Cyclosporine

免疫耐受是免疫系统的核心特征之一，是机体在长期进化中形成的 “自我保护机制”—— 它能精准区分 “自身成分” 与 “外来异物”，对自身组织细胞保持 “无反应性”，同时对病原体等外来抗原启动高效免疫应答。这种精准的 “取舍” 是维持机体免疫平衡的关键，一旦免疫耐受被打破，将引发自身免疫病、过敏反应、肿瘤或移植排斥等一系列疾病。 10.1016/j.coi.2017.10.003.一、免疫耐受的定义与核心特征 免疫耐受（Immune Tolerance）是指免疫系统在接触特定抗原后，对该抗原表现出的特异性无应答或低应答状态，这种状态不同于免疫缺陷（免疫系统整体功能低下）或免疫抑制（药物等外力导致的免疫功能暂时抑制），具有以下核心特征： 特异性：免疫耐受是 “针对特定抗原” 的无应答，而非免疫系统的普遍失效。例如，机体对自身蛋白 “白蛋白” 产生耐受，但对流感病毒仍能正常应答；器官移植中，若诱导对供体组织抗原的耐受，免疫系统不会攻击供体器官，却仍能清除病原体。 记忆性：与免疫应答类似，免疫耐受一旦建立，可长期维持（甚至终身）。例如，新生儿期接触某抗原后建立的耐受，成年后再次接触该抗原仍不会产生免疫应答，这一特征与免疫记忆细胞的形成密切相关。 可控性：免疫耐受并非 “不可逆”，在特定条件下（如抗原剂量改变、免疫调节剂干预）可被 “打破” 或 “重建”。例如，肿瘤患者中，肿瘤细胞通过诱导免疫耐受逃避免疫攻击，而使用免疫检查点抑制剂可打破这种耐受，恢复抗肿瘤免疫。 生理性与病理性双重属性：生理性免疫耐受是机体的 “自我保护屏障”，如对自身组织的耐受可避免自身免疫病；病理性免疫耐受则是疾病的诱因，如肿瘤耐受导致肿瘤进展、病原体耐受（如乙肝病毒慢性感染）导致感染迁延不愈。二、免疫耐受的分类：基于发生阶段与机制的划分 根据免疫耐受发生的时间（个体发育阶段） 和部位（免疫系统成熟部位） ，可将其分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受两大类，二者在发生机制、细胞类型和功能上存在显著差异，共同构成机体耐受的 “双重防线”。（一）中枢免疫耐受：免疫系统成熟阶段的 “自我筛选” 中枢免疫耐受是指未成熟的免疫细胞在中枢免疫器官（胸腺、骨髓）中，接触自身抗原后被清除或失活的过程，是机体避免自身免疫的 “第一道防线”，主要针对 “高亲和力” 的自身反应性免疫细胞。1. T 细胞中枢耐受：胸腺中的 “阴性选择” T 细胞在胸腺中完成成熟过程，其中 “阴性选择” 是中枢耐受的核心环节，具体过程如下：前提 未成熟 T 细胞（胸腺细胞）在胸腺皮质经历 “阳性选择” 后，获得 “识别自身 MHC 分子” 的能力（即形成 “MHC 限制性”），随后迁移至胸腺髓质，接触由胸腺上皮细胞（TECs）表达的 “自身抗原”。关键分子 胸腺髓质上皮细胞（mTECs）表达AIRE 基因（自身免疫调节因子） ，该基因可诱导 “组织特异性抗原（TSAs）” 的表达 —— 即原本只在肝脏、肾脏等外周组织表达的抗原（如胰岛素、甲状腺球蛋白），在胸腺中被 “模拟表达”，确保未成熟 T 细胞能接触到几乎所有自身抗原。选择结果 若未成熟 T 细胞的 TCR（T 细胞受体）与胸腺中的自身抗原 - MHC 复合物 “高亲和力结合”，则会启动凋亡程序（克隆清除）；只有 TCR 与自身抗原 - MHC 复合物 “低亲和力结合” 或 “不结合” 的 T 细胞，才能存活并迁移至外周，成为成熟 T 细胞。