A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF PF-07081532 ADMINISTRATION ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF DABIGATRAN AND ROSUVASTATIN IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

The purpose of the study was to understand the effect of PF-07081532 on the movement of Dabigatran and Rosuvastatin into, though, and out of the body in healthy overweight or obese adult participants. This study also aims to collect data on safety and how tolerable the study medicine is.
The study is seeking for participants who are:
* Male or female who are 18 years of age or older.
* Healthy but are overweight or obese. Participants will receive dabigatran and rosuvastatin as single doses by mouth 3 times during the study. The amount of the study medicine PF-07081532 will be adjusted over time until any interactions are seen.
PF-07081532 is taken daily by mouth in 8 Study Periods while admitted into the study clinic over 53 days. Once discharged from the study clinic, participants will have a follow-up visit 7 to 10 days post last dose of study medicine. Then another follow-up via telephone contact, 28 to 35 days post last dose of study medicine.

开始日期2023-03-27

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05745701

/ Completed临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF ITRACONAZOLE AND CYCLOSPORINE ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF PF-07081532 IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

This is a Phase 1, open-label, fixed-sequence, 3-period study to evaluate the effect of multiple doses of itraconazole and a single dose of cyclosporine on the single-dose PK of PF-07081532 in otherwise healthy, overweight or obese, adult female and male participants.
The 3 study periods will be conducted consecutively without a break.

开始日期2023-02-22

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05671653

/ Terminated临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF TWO STEADY-STATE DOSE LEVELS OF PF-07081532 ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, OMEPRAZOLE AND AN ORAL CONTRACEPTIVE, AND THE EFFECT OF STEADY-STATE SEMAGLUTIDE ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, IN OBESE ADULT FEMALE PARTICIPANTS

Two different groups of healthy volunteers will be chronically treated with GLP-1 drugs PF-07081532 or alternatively Semaglutide. The effect of these GLP-1 drugs on a single dose of the common sedative medication midazolam blood levels will be measured. The effect of chronic PF-07081532 on single doses of the common stomach acid medication omeprazole, and common birth control medication blood levels will also be measured. The hypothesis is that chronic administration of the GLP-1 drugs will minimally affect blood levels from these common medications.

开始日期2023-01-19

申办/合作机构

Pfizer Inc.

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2025-08-26·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

"Next-in-class" GLP-1R Danuglipron- and Lotiglipron-like Agonists: A Patent Review (2020-2024)

Article

作者: Elena V. Tolkacheva ; Konstantin V. Balakin ; Roman A. Ivanov ; Tagir L. Salakhov ; Alexandr Yu. Saliev ; Vladimir V. Chernyshov

Background::

GLP-1 receptor peptide agonists have revolutionized type 2 di-abetes mellitus and obesity treatment, primarily through injection-based therapies. Small-molecule GLP-1 receptor agonists allow oral administration, but none are clini-cally established. Pfizer's danuglipron and lotiglipron, presented in 2018-2019, were "first-in-class" drug candidates, becoming prototypes for "next-in-class" drug develop-ment.

Objective::

This review summarizes "next-in-class" GLP-1 receptor agonists developed, identifying different relationships between the molecular structure and functional activi-ty of agonists.

Methods::

Patents containing danuglipron- and lotiglipron-like agonists from January 2021 to July 2024 were browsed in databases, such as Espacenet and Google Patents, using specified keywords. Over 5,000 compounds from 67 patent publications were an-alyzed.

Results::

Our analysis identified some key general SAR trends. The presence of a car-boxyl group leads to highly active agonists, but replacing it with bioisosteric analogs may improve the ADME profile of the target compounds. The introduction of specific privileged fragments, as well as the replacement of 1H-benzo[d]imidazole nucleus or (S)-oxetan-2-ylmethyl substituent in the prototype structure with bioisosteric heterocy-cles, may be viable approaches. The replacement of 1,4-disubstituted piperidine linked with its (S)-2-methyl-substituted homologue or O, N-disubstituted piperidin-4-ol may also result in highly potent agonists. Additionally, the classic 2,4-EWG-disubstituted benzyl alcohol residue allows significant variability.

Conclusion::

Despite the limited clinical success of danuglipron and lotiglipron, as well as the inherent problems associated with the complex nature of GLP-1R signaling, the current state of research and the abundance of novel, promising chemotypes of highly potent compounds suggest that approved GLP-1R agonists may emerge in the coming years.

2025-01-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Evaluation of an oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist, lotiglipron, for type 2 diabetes and obesity: A dose‐ranging, phase 2, randomized, placebo‐controlled study

Article

作者: Buckley, Gina ; Vasas, Szilard ; Haggag, Amina Z. ; Frederich, Robert ; Amin, Neeta B. ; Palmer, Alexandra ; Zhu, Qi ; DuBrava, Sarah J. ; Tsamandouras, Nikolaos ; Johnson, Margot ; Schuster, Tilman ; Zmuda, Witold ; Smith, Timothy R.

Abstract:

Aim:

The aim was to investigate the effects of lotiglipron, a once‐daily, oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) receptor agonist, in participants with type 2 diabetes (T2D) or obesity.

Materials and Methods:

A phase 2, randomized, double‐blind, placebo‐controlled, dose‐ranging study investigated the efficacy and safety of lotiglipron. The study was terminated early for safety reasons after routine data and monitoring review. The planned analyses for the end points were modified prior to unblinding the study.

Results:

In total, 901 participants were treated with at least one dose of the study drug (T2D cohort: n = 512, obesity cohort: n = 389). Although the majority of participants who were randomly assigned to higher doses did not reach their target maintenance dose, statistically significant changes in HbA1c and body weight were observed. In the T2D cohort, reductions in HbA1c were observed across all lotiglipron doses at week 16 ( p < 0.0001), with least squares mean decreases up to −1.44% (90% confidence interval [CI]: −1.63, −1.26) (lotiglipron 80 mg), versus placebo, −0.07% (90% CI: −0.25, 0.11). In the obesity cohort, decreases in body weight were observed across all lotiglipron doses at week 20 ( p < 0.01), up to −7.47% (90% CI: −8.50, −6.43) (lotiglipron 200 mg, five‐step titration), versus placebo, −1.84% (90% CI: −2.85, −0.83). Across cohorts, the most frequently reported treatment‐emergent adverse events were gastrointestinal related (most mild to moderate severity), with nausea being the most common (ranging from 4% [placebo] to 28.8% [80 mg] in the T2D cohort and 12.5% [placebo] to 60.6% [200 mg, four‐step titration] in the obesity cohort). Transaminase elevations were observed in a subset of participants (6.6% and 6.0% of participants on lotiglipron in the T2D and obesity cohorts, respectively, compared with 1.6% on placebo in the obesity cohort).

Conclusions:

The efficacy (HbA1c and/or body weight) of a range of lotiglipron doses was demonstrated in T2D and obesity cohorts. The safety profile was largely consistent with what has been previously known about the mechanism of action. Our results are unique in reporting elevations in liver transaminases in a subset of participants treated with lotiglipron, with attempts to identify the at‐risk population unsuccessful and therefore clinical development of lotiglipron terminated.

ClinicalTrials.gov:

NCT05579977.

2024-12-18·Science Translational Medicine

The pharmacological basis for nonpeptide agonism of the GLP-1 receptor by orforglipron

Article

作者: Willard, Francis S. ; Suter, Todd M. ; Emmerson, Paul J. ; Padgett, Leah R. ; Hewitt, Natalie ; White, Alex ; O’Farrell, Libbey S. ; Peterson, Jeffrey A. ; Sangwung, Panjamaporn ; Liu, Zhaomin ; Ruble, J. Craig ; Wainscott, David B. ; Coskun, Tamer ; Cox, Amy L. ; Showalter, Aaron D. ; Sloop, Kyle W. ; Snider, Brandy M. ; Coutant, David E. ; Dunbar, James D. ; Stutsman, Cynthia ; Woerly, Eric M. ; Ai, Minrong ; Droz, Brian A.

