以肾脏结局为主要终点的专门临床试验显示，GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽可降低肾功能丧失、肾衰竭及心血管死亡风险，从而推动其在 2 型糖尿病相关慢性肾脏病中的临床应用与适应症拓展。多种肥胖相关疾病，包括糖尿病前期进展为 2 型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、射血分数保留型心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停以及膝骨关节炎，均可从基于 GLP-1 的治疗中获得症状改善及预后获益。新近受到关注的安全性问题（如非动脉炎性缺血性视神经病变，以及体重减轻过程中伴随的肌肉量下降）值得警惕，但现有证据显示其并未改变该类药物总体良好的风险–获益比。基于肠促胰素的药物正被探索用于新的潜在适应症（如神经退行性疾病及物质使用障碍），目前仅存在提示性或初步证据，且研究结果并不一致，部分前瞻性研究尚未证实其对疾病进展具有明确获益。在现有肠促胰素类药物基础上开发的下一代治疗方案（如口服小分子制剂、多靶点双重或三重受体激动剂）有望在血糖控制和体重减轻方面提供更高疗效，目前正通过大规模Ⅲ期临床试验验证其临床价值与安全性。在追求更高治疗效果的同时，应通过优化起始剂量和采用缓慢剂量递增策略来降低不良反应发生率，确保治疗的长期耐受性和可持续性。 1 发现GLP-1的治疗潜力 GLP-1是两种肠道来源的肠促胰岛素激素之一。GLP-1及其主要氨基酸序列是根据动物和人类前胰高血糖素基因序列预测的。1987年，在肠道提取物中鉴定出GLP-1肽结构，并显示了其促胰岛素作用，表明其具有肠促胰岛素作用。最终导致基于肠促胰岛素的药物开发的肠促胰岛素研究里程碑见图1。这些试验的主要终点是糖化血红蛋白（HbA1c）的降低。这些数据显示，最近开发的基于肠促胰岛素的药物疗效优于基础胰岛素，并且低血糖风险大大降低（主要发生在服用磺脲类药物的参与者中）。图1：与肠促胰岛素激素GIP和GLP-1（作为治疗2型糖尿病和临床肥胖症的肠促胰岛素类药物前体化合物）病理生理学相关的研究里程碑。关于当前在研药物获批的预测具有不确定性。GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 2 开发激活胃肠胰激素受体的双重或三重激动剂的原理双重和三重激动剂的开发基于技术进步，使得能够合成结合了多种肽激素氨基酸序列的肽，产生的杂交体能够与两个或多个相关受体相互作用。针对胰高血糖素受体活性的原理基于对肥胖啮齿类动物的研究，这些研究表明长效胰高血糖素激动剂通过抑制能量摄入、提高能量消耗、刺激脂肪分解和利用脂质等机制来降低体重和改善血糖控制。GLP-1-胰高血糖素受体共激动剂是首批在动物中探索的双重激动剂。其他突出的例子包括GIP-GLP-1受体共激动剂，与选择性GLP-1受体激动剂相比，它能更强地抑制能量摄入，从而导致更大的体重减轻。与选择性GLP-1受体激动剂相比，额外的体重减轻与GLP-1受体无关，而是由中枢神经系统GABA能神经元中的GIP受体信号传导介导。替尔泊肽基于这种双重作用机制被成功开发。单分子、基于肠促胰岛素的多重激动剂的概念在2015年随着第一个GIP-GLP-1-胰高血糖素受体三重激动剂的引入而扩展。这一发展基于以下假设：通过刺激胰高血糖素受体引起的任何高血糖风险将被肠促胰岛素共激动剂的降糖作用所抵消。与这一假设一致，在动物实验中，这种三重受体激动剂的表现优于GIP-GLP-1受体共激动剂，能产生更大的体重减轻和血糖控制的进一步改善，并且通过在小鼠中进行个体遗传或药理学受体抑制和缺失验证，记录了每个受体激动作用的贡献。替尔泊肽，首个双重受体激动剂替尔泊肽是目前唯一被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症的、特异性靶向GIP和GLP-1受体的双重激动剂。与最有效的选择性GLP-1受体激动剂（即皮下注射司美格鲁肽）相比，替尔泊肽在2型糖尿病中能提供更好的血糖控制改善。对于2型糖尿病患者，替尔泊肽也比司美格鲁肽能导致更大的体重减轻；对于肥胖症患者，替尔泊肽比利拉鲁肽能导致更大的体重减轻。GLP-1受体激动剂和替尔泊肽是目前可用于治疗2型糖尿病或肥胖症的基于肠促胰岛素的药物。 3 基于肠促胰岛素的药物与心血管疾病心血管结局试验（CVOTs）研究了基于肠促胰岛素的药物在2型糖尿病人群以及患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的超重或肥胖人群中的效果（图2）图2：针对2型糖尿病患者（A 和 C）及患有超重或肥胖症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）人群（B）的心血管结局研究，所显示的个体研究（A 和 C）及荟萃分析（B）中主要不良心血管事件（MACE）降低的结果图中显示了风险比（与安慰剂相比，95% CI）。最近一项荟萃分析16的结果总结了所有针对2型糖尿病或超重/肥胖且已确诊ASCVD人群的心血管结局试验，包括主要终点（MACE）、MACE的各个组成部分（即致死性和非致死性心肌梗死或卒中以及心血管死亡）、全因死亡率以及因心力衰竭住院。 ASCVD: 动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD: 慢性肾脏病；MACE: 主要不良心血管事件；NR: 未报告在2型糖尿病患者中减少主要不良心血管事件美国食品和药物管理局（FDA）在2008年至2020年间要求进行CVOTs，以证明新型降糖药物的安全性。大多数CVOTs显示，在2型糖尿病患者中，主要不良心血管事件（MACE；包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡）显著减少，风险比（HRs）范围从0.88（95% CI 0.79-0.99；REWIND；度拉糖肽）到0.73（0.58-0.92；AMPLITUDE-O；艾菲格肽），表明相对风险降低了12%至27%（图2A）。ELIXA、EXSCEL（即，每周皮下注射艾塞那肽2mg）、PIONEER 6（口服司美格鲁肽）和FREEDOM CVOT试验未显示MACE的显著减少，可能是由于24小时内暴露不足（ELIXA试验）、EXSCEL试验中参与者停药比例高，以及PIONEER 6和FREEDOM CVOT试验中累积的MACE事件数量少。对2型糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂的CVOTs进行的系统评价和荟萃分析显示，MACE风险降低13-14%，心肌梗死风险降低10-14%，卒中风险降低13-17%，心血管死亡风险降低13-14%，全因死亡风险降低12%，因心力衰竭住院风险降低11-14%。最近和最全面的荟萃分析结果如图2B所示。基于性别以及基线时是否患有ASCVD的亚组中，相对风险降低相似。其中一些发现在真实世界研究中得到证实。替尔泊肽除显示出一些心血管安全性的初步证据外，还被发现在降低MACE方面不劣于度拉糖肽，这意味着优于假定的安慰剂。此外，最近发现司美格鲁肽能增加患有2型糖尿病和周围动脉疾病患者的无痛行走距离。在超重或肥胖且患有ASCVD的患者中减少MACE SELECT试验招募了体重指数（BMI）至少为27 kg/m²、已确诊心血管疾病但无2型糖尿病（HbA1c <6.5% [48 mmol/mol]）的患者。主要终点——MACE——降低了，HR为0.80（95% CI 0.72-0.90），这表明司美格鲁肽提供的心血管益处与其降糖效应是分离的。此外，因心力衰竭住院或紧急就医（降低18%）、全因死亡率（降低19%）、冠状动脉血运重建（降低23%）和肾脏复合终点（降低22%）的上限95% CI均低于1.0，但根据所使用的分层统计检验，不能认为具有显著性。 GLP-1受体激动剂对ASCVD益处的机制 GLP-1和GLP-1受体激动剂可改善空腹血糖和HbA1c，还可降低动脉粥样硬化性脂蛋白（即LDL胆固醇、VLDL胆固醇、甘油三酯和乳糜微粒）、炎症（例如，高敏C反应蛋白和白细胞介素-6）和体重。基于LEADER和REWIND试验的探索性中介分析表明，降低HbA1c和蛋白尿可能是心血管益处的潜在中介因素。此外，GLP-1和GLP-1受体激动剂在血管内引起多种效应，包括对内皮细胞和一氧化氮产生的影响（即血管舒张）；对单核细胞、巨噬细胞和泡沫细胞的影响（减少其炎性细胞因子的分泌）；对平滑肌细胞增殖的影响；以及通过降低基质金属蛋白酶活性（从而可能减少对封闭动脉粥样硬化斑块的纤维帽的消化），这可以解释对缺血性心血管事件的预防作用。 4 基于肠促胰岛素的药物与慢性肾脏病 2型糖尿病患者（基线时伴有或不伴有慢性肾脏病）的肾脏结局使用基于肠促胰岛素的药物的临床试验报告了有意义的肾脏结局改善。