意义 通过阴性选择，95% 以上的自身反应性 T 细胞在胸腺中被清除，从源头避免了外周 T 细胞对自身组织的攻击。若 AIRE 基因突变（如自身免疫性多内分泌腺病综合征），TSAs 无法在胸腺表达，自身反应性 T 细胞逃逸至外周，将引发多器官自身免疫损伤。2. B 细胞中枢耐受：骨髓中的 “克隆清除与受体编辑” B 细胞在骨髓中成熟，其中枢耐受机制比 T 细胞更复杂，主要通过 “克隆清除” 和 “受体编辑” 两种方式实现：克隆清除 未成熟 B 细胞的 BCR（B 细胞受体）与骨髓中的自身抗原（如膜结合型自身蛋白）“高亲和力结合” 时，会激活凋亡信号，导致该 B 细胞克隆被清除，这一过程与 T 细胞的阴性选择类似。受体编辑 若未成熟 B 细胞的 BCR 与自身抗原 “中等亲和力结合”，不会直接凋亡，而是启动RAG 基因（重组激活基因） 的重新表达，使 BCR 的轻链基因发生二次重排，生成新的 BCR。若新 BCR 不再识别自身抗原，B 细胞可继续成熟；若仍识别自身抗原，则启动克隆清除。意义 受体编辑是 B 细胞中枢耐受的 “纠错机制”，可减少自身反应性 B 细胞的清除率，同时避免其对自身组织产生应答。若 RAG 基因功能异常，受体编辑失效，自身反应性 B 细胞将逃逸至外周，可能引发系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病。（二）外周免疫耐受：成熟免疫细胞的 “外周调控” 中枢免疫耐受并非 “完美”—— 部分自身抗原（如某些组织特异性抗原仅在成年后表达、或在胸腺 / 骨髓中不表达）无法被中枢免疫器官识别，导致少量自身反应性 T/B 细胞逃逸至外周。外周免疫耐受则是针对这些 “漏网之鱼” 的 “第二道防线”，通过多种机制抑制其活化，主要发生在外周淋巴器官（淋巴结、脾脏）和组织中。1. 克隆无能：“信号缺失” 导致的免疫细胞失活 免疫细胞的活化需要 “双信号”：第一信号是抗原与受体的结合（如 TCR - 抗原 - MHC 复合物、BCR - 抗原），第二信号是共刺激分子的相互作用（如 T 细胞表面 CD28 与抗原提呈细胞（APC）表面 B7 的结合）。若仅存在第一信号，缺乏第二信号，免疫细胞将处于 “失活状态”（克隆无能），无法增殖和分化。T 细胞克隆无能 外周组织中的 APC（如树突状细胞 DC）在 “稳态下”（无病原体感染）不表达或低表达共刺激分子（B7-1/B7-2），仅表达 MHC 分子。当自身反应性 T 细胞接触 APC 提呈的自身抗原时，仅获得第一信号，缺乏第二信号，最终成为 “无能 T 细胞”—— 这类细胞不仅自身无应答，还可能通过分泌抑制性细胞因子（如 IL-10）抑制其他免疫细胞。B 细胞克隆无能 B 细胞的活化同样需要 T 细胞的辅助（Tfh 细胞分泌的 IL-21）。若自身反应性 B 细胞识别自身抗原后，无法获得 Tfh 细胞的辅助信号（因 Tfh 细胞已通过克隆无能失活），则 B 细胞无法活化，最终凋亡或成为 “无能 B 细胞”。2. 克隆清除：外周组织中的 “自身反应性细胞清除” 部分自身反应性免疫细胞在中枢耐受中逃逸后，若在周 - 围组织中接触到 “高浓度自身抗原”，且伴随炎症信号（如组织损伤释放的危险信号），会被进一步清除，即外周克隆清除。 例如，胰岛 β 细胞损伤时，释放大量胰岛素（自身抗原），同时释放 ATP 等危险信号，激活局部 DC。DC 提呈胰岛素抗原给自身反应性 T 细胞，同时表达共刺激分子（因危险信号激活），使 T 细胞活化 —— 但活化的 T 细胞若持续接触高浓度胰岛素，会启动 “活化诱导的细胞死亡（AICD）”：通过 Fas-FasL 通路（T 细胞表面 Fas 与自身或其他细胞表面 FasL 结合）诱导凋亡，最终清除自身反应性 T 细胞，避免胰岛进一步损伤。