Orally bioavailable, synthetic nonpeptide agonists (NPAs) of the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) may offer an effective, scalable pharmacotherapy to address the metabolic disease epidemic. One of the first molecules in the emerging class of GLP-1R NPAs is orforglipron, which is in clinical development for treating type 2 diabetes and obesity. Here, we characterized the pharmacological properties of orforglipron in comparison with peptide-based GLP-1R agonists and other NPAs. Competition binding experiments using either [ 125 I]GLP-1(7-36)NH 2 or [ 3 H]orforglipron indicated that orforglipron is a high-affinity [inhibition constant ( Ki ) = 1 nM], selective ligand of the human GLP-1R. Signal transduction assays showed that orforglipron has low intrinsic efficacy for effector activation and negligible β-arrestin recruitment. To evaluate GLP-1R engagement in vivo, mice expressing the human GLP-1R were administered orforglipron and subjected to a glucose tolerance test. Predicted receptor occupancy was calculated using the receptor Ki value of orforglipron and its unbound concentration in vivo that reduces hyperglycemia. These experiments revealed that low GLP-1R occupancy by orforglipron is sufficient to yield a full biological response. Moreover, in a model where CRISPR-Cas9 gene editing was used to sensitize the rat GLP-1R ( Glp1r S33W ) to GLP-1R NPAs, target engagement by orforglipron in the pancreas and brain was consistent with peptide-based GLP-1R agonists. Diet-induced obesity in Glp1r S33W rats enabled studies showing weight loss in animals orally administered orforglipron versus subcutaneous injection of GLP-1R agonist semaglutide. Furthermore, crossover studies indicated oral orforglipron can sustain efficacy initiated by parenteral semaglutide. The pharmacological properties of orforglipron may inform targeting of other peptide receptors with NPAs.