在伴有或不伴有慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病患者中，GLP-1受体激动剂（例如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽和艾菲格肽）以及GIP-GLP-1受体激动剂替尔泊肽减少了蛋白尿并减缓了估计肾小球滤过率（eGFR）的下降。由eGFR下降、肾衰竭和肾脏相关原因死亡（有时包括进展至大量蛋白尿）组成的主要肾脏结局降低了（图3）。在SUSTAIN-6试验中，与安慰剂相比，使用司美格鲁肽治疗的2型糖尿病患者更有可能缓解至肾脏疾病：改善全球结局（KDIGO）风险分类中较低的风险类别（HR 1.69, 95% CI 1.32-2.16），并且进展至更高KDIGO风险类别的可能性更低（HR 0.71, 0.59-0.86）。在2型糖尿病患者的临床试验的事后分析中，与活性对照药或胰岛素用于血糖控制相比，或与安慰剂相比，替尔泊肽持续降低蛋白尿并稳定eGFR。FLOW试验是一项在2型糖尿病和已确诊CKD的参与者中进行的专门肾脏结局试验。每周一次注射1mg司美格鲁肽治疗，与安慰剂相比，将复合主要结局（即eGFR下降≥50%、eGFR<15 mL/min/1.73 m²、透析或移植、或因肾脏疾病或心血管疾病死亡）的相对风险降低了24%（HR 0.76, 0.66-0.88）。此外，在验证性次要结局的分层检验中，与安慰剂相比，司美格鲁肽还显著降低了eGFR年下降率（斜率差异1.16 mL/min/1.73 m²，95% CI 0.86-1.47）、MACE（HR 0.82, 0.68-0.98）和全因死亡率（HR 0.80, 0.67-0.95）。关于复合肾脏终点的益处在系统分析和荟萃分析中得到了证实，包括上述临床研究。图3：GLP-1受体激动剂在2型糖尿病人群的心血管和肾脏结局试验中对复合肾脏结局的影响。图中显示了与安慰剂相比的风险比（HRs）、95%置信区间（CIs）以及表示与安慰剂治疗差异显著性的p值。 HR：风险比；NR：未报告超重或肥胖患者的肾脏结局 SELECT试验是一项在确诊为ASCVD的超重或肥胖患者中进行的、比较每周一次皮下注射司美格鲁肽（2.4mg）与安慰剂的CVOT，发现复合肾脏结局（即出现大量蛋白尿、eGFR下降≥50%、eGFR<15 mL/min/1.73 m²、透析或移植、或因肾脏疾病死亡）的相对风险降低了22%（HR 0.78, 95% CI 0.63-0.96）。由于SELECT试验中只有21%的参与者基线时eGFR低于60 mL/min/1.73 m²或尿白蛋白与肌酐比值至少为30 mg/g，这些数据表明GLP-1受体激动剂可以预防肥胖人群发生CKD。此外，在无2型糖尿病的肥胖和心力衰竭患者中，与安慰剂相比，替尔泊肽治疗52周与eGFR轻微增加以及伴随的蛋白尿减少相关。 GLP-1受体激动剂在CKD中的机制在对2型糖尿病中利拉鲁肽和司美格鲁肽CVOTs肾脏结局（即大量蛋白尿、血清肌酐倍增、eGFR<45 mL/min/1.73 m²或肾衰竭）的中介分析中，低血糖或低血压水平仅中度介导了这些益处的10-25%，表明这些GLP-1受体激动剂对肾脏有直接作用。此外，在选择性GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽和司美格鲁肽）或双重GIP-GLP-1受体激动剂（替尔泊肽）在伴有或不伴有CKD的2型糖尿病或肥胖研究人群的临床试验中，未观察到体重变化与eGFR之间的关系。因此，GLP-1受体激动剂通过其他机制对肾脏产生直接保护作用是可能的。GLP-1受体在肾脏中表达，主要表达于肾小球旁器的内皮细胞和血管平滑肌细胞。非肾脏固有细胞也可能促进CKD进展。巨噬细胞和T淋巴细胞是肾脏内炎症和纤维化的重要驱动因素。激活这些免疫细胞上的GLP-1受体可将其转化为炎症性较低或抗炎的表型。小鼠和大鼠模型表明，GLP-1受体激动剂抑制促炎通路（例如晚期糖基化终末产物受体和Toll样受体）的信号传导，可能涉及GLP-1在中枢神经系统的作用以及通过副交感和阿片通路传出活动的免疫调节。因此，GLP-1受体激动剂在伴有或不伴有糖尿病的小鼠和大鼠CKD模型中可减少肾脏炎症和纤维化。在2型糖尿病和CKD患者中，度拉糖肽降低了血液和尿液中的促纤维化生物标志物。在败血症小鼠模型中，利拉鲁肽减轻了肺损伤并降低了死亡率，这表明对严重疾病的抵抗力可能是改善总体生存率的另一个潜在机制联系，正如在FLOW试验中观察到的那样。 5 基于肠促胰岛素的药物用于肥胖症的体重减轻基于2型糖尿病患者在临床试验中的经验，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和司美格鲁肽（皮下注射）以及双重激动剂替尔泊肽已在超重（BMI 25.0-29.9 kg/m²）和肥胖（BMI≥30.0 kg/m²）人群中进行了研究。用于治疗超重或肥胖症的选择性GLP-1受体激动剂的剂量高于治疗2型糖尿病的剂量（例如，利拉鲁肽3 mg/天对比1.8 mg/天，司美格鲁肽2.4 mg/周对比1.0 mg/周）。替尔泊肽5、10和15 mg/周是批准用于治疗2型糖尿病、超重或肥胖症的剂量。如果停止使用基于肠促胰岛素的药物治疗，体重将以大约与治疗期间体重减轻速度相似的速度增加。体重减轻的程度在个体间差异很大，甚至有些参与者在接受最高剂量的替尔泊肽治疗时体重仍然增加。临床试验对每种研究药物的减重效果大小得出了一致的结果。在STEP-8试验中，每周司美格鲁肽2.4 mg比每日一次利拉鲁肽3.0 mg导致更大的体重减轻（减少15.8%对比6.4%）；在SURMOUNT-5试验中，替尔泊肽15 mg比司美格鲁肽2.4 mg导致显著更高的体重减轻（20.2%对比13.7%）。无2型糖尿病的超重或肥胖人群的体重减轻通常更明显，这可能是由于糖尿减少和热量损失减少。在腰围、收缩压和血清甘油三酯的降低方面也发现了类似的疗效差异，效应大小的差异反映了对利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽治疗反应的体重减轻差异。 6 基于肠促胰岛素的药物对肥胖相关病症的益处临床肥胖被定义为“由脂肪过多直接和特异性引起的全身性疾病”，“通过改变各种器官的功能而引起疾病，不仅限于参与代谢的器官”。过多的体脂——包括具有重要生理意义的内脏脂肪组织——因此可能导致糖尿病前期并进展为2型糖尿病、伴有纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、CKD、ASCVD、肥胖相关的射血分数保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）和有症状的膝骨关节炎。对于大多数这些病症，体重减轻5-15%即可实现症状改善。图4：GLP-1受体激动剂和GIP-GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽在2型糖尿病或肥胖症患者进展为2型糖尿病利拉鲁肽、司美格鲁肽（皮下注射）和替尔泊肽已显示出减缓从糖尿病前期进展为2型糖尿病的潜力，与安慰剂相比，风险降低66-93%。在洗脱期（12-28周）后，效果至少部分维持。肥胖相关的心力衰竭射血分数保留的心力衰竭（即舒张期心室充盈受损）与肥胖密切相关。直到最近，还没有特定的治疗方法可用。已对司美格鲁肽（在伴有或不伴有2型糖尿病的肥胖患者中）和替尔泊肽（在非糖尿病患者中）进行了临床试验。司美格鲁肽试验的共同主要终点是堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS；评估与心力衰竭相关的身体和/或功能）的变化和体重的减轻。SUMMIT试验评估了104周内心血管死亡或心力衰竭恶化事件的时间以及从基线到52周KCCQ-CSS的变化。其他结局是6分钟步行测试和体重的变化。描述了KCCQ-CSS的改善和体重的减轻。两种药物组的6分钟步行距离改善均优于安慰剂组。更重要的是，对两项司美格鲁肽试验的预设汇总分析显示，首次心力衰竭事件（即需要住院或紧急就医的事件）发生时间减少（HR 0.27, 95% CI 0.12-0.56）。同样，SUMMIT试验（针对替尔泊肽）显示，104周内心血管死亡或心力衰竭恶化事件的时间减少（HR 0.62, 0.41-0.95），表明各种临床相关参数得到改善。代谢功能障碍相关脂肪性肝病 MASLD是肥胖的常见并发症，可进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。已发表了关于利拉鲁肽（1.8 mg/天）、每日注射司美格鲁肽（0.1-0.4 mg/天；皮下注射）和替尔泊肽（5-15 mg/周）的研究。特别关注预防纤维化进展和潜在的纤维化消退。所有三项研究的主要结局是脂肪性肝病的消退而不伴纤维化恶化，并且注意到了改善。在纤维化阶段恶化的较少数参与者中，司美格鲁肽显示出纤维化阶段改善的趋势，而替尔泊肽导致纤维化改善至少一个阶段的参与者比例增加。最近的一项研究报告称，在治疗72周后，司美格鲁肽对MASLD消退而不伴纤维化恶化有显著效果，并且对纤维化改善而不伴MASLD恶化也有显著效果。