Cyclosporine

近年来，随着对风湿病发病机制研究的不断深入，及生物制药技术的迅猛发展，风湿病的靶向药物发展如火如荼。中华医学会风湿病学分会为更好地规范风湿病诊疗及靶向药物的合理应用，就目前已取得中国国家药品监督管理局批准应用的风湿病靶向药物逐一介绍，为临床医生规范使用提供参考。今日分享的主要是TNF拮抗剂部分。 TNF-α 拮抗剂 现有的研究已证实，TNF-α在 RA 及其他炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。TNF-α可由多种细胞产生，其与受体结合后启动多条信号通路参与风湿免疫性疾病的发病。TNF-α介导多种炎症反应的重要作用为以其为靶点治疗风湿免疫性疾病提供了理论依据。TNF-α拮抗剂通过多种机制发挥临床疗效，包括下调局部和全身性促炎细胞因子，减少淋巴细胞活化及其向关节部位迁移等。目前，临床有五种常用的TNF-α拮抗剂： 1. 英夫利西单抗（Infliximab） 英夫利西单抗是一种人鼠嵌合型抗 TNF-α单克隆抗体，由人IgGIκ的恒定区耦联高亲和力鼠抗人TNF-α的可变区组成。这种结构的组成70%来源于人。英夫利西单抗可以迅速与人类可溶性或膜形式的TNF-α形成稳定的复合物，并终止TNF-α的生物活性及信号。  英夫利西单抗抗适用于RA、成人及 6 岁以上儿童克罗恩病（Crohn′s disease，CD）、瘘管性CD、AS、银屑病及成人溃 疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。对中重度活动性RA，可与甲氨蝶呤联用减轻疾病症状和体征，改善身体机能，预防患者残疾。  首次静脉注射推荐剂量为3mg/kg，其后于第2周和第 6周再次给药，以后每隔 8周给药 1次。部分RA患者亦可以英夫利西单抗与其他改善病情抗风湿药（DMARDs）联用，或单药治疗。 对疗效不佳的RA患者，英夫利西单抗的剂量可增至10mg/kg，和/或给药间隔调整为每4周1次。  对AS，首次推荐剂量为 5mg/kg，其后于第 2周和第6周再次给药，以后每隔6周予1次相同剂量。 斑块型银屑病、成人中重度活动性CD、瘘管性CD 及成人UC，首次予英夫利西单抗 5mg/kg，其后于第2周和第6周及以后每隔8周予1次相同剂量。 英夫利西单抗应用前，可根据医生判断予患者如抗组胺药物、氢化可的松和/或对乙酰氨基酚预处理，同时降低输注速度，以减少输液相关反应的风险，特别是对既往曾发生过输液相关反应的患者更应慎重。 2 依那西普（Etanercept） 依那西普是一种可溶性p75‑TNF‑受体/Fc 二聚体融合结构，其TNF受体域与TNF-α 三聚体3个受体结合位点中的 2个结合，从而阻断TNF-α和TNF受体的相互作用。 目前国内也有生物类似药注射用重组人Ⅱ型TNF受体‑抗体融合蛋白，已广泛应用于临床。 依那西普或重组人Ⅱ型TNF受体‑抗体融合蛋白适用于RA和AS。中至重度活动性RA成年患者对包括甲氨蝶呤在内的DMARDs无效时，可使用依那西普与甲氨蝶呤联用以控制病情。 依那西普经皮下注射给药，在RA、AS 患者中的推荐剂量为25mg，每周2次（间隔72~96h），或50mg每周1次。 老年患者（≥65 岁）无需进行剂量调整。皮下注射可以注射在大腿、腹部和上臂，每次与前次注射部位不同，至少相距 3 cm，禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。 3 阿达木单抗（Adalimumab） 阿达木单抗是通过抗体库技术克隆产生的人源化 IgG1κ抗TNF单克隆抗体。它通过与可溶性和跨膜TNF-α高亲和性结合，阻止 TNF-α与其受体结合，达到中和TNF-α生物活性的目的。 阿达木单抗适用于RA、AS、银屑病、CD、葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis，pJIA）（2 岁及 2 岁以上）以及儿童斑块状银屑病（4岁及4岁以上）。 