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项与洛替格列酮相关的新闻（医药）

2026-04-24

·博药

从AACE 2026看GLP-1新趋势：口服化正在改写赛道格局

2026年4月22日，第35届美国临床内分泌学会（AACE）年会在拉斯维加斯Caesars Forum开幕。官方主题定为“Viva Nutrition! Advancing Endocrine Practice From the Inside Out”，即营养被置于代谢内分泌实践的中心位置。大会首日的基调演讲由西奈山Icahn医学院Jeffrey Mechanick教授以Joseph Campbell“英雄之旅”框架串联其数十年在营养、脂肪组织与血糖异常领域的研究。然而，翻开三天议程的代谢与糖尿病部分，一个清晰的结构性反差却呈现在眼前，即营养只是旗帜，GLP-1口服化才是现场焦点。其中，关于口服GLP-1、三靶点激动剂、Incretin扩展适应症（MASH/CKD/OSA）的相关的口头报告、海报与卫星会合计占据代谢领域议程的主要份额。直播预告的“AACE 2026必看7项研究”中，Incretin相关研究占据显著比例：包括SURMOUNT-5网络荟萃分析、司美格鲁肽血糖/PRO亚组分析，以及GLP-1在1型糖尿病中的DKA安全性研究。口服化的外部驱动：依从性 GLP-1注射剂的临床效果无可争议——司美格鲁肽2.4mg（Wegovy）在STEP系列试验中实现约15%的体重降幅，替尔泊肽（Zepbound）在SURMOUNT系列中可达20%以上。但一个长期被产业数据低估的指标来自真实世界依从性。 12个月治疗依从性（PDC≥80%，商业保险数据库，n≈78,000）：口服司美格鲁肽：65.1%。注射司美格鲁肽：38.8%。每日注射利拉鲁肽/胰岛素德谷：34.9%。这意味着注射GLP-1患者中，六成以上在首年已事实性停药。Aon 2026医疗经济学分析进一步显示：维持PDC≥80%高依从性的患者，其长期医疗支出增长率相比对照组改善——减重队列约7个百分点，糖尿病队列约9个百分点。对一个2030年预期规模庞大的慢病市场，这一成本差足以驱动支付方将口服剂型置于处方优先层级。Foundayo上市时定价策略已清晰地反映这一逻辑：商业保险患者自付低至$25/月，自付最低剂量$149/月，Medicare Part D自2026年7月1日起$50/月。图1：注射与口服GLP-1的12个月依从性悬崖图数据来源：公开数据整理、AACE大会笔者的一点专业体验：2023年秋至年末，笔者在自我观察基础上接受了为期三个月的司美格鲁肽治疗（0.5mg四周、1.0mg四周、1.7mg四周），体重减轻约7kg。停药原因并非常见的胃肠道副作用，而是持续的乏力感——这一症状在STEP试验中的报告率约11%，但在临床讨论中常被恶心、腹泻等胃肠道事件所掩盖。停药半年后出现约3kg的体重反弹，与文献报告的停药后脂肪回调区间吻合。这段短暂经历让笔者对“减重疗效”与“患者实际用药意愿”之间的断层有了更直接的体会——单纯的疗效数字无法完全刻画长期用药决策。口服GLP-1能否实现？早在2019年Rybelsus获批时就得到肯定回答。本届AACE年会现场的真正焦点在于：能否做到与注射剂同等量级的疗效与耐受性？第一代口服多肽的三重妥协 Rybelsus以及2025年12月获批、2026年1月上市的Wegovy口服25mg版本（基于OASIS-4试验，64周治疗政策估算减重13.6%，充分依从性估算减重16.6%），代表了多肽口服化的工程学极限。司美格鲁肽是一种31氨基酸的脂肪酸修饰肽。要使其穿越胃酸、逃避胃蛋白酶降解、再跨越胃上皮屏障，诺和诺德采用了SNAC（Salcaprozate Sodium）渗透促进剂方案——在片剂中加入300mg SNAC，局部将胃液pH提升至5以上使胃蛋白酶失活，同时改变上皮细胞膜脂质双分子层以促进多肽单体穿透。这一机制在三个维度上付出代价：生物利用度不足1%（约0.8%）。患者服用25mg实际进入循环的不足250μg。多肽API的固相肽合成（SPPS）每生产1kg需消耗约13,000kg溶剂与试剂——对亿级患者规模构成制造端硬约束。严格用药条件：必须清晨空腹、饮水不超过4盎司（约120mL）、服药后禁食30分钟。任何食物残留都会稀释SNAC局部pH缓冲效应。 API需求量为注射剂约10倍。这直接解释了2022–2024年间注射GLP-1的全球供应链紧张。图2：SNAC渗透促进机制三步骤；片剂侵蚀、局部pH缓冲、膜流动化。系统生物利用度不足1% 数据来源：公开数据整理、AACE大会三重妥协促使药物化学界提出一个基础性问题：为什么一定要用多肽？为什么是GPCR GLP-1受体属于Class B家族的G蛋白偶联受体，其标志性结构是一个通过三对保守二硫键稳定的N端细胞外结构域（ECD）。天然GLP-1及所有肽类激动剂均以ECD为初始识别面启动受体活化，这一结合面横跨数十个氨基酸残基——长期以来被认为是小分子的“禁区”。药化学界此前的共识是：Class B GPCR无法被小分子有效激动。 2020年11月发表于《PNAS》的一篇冷冻电镜研究打破了这一共识。Zhang等人在3.0 Å分辨率下解析了礼来候选分子LY3502970（即后来的Orforglipron/Foundayo）与活化态GLP-1R的复合物结构，揭示这一小分子完全绕开ECD，直接结合于跨膜螺旋TM1、TM2、TM3、TM7与细胞外环2（ECL2）围成的“上螺旋束”口袋。该口袋在肽类激动剂结合时并未被占据。图3：Orforglipron与肽类激动剂的受体结合模式对比：前者结合上螺旋束跨膜口袋，后者依赖ECD抓手数据来源：公开数据整理、AACE大会这一发现对药化学界有三层意义：小分子可稳定Class B GPCR的活化构象——开辟了全新的可成药空间。 Orforglipron表现为部分激动剂，对人GLP-1R亲和力Ki=1 nM，功能效能低于天然肽全激动剂。高度偏向性信号：强力激活Gαs通路（驱动cAMP产生、胰岛素分泌与饱腹感），几乎不招募β-arrestin。第三点在临床上意义尤其重要。β-arrestin通路介导受体内化、脱敏以及相当一部分胃肠道副作用——偏向性设计等同于让受体只走有效信号通路，规避内化与脱敏。Pratt等人2023年发表于《Diabetes, Obesity and Metabolism》的1a期数据即已显示，Orforglipron在达到同等药效剂量下，恶心/呕吐发生率低于全激动剂参照。一个容易被忽视的BD节点：Orforglipron原研单位为日本中外制药（Chugai Pharmaceutical），礼来于2018年以许可引进方式获得全球权益。这笔交易在当年未引起广泛关注。2026年4月Foundayo获批上市后回顾，它已成为代谢药物领域过去十年最具回报率的授权交易之一。 ACHIEVE-3与ATTAIN-1：头对头交出减重答卷本届AACE年会的现场讨论中，ACHIEVE-3与ATTAIN-1是被反复引用的两组数据，也是支撑Foundayo4月1日获批的两块核心证据基石。 2026年2月26日《柳叶刀》发表的ACHIEVE-3试验（NCT06045221），是首次在糖尿病人群中对口服小分子GLP-1与口服多肽GLP-1进行头对头比较的Ⅲ期研究。设计：52周开放标签，4臂（Orforglipron 12/36mg vs Oral Semaglutide 7/14mg）。样本：1,698例二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者。多中心：阿根廷、中国、日本、墨西哥、美国、波多黎各六国。表1：ACHIEVE-3 52周核心终点指标 Oral Sema 14 mg Orforglipron 36 mg HbA1c降幅 −1.4 pp −2.2 pp 体重降幅（%） −5.3% −9.2% A1C<5.7%达标率 12.50% 37.10% AE停药率 4.90% 9.70% 数据来源：公开数据整理两组数据具有临床转化意义。首先，9.2% vs 5.3%的减重差距：同为口服剂型，小分子组多减约3.9kg，且是在不空腹、不限制饮水、不服药后禁食的前提下获得。其次，37.1% vs 12.5%的HbA1c <5.7%达标率，意味着近四成高剂量组患者在52周内实现临床意义上的糖尿病缓解。主要研究者Julio Rosenstock（德州大学西南医学中心）在《柳叶刀》论文中指出，两剂量组的分化在第四周即开始显现，并在整个52周维持。而代价则在于AE停药率约9.7%，接近口服司美格鲁肽的两倍。小分子的胃肠道耐受性仍是开发中的核心弱点，本次获批的Foundayo片剂最高剂量为17.2mg（与Ⅲ期胶囊36mg等效），采用从低剂量起步的阶梯滴定方案以降低早期不耐受。减重适应症的答卷来自ATTAIN-1试验（NEJM 2025年9月，n=3,127）：Orforglipron 36mg 72周减重11.2%（安慰剂组2.1%），36mg组54.6%减重≥10%，18.4%减重≥20%，合并糖前期的1,127例患者中约91%实现血糖接近正常。ATTAIN-1主要研究者Louis Aronne（Weill Cornell Medicine）在NEJM论文讨论部分指出：心血管代谢改善与注射型司美格鲁肽相仿，尽管减重幅度略低——这一观察强化了10%以上减重的临床意义。Foundayo的获批标签采用了ATTAIN-1的充分依从性数据：最高剂量组平均减重12.4%。需指出，FDA在4月1日的批准信中仍要求Lilly继续完成ACHIEVE-4试验（Orforglipron对比基础胰岛素在合并心血管高危的T2DM肥胖患者中的研究），并提交主要不良心血管事件（MACE）及药物性肝损伤（DILI）相关的补充安全性数据——表明监管层对长期心血管安全性与肝脏信号仍有观察窗口。Foundayo处方信息中包含甲状腺C细胞肿瘤（MTC）黑框警告。图4：ACHIEVE-3与ATTAIN-1关键终点可视化数据来源：公开数据整理、AACE大会三靶点激动剂：疗效天花板的纵向突破如果小分子化是横向突破（剂型便利性），三靶点激动剂则代表纵向突破（疗效天花板）。 GLP-1受体作用于下丘脑摄食中枢抑制食欲；GIP受体增强胰岛素分泌并缓冲GLP-1介导的恶心反应；而胰高血糖素受体（GCG）——长期以糖尿病治疗视角被视为“升糖靶点”——却具有独特价值：增加静息能量消耗，促进肝脏脂肪氧化。三条通路的组合在机制上将代谢干预从“减少摄入”延伸至“增加消耗”。这里需要补充一个药化层面的观察：能量消耗增加对临床终点的贡献是双刃的。一方面它突破了单靶GLP-1的减重平台期，另一方面持续的能量赤字状态可能带来主观疲劳、肌肉量下降等非减重性代谢影响。这也是为何受试者主观能量/疲劳评分与瘦体重保留比在未来三靶点Ⅲ期研究中将成为关键次要终点。礼来的Retatrutide（LY3437943）是这一路径的标杆分子。