基于这些结果，司美格鲁肽已被批准用于治疗MASLD。同样，已宣布将申请批准替尔泊肽用于治疗MASLD。因此，基于肠促胰岛素的药物可能很快可用于治疗MASLD，补充resmetirom作为美国和欧洲唯一获批的药物。阻塞性睡眠呼吸暂停 OSAS的风险随着肥胖程度的增加而增加，其成功治疗需要大幅减轻体重。利拉鲁肽（3 mg/天）在治疗32周期间减少了呼吸不足和呼吸暂停事件。替尔泊肽减少了呼吸不足和/或呼吸暂停事件，无论是否使用气道正压通气治疗（PAPT）；在使用PAPT的50.2%人群和未使用PAPT的42.2%人群中，呼吸暂停-低通气指数降至不再需要PAPT治疗OSAS的范围。美国FDA已批准OSAS作为替尔泊肽的新适应症。膝骨关节炎已证明司美格鲁肽（2.4 mg/周）可改善中度膝骨关节炎的相关症状并减轻体重。 7 当前关注的安全性和耐受性问题已发现视神经和视网膜疾病与强效GLP-1受体激动剂（即司美格鲁肽）和双重激动剂替尔泊肽的使用相关，例如非动脉炎性缺血性视神经病变、视乳头水肿、黄斑水肿、视网膜脱离、视网膜出血、视网膜裂孔、玻璃体脱离和玻璃体出血。尽管其他研究尚未证实这种关联，但一小部分使用强效基于肠促胰岛素的药物治疗的2型糖尿病患者可能受到影响（约0.05%，超过2年）。这种关联是否与司美格鲁肽或替尔泊肽的强效降糖能力有关，可能导致适应高血糖后神经或视网膜组织葡萄糖供应减少，目前尚不清楚，这些研究的设计并非用于回答这个问题。由于GLP-1受体激动剂和双重激动剂替尔泊肽支持大幅减轻体重，包括减少瘦体重（其中约50%是骨骼肌），因此引发了关于肌肉减少症和相关功能受损的担忧。在开始此类治疗前已患有肌肉减少症的老年人可能面临特别风险。担忧主要基于对使用基于肠促胰岛素的减重药物观察到的肌肉质量数值减少的推断。我们不知道有任何关于使用基于肠促胰岛素的药物引起的功能损害（例如，无法从坐姿站起）的系统评估。此外，在体重显著减轻（例如，体重减轻15%）后，肌肉质量适当减少是否在功能上合适，尚不清楚。此外，虽然基于肠促胰岛素的药物在数值上减少了肌肉质量，但它们也可能通过减少肌肉内脂肪浸润来改善肌肉质量，正如替尔泊肽所显示的那样。在确定药物治疗期间保存肌肉质量措施的重要性之前，还需要进一步研究，目前风险可以估计，并且正在开发策略来解决这一问题。 8 已确立的GLP-1受体激动剂的新适应症神经退行性疾病和物质使用障碍基于最近的探索性研究，GLP-1受体激动剂和替尔泊肽似乎可能有新的应用领域。GLP-1参与认知脑功能和学习，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可干扰2型糖尿病患者的认知能力下降。因此，已在动物模型和临床试验中探索了其在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病痴呆和帕金森病）中的治疗作用。最近的一项荟萃分析报告称，GLP-1受体激动剂可显著降低全因痴呆的发生率，但SGLT2抑制剂则不能，对于阿尔茨海默病或血管性痴呆形式无显著差异。然而，一项专门的前瞻性研究（即EVOKE研究，NCT04777396）发现，司美格鲁肽治疗与安慰剂在疾病进展方面无显著差异。三项临床试验一致描述了在帕金森病患者中使用短效GLP-1受体激动剂艾塞那肽和利司那肽可减缓运动功能下降；然而，一项使用每周一次艾塞那肽的研究和另一项关于NLY01（一种脑渗透性聚乙二醇化艾塞那肽）的最新试验并未证实这种减缓。关于其他神经退行性疾病（例如亨廷顿病）的信息不太明确。由于GLP-1与参与食物摄入的稳态和享乐调节的大脑区域中的神经元相互作用，中枢神经系统中合成的GLP-1以及外周给药的GLP-1受体激动剂在干预物质使用障碍中的作用已成为近年来的研究重点。关于GLP-1和GLP-1受体激动剂在诱导或维持尼古丁使用戒断方面的作用报道了不同的结果，但GLP-1受体激动剂艾塞那肽（每周一次给药）使戒断率提高了70%。关于酒精使用的结果也从对大量饮酒日无显著总体影响（除了BMI大于30 kg/m²的亚组使用每周一次艾塞那肽）到度拉糖肽使酒精消耗量减少29%，以及多种GLP-1受体激动剂降低酒精中毒率不等。最近一项使用每周一次司美格鲁肽的临床试验显示，与安慰剂相比，大量饮酒日减少，但平均每日饮酒量、饮酒天数或每周酒精渴求没有变化。对于阿片类药物依赖，艾塞那肽减少了啮齿类动物对羟考酮而非吗啡的摄入，利拉鲁肽减少了海洛因的摄入，表明对阿片类药物类型存在异质性。一项基于电子健康记录数据库的观察性研究发现，与其他降糖药物类别相比，司美格鲁肽使阿片类药物过量风险降低了42-68%。尽管动物研究表明GLP-1受体激动剂可干扰可卡因自我给药，但一项短期艾塞那肽给药的临床试验并未证实这一点。在神经退行性疾病和物质滥用障碍领域正在进行各种临床试验，以可能支持GLP-1受体激动剂用于此类病症。表基于GLP-1的改良药物治疗T2DM、肥胖症及其并发症的临床试验现状 9 下一代基于肠促胰岛素的药物：便于使用或提高疗效在过去的10-15年中，基于肠促胰岛素的药物库大大增加。一个研究重点是开发小分子、易于从胃肠道吸收的口服疗法，以激活GLP-1和其他受体。另一个重点是开发能够特异性与多个受体相互作用的肽。替尔泊肽是当前唯一获批的此类药物。口服小分子GLP-1受体激动剂小分子、口服生物可利用的合成非肽类GLP-1受体激动剂可以提供有效的药物治疗，作为基于肽的GLP-1受体激动剂的替代方案，无需注射。Orforglipron就是这样一种分子（表）。Orforglipron的疗效和安全性已在超重或肥胖人群以及早期2型糖尿病患者的3期临床试验中进行了研究。在超重或肥胖且至少有一种体重相关共存疾病但无2型糖尿病的成年人中，第72周时，orforglipron 36 mg/天与安慰剂相比，体重最大减轻11.2%。Orforglipron正在3期ATTAIN计划中作为肥胖症的潜在治疗方法进行进一步研究。ATTAIN-2研究报告称，与安慰剂相比，体重减轻高达7.1%（95% CI 6.1-8.2）。在2型糖尿病患者中，orforglipron对HbA1c的最大降低为1.1%（0.8-1.3）或12（9-14）mmol/mol（36 mg/天，安慰剂校正后），同时体重较基线减轻高达5.9%（4.4-7.4）。通过延长剂量递增期（最多20周），胃肠道耐受性较之前的2期试验有所改善，但仍然较高（恶心高达12%[对比2期高达28%]，呕吐高达14%[对比高达36%]，因不良事件停药率高达8%[对比高达19%]）。Orforglipron还将在ACHIEVE计划中作为2型糖尿病的新疗法进行研究。其他小分子口服GLP-1受体激动剂（例如lotiglipron和danuglipron）的开发因肝毒性而停止。偏向性GLP-1受体激动作用：优先刺激cAMP生成而非β-抑制蛋白招募理论上，偏向性激动应防止配体结合后受体内化，从而保留更多可用于进一步刺激的GLP-1受体在细胞表面。总体而言，这种方法旨在引发更大和更持久的反应，从而产生比非偏向性激动剂更大的效应大小。已报道了偏向性GLP-1受体激动剂ecnoglutide的临床结果。这些结果表明，在2型糖尿病患者中，HbA1c降低略多于度拉糖肽（选择性GLP-1受体激动剂），体重减轻更多（比度拉糖肽多3%）；在肥胖症患者中，体重减轻比安慰剂治疗多13.3%。然而，考虑到已获批的GLP-1受体激动剂之间效应大小的既定变异性，ecnoglutide是否比所谓的非偏向性化合物带来实质性的更大疗效，尚不清楚。双重胰高血糖素-GLP-1受体激动剂在人类概念验证研究中，GLP-1和胰高血糖素的共同给药显示出优于单独使用GLP-1受体激动剂的益处，包括进一步减少食物摄入、增加能量消耗、增加肝脏脂肪酸氧化、减少肝脏脂质积累和改善线粒体功能，且不损害血糖控制。 Survodutide是一种双重胰高血糖素-GLP-1受体激动剂。在一项针对2型糖尿病患者的2期试验中，治疗16周后，高达每周2.7mg剂量的survodutide使HbA1c降低高达1.6%（95% CI 1.3-1.8）或17 mmol/mol（14-20），而司美格鲁肽（每周1mg）降低1.5%（16 mmol/mol）；见表。Survodutide的体重减轻（高达7.7%）大于司美格鲁肽（5.3%）或安慰剂（0.9%）。经历恶心（高达46%）、呕吐（高达26%）或停药（高达30%）的风险高于司美格鲁肽（恶心9%，呕吐2%，因不良事件停药5%）或安慰剂（恶心12%，呕吐4%，因不良事件停药4%）。在研究期间未达到新的体重减轻平台期。Survodutide（3.6mg和6mg每周一次）目前正在进行作为肥胖症治疗的3期试验（SYNCHRONIZE计划；NCT06066515和NCT06077864），并且一项在伴有或不伴有糖尿病的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和肝纤维化成人中的2期研究已发表。 Mazdutide是另一种每周一次的双重胰高血糖素-GLP-1受体激动剂，主要在中国人群中进行研究。