在RA，阿达木单抗用于对DMARDs包括MTX疗效不佳的成年中重度活动性 RA，与甲氨蝶呤联用可减缓关节损伤，改善身体机能。 阿达木单抗对CD的治疗，主要用于充足糖皮质激素（以下简称激素）和/或免疫抑制治疗不充分、不耐受或禁忌的中重度活动性CD成年患者。 阿达木单抗亦适用于对激素治疗不充分、需减少使用激素、或不适合进行激素治疗的成年非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。 对 RA、AS 的推荐剂量为 40mg 皮下注射，每2周1次。RA单一药物治疗时，如某些患者出现疗效下降，可提高给药频率为每周1次。对银屑病、葡萄膜炎成年患者，建议首次皮下注射80mg，其后1周开始每2周皮下注射40mg。中重度活动性CD 成年患者，推荐第0周 160mg，其后的第2周为80mg，诱导治疗后，每2周1次40mg皮下注射。老年患者无需调整剂量。 4 戈利木单抗（Golimumab） 戈利木单抗是一种人源化抗TNF-α单克隆抗体，是采用基因工程技术用人源化的 TNF-α免疫小鼠生成人源化的可变区和恒定区组成的抗体。 戈利木单抗适用于RA和AS，皮下注射给药，每次50mg，每月1次。RA的治疗应戈利木单抗与甲氨蝶呤联合使用。 5 赛妥珠单抗（Certolizumab） 赛妥珠单抗是一种重组的Fab片段，与相对分子质量为40000的聚乙二醇结合的人源化抗 TNF-α单克隆抗体。 鉴于这种结构，赛妥珠单抗不具备完全单克隆抗体才有的Fc介导的激活补体依赖性或抗体依赖的细胞毒作用。赛妥珠单抗可与血清和组织中TNF-α结合，导致其失活和降解。 赛妥珠单抗与甲氨蝶呤联用，可治疗对DMARDs（包括甲氨蝶呤）疗效不佳的中重度活动性RA成年患者。 赛妥珠单抗的推荐剂量在首次、第2周、第4周为400mg，以后每2周1次200mg皮下注射。  · 使用风险提示 ·  TNF-α不仅在风湿免疫性疾病的发病机制中起关键作用，同时亦是正常免疫平衡不可或缺的，故上述药物使用时仍需考虑安全因素。 不同种类的TNF-α拮抗剂，其注射部位反应、输液反应及免疫原性和结局不同，潜在感染和肿瘤发病增加，诱导自身免疫病，引起脱髓鞘疾病、骨髓抑制，甚至引起充血性心力衰竭等，均是相关性不良事件。 英夫利西单抗会引起输液反应，主要表现为头痛、恶心，通常是短暂性的。 皮下注射部位出现局部注射反应是依那西普、注射用重组人Ⅱ型 TNF 受体‑抗体融合蛋白、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗最常见的不良反应，但这些不良反应很少导致治疗中断。 TNF-α拮抗剂会诱导相应抗体产生，应用依那西普治疗者中约有3%的患者产生药物相关抗体；应用3mg/kg 英夫利西单抗治疗者中，21%的患者产生抗体；应用阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗治疗者中，约有4%~12% 的患者产生相应抗体；这些药物与甲氨蝶呤联用时，产生抗体的比率降至1%。 TNF-α拮抗剂可使感染和严重感染的风险增高，但其他因素如病情严重性、应用其他药物（如激素）及存在合并症亦有关。机会感染，特别是播散性结核分枝杆菌感染，与使用 TNF-α拮抗剂有关，治疗前需进行潜伏结核的筛查，可显著降低用药后结核的发生率。TNF-α拮抗剂在理论上会影响宿主对恶性肿瘤的防御，但迄今为止，在临床试验和长期临床应用中，恶性肿瘤整体发生率与健康人群相似。 参考文献 吴歆, 戚务芳, 王志强, 等 . 风湿病靶向药物使用规范[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(7): 756-763.DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20211220-00897. 来源：医陆光华 ●口服他克莫司、环孢素、羟氯喹的注意事项  ●强直性脊柱炎患者小酌一杯，可以吗？饮食与日常护理全攻略  ●手指弯不了、膝盖打不直？类风湿晨僵怎么处理才科学？