3. 调节性 T 细胞：免疫耐受的 “专职调控者” 10.31083/j.fbl2911377 调节性 T 细胞（Treg）是一类具有 “免疫抑制功能” 的 T 细胞亚群，是外周免疫耐受的核心执行者，主要分为两类：自然调节性 T 细胞（nTreg） 在胸腺中发育成熟，占外周 CD4+T 细胞的 5%-10%，表面高表达 CD25（IL-2 受体 α 链）和转录因子 Foxp3（Treg 的标志性分子）。nTreg 通过直接接触（如表达 CTLA-4，竞争性结合 APC 表面的 B7 分子，抑制 T 细胞活化）或分泌抑制性细胞因子（IL-10、TGF-β），抑制自身反应性 T 细胞的活化和增殖。诱导性调节性 T 细胞（iTreg） 在 peripheral 组织（如肠道、脾脏）中，由初始 CD4+T 细胞在 “低剂量抗原 + TGF-β” 的条件下诱导分化而来，其功能与 nTreg 类似，但主要在局部组织（如肠道黏膜）发挥耐受作用，例如抑制肠道对食物抗原的过度应答，避免食物过敏。 若 Foxp3 基因突变（如 IPEX 综合征），Treg 无法正常发育和功能，自身反应性 T 细胞失控活化，将引发严重的自身免疫病（如幼年型糖尿病、肠炎），甚至危及生命。4. 免疫忽视：“低亲和力 + 低浓度” 导致的免疫无应答 免疫忽视是指免疫系统对 “低亲和力” 或 “低浓度” 的自身抗原 “视而不见” 的状态 —— 由于自身抗原与免疫细胞受体的亲和力过低，或抗原浓度过低，无法达到免疫细胞活化的阈值，因此不产生免疫应答。 例如，某些组织特异性抗原（如中枢神经系统中的髓鞘碱性蛋白 MBP）在正常情况下释放量极少，且与自身反应性 T 细胞的 TCR 亲和力较低，免疫系统无法感知其存在，形成免疫忽视。但当脑组织损伤（如脑梗、外伤）时，MBP 大量释放，浓度升高，可打破免疫忽视，激活自身反应性 T 细胞，引发中枢神经系统自身免疫病（如多发性硬化症）。5. 细胞因子介导的耐受：“抑制性微环境” 的塑造 外周组织中的细胞因子环境对免疫耐受的维持至关重要 —— 若局部组织中 “抑制性细胞因子”（如 TGF-β、IL-10、IL-35）占主导，可抑制免疫细胞的活化，促进耐受形成。 例如，肝脏是 “免疫特惠器官”（移植后排斥反应发生率低），其原因之一是肝脏中的枯否细胞（Kupffer 细胞）和肝窦内皮细胞可分泌大量 TGF-β，形成抑制性微环境：一方面抑制自身反应性 T 细胞的活化，另一方面诱导 iTreg 的分化，从而维持肝脏对自身抗原的耐受；同时，这种微环境也能抑制移植后供体抗原特异性 T 细胞的攻击，降低排斥风险。三、影响免疫耐受建立与维持的关键因素 免疫耐受的形成并非 “固定不变”，而是受抗原、机体状态、环境等多种因素调控，这些因素决定了耐受的 “强度” 和 “持续时间”。（一）抗原因素：耐受的 “启动信号” 抗原是诱导免疫耐受的 “核心诱因”，其剂量、类型、给药途径、持续时间直接影响耐受的建立： 抗原剂量：“高剂量耐受” 与 “低剂量耐受” 高剂量抗原（尤其是可溶性抗原，如白蛋白、胰岛素）可直接诱导免疫细胞凋亡（克隆清除）或失活（克隆无能）。例如，给小鼠注射高剂量牛血清白蛋白（BSA），可诱导 B 细胞和 T 细胞对 BSA 的耐受，这一现象称为 “高带耐受”。 低剂量抗原可通过诱导 iTreg 的分化，间接抑制免疫应答，形成 “低带耐受”。