Cyclosporine

皮肤科门诊诊室里，一位年轻患者卷起袖子，手臂上是一片片红斑和丘疹，他无奈地问：“医生，我的湿疹一停药就又犯了，难道要一辈子用药吗？” 这个问题，道出了无数湿疹患者的心声。 图片由豆包AI生成 湿疹，作为一种常见的炎症性皮肤病，其最令人困扰的特点便是反复发作。许多患者都有这样的经历：用药期间皮损和瘙痒明显好转，一旦停药，症状很快又出现。这不仅是由于疾病本身的复杂性，更因为患者对湿疹治疗和护理存在认知误区。本文将从皮肤科专业角度，解析湿疹治疗的难点与对策。 01 湿疹难题，为何停药即复发？ 临床上常见患者在规范治疗期间皮损显著改善、瘙痒减轻，但一旦减药或停药，症状迅速反弹，甚至较前加重。这种“治疗有效、停药即复”的现象，并非药物依赖或治疗失败，而是由疾病本质、治疗依从性不足及管理策略不完整等多因素共同导致。 疾病本质：慢性炎症与皮肤屏障缺陷的持续存在 湿疹的本质是遗传易感个体在环境因素触发下，出现皮肤屏障功能障碍与免疫系统异常活化的慢性炎症过程。研究证实，即使在临床缓解期，患者皮肤仍存在亚临床炎症（subclinical inflammation），表现为表皮中Th2型细胞因子（如IL-4、IL-13、IL-31）持续低水平表达，以及皮肤屏障蛋白（如丝聚蛋白，filaggrin）表达异常。 这意味着，“肉眼可见的皮损消退” ≠ “皮肤炎症完全清除”。一旦外界刺激（如干燥、过敏原、微生物定植）再次激活免疫通路，炎症反应便迅速重启，导致病情复发。 2. 外部诱因：持续暴露于致敏或刺激因素 湿疹的发作与多种外源性因素密切相关，包括：若患者在治疗期间未同步识别并规避这些诱因，仅依赖药物控制症状，停药后极易因持续暴露而再次诱发炎症。 3. 治疗依从性差与不规范用药 许多患者存在“症状驱动型”用药模式：即仅在瘙痒或皮损明显时用药，症状缓解后立即停药。这种做法忽视了湿疹的慢性炎症本质，导致治疗不彻底。 此外，部分患者因担心“激素副作用”而自行减量或拒绝使用外用糖皮质激素（TCS），或在无医生指导下频繁更换药物，均影响治疗连续性与疗效。 4. 维持治疗与“主动维持疗法”未被重视 国际指南均推荐对中重度湿疹患者采用主动维持治疗（Proactive Therapy），即在皮损控制后，继续在易复发部位每周2次规律使用外用抗炎药物（如他克莫司软膏或低中效TCS），而非等到复发再治疗。研究显示，该策略可显著延长缓解期，降低复发频率。 然而，这一理念在国内患者中认知度较低，多数人仍将治疗目标设定为“皮损消失”，而忽视了长期炎症控制的重要性。 5. 心理与神经免疫因素的影响 精神压力、焦虑、睡眠障碍等可通过“脑-皮肤轴”（brain-skin axis）影响免疫调节，促进炎症因子释放，诱发或加重湿疹。长期心理应激状态下，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能紊乱，进一步削弱皮肤屏障修复能力，形成“压力→炎症→瘙痒→搔抓→屏障破坏→再炎症”的恶性循环。 02 湿疹用药，关键在于科学规范的治疗策略 湿疹（特应性皮炎）的药物治疗需遵循分型、分期、分级的个体化原则，强调控制急性炎症、维持缓解状态、预防复发的全程管理。不规范用药不仅影响疗效，还可能导致病情反复、药物不良反应增加，甚至延误长期控制。科学用药的核心在于：合理选择外用药物、精准把握系统治疗指征、重视维持期干预。 一、局部治疗：一线基石，贯穿全程 局部治疗是绝大多数湿疹患者的一线治疗手段，占整个治疗体系的70%以上。其目标是快速控制炎症、修复皮肤屏障、减少复发风险。 （1）根据皮损分期选择外用制剂 注意：所有外用激素应遵循“足量、短程、逐步减量”原则，避免突然停药导致反跳现象。 （2）外用糖皮质激素（TCS）的合理应用 TCS是控制湿疹炎症最有效的局部药物，但公众常因“激素恐惧”而拒绝使用。实际上，在医生指导下规范使用，其安全性良好。 根据抗炎强度，TCS分为四级： 使用建议：面部、眼睑、外阴等薄嫩皮肤避免使用强效及以上TCS；儿童优先选择弱中效制剂；疗程一般不超过2–4周，症状控制后应逐步减量或转换为“主动维持疗法”。 （3）外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI）：非激素替代选择 对于需长期局部抗炎治疗或激素不耐受者，他克莫司软膏（0.03%、0.1%）和吡美莫司乳膏（1%） 是重要选择。 作用机制：抑制T细胞活化，减少炎症因子释放，不引起皮肤萎缩； 适应证：面部、颈部、间擦部位湿疹，以及主动维持治疗； 优势：适用于儿童（≥2岁）及长期使用； 注意事项：初期可能有短暂灼热感，建议夜间使用，避免日晒。 研究证实，每周2次他克莫司软膏用于易复发部位，可显著降低1年内复发率。 二、系统治疗：严格掌握指征，个体化选择 当局部治疗控制不佳、皮损广泛或严重影响生活质量时，需考虑系统治疗。 （1）抗组胺药：辅助止痒，非核心抗炎 第二代抗组胺药（如西替利嗪、氯雷他定、左西替利嗪）可缓解瘙痒，尤其对伴过敏性鼻炎或荨麻疹者有益。但其抗炎作用有限，不应作为湿疹主要治疗手段。 （2）系统性糖皮质激素：短期救急，严禁长期使用 仅适用于急性重度发作、泛发性红斑水肿、严重影响睡眠或生活质量的患者。 推荐方案：泼尼松 0.5–1 mg/kg/d，口服，疗程3–7天，症状控制后快速减量至停药； 禁用长期使用：易导致反跳、依赖、代谢紊乱等严重不良反应； 替代策略：应尽快过渡至其他控制疾病进展的药物（如免疫抑制剂或生物制剂）。 （3）免疫抑制剂：用于中重度难治性湿疹 适用于对局部治疗和激素反应不佳的慢性重度患者。 环孢素：起效快（1–2周），推荐剂量3–5 mg/kg/d，疗程通常≤8周，需监测肾功能、血压； 甲氨蝶呤：每周一次口服或皮下注射，适用于长期控制，需补充叶酸，监测肝功能； 硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯：二线选择，需监测血常规及肝功能。 所有免疫抑制剂均需在专科医生指导下使用，定期随访。 （4）新型靶向药物：精准治疗新时代 度普利尤单抗（Dupilumab）：全球首个获批用于中重度特应性皮炎的IL-4Rα单克隆抗体，通过阻断IL-4/IL-13信号通路抑制Th2炎症。适用于≥6岁患者，皮下注射，每2周一次，疗效显著且安全性良好。 JAK抑制剂：如乌帕替尼（Upadacitinib）、阿布昔替尼（Abrocitinib），口服小分子药物，起效迅速，适用于对传统治疗无效者，但需关注感染等潜在风险。 小结：湿疹用药绝非“哪里痒抹哪里”，而是一项系统工程。急性期控制炎症，缓解期维持治疗，全程规避诱因，才能实现长期稳定。任何药物使用均应基于病情评估，在皮肤科医生指导下进行，避免自行增减或滥用。 03 日常护理，湿疹管理的基石 湿疹的治疗绝非仅靠药物，科学的日常护理是长期控制病情、减少复发、修复皮肤屏障的核心环节。临床数据显示，超过60%的湿疹反复发作与不当护理密切相关。许多患者虽规范用药，却因忽视护理细节，导致“药用对了，病却没好”。 以下是湿疹患者常见的五大护理误区及对应的关键科学对策。 ❌ 误区一：“越洗越干净，热水止痒快” 许多患者认为“湿疹是脏引起的”，于是频繁洗澡、使用强碱性肥皂或沐浴露，甚至用烫水冲洗以缓解瘙痒。