39氨基酸合成肽，体外受体结合EC50：GIPR 0.0643 nM、GLP-1R 0.775 nM、GCGR 5.79 nM（最弱，符合“辅助性能量消耗”的设计哲学）。2025年12月11日公布的TRIUMPH-4试验（n=445，肥胖合并膝骨关节炎，68周）核心数据： 12mg组平均减重28.7%（约71.2磅）。同步达到疼痛评分与物理功能双重主要终点。表2：从单靶到三靶——减重天花板的逐级跨越机制代表分子最高减重单靶（GLP-1R） Semaglutide 2.4 mg ~15% 单靶增强 Semaglutide 7.2 mg ~18.7% 双靶（GLP-1/GIP） Tirzepatide 15 mg ~22.5% 双靶（GLP-1/GCG） Mazdutide 16 mg ~21% 三靶（GLP-1/GIP/GCG） Retatrutide 12 mg ~28.7% 数据来源：公开数据整理需指出另一个药化层面的关键问题：越深度的减重意味着越显著的骨骼肌流失。Retatrutide在TRIUMPH-4高剂量组的瘦体重保留比成为后续分析热点，Protagonist PN-477、Structure Therapeutics ACCG-2671（行业首个口服小分子胰淀素受体激动剂）等下一代候选物均将“保肌减脂”作为核心优化目标。这一方向很可能成为2026–2028年代谢药物研发的新战场：也是下届AACE 2027大会大概率会集中讨论的核心议题。图5：多靶点减重药物的得与失数据来源：公开数据整理、AACE大会超越GLP-1的新靶点和大挑战回望口服GLP-1的两条路线：口服多肽与口服小分子，各自的机制短板已在近年的临床数据中逐步暴露。以Rybelsus/Wegovy为代表的口服多肽依赖SNAC等渗透促进剂在胃部局部中和胃酸以打开吸收通道，但实际生物利用度仅约1%，需严格晨起空腹、限水120毫升、服后禁食30分钟——原料药消耗约为注射剂的10倍，服药依从性在真实世界首当其冲。为绕开多肽吸收瓶颈，非肽类口服小分子（如礼来Orforglipron）被寄予厚望，但辉瑞Danuglipron、Lotiglipron与Terns的TERN-601相继因潜在药物性肝损伤（DILI）或转氨酶异常终止或暂停推进，化学骨架的脱靶毒性由此成为这条路线的核心风控点。再加上口服小分子经胃肠道快速吸收（Tmax约30分钟至2小时）带来的血药浓度剧烈波动，恶心、呕吐发生率普遍高于注射剂：Danuglipron恶心率达 73%、呕吐47%，TERN-601恶心率56%、呕吐近27%、停药率超11%，均属典型。而短半衰期与每日给药的组合意味着一旦漏服、食欲即刻反弹；叠加GLP-1停药后普遍存在的代谢反跳与体重回升，口服剂在长期维持期的依从性仍是悬而未决的问题。表3：除GLP-1以外的活跃的肥胖靶点靶点机制要点代表药物 GIP受体增强胰岛素分泌、改善脂代谢；缓冲高剂量GLP-1的胃肠道副作用替尔泊肽（Tirzepatide）、VK2735（双靶点）胰高血糖素（GCG）受体提高静息能量消耗、促进肝脏脂肪氧化；用以突破减重平台期 Retatrutide、PN-477（三靶点）胰淀素（Amylin）受体走非肠促胰岛素通路促饱腹、延缓胃排空 Cagrilintide/CagriSema、Petrelintide；口服小分子 ACCG-2671、ACCG-3535 降钙素受体常与 Amylin 受体组合为双受体激动剂（DACRAs） DACRAs 系列 INHBE基因寡核苷酸沉默INHBE，减脂同时保留瘦体重 WVE-007（Wave Life Sciences）数据来源：公开数据整理这张表的背后，是一个正在悄然成形的判断：减重赛道正从GLP-1独大，走向“多受体协同 + 非肠促胰岛素机制 + 基因沉默”的多元格局。GIP与GCG的加入让三靶点激动剂得以突破单靶点的平台期；Amylin走的是与GLP-1并行的饱腹通路，机制上与GLP-1互补而非竞争；而INHBE这类基因层面的介入，则直接回应了GLP-1减重伴随肌肉流失这一长期悬而未决的争议。口服GLP-1所面临的生物利用度、肝毒性、胃肠道刺激与依从性问题，并不只是GLP-1一条路径的内部工程挑战，它同时也是这些替代机制进入市场的时间窗口。而站在AACE 2026这一重要节点，笔者认为接下来有几个重要阶段： 2026年Q2至Q4：Foundayo已于4月1日获批、4月6日起开始发货，下一个观察窗口是上市后6–12个月的真实世界处方量、长期依从性数据，以及ACHIEVE-4的MACE/DILI补充安全性报告。FDA批准信中要求补交的哺乳期母乳浓度研究等上市后承诺也需跟踪。“是否获批”已不是问题，“在多大规模的真实人群中维持临床试验观察到的疗效与安全性”才是问题。 2026年全年：Retatrutide七项TRIUMPH Ⅲ期剩余数据将陆续揭盲。三靶点真实世界疗效与耐受性的平衡评估需要完整数据集支撑，仅依据TRIUMPH-4单一试验不足以得出定论。瘦体重保留比与主观疲劳评分将是关键次要观察指标。 2027–2028年：中国本土口服GLP-1（HRS-7535、HDM1002、ASC30）若按当前节奏推进，可能开始递交全球Ⅲ期申请。Ⅲ期样本规模、开发成本，以及与礼来/诺和诺德已有全球数据的对比压力，是国内企业必须面对的现实门槛。支付方政策、专利悬崖节奏，以及下一代尚未充分进入临床的靶点（胰淀素/Amylin、FGF21、瘦素抵抗通路等）等多重变量相互叠加，更长期的市场前瞻判断还是有很大的不确定性。另一个角度从药化学层面观察：Orforglipron获批证明Class B GPCR可以被小分子活化，这一技术先例的外溢效应可能比Foundayo本身更具长期意义。胰高血糖素受体（GCGR）、降钙素受体（CTR）、胰淀素受体（AMYR）——这些此前被认为“仅肽可激活”的靶点——小分子成药窗口已经重新打开。未来十年代谢药物研发的深层范式转变，可能不止于“把多肽做成口服”，而是从头设计一套覆盖多靶点的口服小分子组合。图6：给药途径的突破也将激励更多系统代谢调控的药物创新数据来源：公开数据整理、AACE大会回到本届AACE年会现场：当2,200余名临床医生、研究者与产业观察者同时聚焦口服GLP-1的议程时，这种集体关注本身即构成一个历史时刻的见证。从“每周一针”到“每日一片”的过渡并非“即将发生”，在2026年4月的此刻，它已经是一个正在发生、正在铺货、正在改写临床决策的现实。剩下的则是这一转变能以多快的速度、多大的规模触达实际患者群体。而在口服GLP-1铺开的同时，另一条时间线也已悄然启动：口服Amylin激动剂（ACCG-2671、ACCG-3535）正处于早期临床推进阶段，DACRAs双受体激动剂与INHBE寡核苷酸疗法的口服化尝试也在布局之中。未来数年，当患者从诊室走出、手中握着的那一片药丸，其作用机制未必再局限于GLP-1。更多非肠促胰岛素通路、更多基因层面的干预、更多机制互补的药物组合，将在可预见的窗口期陆续进入大众视野。今天我们所谈论的“口服时代”，或许只是这场代谢疾病治疗未来十年的序幕。参考文献 1. Wharton S, et al. Orforglipron for Obesity Treatment (ATTAIN-1). N Engl J Med. 2025;393(18):1796-1806. 2. Nauck MA, et al. Orforglipron vs Oral Semaglutide in T2DM (ACHIEVE-3). Lancet. Published online Feb 26, 2026. 3. Rosenstock J, et al. Orforglipron in Early Type 2 Diabetes (ACHIEVE-1). N Engl J Med. 2025;393(11). 4. Wharton S, Lingvay I, Bogdansi P, et al; OASIS 4 Study Group. Oral Semaglutide 25 mg in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025;393(11):1077-1087. 5. Zhang X, et al. Structural basis for GLP-1R activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. PNAS. 2020;117:29959-29967. 6. Pratt E, et al. Orforglipron Phase 1a SAD/MAD. Diabetes Obes Metab. 2023;25(9):2642-2652. 7. Haggag AZ, et al. ECC5004/AZD5004 first-in-human characterization. Diabetes Obes Metab. 2025;27(2):551-562. 8. Ji L, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity (GLORY-1). N Engl J Med. 2025. 9. Jastreboff AM, et al. Retatrutide Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514-526. 10. Eli Lilly. FDA approves Lilly's Foundayo (orforglipron) for obesity. Press release, Apr 1, 2026. 11. Novo Nordisk. Wegovy pill approved in the US as first oral GLP-1 for weight management. Press release, Dec 22, 2025. 12. Eli Lilly. TRIUMPH-4 Topline Results. Press release, Dec 11, 2025. 13. Ascletis Pharma. ASC30 Phase 1a SAD Results. Press release, Jan 21, 2025. 14. Ascletis Pharma. ASC30 Phase 1b MAD Results. Press release, Apr 22, 2025. 15. Medscape. Upcoming AACE Meeting Theme in Las Vegas: "Viva Nutrition!" April 17, 2026. 16. HCPLive. AACE Annual Meeting 2026 Preview: 7 Trials to Know. April 2026. 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2026-04-24