*仅供医学专业人士阅读参考 Nature综述聚焦cSLE进展，机制、靶点、疗法全方位赋能临床 撰文 | Key 系统性红斑狼疮（SLE）并非成人专属，约15%-20%的患者在18岁前发病，被称为儿童期发病系统性红斑狼疮（cSLE）。与成人患者相比，这些孩子往往一确诊就面临更高疾病活动度、更频繁的肾脏和神经系统受累，以及更早出现的器官损伤。他们需要更大剂量的激素和更强效的免疫抑制剂，长期健康风险也显著增加。然而，长期以来，针对这一特殊人群的研究严重不足，临床治疗多依赖成人经验“外推”，存在巨大盲区。 值得庆幸的是，过去十年，随着基因测序、单细胞技术等前沿工具的应用，学术界对cSLE的认识正经历一场深刻的变革。近期发表于Nature Reviews Rheumatology的一篇综述[1]系统梳理了这十年的突破性进展，并将焦点从复杂的发病机制转向了更具现实意义的临床诊疗实践，为改善患儿预后指明了方向。 图1：文献原文截图[1] 多维视角下的cSLE 遗传与表观遗传易感性是cSLE精准诊疗的基石，而免疫细胞图谱重塑与Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）信号过度激活则是理解疾病本质的核心。遗传层面，cSLE患者携带的SLE风险等位基因更多，多基因风险评分与狼疮性肾炎相关性显著，约7%的病例归因于单基因突变，主要涉及核酸感知、IFN-Ⅰ信号调节等通路，且常导致IFN-Ⅰ通路持续激活；表观遗传上，cSLE患者CD4+T细胞中LCK基因启动子低甲基化、JAK2低甲基化与SOCS3高甲基化等年龄特异性改变，为精准治疗提供了新靶点。 免疫表型方面，单细胞RNA测序和高维流式细胞术显示，cSLE患者外周血CD14+单核细胞、GZMK+ CD8+T细胞等亚群扩增，浆细胞样树突状细胞、CD16+NK细胞等减少，且CD8+T细胞存在线粒体功能障碍，而IFN-Ⅰ信号过度激活作为核心特征，其相关IFN刺激基因特征更强，血清IFNα2水平与疾病活动度、复发风险相关，且在免疫细胞亚群中的表达存在年龄相关差异。 图2：cSLE患者血液及组织的免疫表型分析 图3：cSLE中过度激活的IFN-Ⅰ信号传导的发病机制 新型生物标志物与并发症风险：早期预警与干预 狼疮性肾炎的尿液标志物：针对cSLE严重的器官并发症，研究探索了多种新型生物标志物。在狼疮性肾炎方面，尿液标志物如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、活化白细胞黏附分子（ALCAM）等显示出优于传统指标（如抗dsDNA抗体、补体C3/C4）的预测价值，能在临床复发前数月预警。 心血管疾病风险的脂质代谢特征：cSLE患者早期即出现脂质代谢紊乱，其特征为小而密低密度脂蛋白（LDL）颗粒减少和极低密度脂蛋白（VLDL）水平在疾病活动时升高。一项大型代谢组学研究鉴定出一个由35种血清代谢物和5个临床特征组成的动脉粥样硬化风险特征，该特征在SLE和cSLE队列中均得到验证，有望用于早期识别高危患者。 中枢神经系统受累的生物标志物与影像学：对于更常见且严重的中枢神经系统（CNS）受累，研究指出抗磷脂抗体、抗水通道蛋白4抗体等与特定神经精神表现相关。血清神经丝轻链（NfL）作为脑损伤的标志物，在神经精神性狼疮患者中升高。神经影像学技术，如磁共振波谱（MRS）和功能磁共振成像（fMRI），能够探测到与认知功能障碍相关的早期微观结构和功能改变。 聚焦“低疾病活动”目标：cSLE治疗的新型药物与技术突破 目前，cSLE的治疗目标已从单纯控制症状，转变为追求“低疾病活动状态”甚至“无药缓解”，同时最大限度减少糖皮质激素带来的长期副作用。近年来在cSLE治疗领域取得了一些令人瞩目的进展。 