殊不知，这会严重破坏皮肤屏障，导致脂质流失、经皮水分丢失（TEWL）增加，反而加重干燥与炎症。 科学对策：温和清洁，控制频率与水温 水温：控制在32–37℃（接近体温），避免热水； 时间：每次洗澡不超过10分钟； 清洁产品：选用无皂基、低敏、pH 5.5左右的合成清洁剂（syndet），如含甘油、神经酰胺的沐浴露； 动作：轻柔冲洗，禁止用力搓洗或使用搓澡巾； 频率：每日1次即可，出汗多时可局部清洁。 ❌ 误区二：“湿疹=太湿了” 不少患者认为湿疹是因为太湿了，恰恰相反，湿疹是因为干。因为湿疹的本质是皮肤“城墙”破了，就像一堵“裂缝的墙”，外界的尘螨、花粉、细菌（如金黄色葡萄球菌）轻易入侵，激活免疫系统，引发炎症，科学保湿不仅仅是“补水”，更重要的是补充“灰浆”成分，修复屏障。 科学对策：足量、频繁、选择合适的保湿剂 原则：“多涂、勤涂、全年涂”，即使在无皮损期也应每日使用； 用量：成人每周建议使用250–500g润肤剂，儿童每周100–200g； 频次：每日至少2次，洗澡后3分钟内立即涂抹，锁住水分； 选择标准： 优先选择无香料、无色素、无酒精、低致敏性产品； 剂型根据皮损选择：急性期用乳液（lotion），亚急性/慢性期用霜剂（cream）或软膏（ointment）； 成分优选含神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸、甘油、凡士林等仿生脂质的产品。 ✅ 证据支持：系统综述证实，规律使用保湿剂可使湿疹复发风险降低30%以上，并减少外用激素用量。 ❌ 误区三：“忌口越严越好，不吃肉、不吃蛋就没事” 部分患者盲目忌口，甚至长期禁食牛奶、鸡蛋、牛羊肉等，导致营养不良，反而影响免疫平衡与皮肤修复。 科学对策：合理规避，避免过度忌口 无明确食物过敏者，无需普遍忌口； 仅对经规范检测（如sIgE、皮肤点刺、食物激发试验）证实过敏的食物才需回避； 常见过敏原：牛奶、鸡蛋、花生、大豆、小麦（儿童多见）；海鲜、牛羊肉更多为“民间误解”，除非明确过敏，否则无需忌食； 婴幼儿喂养：母乳喂养优先；配方奶选择需在医生指导下进行，避免擅自更换为深度水解或氨基酸配方。 ✅ 证据支持：多项研究显示，无选择性忌口不仅无效，还可能导致儿童生长迟缓。 ❌ 误区四：“穿得少就凉快，化纤衣物没关系” 穿着粗糙、不透气的衣物会增加摩擦和汗液刺激，诱发瘙痒。许多患者穿着羊毛衫、化纤T恤，或为“凉快”而穿短袖暴露于空调冷风或日晒，均易诱发或加重病情。 科学对策：选择适宜的衣物材质与环境管理 材质：首选柔软、透气的100%纯棉或天然纤维，避免羊毛、涤纶、尼龙等刺激性织物； 穿着：贴身衣物应宽松，避免过紧摩擦； 环境： 室温控制在20–24℃，湿度40–60%； 避免过热出汗，也避免冷风直吹； 定期清洗床单、枕套，每周用55℃以上热水烫洗，减少尘螨。 ❌ 误区五：“情绪不影响皮肤病，痒了就抓” “越焦虑越痒，越痒越抓”是湿疹患者的常见体验。精神压力通过神经-免疫-皮肤轴激活感觉神经，释放P物质等神经肽，直接诱发炎症反应。搔抓则导致“瘙痒-搔抓循环”，进一步破坏皮肤屏障。 科学对策：管理情绪与睡眠，打破恶性循环 心理干预：对于焦虑、抑郁明显的患者，可考虑认知行为疗法（CBT）或心理咨询； 睡眠管理：保持规律作息，睡前避免使用电子设备，必要时可短期使用抗组胺药辅助睡眠； 行为干预：剪短指甲，夜间可戴棉质手套，减少抓挠损伤。 ✅ 证据支持：研究显示，心理压力是湿疹急性发作的独立危险因素，压力管理可显著改善疾病控制。 小结： 湿疹的长期管理，药物控制“标”，护理修复“本”。只有将科学护理融入日常生活，才能真正实现“少复发、少用药、高质量生活”。 编辑：一颗橙子 声明：本文系梅斯医学原创内容，仅用于学习交流，不作为临床诊疗依据，不对因此文产生的任何临床决策的结果负责。版权归梅斯医学所有，未经允许谢绝转载。针对本文有疑问，您可以联系微信号：hcy717118，邮箱：chenyun.huang@medsci.cn（请注明来意）。