·思凡生命 Sysvanlife

买路 VS 修路：辉瑞与罗氏，谁会成为减肥药市场的第三极？

买路 VS 修路：辉瑞与罗氏，谁会成为减肥药市场的第三极？在减肥药这个千亿美元级的超级赛道上，诺和诺德与礼来构成了牢不可破的“双巨头”格局。2025年，司美格鲁肽以361亿美元的销售额占据一席，而礼来的替尔泊肽更以365亿美元登顶新一代“药王”。二者合计贡献超700亿美元销售额，市场份额逼近97%。然而，当两强相争、赛道持续膨胀之际，制药巨头们纷纷候在场外，试图切入这块“肥肉”。辉瑞与罗氏，便是其中最积极的两个追赶者。两者选择了截然不同的路径——辉瑞依赖“买买买”的外部扩张，罗氏则走内部整合的自研道路。谁更有希望成为减肥药市场的第三大玩家？一、辉瑞：内部研发“溃败”后的豪赌式追赶辉瑞在减肥药领域的自研之路，用“一场灾难”来形容毫不为过。时间线拉回2023年。辉瑞曾是最早布局口服小分子GLP-1药物的跨国巨头之一，一度雄心勃勃地宣称“肥胖药物是公司应对80亿美元专利危机的潜力增长点”。然而，不到两年的时间里，辉瑞连续放弃了三款GLP-1口服候选药物：· 2023年6月：每日一次的Lotiglipron因临床试验中出现肝酶升高（肝细胞受损的信号）被终止；· 2025年4月：已进入IIb期的Danuglipron（每日一次缓释剂型）因一名受试者在药物剂量滴定过程中出现疑似药物诱导的肝损伤而被叫停；· 2025年8月：最后一款GLP-1药物PF-06954522被终止，这一次并非出于安全问题，而是公司基于“I期数据和市场竞争格局的综合评估”——说白了，是看到自己追不上了。至此，辉瑞的GLP-1管线彻底清零。这一系列失败折射出GLP-1领域极高的技术壁垒——即便手握资本和制造能力的大药企，想要复制“双雄”的成功也绝非易事。但辉瑞没有放弃。自研路径走不通，它转向了一条更昂贵的路：收购。2025年9月，辉瑞首次宣布以最高73亿美元收购减肥药开发商Metsera，随后遭遇诺和诺德的竞购阻击，最终在2025年11月以约100亿美元的价格完成收购。这是辉瑞自新冠疫情后规模最大的战略投资。辉瑞花100亿美元买到了什么？Metsera的核心价值不在于单一药物，而在于其差异化的产品矩阵和两大技术平台：· MET-097i：进展最快的资产，一种长效GLP-1受体激动剂。在为期12周的II期试验中，受试者在安慰剂校正后平均减重11.3%，部分个体减重达20%，且副作用有限。该药物采用HALO脂质化平台设计，半衰期达380小时，有望实现每月一次给药。· MET-233i：一种长效胰淀素类似物，同样设计为每月一次给药。胰淀素与胰岛素共同分泌，能产生更快饱腹感，且有望避免GLP-1疗法常见的肌肉流失问题。· HALO™和MOMENTUM™技术平台：前者能显著延长多肽药物半衰期，实现每月注射且无需滴定；后者致力于解决口服多肽的生物利用度难题。此外，辉瑞还积极寻求外部合作。2025年底，辉瑞与复星医药达成许可协议，以总包约20亿美元（1.5亿美元首付款+最高19.35亿美元里程碑付款）引进一款处于I期临床的口服GLP-1候选药物YP05002。辉瑞CEO Albert Bourla明确表示未来将通过多笔小型交易而非大型并购来补充管线，且已在与中国伙伴就潜在交易展开讨论。辉瑞CEO David Denton也透露了公司的野心：2025年准备完成两到三笔交易，预算高达150亿美元。这意味着，Metsera只是辉瑞回归赛道的序曲，而非终曲。二、罗氏：从“自研缺失”到“管线和野心兼备”与辉瑞的“后发追赶”不同，罗氏在减肥领域虽然也是后来者，但其布局显得更为系统和主动。2023年底，罗氏以27亿美元预付款加4亿美元里程碑付款（总额约31亿美元）收购了美国生物技术公司Carmot Therapeutics。通过这次收购，罗氏获得了三款临床阶段的GLP-1资产：CT-388、CT-996和CT-868。2025年3月，罗氏又与丹麦生物科技公司Zealand Pharma达成合作，以最高53亿美元共同开发和商业化长效胰淀素类似物Petrelintide。此后，罗氏又宣布以最高35亿美元收购专注肝病药物研发的生物技术公司89bio，拓展现有的糖尿病和代谢疾病管线——拼图一块块被补上。罗氏最引人注目的资产当属CT-388。作为每周一次皮下注射的双重GLP-1/GIP受体激动剂，它是目前罗氏管线中推进最快的核心选手。2024年5月公布的早期数据显示，CT-388在24周时实现了安慰剂校正后18.8% 的减重效果。而在2026年初公布的最新数据则将这一成绩推向新高：48周时，接受最高剂量（24mg）CT-388治疗的患者实现了22.5% 的安慰剂校正减重，且在48周时未到达减重平台期——这意味着长期效果可能更好。更令人惊叹的是，治疗组中高达47.8% 的患者实现了≥20%的体重下降，26.1% 的患者达到了≥30%的减重。这一数据已与替尔唑肽（最高约20-21%）和下一代GLP-1/GIP/GCG三重激动剂Retatrutide（最高约24%）相比毫不逊色。在口服药物方面，CT-996同样展示出不俗潜力：在I期临床试验中，不合并2型糖尿病的肥胖患者在4周治疗后，经安慰剂校正的平均体重减轻达到6.1%（p<0.001）。这一结果虽然还处于早期阶段，但已足以让市场对罗氏的口服小分子GLP-1管线寄予厚望。罗氏的布局远不止一款药物。其心肾代谢业务全球研发主管Chakravarthy曾指出，将CT-388与Petrelintide联合使用可能解决广泛存在的恶心问题——这是导致现有减重产品停药的主要驱动因素。更宏大的目标是：通过多种作用机制的药物组合，覆盖更广泛的患者群体，建立差异化竞争优势。罗氏的赢面还来自另一个维度：公司决心。罗氏制药CEO Teresa Graham在2025年制药日会议上明确宣示了公司的战略目标——“在2030年前成为减肥药市场前三名的公司”（Top 3 obesity company），并公开表示“我相信我们有这个能力”、“我们有这个意愿”（I believe we have the will）。罗氏已计划在2026年上半年将CT-388正式推进III期研究。分析师预计，CT-388和Petrelintide各自的峰值销售目标均超过30亿美元，而整个减肥药管线的未来估值更是一个足以令人浮想联翩的数字。三、“买路”与“修路”：两种战略的比较与暗礁辉瑞的挑战：整合风险与时间窗口辉瑞的“买路”策略固然可以让其短时间内“填空”管线，但挑战同样突出。风险一：管线整合难题。收购来的产品线需要一个完整的内部转化过程——从临床推进到注册获批再到商业化落地，绝非朝夕可成。Metsera的MET-097i目前处于IIb阶段，从III期临床到最终获批上市至少需要3-5年。到那时，诺和诺德和礼来的下一代产品可能已经完成市场渗透。风险二：100亿美元的沉没成本风险。在生物科技领域，高价收购后产品失败的故事屡见不鲜。辉瑞曾在自研阶段花了多年时间、巨额投入却换来“全军覆没”，现在以百亿美元收购外部资产后，能否确保后期的临床和监管成功，仍是巨大的未知数。风险三：与“双雄”的竞争周期脱节。截至2026年初披露的最新财报，诺和诺德2025年全年销售额约489亿美元，礼来更是高达652亿美元。两者各自凭借王牌产品迅速跻身“药王”之列，而辉瑞目前的减肥候选药尚在早期临床阶段，且以ME-097i每月一次给药为最大差异化卖点，这一策略是否能建立足够的市场壁垒、在时间窗口关闭前完成商业化，很难给出确定答案。罗氏的挑战：数据检验与执行力与辉瑞相比，罗氏面临的挑战似乎更偏向于“执行与差异化”。挑战一：管线从临床到市场的“最后一公里”。罗氏目前尚未在美国市场推出任何一款减肥药物，这意味着其商业化能力尚未在减肥领域验证过。市场向来由“先发者”占据主导地位，诺和诺德和礼来凭借早期垄断，早已锚定了医生处方习惯和患者品牌认知——这对于后来者而言是一道实打实的壁垒。挑战二：差异化能否兑现。罗氏已布置了两条差异化路径：一是通过组合疗法解决GLP-1药物的恶心等副作用问题（将CT-388与Petrelintide联用），二是在口服剂型（CT-996）与注射剂型（CT-388）之间形成互补。但这些设想仍处于临床验证阶段，不确定性极高。挑战三：竞争对手不止辉瑞一家。辉瑞之外，阿斯利康、安进（Amgen）、信达生物等其他跨国大药企及中国本土创新药企也在加码布局。罗氏不仅要追赶诺和诺德和礼来这两位“领跑者”，还要从其后一大批同样手握早期数据的竞争者中杀出重围。四、综合分析：谁会成为“三哥”？尽管两家公司都在加速，但从目前手中可动的筹码来看，罗氏的胜算似乎更高。维度辉瑞罗氏核心资产差性 Metsera管线（MET-097i月制剂，Ⅱb期） CT-388（注射，Ⅲ期启动，48周减重22.5%）+CT-996（口服，Ⅱ期）+Petrelintide（Ⅲ期预期）数据成熟度减重11.3%（12周），最前沿资产尚在Ⅱb期 CT-388已启动Ⅲ期，最高减重22.5%，数据已处于临床后期商业化时间线预计最早2029-2030年预计2027-2028年有望获FDA批准布局策略 “以买带建”，依赖Metsera等外部资产通过Carmot并购+Zealand合作，实现多靶点+口服/注射全覆盖战略清晰度依赖并购和分阶段补位 “2030前三强”目标明确，管线与平台协同性强结论很清晰：辉瑞在“买时间”，罗氏在“搭优势”。辉瑞100亿美元的全力投入买到了一张重返赛道的船票，问题在于靠这张票到底能追多远、追多快；而罗氏虽起步稍晚，但手握CT-388的颠覆性数据、明确的管线整合能力和坚定的商业决心，更像是那个有资格与“双雄”坐下来掰手腕的第三个人。当然，在千亿美元的减肥药赛道上，“前三”的门槛绝不只是一场药物研发的对决，而是涉及研发实力、监管审批、全球商业化能力、医学推广、患者教育等多个维度的综合博弈。罗氏目前拥有全面能力，而辉瑞必须在百亿美元投入后证明自己的整合和执行效率。不过，不到最终数据揭晓的那一刻，谁也无法断定这场比赛的走向。对投资者和患者而言，这场“买路”与“修路”的角逐，或许正是减肥药市场新一轮竞争大戏的序幕。有资格坐在这张牌桌前的玩家越多，最终能真正坐上第三把交椅的人，就越是名至实归。