在一项针对2型糖尿病患者的2期试验中，治疗20周后，mazdutide（高达每周6mg）使HbA1c数值上降低更多（高达1.7%[19 mmol/mol]），而选择性GLP-1受体激动剂度拉糖肽使HbA1c降低1.4%（15 mmol/mol）。所有剂量mazdutide（即3-6 mg/周）的体重减轻均多于度拉糖肽。与中国超重或肥胖成年人的先前2期试验相似，最近的一项3期试验（GLORY）描述了对超重或肥胖中国成人进行48周治疗（6 mg/周mazdutide）后体重减轻了14.0%（对比安慰剂组增加了0.3%）。使用mazdutide治疗，51%的参与者经历了恶心，43%经历了呕吐，但因不良事件停药率较低（2%；表）。一项3期计划（DREAMS）目前正在评估mazdutide（4mg和6mg每周一次）作为中国人群2型糖尿病的治疗方法。因此，胰高血糖素-GLP-1受体共激动剂有望比选择性GLP-1受体激动剂带来更大的体重减轻，并且不会损害2型糖尿病患者的降糖效果。胰淀素-GLP-1受体固定组合或单分子双重激动剂胰淀素与胰岛素一起由胰腺β细胞响应食物摄入而共同分泌，可延迟胃排空、抑制胰高血糖素分泌、改善血糖、增加饱腹感并减少食物摄入，且不降低能量消耗，其作用模式与GLP-1不同。Cagrilintide（每周一次皮下给药）是一种长效胰淀素类似物和胰淀素受体激动剂。 Cagrilintide已作为一种固定剂量组合（与选择性GLP-1受体激动剂司美格鲁肽联用，即CagriSema）被研究用于治疗超重或肥胖以及2型糖尿病。在一项针对2型糖尿病患者的3期试验中，cagrilintide-司美格鲁肽（cagrilintide和司美格鲁肽各2.4 mg/周）使HbA1c降低了1.4%（95% CI 1.2-1.6）或15 mmol/mol（13-17），体重减轻了10.4%（9.5-11.2；安慰剂校正后）。在超重或肥胖成人中，cagrilintide-司美格鲁肽使体重减轻了17.3%（安慰剂校正后），并改善了腰围、血压和身体功能评分。该药物组合的效果大于任一单药的效果，但小于两种药物效果之和。胃肠道不良事件在CagriSema组中略高于司美格鲁肽单药组。REDEFINE-3试验将评估cagrilintide-司美格鲁肽对伴有2型糖尿病和已有心血管疾病的超重或肥胖患者心血管事件的影响。 Amycretin是一种新型的单分子双重胰淀素-GLP-1受体激动剂，可皮下或口服给药，并已在超重或肥胖人群中进行研究。在一项为期36周的1b/2a期试验中，amycretin（每周一次皮下给药）剂量依赖性地使体重减轻高达23.2%（95% CI 15.6-30.8；60 mg/周），与基线相比（安慰剂校正后）。在一项1期试验中，口服amycretin（每日两次，每次50mg片剂）在12周后使体重减轻高达11.8%（9.0-14.6；安慰剂校正后）。报告恶心或呕吐的比例以及皮下给amycretin的停药率很高，但口服amycretin则不然。三重GIP-GLP-1-胰高血糖素受体激动剂使用三重激动剂retatrutide的临床前研究显示，与替尔泊肽相比，体重减轻和血浆葡萄糖浓度降低更多。Retatrutide正处于每周一次给药的临床开发中（表），用于肥胖、2型糖尿病和MASLD患者。在针对超重或肥胖（BMI≥30 kg/m²）或BMI至少为27 kg/m²且伴有至少一种体重相关疾病的患者的retatrutide 2期试验中，第48周时，retatrutide（12 mg每周一次）组的平均体重减轻高达24.2%（95% CI 21.8-28.6），而安慰剂组为2.1%（0.7-3.5）。在一项针对2型糖尿病患者的retatrutide 2期试验中，retatrutide（剂量高达12mg/周）治疗36周使HbA1c降低高达2.2%（SEM 0.1）或24 mmol/mol（SEM 1），而度拉糖肽1.5mg组降低1.4%（SEM 0.1）或15 mmol/mol（SEM 1），安慰剂组降低0.3%（SEM 0.2）或3 mmol/mol（SEM 3）。还观察到剂量依赖性的体重减轻，高达16.9%（SEM 1.3%）（安慰剂组为3%[SEM 1]，度拉糖肽1.5mg/周组为2%[SEM 1]）。轻度至中度胃肠道副作用的发生率与选择性GLP-1受体激动剂度拉糖肽相似。然而，使用retatrutide的参与者中因不良事件导致治疗中止的比例高达17%，而度拉糖肽组为2%，安慰剂组为4%。目前，retatrutide在超重或肥胖以及2型糖尿病患者中的有效性和安全性正在一项3期试验计划（TRIUMPH）中进行评估。 GLP-1受体激动剂-GIP受体拮抗剂组合尽管诸如替尔泊肽等药物被设计为同时刺激GIP和GLP-1受体，但最近的研究表明，将GLP-1受体激动剂与拮抗性GIP受体抗体结合可能提供额外的代谢益处。在一项针对肥胖（伴或不伴2型糖尿病）患者的2期试验中，参与者每4周接受一次maridebart cafraglutide，持续52周，体重减轻高达16.2%（95% CI 13.5-18.9），而安慰剂组减轻1.7%。此外，在2型糖尿病队列中，HbA1c降低高达1.5%（1.0-1.9），而安慰剂组增加0.1%。报告恶心（高达87%）或呕吐（高达92%）的参与者比例很高，但通过较慢的剂量递增有所改善，并且高达29%的参与者因不良事件停止药物治疗。GIP受体激动和拮抗对体重的相似作用可以通过它们不同的靶点通路来解释：GIP受体激动剂作用于GABA能神经元，导致食物（能量）摄入减少，而GABA能神经元中的GIP受体敲除使人们对GLP-1受体激动剂诱导的体重减轻敏感。总之，针对具有治疗潜力的胃肠胰肽激素受体的双重和三重激动剂有望在血糖控制和体重减轻方面带来更大的效果。然而，在现阶段，与选择性GLP-1受体激动剂相比，这些药物具有更高的（主要是胃肠道）不良事件负担，需要优化剂量递增方案并诱导对此类副作用的耐受性，或者，在选择适当剂量时，避免不必要的恶心和呕吐。 9 结语基于肠促胰岛素的药物已在2型糖尿病和肥胖症的治疗中确立了稳固的地位。有强有力的证据表明它们对2型糖尿病或肥胖症患者具有心血管益处，并且对2型糖尿病和CKD患者具有保护肾功能和预防肾衰竭或心血管死亡的作用。在临床肥胖谱系中，密切相关的病症，包括进展为2型糖尿病、MASLD、射血分数保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停和膝骨关节炎，在症状缓解和预后改善方面受益。此外，基于肠促胰岛素的药物正在评估用于治疗神经退行性疾病和物质使用障碍，目前正在研究中。建立在现有基于肠促胰岛素的药物基础上的下一代药物可能提供更高的代谢疗效，但需要进行大规模的3期试验来确定其临床益处、安全性和耐受性。更广泛的使用，加上未来仿制药的可用性，应能降低当前限制许多可能受益于快速涌现的基于肠促胰岛素疗法组合的人们获得治疗的成本。参考文献：Nauck MA, Tuttle KR, Tschöp MH, Blüher M. Glucagon-like receptor agonists and next-generation incretin-based medications: metabolic, cardiovascular, and renal benefits. Lancet. Published online January 14, 2026. doi:10.1016/S0140-6736(25)02105-1 整理：林焱然编校：周厚安审核：沈衡一声明：减肥之声，用科学和数据的方法分享减肥相关知识和内容。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅供了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，若有减肥诊疗需求请到正规医疗机构就医。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。合作联系邮箱：jianfeizhisheng@163.com，或加“减肥之声客服微信”：JFZSKFWX

2026-01-02

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2025年十大最受欢迎的 Drug Hunter案例研究：口服大环卓尔不群，PK工程设计核心原则崭露头角！