这是两天前刚发表在Nature Reviews Disease Primers（Nature 旗下"疾病概览"子刊）的关于特应性皮炎的专题综述，由德国基尔大学 Stephan Weidinger 教授领衔（第一/通讯作者）。在8年前，同样的一作、同样的期刊以同样标题Atopic dermatitis（特应性皮炎，AD）有过一篇，除了作者阵容从 2018 年的欧/美/日 5 人，扩展为覆盖巴西、印度、南非、日本、中国/新加坡、英国、爱尔兰的 8 人国际团队，两篇内容在细节上的不同，反映了8年间，学界对于特应性皮炎理解的变化。我自己理解比较重要的几点变化：1）机制理解，由单一的Th2 主导经典模型，变为多内型分型：Th2 优势型、Th17/Th22 偏高亚型（亚洲特征），TRM 记忆 T 细胞定为慢性复发核心；2）润肤剂曾经作为AD一级预防的方案，但基础润肤剂的大样本 RCT验证失败；3）度普利尤单抗（IL-13）无法有效解决头颈部AD的问题（甚至还会加重），且会带来马拉色菌的增殖。这一现象受到重视，一方面提升了对于真菌、菌群药物互作的关注，另一方面治疗方案上也更多考虑其他方向；4）明确AD瘙痒以非组胺通路为绝对主导（图4）。用AI拉了前后两篇的对比： ——————以下是26年这篇《Atopic dermatitis》综述文献逐段解读：----一、摘要（Abstract）1. 开篇明确特应性皮炎（AD） 是全球最常见的炎症性皮肤病，在所有非致死性疾病中伤残调整生命年（DALY）负担排名第15位。核心临床特征为剧烈皮肤瘙痒，常合并多种共病：以2型免疫应答驱动的食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎、嗜酸性粒细胞性食管炎为主；同时还伴随精神疾病、骨骼健康异常、皮肤及皮肤外感染。此外，AD也与斑秃、白癜风、炎症性肠病等其他免疫介导炎症性疾病相关。2. 发病年龄方面：AD多在2岁以内发病，但可发生于任何年龄段，60岁以上晚发型AD 发病率正持续升高。3. 科研与治疗进展：21世纪以来，学界阐明了皮肤屏障、皮肤及全身免疫通路、皮肤微生物组、神经网络之间的复杂相互作用。基于机制突破，AD治疗实现迭代：重症AD从非特异性广谱免疫调节转向靶向生物制剂与小分子药物；轻中度AD从传统外用糖皮质激素升级为新一代外用疗法。但目前新型治疗药物的全球可及性存在显著不均，是亟待解决的问题。4. 文章框架预告：全文分为引言、流行病学、病理生理机制、诊断筛查与预防、疾病管理、生活质量、展望七大板块。----二、引言（Introduction）1. 疾病基础定义：AD又称特应性湿疹，是慢性炎症性皮肤病，典型表现为复发性湿疹样皮损与剧烈瘙痒。皮损形态随病程变化：急性期为边界不清的红斑、斑块，可伴随渗出、结痂、水疱；慢性期出现鳞屑、皲裂、苔藓样变（长期搔抓导致皮肤增厚）。发病年龄无绝对限制，以儿童早期为主，皮损分布具有年龄特异性；疾病病程差异极大，部分儿童AD可自愈，部分转为终身反复发作，老年晚发型AD也逐渐受到重视。2. 疾病负担与生活质量影响：AD给全球皮肤疾病带来沉重负担，持续瘙痒、睡眠障碍、日常活动受限，严重损害患者生活质量。3. 