2026-04-22

·新药逐鹿

礼来口服GLP-1获批14天遭FDA补数据，辉瑞联手先为达入场：口服减重千亿市场格局大洗牌

礼来口服GLP-1获批仅14天遭FDA强制补数据，辉瑞与先为达合作入局，国内20+司美格鲁肽生物类似药排队入场。口服减重市场迎来史上最大变局。 2026年4月，全球口服GLP-1减重赛道，正在经历一场史无前例的"冰与火之歌"。一边是礼来的口服小分子GLP-1受体激动剂刚刚撞线，以"全球第二款口服减重药"身份在4月1日获FDA批准，4月9日便火速上市销售；另一边，上市仅14天，FDA便向其下发强制性安全研究通知，要求补充心血管事件、药物性肝损伤、胃排空延迟及哺乳期用药风险等多维度数据。这不是礼来一家的问题。这是整个减重药市场，在经历2023-2025年三年狂飙突进之后，开始进入"疗效攀比"与"安全审查"双重压力下的真实写照。与此同时，在中国这片GLP-1的热土上，市场格局正在被三股力量同步重塑：司美格鲁肽核心专利在2026年3月正式到期，超过20家国内药企的生物类似药排队入场；辉瑞联手杭州先为达生物，将全球首款cAMP偏向型GLP-1受体激动剂埃诺格鲁肽正式推上中国市场；替尔泊肽以超过八成的降幅被纳入中国医保，价格战席卷终端。口服减重市场，真的要变天了。这篇文章，我们把口服GLP-1赛道的最新格局完整拆一遍：疗效数据对比、市场格局演变、监管走向，以及最重要的——谁真正有机会在这个千亿赛道笑到最后。一、礼来Foundayo获批14天遭FDA"补刀"：监管为什么突然变脸？1.1 一款"超快"获批背后的隐忧先说说礼来这款新药是怎么诞生的。 Orforglipron（商品名：Foundayo，中文名：奥氟格列隆片）是礼来从中外制药（Chugai Pharmaceutical）引进的一款每日一次口服小分子GLP-1受体激动剂。礼来2018年从日本中外制药手中获得全球开发权益，彼时这一分子并未受到太多大药企的重视——GLP-1减重市场还是诺和诺德的天下，没人觉得一款口服小分子能在注射剂横行的时代掀起什么风浪。但礼来赌对了。 2025年8月，礼来公布了orforglipron的III期临床研究ATTAIN-1的顶线结果：入组3127名肥胖或超重（至少伴有一种体重相关合并症）的成人，历经72周治疗，接受orforglipron治疗的患者平均减重12.4%（约12.4公斤），这一数据在非头对头对比中非劣于口服司美格鲁肽（Rybelsus）。更关键的是，orforglipron是目前唯一一款无需空腹服用的口服GLP-1药物——此前获批的第一款口服GLP-1药物Rybelsus，需要在空腹状态下至少饮水30毫升后至少等待30分钟才能进食，这让依从性大打折扣。orforglipron的出现，消除了口服GLP-1最后一道使用壁垒。 2025年12月，orforglipron的III期减重维持研究ATTAIN-MAINTAIN同样传来好消息；2026年1月，FDA将审批决定日期从原计划的3月28日推迟至4月1日——但推迟的原因业界普遍认为与礼来已做好准备无关，而是FDA在人手不足的情况下对减重药物审批的常规节奏调整。 2026年4月1日，礼来宣布FDA正式批准orforglipron上市，商品名Foundayo，用于配合低热量饮食与增加体力活动，治疗成人肥胖或超重患者。商业化速度同样令人惊叹：4月9日，Foundayo便正式开启全美销售，亚马逊还为其提供当日达服务——这是处方减重药第一次享受OTC级别的配送待遇。1.2 上市14天：FDA的强制研究通知来了然而，热度还没来得及持续太久，4月14日，行业媒体Endpoints News爆料：FDA正式向礼来下发强制性安全研究通知（Post-Marketing Requirement/Post-Marketing Commitment, PMR/PMC），要求礼来就orforglipron补充以下方面的安全数据：主要不良心血管事件（MACE）：在已有心血管疾病或高风险人群中，评估Foundayo是否增加心血管风险；药物性肝损伤：在肝功能受损人群中评估肝脏安全性；胃排空延迟：评估对胃肠道功能的影响；哺乳期用药安全性：评估药物是否会通过乳汁分泌及对婴儿的影响。据医药经济报报道，FDA在4月1日的原始批准函中已明确列出了上述上市后强制承诺（PMR），4月14日的通知实际上是对这一要求的正式确认和公开。 4月16日，礼来通过澎湃新闻回应：FDA基于对ATTAIN临床研究项目结果的全面审评批准了orforglipron上市；FDA提出的上市后要求与其对新获批药物开展持续安全性评估的常规监管做法一致，礼来在临床研究期间未观察到任何与肝脏相关的安全性信号。这个回应很有意思。礼来没有否认FDA的要求，只是将此举定性为"常规监管"，而非"安全性危机"。背后的潜台词是：FDA对所有新获批的GLP-1减重药物都会要求补充长期心血管安全性数据，这不是orforglipron独有的问题。事实上，这一逻辑有充分依据。2024年，EMA和FDA就 GLP-1类药物（包括司美格鲁肽、替尔泊肽等）是否与自杀意念风险相关展开联合审查，至今结论未明。在这样的背景下，FDA对新获批的GLP-1口服药持更加审慎的态度，完全在情理之中。但市场不会给礼来太多喘息时间。获批消息宣布当天，礼来股价便遭遇了短暂波动——投资者对FDA PMR通知的反应，远比礼来官方措辞更为敏感。二、诺和诺德的Rybelsus：口服赛道的老将，能守住城池吗？2.1 346亿美元单品帝国的口服支柱说到口服GLP-1，不能不提诺和诺德的Rybelsus（口服司美格鲁肽）。 2025年全年财报数据显示，诺和诺德全年销售达到3091亿丹麦克朗（约合468.5亿美元），以固定汇率计算同比增长10%。其中，司美格鲁肽全系药物贡献了2282.88亿丹麦克朗（约合346亿美元）的销售额：降糖版Ozempic贡献1270.89亿丹麦克朗（约192.7亿美元），减重版Wegovy贡献791.06亿丹麦克朗（约119.9亿美元），而口服版Rybelsus贡献约220.93亿丹麦克朗（约33.5亿美元）。 Rybelsus是全球第一款获批上市的口服GLP-1受体激动剂，也是目前orforglipron最主要的竞争产品。其III期临床数据（SUSTAIN系列）显示，在已接受口服降糖药的2型糖尿病患者中，口服司美格鲁肽26周HbA1c降低幅度达1.4%~1.5%，体重减轻约2~3公斤。但其减重效果与orforglipron相比，ATTAIN-1研究数据显示orforglipron在72周内实现约12.4%的体重减轻，优于SUSTAIN系列研究中的口服司美格鲁肽。 Rybelsus真正的竞争壁垒不在于疗效，而在于：诺和诺德已经建立起了完整的司美格鲁肽产品矩阵。Ozempic、Wegovy、Rybelsus三个版本，覆盖了糖尿病、减重两大核心适应症，并正在拓展心血管获益、NASH（非酒精性脂肪肝）、睡眠呼吸暂停等新适应症。这种"一款分子打天下"的策略，让诺和诺德在GLP-1赛道形成了令对手窒息的协同效应。2.2 口服GLP-1 vs 注射GLP-1：疗效差距还在，但依从性优势已成决定性变量站在2026年的节点，我们需要认真回答一个问题：口服GLP-1到底能不能取代注射GLP-1？从数据来看，差距仍然明显：Wegovy（注射版司美格鲁肽）68周减重数据约为14.9%，替尔泊肽（GLP-1/GIP双靶）72周减重数据约为20.9%，而orforglipron（口服版）72周减重约12.4%，差距是客观存在的。但问题在于：减重不是一个纯粹追求最高数字的竞技场。对于需要长期使用GLP-1的慢性病患者而言，"愿意打针"和"能坚持打针"是两回事。诺和诺德2025年的患者依从性研究显示，GLP-1注射剂在真实世界中的停药率在第一年内高达40%~50%，其中"注射恐惧"和"使用不便"是最主要的原因。口服GLP-1的核心价值，正是消除这最后一道心理门槛。 orforglipron可以在任意时间、任意进食状态下一片吞服，无需冷链储存（注射剂需要2~8°C冷链），这让它的可及性在地理偏远地区、发展中国家市场呈现碾压性优势。这也是为什么我认为：口服GLP-1不会"消灭"注射GLP-1，而是会共同瓜分一个更大的市场蛋糕。两者是增量市场的不同切法，而不是存量市场的零和博弈。三、辉瑞联手先为达：全球首款偏向型GLP-1入局，中国市场的另类故事3.1 Ecnoglutide：为什么"偏向型"值得关注？如果说orforglipron代表了口服GLP-1的最新高度，那么埃诺格鲁肽（Ecnoglutide，先维盈®）则代表了GLP-1受体激动剂在机制层面的新探索。 2026年2月24日，辉瑞中国与杭州先为达生物联合宣布，双方就埃诺格鲁肽注射液达成商业化战略合作：辉瑞获得该产品在中国大陆的独家商业化权益，先为达生物作为上市许可持有人（MAH）负责研发、注册、生产及供应。埃诺格鲁肽已于2026年2月初获得中国监管批准，商品名先维盈®。埃诺格鲁肽的核心创新在于"cAMP偏向性激活"。 GLP-1受体下游信号通路主要有两条：cAMP/PKA通路（主要负责降糖减重）和β-arrestin通路（主要与受体内吞及部分不良反应相关）。传统的GLP-1受体激动剂同时激活两条通路，而偏向型激动剂（biased agonist）只激活cAMP通路，从而在保留甚至增强疗效的同时，减少受体内吞和相关不良反应。先为达生物自主研发的埃诺格鲁肽，是全球首款实现cAMP偏向型激活的GLP-1受体激动剂。临床数据显示，该产品在高剂量组展现出了良好的减重效果和胃肠道耐受性——胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻）是GLP-1类药物最常见的不良反应，也是导致停药的主要原因，偏向性机制理论上可以显著改善这一问题。3.2 DTC模式进入中国：辉瑞的渠道野心 2026年4月16日，辉瑞/先为达的埃诺格鲁肽正式在阿里健康和美团买药双平台开启预约，4月27日正式发货——采用了纯DTC（Direct-to-Consumer，直接触达消费者）模式，绕过了传统医院处方→药店→患者的路径。这是一个信号。在中国GLP-1市场，司美格鲁肽很长一段时间内存在"院外需求倒灌院内"的怪象：大量减重消费者绕过正规处方流程，通过非正规渠道获取药物，造成了安全风险和合规争议。DTC模式的引入，意味着药企主动拥抱这一现实，用正规渠道、规范化管理来替代灰色地带。