点击上方蓝字关注我们早研早知道 2025年截至12月底，FDA 批准了 44 种新药，相比于2024年的50种略有下降，但这仍是药物发现和开发值得注意的一年。近日（Dec. 30），Drug Hunter 也撰文回顾了其2025年年度最受欢迎的 “十大案例研究”。这些案例来自 Drug Hunter 讲述的一件件药物发现故事，除了突破性药物获批以外，一大波创新药物也进入了后期临床开发阶段。这些案例展示了筛选技术、结构生物学和药物化学等方面的进步，以及如何通过小分子和新的模式拓展可药物蛋白质组的范围乃至更广的领域。在阅读量最大的案例研究中，近期获批药物占据重要位置，包括新一代三联组合型 CFTR 调节剂 Alyftrek、首创 DPP1 抑制剂 Brinsupri、以及近几十年来首个具有全新作用机制的精神分裂症治疗药物 CobenfyTM。多个处于后期临床阶段和新型临床研究项目，包括泛-RAS 抑制剂 Daraxonrasib (RMC-6236）、口服 IL-23R 阻断剂 Icotrokinra、口服 GLP-1R 激动剂 Orforglipron 和 Naperiglipron、OX2R 激动剂 Alixorexton、口服 PD-L1大环肽 BMS-986238、以及BTK 降解剂 Bexobrutideg，等。这些对 2025 年的药物研发格局产生重大影响。这些案例研究为整个行业提供了可借鉴的策略、方法和经验教训。他山之石，可以攻玉。读原文，文末点击“阅读原文”，往期相关推荐更有早研早聊相关的分享。 PART 01 口服大环·PK设计 1.1、口服大环卓尔不群 2025年，大环化合物卓尔不群，迎来高光时刻。这里年度备受推崇的 TOP 10 案例中，口服大环就占了 5 例。整个曾将被视为小众的“超越5规则” (bRo5）的药物实体，如今已发展为一种有意为之且颇具威势的“破局之策”。口服大环综合了生物制剂般的靶点结合特点与小分子药物的给药优势，正在重塑小分子药物的可成药靶点空间。这一趋势发展的驱动力在于大环化合物能够应对传统小分子难以克服的挑战，如大而浅、或高度动态的蛋白质表面（如 PD-L1、RAS、IL-23R、CFTR、OX2R）。此外，该领域已打破长期以来对肽类大环化合物固有的观念，即期难以口服吸收，这非常引入瞩目。此外，构象工程方面的创新、对变色龙特性的理解、非标准氨基酸的掺入、脂化以及制剂策略的发展，使得口服大环药物变得行之有效。此外，生物催化作为一种颇具吸引力的策略，通过减少步骤数量、提高立体选择性以及实现肽类大环化合物更经济、更环保的生产，也逐渐崭露头角。 1.2、PK工程为核心设计原则创新的药代动力学（PK）设计成为药物研发成功的关键驱动力。在领先的项目研发中，这些策略充分体现了通过药物设计改善药代动力学特性，如半衰期、暴漏量、和组织分布。如：（1）氘代药物Deutivacaftor中的策略性氘代，提高了代谢稳定性，并延长了半衰期，支持了新一代 CFTR 调节剂组合的每日一次给药。（2）在Vanzacaftor 中引入不寻常的双螺环环丙基-环丙基基序，降低了氧化代谢风险。（3）通过增加分子的分子内最小最大距离（SMID）来限制 PXR 激活，从而降低 CYP 诱导，从细微结构特征上影响全身药物相互作用。（4）通过引入人血清蛋白（HSA）结合基序，如 BMS-986238，可以显著延长口服大环肽的全身暴露时间，从而延长半衰期。（5）在 Brensocatib中，一种具有精心调节的恰倒到好处的“金发姑娘”反应活性的可逆共价氨基乙腈弹头，通过与催化 Cys234 形成可逆加合物而实现对 DPP1 的持续且可控的抑制，同时降低了非特异性硫醇反应性。（6）在设计高分子量的 BTK 降解剂 Bexobrutideg时，通过设计中氢键供体的分子内屏蔽，增强渗透性，从而实现了对中枢神经系统的有效渗透，展示了构象控制可克服基于机构的经典暴漏限制。 PART 02 十大·案例 2.1、口服大环肽 PD-L1 抑制剂 BMS-986238：BMS 通过引入 HSA 结合尾部，挽救了口服大环肽 PD-L1 抑制剂。该口服大环肽药物为如何通过精心设计来改善大环肽的药代动力学特性提供了一个鲜明的案例。BMS-986238 是一种源自 BMS 与 PeptiDream 长期合作的第二代口服大环肽 PD-L1 抑制剂。(文末见往期分享发现之旅）该分子由早期的大环 PD-L1 抑制剂演变而来，并经过专门设计以解决其前体药物临床可行性的药代动力学问题。尽管该项目早期的大环化合物具有皮摩尔级的 PD-L1亲和力，但它们存在快速清除和短半衰期的问题。为了克服这一局限性，BMS-986238 的设计中加入了由 18 个碳原子的脂肪酸 HSA（人血清白蛋白）组成的结合物，通过一个 11-醚 PEG（聚乙二醇）间隔连接，这极大地延长了在大鼠和猴子体内的半衰期。 2.2、口服大环肽 IL-23R 拮抗剂口服 IL-23R 拮抗剂 Icotrokinra 在临床 III期银屑病实验中显示优于 Deucravacitinib。 Icotrokinra 是一种大环肽能够实现类似抗体效果的绝佳范例。该药物是一种具有开创性的、口服可吸收的大环肽，能够与 IL-23R结合，而 IL-23R 是导致银屑病及其他自身免疫性疾病炎症的关键因素。这是由普Protagonist 制药公司和杨森公司合作研发的成果。通过计算设计、噬菌体展示和肽药物化学相结合的方式发现，这个约 1.9 千道尔顿的大环肽被设计成含有非典型氨基酸，并具有独特的二硫键，从而实现了pM 的 IL-23R 亲和力和强大的抗蛋白水解能力。临床结果令人瞩目。在最近针对中重度斑块型银屑病的 3 期临床试验中，每日一次的给药在皮肤清除率和临床反应率方面均优于已获批的 TYK2 抑制剂德克鲁瓦卡替尼，同时其安全性也更为良好。目前正在进行的试验正在直接将伊科特罗克林拉与针对 IL-23 的单克隆抗体乌斯特克尼姆巴进行对比研究，这标志着首次开展的一项评估口服疗法与注射型生物制剂在斑块型银屑病治疗中的直接对比试验。 2.3、新一代小分子 CFTR 调节剂该药物于 2024年12月获 FDA 批准上市，是一种三联药物疗法，每日一次口服给药，新一代 CFTR 调节剂组合，用于治疗患有囊性纤维化的 6 岁以上患者。这些患者至少携带一个 F508del 突变或对调节剂疗法有反应的其它 CFTR 变异体。除了其临床影响之外，该药物还体现了卓越的药物化学创新：（1）通过deutivacaftor策略性氘化来提高代谢稳定性；（2）通过vanzacaftor创新的大环化设计实现每日一次给药（3）vanzacaftor融入了一个罕见的双螺旋环丙基-环丙基基序，该基序可降低代谢氧化风险，同时减少 CYP 诱导和 PXR 激活。该药物也是维特克斯公司获得 FDA 批准的第五种 CFTR 调节剂产品，反映了近二十年来对 CFTR 正确剂和增强剂的迭代优化。该公司继续在临床开发中推进新的调节剂，并通过广泛的专利活动来推进，其长期目标是为所有患有囊性纤维化的患者提供有效的治疗方法。 2.4、泛-RAS 分子胶 RMC-6238 是一种突破性的泛-RAS 突变体三元复合分子胶抑制剂，详见文末往期相关分享其发现之旅。 Revolution Medicines 仍在不断拓展针对 RAS 的靶向治疗领域，推出daraxonrasib，这是一种口服、非共价、泛 RAS（ON）抑制剂，能够对抗由传统上“难以药物化”的 RAS 突变体（包括 G12V/D/A/S、G13X 和 Q61X）驱动的肿瘤。与 Revolution Medicines 平台上的其他大环化合物类似，该药物源自天然产物Sanglifehrin，并通过招募环蛋白 A 起到分子黏合剂的作用。由此产生的daraxonrasib与 CypA 的复合物会与 RAS 结合形成三元复合物，从空间上遮蔽 RAF 结合位点，阻止 KRAS、NRAS 和 HRAS 的磷酸化及下游 MAPK 信号传导。尽管该分子符合超越“五定律”的特征（分子量 811 道尔顿；logP 值 4.5），但其仍能实现良好的口服吸收，并甚至能渗透到大脑中。2025 年，该药物成为首批获得专员国家优先凭证的九种药物之一，获得了仅需一到两个月的快速 NDA 审查窗口。FDA还于 6 月授予该分子突破性疗法认定，并于 10 月授予其孤儿药认定，突显了其在治疗选择有限的疾病方面的潜力。基于早期临床数据的良好表现，该药物现已启动了多项 3 期临床试验，包括针对转移性和可切除的胰腺导管腺癌的试验，以及与非小细胞肺癌标准治疗方案进行直接对比的研究。 2.5、同类最佳的食欲素激动剂该药物时一种效力极强、口服生物利用度高的 OX2R（奥西尼克 2 受体）激动剂，具有极高的选择性（超过 5000 倍于 OX1R），旨在帮助患有嗜睡症及相关过度嗜睡症患者恢复清醒状态。其化学结构和研发历程为合理设计中枢神经系统活性大环化合物提供了极具说服力的案例研究，利用构象预先组织来模拟神经肽信号传导。凭借早期临床数据的强大优势以及与奥维普雷顿相比具有独特的每日一次的用药特点，阿尔克尔梅斯公司将其定位为一种潜在的顶级候选药物。除了疗效和安全性之外，该公司还在纳入生活质量指标和功能结果，以进一步凸显其治疗方案的独特性。 2.6、开创性口服非肽类 GLP-1R 激动剂，用于减肥 2025 年对于 GLP-1 研发而言是具有里程碑意义的一年，占该领域所有临床试验活动的 16.4%。自司美格鲁肽获得 FDA批准以来，口服小分子 GLP-1R 激动剂的发展势头迅猛，为注射用肠促胰岛素类似物提供了一种无需肽结构的替代方案。奥福格列龙是临床开发中最先进的口服小分子 GLP-1R 激动剂，目前正通过 3 期临床试验推进，用于治疗肥胖症和 2 型糖尿病。这种潜在的首创非肽类 GLP-1R 激动剂最初由日立制药通过高通量筛选（HTS）发现，随后由礼来公司在全球范围内获得授权。