疾病异质性：AD是一个综合性诊断名称，临床与生物学特征高度异质，体现在发病年龄、皮损分布、形态、病程、诱因敏感度、治疗应答等多个维度，这也导致患者远期预后差异大，临床需个体化管理。文中列举了多种临床表型：屈侧湿疹（肘窝、腘窝等皮肤褶皱处）、头颈部受累型、手部为主型、钱币状湿疹、毛囊性湿疹、结节性痒疹样AD等。4. 核心发病机制框架：目前主流理论认为AD由四大环节相互作用驱动：表皮屏障受损、免疫紊乱、皮肤菌群失调、神经免疫通路异常，四者共同维持瘙痒与“瘙痒-搔抓”恶性循环。◦ 遗传易感性：丝聚蛋白基因（FLG）功能缺失突变是典型风险因素，直接破坏皮肤屏障结构与功能；◦ 免疫核心：多数患者以IL-4、IL-13 等2型细胞因子主导炎症；◦ 微生物因素：金黄色葡萄球菌过度定植会加重屏障损伤、炎症与瘙痒；◦ 神经免疫交互：皮肤炎症与感觉神经元联动，放大瘙痒和搔抓行为，形成恶性循环。5. 相关概念界定：明确文中术语区分：AD指代疾病整体，湿疹特指皮损形态；特应性（Atopy）指患者易发生IgE致敏与过敏性疾病的体质（并非所有AD患者均具备）；2型炎症 以IL-4、IL-13、IL-31等细胞因子为核心，是多数AD表型的关键，但无法解释所有亚型。 6. 分类体系说明：目前尚无单一分类标准能覆盖全部AD，临床分型与机制分型并行使用。临床依据发病年龄、皮损形态、部位、严重程度划分；机制分型基于炎症轴与分子特征定义免疫内型，该分型对靶向治疗、区分疾病控制/缓解/病情改良具有重要指导价值。7. 本综述目的：系统总结AD流行病学与危险因素、病理生理机制（皮肤屏障、免疫、微生物、神经网络的交互作用），并探讨表型与内型理论如何助力疾病诊断、评估与临床管理。----三、流行病学（Epidemiology）（一）患病率1. 全球流行数据：全球儿童AD患病率最高达20%，成人约10%；以伤残调整生命年（DALY）统计，AD在所有非致死性疾病中排第15位，在皮肤病中位列第一。2. 年龄分布：超过75%的患者在5岁前发病，整体呈现双峰年龄分布：第一高峰为儿童期（患病率最高20%），第二小高峰为60岁以上老年人群（患病率约10%）。（二）地域患病率 1. 儿童1年患病率地域差异：撒哈拉以南非洲中部儿童患病率最高（5.2%）；拉丁美洲安第斯地区（4.93%）、撒哈拉以南非洲南部（4.64%）、高收入北美（5.01%）处于高位；中亚（2.4%）、中东欧（2.98%）患病率最低。2. 疾病负担排名：经年龄标准化DALY计算，拉丁美洲安第斯地区、高收入北美负担最重，其次为高收入亚太地区与西欧。3. 生活方式与环境影响：AD并非北欧、北美富裕地区特有，但西式生活方式、城市化进程会提升发病风险。国际儿童哮喘与过敏研究（ISAAC）覆盖近百个国家、超130万儿童，证实环境因素是核心诱因；全球部分地区流行病学数据仍存在缺口，统计结果存在不确定性。4. 环境危险因素解析：◦ 保护因素：生命早期接触农场动物、感染蠕虫寄生虫，可降低2型炎症反应，减少AD发病；◦ 危险因素：空气污染（挥发性有机物、氮化物）会破坏皮肤角质层脂质与蛋白，诱发湿疹与过敏原致敏；◦ 气候变化影响：气温升高、污染物增多会提升花粉浓度与致敏性，导致花粉季AD患者皮损加重；极端温度、中波紫外线（UVB）、交通污染物均会破坏皮肤屏障，加剧病情。目前气温与AD患病率、严重程度的关联研究结论存在差异。总结：地域间AD负担差异，本质是各类环境因素共同作用，或直接激活皮肤炎症，或增强人体对环境过敏原的敏感性。（三）共病（Comorbidities）1. 2型免疫相关共病（type 2-dominant diseases）：AD与食物过敏、呼吸道过敏关联密切。数据显示AD患者中约40%合并过敏性鼻炎，26%合并哮喘，14%同时合并哮喘+鼻炎。