对于辉瑞而言，埃诺格鲁肽是其在GLP-1赛道迟到多年后的真正入局之作。尽管放弃了自研口服GLP-1管线（2023年曾因肝脏安全性问题终止lotiglipron的开发），辉瑞通过与先为达的合作曲线救国，在中国这个全球增长最快的减重药市场拿到了入场券。四、中国GLP-1市场大洗牌：司美格鲁肽专利悬崖下的众生相4.1 2026年3月：一个时代的终结 2026年3月，注定是中国GLP-1市场史上值得铭记的一个月。诺和诺德口服司美格鲁肽（Rybelsus）和注射司美格鲁肽（Ozempic/Wegovy）的核心化合物专利，在全球最大原料药生产国和仿制药市场——中国，正式失效。这意味着，从法律意义上，超过20家中国药企已经可以光明正大地生产、销售司美格鲁肽生物类似药。一个年销售额可能超过千亿人民币的市场，正在从"一家独大"向"群雄逐鹿"切换。齐鲁制药、石药集团旗下公司、华东医药、惠升生物……这些在中国制药行业拥有成熟商业化能力和渠道资源的头部企业，已经在2026年初密集获得司美格鲁肽生物类似药的批准或在注册审评中取得重要进展。 2026年4月14日晚，华东医药股份有限公司发布公告：其全资子公司杭州中美华东制药江东有限公司申报的司美格鲁肽注射液（3.3类生物类似药）减重适应症上市申请正式获得NMPA受理，一次性覆盖5个规格的生物类似药申请。这是一记重锤。华东医药此前已有降糖适应症的上市申请获受理，此番减重适应症同样获受理，意味着其司美格鲁肽生物类似药距离正式商业化只有一步之遥。考虑到华东医药在内分泌领域深耕多年积累的医院渠道和商业团队，这一准入对诺和诺德的冲击，将远超单纯的"价格竞争"。4.2 替尔泊肽医保谈判：价格战的火药桶如果说仿制药入场是"慢性失血"，那么替尔泊肽以超过八成降幅纳入中国医保，就是诺和诺德在中国市场面临的一次"急性出血"。礼来替尔泊肽（GLP-1/GIP双靶受体激动剂）在2025年国家医保谈判中以约七成降幅（65%~70%，部分规格低至二折）正式进入中国国家医保目录，于2026年1月1日起正式执行新价格：2.5mg剂型月费约324元（约合81元/支），5mg剂型月费约551元。双靶机制带来的更高减重疗效（72周减重约20.9%），叠加医保支付后的实际用药成本大幅下降，使得替尔泊肽在疗效和价格两个维度同时形成了对司美格鲁肽的压力。对于诺和诺德而言，中国市场的处境正在变得微妙：一方面，司美格鲁肽生物类似药的价格战即将全面开打，原研药的高定价策略将面临严峻挑战；另一方面，替尔泊肽在疗效数据和医保支付两个维度形成双重压制。诺和诺德的应对，是押注下一代GLP-1产品组合。诺和诺德大中国区新任总裁蔡琰博士透露，诺和诺德正在推进CagriSema（司美格鲁肽与胰淀素类似物卡格列肽的复方制剂）在美国申报上市，III期临床试验REDEFINE 1显示68周平均体重减轻22.7%——这一数字将显著优于现有单靶点GLP-1产品。诺和诺德还与联邦制药合作开发三靶点受体激动剂（GLP-1、GIP及GCG）UBT251，进一步拓展下一代管线。五、口服GLP-1赛道全景对比：谁在领跑？谁在陪跑？为便于读者更直观地把握当前口服GLP-1赛道格局，我们整理了一张对比表：药物 Orforglipron (Foundayo) Semaglutide (Rybelsus) Ecnoglutide (先维盈) | 辉瑞/先为达公司礼来诺和诺德辉瑞/先为达机制 GLP-1R GLP-1R cAMP偏向型GLP-1R 给药途径口服口服注射 III期关键数据 72周减重12.4% ~3-5kg（非头对头） 48 周平均体重降幅 15.4% 上市状态 FDA批准2026.04 已上市减重中国获批（2026.03.06）核心优势无需空腹、给药便利先发优势、品牌壁垒偏向性机制、耐受性潜力主要挑战上市14天遭FDA PMR 需空腹服用，依从性差上市时间短，数据积累有限注：以上减重数据来自各公司公开披露的III期临床研究结果，因试验设计、入组人群基线特征不同，不宜直接跨研究比较。六、展望：口服GLP-1赛道下一程的三个关键问题6.1 问题一：FDA对orforglipron的PMR，会影响市场预期吗？从礼来4月16日的声明来看，FDA的要求被定性为"常规监管动作"，而非针对特定安全性危机的回应。但从历史经验看，任何PMR都会在药物标签（Label）中留下记录，并成为竞争对手和媒体长期关注的焦点。短期内（1~2年），orforglipron的市场推广不会因此受阻——上市审批本身已确认了获益大于风险，PMR只是要求补充长期随访数据。中期（3~5年），关键看orforglipron在心血管结局研究（CVOT）中的表现。如果数据积极，orforglipron有望成为口服GLP-1中唯一具有明确心血管获益证据的产品，市场天花板将大幅抬升；如果数据消极，则可能面临label加黑框警告，市场前景将受到显著压制。6.2 问题二：中国口服GLP-1市场的天花板有多高？中国拥有全球规模最大的超重和肥胖人群。2026年，中国肥胖及超重人口已超过6亿，GLP-1类药物的渗透率目前仍处于极低水平（估算不足1%）。这意味着，即使保守估计，中国GLP-1减重市场的潜在规模也在千亿人民币量级。口服GLP-1在这个市场具有独特的优势：在中国，愿意接受注射治疗的患者的文化心理门槛远高于欧美市场，口服制剂的接受度显著更高。埃诺格鲁肽以DTC模式进入中国市场，正是基于这一判断的精准卡位。6.3 问题三：生物类似药的涌入，会摧毁整个市场的定价体系吗？答案是：短期内不会，长期会。 GLP-1类药物不是普通的仿制药，其复杂的生物制剂工艺、冷链储存和配送体系、长期用药的安全性管理需求，决定了生物类似药不会像化学仿制药那样在专利到期后出现"九成降价"的惨烈局面。但可以预见的是：价格体系将出现明显的分层——原研药通过品牌和疗效证据支撑高定价，生物类似药通过价格竞争争夺基层市场，创新制剂（偏向型、双靶点）则通过差异化疗效和耐受性抢占中高端市场。这三个层次，将在未来3~5年内共同构成中国GLP-1市场的基本生态。结语：口服GLP-1的黄金时代，才刚刚开始 2026年的GLP-1赛道，像极了一个刚刚驶出弯道的赛车：前方的直道无比开阔，但弯道处积攒的速度势能，也让每一个决策失误的代价变得更高。礼来在orforglipron上的成功（III期数据积极、获批迅速、商业化执行高效）与挑战（FDA PMR来得太快）并存，正是这个行业加速演变的缩影。对于投资者，GLP-1的黄金时代不会在短期内结束，但赛道内部分化将显著加剧——有临床数据支撑、有差异化机制的玩家将持续享受溢价，而纯粹跟随仿制的玩家将在价格战中逐渐失去位置。对于从业者，这个赛道的意义远不止一款"减肥药"。GLP-1受体在多个器官（心脏、肝脏、大脑、肾脏）的广泛分布，意味着围绕GLP-1开发的代谢综合征、NASH、心血管保护、神经退行性疾病等适应症，将在未来十年持续拓展这条赛道的边界。口服GLP-1的黄金时代，才刚刚开始。参考信息 1. 礼来宣布FDA批准orforglipron（Foundayo）上市，2026年4月1日，https://www.drugtimes.cn/2026/04/02/zhongbanglilaikoufuglp1huopishangshi/ 2. 礼来公布orforglipron III期ATTAIN-1研究积极顶线结果，2025年8月7日，https://www.sohu.com/a/921854311_639898 3. 礼来宣布orforglipron III期ATTAIN-MAINTAIN研究积极结果，2025年12月18日，https://zhuanlan.zhihu.com/p/1987085444270282281 4. FDA向礼来下发orforglipron强制安全研究通知，Endpoints News，2026年4月14日，https://www.pharmacxo.com/news/detail/9008.html 5. 医药经济报《FDA持续关注奥氟格列隆安全性》，2026年4月20日，https://www.yyjjb.com.cn/yyjjb/202604/202604201034213421_23397.shtml 6. 礼来回应FDA要求，澎湃新闻，2026年4月16日，https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_32985317 7. 诺和诺德2025年财报：司美格鲁肽全年销售额2282.88亿丹麦克朗，2026年2月4日，https://news.qq.com/rain/a/20260204A020PO00 8. 辉瑞中国与先为达生物就埃诺格鲁肽达成商业化战略合作，2026年2月24日，https://www.pfizer.com.cn/zh-hans/news/press-release/ 9. 全球首个cAMP偏向型GLP-1受体激动剂埃诺格鲁肽获批上市，2026年2月2日，https://finance.sina.com.cn/roll/2026-02-02/doc-inhkkzkf4247408.shtml 10. 辉瑞"先维盈"开启国内全网首发，动脉橙，2026年4月，https://www.vbdata.cn/newsDetail/e4a0539e3b9111f1a6b400163e034e34 11. 华东医药司美格鲁肽注射液减重适应症上市申请获受理，2026年4月14日，https://healthnews.sina.cn/2026-04-16/detail-inhuskuh7300698.d.html 12. GLP-1赛道下半场：偏向型新药入局，减重市场迎新"玩家"，21世纪经济报道，2026年4月14日，https://www.21jingji.com/article/20260414/ 13. 中国减重新药重塑全球市场，同花顺财经，2026年4月17日，https://news.10jqka.com.cn/20260417/c676077442.shtml 14. 诺和诺德大中国区新任总裁蔡琰博士专访，搜狐药知道，2026年4月免责声明本公众号所刊载、转发的内容均来自公开信息，旨在提供行业信息分享与交流，不构成任何投资建议或医疗建议。任何人因本文章内容作出投资或医疗决策，应自行承担相应风险。文中涉及的具体药物临床数据均来自各公司公开披露信息，药物使用须在专业医生指导下进行。