2025 年 4 月，礼来公司宣布了 ACHIEVE-1 3 期临床试验（NCT05971940）在 2 型糖尿病患者中的阳性初步结果。尽管其分子量为 883 道尔顿，具有 15 个氢键受体、138 Å²的TPSA，以及 8 个环系统，但奥福格列龙打破了“5规则”的假设。它无需口服司美格鲁肽所需的配方限制，就能实现良好的口服生物利用度。如果获得批准，奥福格列龙有望成为 GLP-1 市场的主要增长驱动力，GlobalData 预测到 2031 年全球销售额将达到约 140 亿美元（基于共识）。礼来公司预计将于 2025 年底提交有关体重管理产品的监管审批申请，随后在 2026 年提交有关 2 型糖尿病产品的申请。 2.7、礼来新一代口服 GLP-1 激动剂礼来公司并未止步于奥格列波林这一药物，而是正在研发一种新一代的口服非肽类 GLP-1 受体激动剂——Naperiglipron。该药物目前正处于针对 2 型糖尿病和肥胖症的 2 期临床试验阶段。其结构在 2025 年提交的美国药品命名申请中被悄然公布，其结构框架与辉瑞公司已停用的 GLP-1 研究候选药物lotiglipron、danuglipron颇为相似，这两款药物均因药物诱发肝损伤（DILI）问题而被终止研发。礼来公司最初启动了该药物的三个中期临床试验；其中两个在 2025 年因战略原因而停止，而针对肥胖症的第三项试验（NCT06683508）仍在进行中。药物化学家们正密切关注这些结构上的改进是否能让其避免其同类药物的安全隐患，同时在口服 GLP-1 治疗中实现高疗效。 2.8、首个获批用于支气管扩张的DPP1抑制剂 2025 年 8 月，FDA 批准了Brensocatib，这是首个口服、可逆、共价的小分子 DPP1（二肽基肽酶 1）抑制剂，也是首个针对非囊性纤维化支气管扩张症的疾病修正疗法，仅在美国就影响了数十万患者。该药物最初由阿斯利康公司发现，并于 2016 年被英斯默公司收购。其替在靶向中性粒细胞驱动的炎症方面取得了重大进展，同时避免了免疫抑制和剂量限制性毒性。该药物是经过精心设计的，能够在中性粒细胞成熟过程中部分抑制 DPP1，从而减少中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的下游激活，而不完全抑制宿主防御机制。其精细的可逆共价结合策略使其与早期的不可逆 DPP1 抑制剂有显著区别，这些早期的不可逆抑制剂因安全性问题而受到限制。 2.9、数年来FDA批准首个具有新作用机制的精神分裂症治疗药物 2024 年秋季，Cobenfy™ 成为头条新闻，它是 30 多年来首个获得 FDA批准的具有全新作用机制的精神分裂症治疗药物。该疗法将选择性作用于 M1/M4 受体的毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂 xanomeline 与仅作用于外周的泛毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂氯化曲司氯铵相结合，以抵消外周激动作用的副作用，同时保留中枢神经系统活性。 Xanomeline 起源于从槟榔碱衍生的用于治疗阿尔茨海默病的 M1 激动剂项目，其具有独特的 1，2，5-噻二唑骨架和己氧基侧链，可偏向于 M1/M4 受体的信号传导，同时限制 M2/M3 受体的激活。 Cobenfy™ 展示了传统药理学与现代结构生物学如何协同作用，以释放传统化学类型的巨大潜力。 2.10、一种潜在的同类最佳的高效 CNS活性 BTK 降解剂由于布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的支架功能以及肿瘤学中出现的“激酶死”耐药突变体，靶向蛋白降解已成为 BTK 领域颇具吸引力的策略。 Bexobrutideg是一种口服生物利用度良好的异双功能 CRBN 介导的 BTK 降解剂，最近已进入复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（r/r CLL）的 2 期临床试验。该药物采用了一种新型的 CRBN 配体，以避免使用基于免疫调节剂（IMiD）的配体时常见的 IKZF1/3 降解活性。尽管其分子量超过 800 道尔顿且口服生物利用度稍低，但其在临床前研究和患者中均表现出令人印象深刻的中枢神经系统（CNS）渗透性，这在一定程度上归因于分子内多个氢键供体的屏蔽作用。往期相关回顾推荐扒一扒礼来口服小分子GLP-1 激动剂 Orforglipron 的制备和其它化学型激动剂 2025-04-20 JMC：Revelution Medicines首次披露RMC-6236的发现之旅，一种强效、口服、泛RAS(ON)非共价抑制剂 2025-03-10 FDA 获批新药汇总【2025】 2025-12-29 Drug Hunter高亮点评：2024年度分子 2025-12-22 OPRD：Chugai Pharma 公布大环肽 LUNA18 的液相工艺的开发与放大 2025-11-18 PD-L1环肽抑制剂BMS-986189的发现、早期SPPS中的挑战、以及产业化工艺研发 2024-05-06 参考文献：信息源自 Drug Hunter，点击“阅读原文”可直达原文地址

2025-12-23

·知乎专栏

【医药行业盘点】2025年五大临床关键进展

原文出处：Big生物创新社；老狼略有删改原文链接：2025年对于生物制药行业来说仍然是充满挑战但又不乏曙光的一年。面对盈利目标落空、融资成本飙升和监管不确定性加剧带来的重重困难，药企管线的含金量仍在持续上升，各新型疗法进入收获期，凭借对颠覆性技术的持续探索，各家药企仍在致力将创新疗法更好更快地推向市场。本文将回顾今年最具意义的5项临床试验关键进展，探讨其对公司和行业的广泛影响。01 uniQure亨廷顿病疗法疾病延缓75%，30余年无药困局迎希望亨廷顿病（Huntington's Disease，HD）是一种致命的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由HTT基因第1号外显子CAG重复序列异常扩增引起，导致突变亨廷顿蛋白（mHTT）毒性累积。患者通常在30-50岁发病，表现为不自主舞蹈样运动、认知衰退和精神症状，病程10-25年，最终因吞咽困难、肺部感染或心衰离世。目前无药可医，现有药物只能部分缓解运动症状，无法延缓或逆转疾病进程。目前市面上仅有丁苯那嗪及其升级版氘丁苯那嗪两款症状缓解药物，治标不治本。此前，罗氏和lonis合作开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法tominersen曾一度被寄予厚望，但因疗效不佳，其Ⅲ期临床试验GENERATION HD1于今年3月终止。当下市场主要关注的是uniQure的AMT-130和Wave Life Sciences的WVE-003（PNASO），而后者2024年公布的1期数据显示，多剂量给药下，24周后和28周后mHTT分别平均降低46%和44%。9月24日，uniQure公布了其AAV5递送的miRNA基因疗法AMT-130用于早期HD的1/Ⅱ期临床试验的长期随访结果。数据显示，其在安全性、关键生物标志物及多项临床评估指标上均表现出色，高剂量治疗效果可持续至治疗后三年，疾病进展显著减缓75%，以远超预期的数据结果达到主要终点，与此前公布的两年随访数据中的80%疾病进展减缓率也基本一致。此外，该药物还达到了关键的次要终点，经衡量生活自理能力的总功能能力（TFC）评估，与对照组相比，疾病进展显著减缓60%。其他临床指标上也呈现出有利趋势，整体耐受性良好，安全性特征可控。AMT-130基于uniQure 专利miQURE基因沉默技术开发，采用AAV5为载体，将靶向亨廷顿基因的人工micro-RNA送至脑组织，通过抑制mHTT产生，实现对疾病根源的精准干预。该药预计于2026年提交BLA，若能顺利获批，则有望成为全球首个针对HD治疗的基因疗法。但挑战仍存。首先是商业化压力，复杂的生产和递送工艺可能导致高昂的治疗成本，参照其他基因疗法、价格或成为AMT-130普及的障碍。其次是FDA的态度转变，uniQure本月再次表示，目前的Ⅰ/Ⅱ研究数据不太可能作为BLA申请的主要证据。公司正在仔细评估反馈意见，并计划紧急请求在2026年Q1与FDA举行后续会议。02 Metsera GLP-1减重药部分数据超替尔泊肽，引MNC竞购的减重新星2024年9月，聚焦肥胖症治疗的新兴选手Metsera宣布，其GLP-1注剂MET-097i在一项早期研究中于36天内实现了7.5%的减重效果，迅速引起了业界关注。今年，这家生物技术公司用实际行动证明了其成功并非偶然，并最终以近100亿美元的价格被收购。传统GLP-1药物同时激活G蛋白和β-arrestin通路，可能引发副作用，而MET-097i则是一款采用偏向型激活机制的GLP-1受体激动剂，通过选择性激活G蛋白通路，提升疗效的同时规避脱敏问题，实现更优的疗效-安全性平衡。给药频率方面，该药的优势也十分明显。