FLG 功能缺失突变等遗传特征是共病高发的原因之一；经皮致敏是食物/呼吸道过敏发生的重要途径，也解释了为何湿疹患儿首次口服食物易出现过敏反应。2. 非2型免疫相关共病：◦ 代谢与精神疾病：脑卒中、心肌梗死、注意力缺陷多动障碍、焦虑、抑郁、自杀意念等，但AD与心血管疾病的关联性远弱于银屑病；◦ 感染性疾病：易继发单纯疱疹病毒（HSV）、传染性软疣等病毒感染，脓疱疮等细菌感染，马拉色菌等真菌感染；皮肤外感染（骨髓炎）、带状疱疹风险也高于普通人群；◦ 其他皮肤病：结节性痒疹在AD患者中高发，且二者常难以区分。----四、病理生理机制（Mechanisms/pathophysiology）AD具有高度异质性，可分为多个病理内型。临床常根据IgE致敏状态分为外源性、内源性AD，也可按合并过敏表型分类，但此类分型难以直接指导临床。转录组分析有助于识别非2型炎症主导的亚型，目前仍处于研究阶段。本文采用四大核心病理框架解析：表皮屏障功能障碍、微生物失衡、免疫紊乱、神经致敏。 （一）遗传背景1. 遗传度：AD遗传度约75%，特应性疾病家族史是首要危险因素。2. 核心风险基因：FLG（丝聚蛋白）功能缺失（LoF）突变是最明确的风险位点。纯合/复合杂合突变会导致寻常型鱼鳞病、丝聚蛋白完全失活；杂合突变人群丝聚蛋白表达下降50%，AD发病风险升高3~5倍，欧洲人群中8%~10%携带该突变。3. FLG 致病机制：丝聚蛋白缺陷会破坏角蛋白结构、减少皮肤天然保湿因子，导致经皮水分流失增加、皮肤干燥、脂质层紊乱、抗菌能力下降，最终触发警报素介导的2型炎症。4. 全基因组研究拓展：除表皮分化相关基因外，免疫调控区域（5q31、5q22、11q13）、HLA区域均发现风险位点。多祖先人群GWAS共找到101个风险位点，富集于T细胞信号通路与角质形成细胞功能通路，再次证实皮肤屏障-免疫交互是AD核心病理。（二）免疫紊乱免疫紊乱是AD核心，涉及固有免疫与适应性免疫的复杂网络。1. 2型炎症核心通路：IL-4、IL-13为核心细胞因子。IL-4早期驱动Th2细胞极化，放大体液2型免疫；IL-13主要介导皮肤局部组织损伤。2. 固有免疫启动：皮肤屏障受损后，角质形成细胞释放TSLP、IL-33、IL-25等警报素，激活2型固有淋巴细胞（ILC2），快速分泌IL-5、IL-13；联合成纤维细胞趋化因子招募嗜酸性粒细胞，改变局部微环境，促进树突状细胞激活初始T细胞。3. 适应性免疫激活：树突状细胞提呈环境、微生物或自身抗原，诱导初始T细胞分化为Th2、Th22，部分亚型还会出现Th17极化。临床研究发现，上游警报素（TSLP、IL-33）抑制剂二期临床试验疗效不佳。4. 关键细胞因子功能与药物验证：◦ IL-13：抑制屏障基因表达、致敏瘙痒感受器、降低抗菌肽分泌；抗IL-13药物（曲罗芦单抗、来瑞组单抗）、IL-4Rα抑制剂（度普利尤单抗）临床疗效明确；◦ IL-31：直接介导非组胺依赖性瘙痒，尼莫利珠单抗（IL-31RA抑制剂）可显著缓解瘙痒；◦ 其他炎症通路：IL-22加重表皮增厚，Th1/Th17通路在慢性AD、亚洲人群AD中作用更突出，但IL-17/IL-23抑制剂对AD基本无效；OX40-OX40L通路维持致病性T细胞存活，相关抑制剂临床试验显示持久疗效；B细胞产生的自身反应性IgE/IgG作用有限，靶向IgE药物疗效不一。5. 组织驻留记忆T细胞（TRM）：是AD慢性化、反复发作的关键。TRM细胞长期潜伏在已“痊愈”的皮肤中，保留Th2/Th22/Th17效应表型；当屏障受损、接触过敏原或微生物刺激时，TRM被激活，直接诱发皮损复发。