生物制剂带来新曙光，多种新型药物试验稳步推进 贝利尤单抗作为首个获批用于5岁以上儿童活动性cSLE的生物制剂，无疑为这一群体带来了新的治疗希望。它通过特异性地抑制B淋巴细胞刺激因子，调节免疫系统异常，从而有效控制疾病活动，改善患儿的生活质量。 除了贝利尤单抗，还有多种新型药物正在积极开展针对cSLE的临床试验（表1）。奥法木单抗是一种全人源抗CD20抗体，它能够精准地识别并结合B细胞表面的CD20抗原，通过多种机制清除B细胞，进而调节免疫反应，目前相关试验正在稳步推进，有望为cSLE治疗增添新的有力武器。阿尼鲁单抗作为抗IFNAR1抗体，可阻断干扰素信号通路，抑制过度活跃的免疫反应，其在cSLE治疗中的潜力也备受关注，相关试验正在深入探索其疗效与安全性。伏环孢素作为一种钙调神经磷酸酶抑制剂，通过抑制钙调神经磷酸酶的活性，影响T细胞的活化与增殖，从而发挥免疫抑制作用，针对cSLE的临床试验也在进行中，有望为患儿提供新的治疗选择。 表1：多种正在进行的新型药物试验汇总 前沿免疫疗法展现巨大潜力 CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为一种前沿的免疫治疗手段，在cSLE治疗领域展现出巨大潜力。该疗法通过基因工程技术，将能识别CD19抗原的嵌合抗原受体导入患者自身的T细胞中，使T细胞获得特异性识别和杀伤表达CD19的B细胞的能力，从而精准调节免疫系统。目前，CD19 CAR-T细胞治疗已取得初步成效，有两名难治性cSLE患者在接受该治疗后实现了病情缓解，这一成果为那些对传统治疗反应不佳的患儿带来了新的曙光。目前，CD19 CAR-T细胞疗法正在临床试验中进一步测试，以评估其长期疗效、安全性以及在不同患者群体中的适用性。 联合治疗方案受重视 联合治疗方案在cSLE治疗中日益受到重视。糖皮质激素、吗替麦考酚酯和环孢素联用的多靶点治疗方案，通过不同作用机制的药物协同作用，能够更全面地调节免疫系统，有效控制疾病活动，减少单一药物使用时的剂量和副作用。基于他克莫司的治疗策略也在小型研究中显示出一定的益处，为他克莫司在cSLE治疗中的应用提供了新的思路。 新兴分子靶点开辟新方向 新兴分子靶点的研究为cSLE治疗开辟了新的方向。西罗莫司靶向的mTOR通路在细胞生长、增殖和代谢等过程中发挥关键作用，通过抑制mTOR信号通路，可调节免疫细胞的活化和功能，为cSLE治疗提供新的靶点。PI3K和JAK2抑制剂也在探索中，这些药物通过干扰细胞内特定的信号传导通路，抑制免疫细胞的异常活化，有望成为cSLE治疗的新选择。 小结 尽管近年来对cSLE的遗传易感性、免疫机制和新型生物标志物的认识取得了突破性进展，且靶向治疗与前沿免疫疗法为改善患儿预后带来了新希望，但必须清醒认识到，cSLE的研究体系与临床诊疗能力仍显著落后于成人领域。在疾病特异性生物标志物的临床转化、长期结局数据的系统积累以及真正基于儿童免疫病理特征的个体化治疗策略方面，依然存在巨大差距。未来，唯有通过持续深化对cSLE独特性病理生理的理解，推动专属于儿童的前瞻性临床研究，并构建跨学科、全生命周期的管理体系，才能最终弥合这一差距，真正实现从疾病控制向长期健康结局的跨越，为cSLE患儿点亮更具质量的未来。 为了能更好地为大家提供有趣、有用、有态度的内容，医学界风湿免疫频道欢迎大家动动手指完成以下的调研，只要五秒钟哦~ 医学界风湿免疫领域交流群正式开放！ 长按识别二维码 加入我们吧！ 参考文献： [1]Robinson GA, Knight A, Tucker LB, et al. Insights into the pathogenesis of childhood-onset SLE in the past decade. Nat Rev Rheumatol. 2026 Jan;22(1):26-41. 责任编辑丨墨水 *"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 ↓↓↓点击「阅读原文」学习更多临床技能