100 项与洛替格列酮相关的药物交易

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10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	捷克	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2022-10-27

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05788328 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	DE (Period 1: DE 150 mg)	膚糧醖窪願衊觸網鹽鑰(鑰觸廠製選憲餘獵鬱壓) = 壓製膚窪糧糧觸構築獵鹹繭觸壓獵網繭淵構築 (簾簾襯餘獵艱範鑰範觸, 43) 更多	-	2024-11-15
				DE+PF-07081532 (Period 4: DE 150 mg + PF-07081532 80 mg QD)	膚糧醖窪願衊觸網鹽鑰(鑰觸廠製選憲餘獵鬱壓) = 觸構艱繭積壓顧積淵鑰鹹繭觸壓獵網繭淵構築 (簾簾襯餘獵艱範鑰範觸, 38) 更多
NCT05510245 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病 \| 功能障碍	18	PF-07081532 (Mild Renal Impairment)	願觸膚構選窪範齋繭廠(淵繭壓糧齋觸鑰選鹹壓) = 壓夢艱窪鬱顧糧範醖築膚襯淵廠繭簾獵網鹽窪 (糧鑰築築構觸鹹糧簾願, 50) 更多	-	2024-11-05
				PF-07081532 (Moderate Renal Impairment)	願觸膚構選窪範齋繭廠(淵繭壓糧齋觸鑰選鹹壓) = 餘獵鑰積壓膚鬱憲餘鏇膚襯淵廠繭簾獵網鹽窪 (糧鑰築築構觸鹹糧簾願, 24) 更多
NCT05652647 (CTgov)	临床1期	-	6	[14C]PF-07081532 (Period 1: [14C]PF-07081532 30 mg Oral)	觸廠構鹽齋憲餘網夢襯(鹹蓋鏇齋鹹築獵膚鏇獵) = 觸蓋壓鹹構餘襯構鹽壓築憲鹹衊廠鑰廠獵醖鹹 (網餘艱鑰鏇範襯鏇艱醖, 0.6) 更多	-	2024-09-24
				[14C]PF-07081532 (Period 2: PF-07081532 30 mg Oral + [14C]PF-07081532 100 µg IV)	襯襯餘鑰顧醖鑰餘鹽範(廠廠顧觸網鬱廠鹹廠壓) = 夢獵鬱鏇繭膚憲願範簾餘壓窪鑰構願鹽鏇齋壓 (鹹選夢繭製選窪蓋夢遞, 32) 更多
NCT05745701 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	Lotiglipron (Active Comparator: Period 1: Lotiglipron)	襯顧鹹繭觸願願繭夢蓋(繭襯鑰蓋願製遞繭壓糧) = 築壓膚鏇窪願願顧壓夢膚衊顧窪醖憲願繭醖窪 (範衊網範鏇築夢襯蓋蓋, 49) 更多	-	2024-09-23
				Cyclosporine+Lotiglipron (Experimental: Period 2: Lotiglipron + Cyclosporine)	襯顧鹹繭觸願願繭夢蓋(繭襯鑰蓋願製遞繭壓糧) = 廠觸蓋壓繭願範餘糧獵膚衊顧窪醖憲願繭醖窪 (範衊網範鏇築夢襯蓋蓋, 62) 更多
NCT05478603 (CTgov)	临床1期	肝损伤	24	PF-07081532 (Without Hepatic Impairment)	膚簾窪繭艱鏇醖製襯蓋(顧觸鏇廠壓膚製觸鹹顧) = 糧壓遞壓糧網積蓋壓範糧鹹淵餘簾鬱顧鏇網蓋 (鹹選醖壓襯廠廠製淵夢, 10) 更多	-	2024-08-22
				PF-07081532 (Mild Hepatic Impairment)	膚簾窪繭艱鏇醖製襯蓋(顧觸鏇廠壓膚製觸鹹顧) = 範鏇獵遞願獵廠鹹襯簾糧鹹淵餘簾鬱顧鏇網蓋 (鹹選醖壓襯廠廠製淵夢, 18) 更多
NCT05158244 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	34	Placebo (Placebo (Type 2 Diabetes Mellitus [T2DM]))	鑰壓鏇鏇構淵簾鹹衊廠 = 鏇窪鹽獵繭築願鏇積簾壓廠淵膚窪衊願醖觸壓 (鹽鹹憲鏇夢鬱製蓋鑰遞, 鬱繭網夢醖鏇窪襯艱製 ~ 糧願選築鬱觸鹽膚淵艱) 更多	-	2024-08-12
				PF-07081532 (PF-07081532 20-60 mg (T2DM))	鑰壓鏇鏇構淵簾鹹衊廠 = 衊淵鹹構膚蓋築築鏇鹹壓廠淵膚窪衊願醖觸壓 (鹽鹹憲鏇夢鬱製蓋鑰遞, 構窪壓鹹繭簾衊網鹽築 ~ 壓顧夢顧鑰糧淵齋簾衊) 更多
NCT05677867 (CTgov)	临床1期	肥胖	20	PF-07081532 (Formulation A)	選繭觸簾範夢鏇窪獵憲(壓糧選構壓網窪鹹範齋) = 膚範築觸糧積觸餘鬱窪築繭艱願壓鏇鹽襯淵觸 (顧襯築淵廠齋鏇鏇醖淵, 40) 更多	-	2024-08-09
				PF-07081532 (Formulation B)	選繭觸簾範夢鏇窪獵憲(壓糧選構壓網窪鹹範齋) = 獵餘糧夢糧獵獵糧窪鹽築繭艱願壓鏇鹽襯淵觸 (顧襯築淵廠齋鏇鏇醖淵, 49) 更多
NCT05158244 \| NCT04305587 (Pubmed) 人工标引	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	74	Lotiglipron 10mg/day	鹽顧廠積夢繭鹽築衊顧(淵齋構夢築製襯鏇鹽壓) = Most adverse events were mild (89.6%), with nausea the most frequently reported in both studies. 蓋齋獵構鬱顧襯觸憲憲 (襯蓋醖醖糧鏇壓糧觸淵 )	积极	2024-08-01
				lotiglipron 180-mg (T2D)
NCT04305587 (Phase 1, CTgov)	临床1期	2型糖尿病	66	Placebo (Placebo Part A)	製範齋願鑰簾網壓積膚 = 艱獵鑰積鹽膚構醖襯窪繭艱鏇齋鹹襯衊選範範 (鬱鑰選壓蓋網窪衊範製, 鬱網遞窪築憲選鏇襯遞 ~ 製糧鹹遞憲艱繭觸淵餘) 更多	-	2024-02-05
				PF-07081532 (PF-07081532 10 mg Part A)	製範齋願鑰簾網壓積膚 = 憲淵鹽膚蓋襯鹹遞選蓋繭艱鏇齋鹹襯衊選範範 (鬱鑰選壓蓋網窪衊範製, 獵膚糧衊餘鏇憲範醖獵 ~ 鬱構顧顧艱遞夢襯艱願) 更多
NCT04305587 (Phase 1, EASD2022)	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	-	PF-07081532	觸獵繭膚繭遞鑰遞餘觸(窪醖膚顧範憲夢選衊膚) = Most adverse events were mild and consistent with the mechanism of action. No clinically significant, adverse trends in laboratory measures, electrocardiogram or vital sign abnormalities were apparent. 顧顧襯夢積膚窪觸鹽衊 (窪築選鏇顧壓糧蓋蓋蓋 )	积极	2022-09-21