同时，既往炎症部位的角质形成细胞存在“炎症记忆”，屏障基因更易再次失调。二者共同构成AD慢性复发的分子基础。（三）神经-免疫-屏障轴（瘙痒与炎症核心） AD慢性瘙痒以非组胺依赖通路为主，细胞因子-JAK-STAT通路是感觉神经元活化的核心。1. 细胞因子对神经的作用：IL-4、IL-13通过神经元JAK1通路，致敏TRPV1/TRPA1瘙痒感受器，降低激活阈值；IL-31直接激活神经元诱发瘙痒；三者均可促进表皮神经增生。IL-4/IL-13的作用范围更广，同时影响神经免疫与皮肤屏障。2. 细胞交互环路：嗜碱性粒细胞与感觉神经元形成双向环路，进一步放大神经兴奋性；芳香烃受体调控的Artemin蛋白会加剧表皮神经增生。3. 药物机制佐证：IL-4Rα抑制剂可在皮肤炎症完全消退前快速止痒（抑制神经元JAK1信号）；尼莫利珠单抗阻断IL-31-神经通路，减少夜间搔抓、改善睡眠。（四）皮肤微生物组、病毒组与真菌组1. 细菌紊乱：AD患者皮肤菌群特征为微生物载量升高、多样性下降、金黄色葡萄球菌大量增殖，其丰度与疾病严重程度、急性发作直接相关。◦ 发病前期特征：后续发展为AD的婴儿，皮肤菌群成熟延迟、多样性提升缓慢；◦ 致病机制：金黄色葡萄球菌破坏角质形成细胞与紧密连接，释放细胞毒素、超抗原激活T细胞，还可通过致痒毒素加重瘙痒，形成“屏障破坏→金葡菌定植→炎症/瘙痒加重→屏障进一步破坏”的双向恶性循环；◦ 治疗关联：靶向2型炎症的药物可恢复菌群平衡、减少继发感染；直接调控菌群的疗法仍处于研发阶段，未应用于临床。2. 真菌紊乱：与细菌相反，AD患者皮肤真菌多样性更高。马拉色菌（嗜脂酵母）定植于皮脂腺丰富区域，分泌蛋白酶诱发炎症；头颈部AD患者常存在马拉色菌特异性IgE，口服唑类抗真菌药对该亚型有效。值得注意的是，部分使用度普利尤单抗的患者会新发/加重头颈部皮损，与基线马拉色菌IgE升高相关。3. 病毒感染易感性：AD患者易发生单纯疱疹（可进展为疱疹性湿疹）、传染性软疣。屏障损伤与炎症微环境是易感主因；IL-4/IL-13会削弱抗病毒免疫，而度普利尤单抗可增强1型抗病毒免疫，降低HSV特异性IgE。----五、诊断、筛查与预防（Diagnosis, screening and prevention）（一）诊断1. 主流诊断标准：临床常用三套标准——Hanifin and Rajka标准、英国工作组标准、美国皮肤病学会（AAD）共识标准。三大标准核心要素一致：瘙痒、特应性疾病家族史、年龄相关的典型皮损分布（以屈侧为主）。其中瘙痒是英国标准与AAD标准的必备条件。辅助参考指标包括早发、皮肤干燥、特异性IgE升高等。2. 现有标准局限性：对婴幼儿、老年人、深色皮肤人群适用性不足。◦ 婴幼儿瘙痒难以评估，老年患者瘙痒症状减弱；◦ 深色皮肤人群红斑不明显，丘疹、苔藓化、炎症后色素异常更突出，易导致病情低估；目前尚无针对深色皮肤的通用诊断标准，需依靠形态观察、触诊、患者主诉综合判断。3. 临床表型差异（年龄、种族）◦ 年龄相关皮损分布：婴儿期以面颊、头皮、四肢伸侧为主；儿童/青少年/年轻成人以肘窝、腘窝等屈侧为主；40岁以上成人易出现眶周、颈前、手部皮损；◦ 种族差异：非洲裔人群以躯干、伸侧毛囊性丘疹、结节性痒疹、色素沉着为主；亚洲人群钱币状湿疹、毛囊性湿疹高发，且Th17-Th22反应更强，皮损兼具银屑病样特征。4. 严重程度评分工具◦ 通用量表：EASI（湿疹面积及严重度指数）、SCORAD（特应性皮炎评分），评估红斑、水肿、苔藓化等客观皮损；SCORAD额外纳入瘙痒、失眠等患者主观症状；◦ 患者自评量表：POEM、患者导向SCORAD，新版量表适配深色皮肤人群；◦ AI应用：人工智能结合影像分析可辅助AD鉴别诊断、严重度评估，但现有AI模型多缺乏深色皮肤训练数据，易加剧诊断偏差。