例如，口服低剂量食物抗原（如牛奶蛋白），可在肠道诱导 iTreg 分泌 IL-10，抑制肠道对食物抗原的过度应答，避免食物过敏。 抗原类型：“可溶性抗原” 更易诱导耐受 可溶性抗原（如自身蛋白、小分子药物）因不易被 APC 吞噬和提呈，且无法有效激活共刺激信号，更易诱导克隆无能；而颗粒性抗原（如细菌、病毒）或聚合性抗原（如抗体交联的抗原）可被 APC 高效吞噬，激活共刺激信号，更易诱导免疫应答，而非耐受。 抗原给药途径：“口服 / 静脉给药” 优先诱导耐受 口服抗原可通过 “肠道黏膜免疫耐受” 机制（如诱导 iTreg、分泌 TGF-β），使免疫系统对该抗原产生 “全身耐受”（即口服耐受），这也是口服脱敏治疗（如花粉过敏）的理论基础。 静脉给药可使抗原直接接触外周免疫细胞，且避免了 APC 的活化（无炎症信号），易诱导克隆无能；而皮下 / 肌肉注射抗原可激活局部 APC（如 DC），更易诱导免疫应答。 抗原持续时间：“长期接触” 巩固耐受 短期接触抗原仅能诱导 “暂时耐受”，而长期、持续接触抗原（如自身抗原终身存在于体内）可使耐受状态稳定维持，甚至形成 “终身耐受”。例如，慢性乙肝病毒感染中，病毒长期存在于肝细胞内，可诱导免疫系统对病毒抗原的耐受，导致感染迁延不愈。（二）机体因素：耐受的 “内在基础” 机体的年龄、免疫系统成熟度、遗传背景是决定免疫耐受能否建立的 “内在条件”： 年龄：“新生儿期易诱导耐受，成年期难诱导” 新生儿期免疫系统尚未成熟（胸腺未发育完全、Treg 数量少），此时接触抗原易诱导终身耐受；而成年期免疫系统已成熟（中枢耐受机制完善、免疫细胞活性高），需更高剂量抗原或更强的免疫抑制干预才能诱导耐受。例如，新生儿期接受器官移植，排斥反应发生率远低于成年患者。 免疫系统状态：“免疫抑制状态下易诱导耐受” 当机体处于免疫抑制状态（如使用免疫抑制剂、感染导致免疫功能低下）时，免疫细胞活性降低，此时接触抗原易诱导耐受；而当机体处于免疫激活状态（如感染、炎症）时，APC 活化、共刺激信号增强，难以诱导耐受，甚至可能打破已有的耐受。 遗传背景：“MHC 基因型影响耐受易感性” MHC（主要组织相容性复合体）基因决定了自身抗原的提呈效率：若 MHC 分子与自身抗原的结合能力强，易在胸腺中通过阴性选择清除自身反应性 T 细胞，耐受易建立；若 MHC 分子与自身抗原结合能力弱，自身反应性 T 细胞易逃逸至外周，耐受难建立。例如，携带 HLA-DR4 基因型的人群，MHC 分子与类风湿因子（自身抗原）结合能力强，类风湿关节炎的发病率显著高于其他人群。（三）环境因素：耐受的 “外部调控” 感染、药物、营养等环境因素可通过影响免疫系统状态，间接调控免疫耐受： 感染：“打破或促进耐受” 某些病原体（如 EB 病毒、幽门螺杆菌）可通过 “分子模拟” 机制（病原体抗原与自身抗原结构相似），激活自身反应性 T 细胞，打破自身耐受，引发自身免疫病（如 EB 病毒感染与系统性红斑狼疮相关）。 某些病原体（如寄生虫）可分泌抑制性分子（如 TGF-β 类似物），抑制宿主免疫系统，促进对自身抗原的耐受，同时也使宿主对病原体产生耐受，导致感染慢性化。 药物：“人工调控耐受” 免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）可抑制 T 细胞活化，辅助诱导移植耐受；免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）可阻断 PD-1/PD-L1 通路（肿瘤细胞通过该通路诱导免疫耐受），打破肿瘤耐受，恢复抗肿瘤免疫。 