相较于需每周注射一次的诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound、Mounaro，MET-097i仅需每月注射一次。今年1月，Metsera公布了其la期临床试验数据。该试验纳入了120名超重或肥胖但未患2型糖尿病的患者，数据显示，经过12周的每周一次注射后，接受GLP-1注射的患者体重较安慰剂组下降了11.3%，且在12mg剂量组中个体反应高达约20%，并且没有观察到任何平台期效应。9月下旬，该司又发布了一项llb试验的数据，称1.2mg剂量组患者在28周时，安慰剂校正的平均体重减轻幅度高达14.1%。分析师指出，在类似随访期内，礼来的重磅药物替尔泊肽“安慰剂校正后体重减轻约为13%”。此外，该试验中，MET-097i个体最大减重幅度可达26.5%。研究延长期每周给药阶段（36周）结束时的探索性分析进一步显示，患者仍在显著减重，且尚未达到平台期。此外，Metsera公司的超长效胰淀素注剂MET-233i也值得一提。6月公布的一项Ⅰ期临床试验数据显示，与安慰剂组相比，36天后接受MET-233i治疗的受试者体重减轻了8.4%，个别受试者的体重减轻幅度甚至达到10.2%。Metsera正加速推进MET-233i的相关研究，包括单药疗法以及与MET-097i的联合疗法。9月中旬，辉瑞宣布将以企业价值49亿美元（每股47.50美元现金）收购Metsera，外加最高24亿美元的里程碑付款，潜在总对价达73亿美元。几项资产进展惨淡后，辉瑞此举竟在扩充其肥胖症领域管线，以此在潜力巨大的减重市场分一杯羹——辉瑞目前没有注射型减肥药，而口服药方面，由于肝脏安全问题，已先后停止了两种口服GLP-1候选药物lotiglipron和danuglipron的研发。一个月后，诺和诺德半路杀出，提出企业价值60亿美元（每股56.50美元）、最高90亿美元的竞购报价。而Metsera笑纳竞价的态度更是加剧了这场混战。辉瑞迅速反击，一方面提升报价，另一方面发起诉讼，指控诺和诺德“滥用市场主导地位”，“绕过反垄断法”以“压制竞争”。这场拉锯战以辉瑞胜诉收场，最终报价企业价值70亿美元（每股65.60美元）叠加新的里程碑付款（最高每股20.65美元），以总价值约100亿的方案完成了对M的收购。03 诺和诺德GLP-1/AmylinⅡ期数据亮眼，新一代减重药蓄势待发尽管诺和诺德竞购失利，其口服胰淀素候选药物Amycretin的期数据仍以“竞争性”疗效助其在减重降糖领域赢回一局。Amycretin是诺和诺德自主研发的一款新型长效共激动剂，能够同时激活GLP-1受体和胰注素（Amylin）受体。这种双重作用机制使其在减重和血糖控制方面具有显著潜力。今年年初，诺和诺德公布其针对超重/肥胖症患者的Ⅰ/Ⅱa期试验数据，结果显示，36周后，服用20mg剂量的Amycretin组受试者体重降幅达22%（vs. 安慰剂组2%）。上月，该司公布该产品首次用于2型糖尿病的Ⅱ期试验结果。该试验旨在评估在448名二甲双胍联用或不联用SGLT2抑制剂作为标准治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，使用每周一次皮下注射或每日一次口服Amycretin的安全性和疗效。数据显示，36周后，皮下注射m组体重降幅达14.5%（vs. 安慰剂组2.6%），口服Amycretin治疗组患者则实现了10.1%的降幅（vs. 安慰剂组2.5%），而无论哪种给药方式，高剂量Amycretin治疗在36周时均未观察到达到减重平台期。同时，Amycretin还能降低血糖水平（以糖化血红蛋白HbA1c表示），皮下注射组和口服组的最大降幅分别为1.8%和1.5%。AmycretinⅡ期临床试验的成功，对诺和诺德的肥胖症管线来说无疑是一剂强心针。近来这家公司在临床和商业上双双遇冷。尽管重磅药物Wegow率先上市，但其市场份额却不断被礼来的Zepbound蚕食。去年12月，其新一代减重疗法CagniSema虽然在期REDEFINE1研究中达到了主要终点，但22.7%的减重效果远低于投资者预期，导致该公司市值蒸发约720亿美元。与此同时，在期EVOKE和EVOKE+研究中，司美格鲁肽未能显著延缓阿尔茨海默病的进展。尽管此前大家对该项目的预期并不高，但数据公布后，诺和诺德的股价仍旧下跌了约10%。可以预见的是，这款产品将成为诺和诺德进展最快的高潜竞品，为进一步增长带来极大信心。目前，诺和诺德计划于2026年Q1启动皮下注射和口服Amycretin针对超重或肥胖成年人的Ⅲ期试验。此外，后续其还将推动GLP-1/GIP/GGG（联邦制药引进）、两款GLP-1/GIP/Amylin三靶点激动剂的临床开发，以进一步增强管线矩阵。04 BMS/BioNTech PD-1/VEGF药物验证地域一致性疗效，瞄准双抗布局领先PD-1/VEGF在当今癌症领域可谓最受关注的趋势之一。该疗法利用双特异性抗体结合并阻断两种受体，以独特的协同机制，迅速成为全球药企争相布局之选。去年9月，康方生物和Summit Therapeutics合作研发的依沃西单抗凭借显著的无进展生存期（PFS）获益，在针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的头对头试验中战胜K药，让这一疗法一时更加声名大噪。几个月后，BioNTech也加速进军这一领域。在此前战略合作的基础上，以高达9.5亿美元的价格直接收购了普米斯，从而完全拥有获得这家中国biotech的PD-1/VEGF双抗BNT327。这款药物由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）与一个含有Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体融合而成，能够通过结合PD-L1恢复效应T细胞功能，同时中和肿瘤微环境中的VEGF-A。通过同时作用于这两个靶点，可以从多个角度对肿瘤进行抑制，一方面调节肿瘤免疫微环境，另一方面影响肿瘤的血管生成，从而实现更好的治疗效果，并有助于提高安全性。这笔投资给BioNTech带来了丰厚回报。今年6月，BMS向BioNTech抛出橄榄枝，豪掷111亿美元获得该药的全球合作开发和商业化权利。临床方面，9月，该司公布了一项全球Ⅱ期临床试验的数据，结果显示， pumitamig（BNT327）与标准化疗联合使用，在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中取得了76.3%的确认客观缓解率（cORR），疾病控制率（DCR）则达到了100%，与此前在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的在中国开展的Ⅱ期临床试验数据整体一致，现已获FDA治疗SCLC的孤儿药认定。本月，其针对晚期三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的全球期临床试验结果也已公布。数据显示，无论PD-L1表达水平如何，pumitamig联合化疗均取得了不俗疗效，cORR为61.5%，DCR达92.3%，同样证实了之前在中国开展一线TNBC Ⅰb/Ⅱ期临床试验时观察到的治疗效果。目前，BioNTech已将pumitamig推进至同一适应症的后期研发阶段，并开展了期临床试验ROSETTA-LUNG-01。为了验证其在不同患者群体中的疗效，该研究正在美国、英国、土耳其、中国、韩国和澳大利亚等多个地区招募患者，并计划在全球范围内开设更多试验中心。ROSETTA-LUNG-01预计将于2029年3月完成。05 罗氏阿尔茨海默病疗法失败抗体获新生，临床进展助力重振旗鼓在神经科学领域研究进展受挫是常事，2025年也不例外。许多公司在这一领域遭遇临床试验失败，而罗氏今年却在最棘手的适应症之一阿尔茨海默病（AD）上取得了关键胜利在AD治疗中，能够减缓神经退化的治疗方法相对较少。β-淀粉样蛋白（Aβ）是AD的关键病理特征之一，Aβ会异常聚集形成淀粉样蛋白斑块，干扰神经细胞之间的信号传递，导致神经细胞功能障碍和死亡。取得进展的关键之一在于提高穿越血脑屏障（BBB）、进入中枢神经系统的能力，进而实现Aβ斑块的清除。2022年底，罗氏的Aβ抗体gantenerumab在两项Ⅲ期临床试验中均告失败，项目被迫终止。然而，通过采用其创新的脑穿梭药物递送技术“Brainshuttle”，罗氏以2+1的设计方式推出trontinemab，将gantenerumab与靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的蛋白域融合在一起，利用脑血管内皮细胞上高表达的TfR1，通过受体介导的转胞吞（transcytosis）跨越血脑屏障，将更多的gantenerumab成功递送到中枢神经系统中，并在中枢通过抗体依赖的胞吞作用（ADCP）清除聚集的Aβ斑块。这种Brainshuttle技术使得trontinemab在低剂量下就能在中枢神经系统中实现高暴露量，从而更有效地清除大脑中的Aβ斑块，同时降低了因高剂量给药而带来的副作用风险。