营养：“肠道菌群影响黏膜耐受” 肠道菌群可通过代谢产物（如短链脂肪酸）诱导肠道 iTreg 的分化，维持肠道黏膜对食物抗原和菌群抗原的耐受；若肠道菌群失调（如抗生素滥用导致有益菌减少），iTreg 数量降低，易引发食物过敏或炎症性肠病（IBD）。四、免疫耐受的临床应用：从疾病治疗到健康管理 免疫耐受的机制研究为多种疾病的治疗提供了 “新策略”—— 通过 “重建耐受” 治疗自身免疫病和过敏反应，通过 “打破耐受” 治疗肿瘤和慢性感染，通过 “诱导耐受” 降低器官移植排斥反应。（一）自身免疫病：重建对自身抗原的耐受 自身免疫病的核心机制是 “自身耐受被打破”，自身反应性免疫细胞攻击自身组织。因此，治疗的关键是 “重建对自身抗原的耐受”，而非单纯抑制免疫功能（传统免疫抑制剂的局限性）。 口服耐受诱导：治疗肠道相关自身免疫病 口服低剂量自身抗原（如髓鞘碱性蛋白 MBP 治疗多发性硬化症、胰岛素治疗 1 型糖尿病），可在肠道诱导 iTreg 分化，通过分泌 IL-10 和 TGF-β，抑制全身自身反应性 T 细胞的活化。目前，口服 MBP 已进入多发性硬化症的 Ⅱ 期临床试验，可显著减少患者的复发频率。 Treg 过继治疗：精准调控免疫耐受 从患者外周血中分离 Treg，在体外扩增后回输体内，可增强局部组织的免疫抑制效应。例如，在 1 型糖尿病患者中，回输自体扩增的 Treg 可抑制胰岛 β 细胞的损伤，延缓疾病进展；在系统性红斑狼疮患者中，Treg 回输可降低自身抗体水平，缓解皮疹、肾炎等症状。 抗原肽疫苗：诱导特异性耐受 设计与自身抗原核心序列一致的短肽（如胶原肽治疗类风湿关节炎），通过皮下注射诱导自身反应性 T 细胞的克隆无能或凋亡。这类疫苗仅针对自身反应性免疫细胞，不影响正常免疫功能，避免了传统免疫抑制剂的副作用。（二）器官移植：诱导对供体抗原的耐受 器官移植的主要障碍是 “移植排斥反应”—— 受体免疫系统将供体器官视为 “外来抗原”，启动免疫攻击。若能诱导受体对供体抗原的 “特异性耐受”，可实现 “无免疫抑制剂的移植存活”（即 “免疫耐受移植”），这是移植医学的终极目标。 骨髓嵌合体诱导：建立 “双向耐受” 在移植前，向受体输注供体骨髓细胞，使受体体内同时存在供体和受体的免疫细胞（即 “混合嵌合体”）。供体骨髓细胞可在受体胸腺中诱导供体抗原特异性 T 细胞的阴性选择，同时受体免疫细胞也对供体抗原产生耐受，形成 “双向耐受”。目前，该技术已在肾脏移植中应用，部分患者可长期停用免疫抑制剂，且无排斥反应。 共刺激信号阻断：抑制 T 细胞活化 使用单克隆抗体（如抗 CD28 抗体、抗 CTLA-4 抗体）阻断 T 细胞活化的第二信号，诱导供体抗原特异性 T 细胞的克隆无能。例如，在心脏移植中，联合使用抗 CD28 抗体和低剂量免疫抑制剂，可显著延长移植物存活时间，降低急性排斥反应的发生率。 间充质干细胞（MSC）治疗：塑造抑制性微环境 MSC 可分泌 TGF-β、IL-10 等抑制性细胞因子，诱导 iTreg 分化，同时抑制 DC 的活化。在肝移植中，输注供体来源的 MSC 可减少移植后肝内炎症反应，促进供体抗原耐受的建立，降低慢性排斥反应的风险。（三）肿瘤：打破对肿瘤抗原的耐受 肿瘤细胞通过多种机制诱导免疫耐受（如高表达 PD-L1、分泌 TGF-β），逃避免疫系统的攻击（即 “肿瘤免疫逃逸”）。因此，肿瘤免疫治疗的核心是 “打破肿瘤免疫耐受”，恢复抗肿瘤免疫应答。 