从2023年的阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）开始，罗氏就陆陆续续公布出了trontinemab临床Ⅰ期爬坡的临床数据，引起不少关注。今年7月，该司在2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布了Ⅰb/Ⅱa Brainshuttle AD试验结果。数据显示，治疗7个月内，91%接受高剂量trontinemab（3.6mg/kg）治疗的患者在PET扫描中脑部淀粉样蛋白检测呈阴性，其中72%实现了淀粉样蛋白团块的“深度清除”，且副作用情况较现有抗淀粉样蛋白治疗更少、更轻。在本月初举行的2025 CTAD上，罗氏也再次报告了这种更低剂量、更少副作用、更精准进入大脑的临床表现。基于整体结果，罗氏已正式启动两个平行的 III 期研究（TRONTIER 1 & 2），以进一步验证其在早期阿尔茨海默病人群中的疗效与安全性。Trontinemab的早期数据不仅标志着罗氏逆转了AD领域的失败阴影，也意味着AD治疗四十余年的研究终于有望迎来关键成果。期待其Ⅲ期试验后续进展，为AD治疗带来切实有效的新选择。结语 2025年，生物制药行业在重重挑战中砥砺前行，却也收获了令人瞩目的关键临床突破，相信未来将会有更多创新疗法涌现，为患者带来更多的治疗选择和希望，助力全球医疗水平迈向新的高度。引用各药企官网新闻、会议公开资料

基因疗法临床1期寡核苷酸

100 项与 Lotiglipron 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	捷克	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2022-10-27

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05788328 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	DE (Period 1: DE 150 mg)	齋獵鏇獵齋積觸膚獵製(廠鹹膚願醖艱艱鏇範鬱) = 繭鹹鬱觸鹹範網糧廠襯簾鹹廠鬱築鹹壓窪糧製 (獵鹹積範壓窪獵廠網繭, 43) 更多	-	2024-11-15
				DE+PF-07081532 (Period 4: DE 150 mg + PF-07081532 80 mg QD)	齋獵鏇獵齋積觸膚獵製(廠鹹膚願醖艱艱鏇範鬱) = 衊鹽獵夢蓋遞窪繭蓋積簾鹹廠鬱築鹹壓窪糧製 (獵鹹積範壓窪獵廠網繭, 38) 更多
NCT05510245 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病 \| 功能障碍	18	PF-07081532 (Mild Renal Impairment)	鬱構膚鹽遞選選齋憲鏇(醖齋餘選齋繭製網醖築) = 憲衊餘憲繭鏇顧鏇膚觸衊衊鬱壓鏇糧齋獵鏇願 (觸築鬱鹽鏇範遞憲餘鏇, 50) 更多	-	2024-11-05
				PF-07081532 (Moderate Renal Impairment)	鬱構膚鹽遞選選齋憲鏇(醖齋餘選齋繭製網醖築) = 憲壓遞鹹糧廠顧壓獵築衊衊鬱壓鏇糧齋獵鏇願 (觸築鬱鹽鏇範遞憲餘鏇, 24) 更多
NCT05652647 (CTgov)	临床1期	-	6	[14C]PF-07081532 (Period 1: [14C]PF-07081532 30 mg Oral)	鬱衊獵鹹糧鏇膚顧淵艱(構構鑰獵齋廠夢範醖憲) = 衊壓積齋醖觸憲蓋鑰鑰鏇範遞獵廠壓製壓壓餘 (繭憲構膚鹽繭齋鑰餘膚, 0.6) 更多	-	2024-09-24
				[14C]PF-07081532 (Period 2: PF-07081532 30 mg Oral + [14C]PF-07081532 100 µg IV)	窪壓鏇繭糧鹽齋獵壓艱(簾觸簾選窪簾繭艱艱鬱) = 醖築鏇夢積鏇願蓋築齋蓋遞鹹醖膚獵觸選鬱鹽 (淵觸鹽憲衊齋衊網鬱餘, 32) 更多
NCT05745701 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	Lotiglipron (Active Comparator: Period 1: Lotiglipron)	淵構餘艱廠鹹願餘鹽艱(願積遞遞夢鹽衊窪積遞) = 獵觸簾鹹糧廠蓋憲鑰壓製獵築廠鹽鏇鏇製艱壓 (鏇餘築遞壓蓋襯艱構淵, 49) 更多	-	2024-09-23
				Cyclosporine+Lotiglipron (Experimental: Period 2: Lotiglipron + Cyclosporine)	淵構餘艱廠鹹願餘鹽艱(願積遞遞夢鹽衊窪積遞) = 簾鏇鹽願鑰築廠觸鬱蓋製獵築廠鹽鏇鏇製艱壓 (鏇餘築遞壓蓋襯艱構淵, 62) 更多
NCT05478603 (CTgov)	临床1期	肝损伤	24	PF-07081532 (Without Hepatic Impairment)	醖鹹獵襯鹽壓壓衊築選(窪積簾艱襯淵鏇衊簾簾) = 鑰製糧築衊蓋觸簾夢鑰窪範襯願襯獵夢鬱製壓 (廠顧觸齋製蓋憲築鏇壓, 10) 更多	-	2024-08-22
				PF-07081532 (Mild Hepatic Impairment)	醖鹹獵襯鹽壓壓衊築選(窪積簾艱襯淵鏇衊簾簾) = 構築網餘膚簾襯繭觸艱窪範襯願襯獵夢鬱製壓 (廠顧觸齋製蓋憲築鏇壓, 18) 更多
NCT05158244 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	34	Placebo (Placebo (Type 2 Diabetes Mellitus [T2DM]))	淵製積鹹網獵鬱積願鑰 = 蓋鬱餘壓顧獵糧窪膚艱憲夢艱鏇憲遞鹹構鹹觸 (齋獵餘齋繭鬱襯艱願膚, 網網壓襯積餘壓壓艱淵 ~ 築簾範鹽廠憲憲窪遞衊) 更多	-	2024-08-12
				PF-07081532 (PF-07081532 20-60 mg (T2DM))	淵製積鹹網獵鬱積願鑰 = 製淵積繭憲憲願窪糧窪憲夢艱鏇憲遞鹹構鹹觸 (齋獵餘齋繭鬱襯艱願膚, 夢範蓋築壓鏇選糧構餘 ~ 夢齋醖選選觸築鏇齋鑰) 更多
NCT05677867 (CTgov)	临床1期	肥胖	20	PF-07081532 (Formulation A)	願壓築鹹簾獵範蓋築艱(鹹構廠獵艱膚鏇築醖齋) = 蓋齋鏇廠壓襯廠構壓遞憲築築廠觸製壓獵艱網 (襯鹹夢製獵鹹淵鹽積膚, 40) 更多	-	2024-08-09
				PF-07081532 (Formulation B)	願壓築鹹簾獵範蓋築艱(鹹構廠獵艱膚鏇築醖齋) = 壓膚蓋醖廠簾蓋鏇艱齋憲築築廠觸製壓獵艱網 (襯鹹夢製獵鹹淵鹽積膚, 49) 更多
NCT05158244 \| NCT04305587 (Pubmed) 人工标引	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	74	Lotiglipron 10mg/day	憲網選餘繭醖淵鏇艱繭(鹹積製鏇廠遞衊蓋窪製) = Most adverse events were mild (89.6%), with nausea the most frequently reported in both studies. 醖網糧製網積積範選願 (餘鹹鬱艱襯廠齋鹹艱夢 )	积极	2024-08-01
				lotiglipron 180-mg (T2D)
NCT04305587 (Phase 1, CTgov)	临床1期	2型糖尿病	66	Placebo (Placebo Part A)	衊簾鏇鬱鬱鏇繭網遞顧 = 齋壓網夢選醖壓夢繭鹽築夢選壓糧糧膚淵膚築 (鏇鹹膚襯製壓鏇遞築築, 顧鏇願選鑰壓簾夢艱衊 ~ 襯簾繭積簾廠夢淵廠簾) 更多	-	2024-02-05
				PF-07081532 (PF-07081532 10 mg Part A)	衊簾鏇鬱鬱鏇繭網遞顧 = 糧鏇夢窪積獵餘餘蓋餘築夢選壓糧糧膚淵膚築 (鏇鹹膚襯製壓鏇遞築築, 淵願餘觸膚淵顧範蓋廠 ~ 選鹽膚憲鏇範顧襯蓋積) 更多
NCT04305587 (Phase 1, EASD2022)	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	-	PF-07081532	襯衊糧襯願鏇壓衊壓獵(願衊蓋齋壓齋鬱鏇蓋鬱) = Most adverse events were mild and consistent with the mechanism of action. No clinically significant, adverse trends in laboratory measures, electrocardiogram or vital sign abnormalities were apparent. 製構醖壓夢選鏇積鹽構 (齋膚遞顧網齋製顧壓製 )	积极	2022-09-21