免疫检查点抑制剂：解除 T 细胞 “刹车” 肿瘤细胞通过表达 PD-L1（程序性死亡配体 1），与 T 细胞表面的 PD-1（程序性死亡受体 1）结合，抑制 T 细胞活化（即 “免疫刹车”）。PD-1/PD-L1 抗体可阻断这一结合，解除 T 细胞的抑制状态，恢复其抗肿瘤活性。目前，PD-1 抗体已用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌等多种肿瘤，部分患者可实现长期缓解。 肿瘤疫苗：激活自身抗肿瘤免疫 以肿瘤抗原（如肿瘤相关抗原 TA、突变抗原 neoantigen）为靶点，设计疫苗诱导自身反应性 T 细胞的活化。例如，在黑色素瘤患者中，接种黑色素瘤抗原（如 MART-1）疫苗可激活肿瘤特异性 T 细胞，清除残留肿瘤细胞，降低复发风险。 CAR-T 细胞疗法：改造 T 细胞以打破耐受 从患者外周血中分离 T 细胞，在体外通过基因工程改造，表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），使 T 细胞能精准识别并攻击肿瘤细胞，不受肿瘤免疫耐受机制的抑制。目前，CAR-T 细胞疗法已在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤中取得显著疗效，部分患者可实现治愈。（四）过敏反应：诱导对过敏原的耐受 过敏反应是免疫系统对 “无害抗原”（如花粉、尘螨、牛奶蛋白）过度应答的结果，核心是 “对过敏原的耐受缺失”。通过 “脱敏治疗” 诱导对过敏原的耐受，是根治过敏的唯一方法。 皮下脱敏治疗：逐步诱导耐受 从低剂量开始，皮下注射过敏原提取物，逐渐增加剂量，使免疫系统逐渐适应过敏原，诱导 Treg 分化和 IL-10 分泌，抑制 IgE 抗体的产生（IgE 是过敏反应的关键抗体）。例如，在花粉过敏患者中，皮下脱敏治疗可使花粉季节的打喷嚏、流鼻涕等症状显著减轻，部分患者可实现长期脱敏。 舌下脱敏治疗：安全便捷的口服耐受 将过敏原提取物滴于舌下，通过口腔黏膜吸收，诱导局部 iTreg 的分化，形成黏膜耐受。该方法无需注射，安全性高，适合儿童和青少年。目前，舌下脱敏治疗已用于尘螨、花粉等过敏原的脱敏，有效率可达 70% 以上。五、总结与展望 免疫耐受是机体免疫平衡的 “调控核心”，其机制涉及中枢免疫器官的 “克隆筛选” 和外周组织的 “多重调控”，是生理性保护与病理性损伤的 “分水岭”。随着对免疫耐受分子机制的深入解析（如 AIRE、Foxp3、PD-1/PD-L1 等关键分子的发现），临床应用已从 “非特异性免疫抑制” 转向 “特异性耐受调控”—— 从自身免疫病的 Treg 治疗，到器官移植的嵌合体诱导，再到肿瘤的免疫检查点抑制，免疫耐受技术正重塑疾病治疗的范式。 未来，随着单细胞测序、基因编辑（如 CRISPR-Cas9）等技术的发展，我们将能更精准地 “编辑” 免疫细胞的耐受特性（如改造 Treg 的抗原特异性），实现 “个体化的耐受调控”；同时，肠道菌群、代谢产物等环境因素与免疫耐受的关联研究，也将为慢性病（如肥胖、糖尿病）的防治提供新靶点。可以预见，免疫耐受将成为连接基础免疫与临床转化的 “桥梁”，为人类健康提供更精准、更安全的治疗方案。 其他参考资料 Cheru N, Hafler DA and Sumida TS (2023) Regulatory T cells in peripheral tissue tolerance and diseases. Front. Immunol. 14:1154575. doi: 10.3389/fimmu.2023.1154575