（二）预防1. 一级预防（阻止AD发病）◦ 卫生/生物多样性假说：生命早期接触蠕虫、农场动物、未巴氏杀菌牛奶，可降低AD与过敏风险，这也是城市化高收入地区AD高发的原因；◦ 肠道菌群：剖宫产、孕期/婴幼儿期抗生素使用会降低肠道菌群多样性；母乳喂养可提升婴儿肠道菌群多样性，长期预防AD；不建议为防过敏而延长纯母乳喂养（超过3~4个月）；益生菌补充的预防效果研究结论不一致；◦ 皮肤屏障干预：婴幼儿早期常规涂抹普通润肤剂，未能有效预防AD；特殊配方润肤剂仍在验证；高硬度生活用水会增加FLG突变人群的AD风险，软水设备的预防价值需大型临床试验证实。2. 二级预防（预防复发/加重）：核心为规避诱因。AD诱因随年龄变化：婴幼儿需重点规避食物过敏原；大龄儿童与成人主要规避尘螨、花粉、动物皮屑等气源性过敏原；环境刺激物（空气污染、烟草烟雾、表面活性剂）、汗液也会诱发发作。◦ 饮食管理：无即时过敏史的儿童，不建议盲目忌口，早期逐步引入食物可诱导免疫耐受；◦ 过敏原规避：仅对明确致敏患者建议床垫/枕套防护等措施，且效果有限。3. 总结：目前AD一级预防尚无成熟、可广泛推广的方案；二级预防以个体化规避诱因为主。早期干预AD以阻断哮喘、鼻炎等“特应性进展”，是公共卫生领域的重要研究方向。----六、疾病管理（Management） （一）治疗目标短期目标：缓解瘙痒、改善皮损；长期目标：实现持续病情控制、恢复社会功能，部分患者追求疾病缓解。全球指南统一管理框架：患者教育+诱因规避+皮肤屏障修复+分层抗炎治疗（外用→光疗→系统药物）。近十年治疗格局大幅革新，从传统广谱免疫抑制剂转向新型非甾体外用药、生物制剂、口服JAK抑制剂，但中低收入国家新型药物可及性极差，仍依赖传统疗法。（二）基础管理（所有患者通用）1. 润肤剂（屏障修复）：几乎所有AD患者存在全身性皮肤干燥，规律使用润肤剂可减少瘙痒、延长缓解期、降低抗炎药物用量。润肤剂分为封闭剂（凡士林、液状石蜡，锁水）与保湿剂（甘油、尿素，补水）；含神经酰胺等脂质的配方理论上更优，但临床试验未证实其显著优于普通润肤剂。临床优先推荐成分简单、无香精的温和产品。2. 清洁护理：不推荐使用皂类、普通沐浴露；沐浴频率不影响病情，沐浴后及时涂抹润肤剂比频率更重要；沐浴添加剂无明确获益。3. 微生物管理：频繁细菌感染患者可酌情使用消毒剂；全身/局部抗生素仅用于明确细菌感染，避免破坏正常菌群；益生菌、后生元、工程菌等微生态疗法仍在临床试验阶段。（三）外用药物治疗1. 传统抗炎外用药• 外用糖皮质激素（TCS）：轻中度AD一线用药，按效力、部位、年龄、疗程选择。短期（2~4周）每日1~2次用于急性发作；主动间断维持治疗（皮损消退后每周2次涂抹既往受累部位）可减少复发。面部、褶皱部位、儿童优先选用弱效激素。长期强效激素滥用会导致皮肤萎缩、毛细血管扩张等局部不良反应；大面积长期使用可能出现全身副作用。文中提及激素戒断综合征（红皮病样反弹），其病因与诊断标准尚不明确。• 外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI，他克莫司、吡美莫司）：无皮肤萎缩副作用，适用于面部、褶皱等敏感部位，可用于维持治疗。主要不良反应为用药初期短暂灼热、刺痛。临床常与TCS交替使用，平衡疗效与安全性。2. 新型非甾体外用药• PDE4抑制剂（克立硼罗、罗氟司特）：疗效接近弱效激素，止痒效果良好，安全性高，适合激素顾虑人群；主要不良反应为局部灼热；• 外用JAK抑制剂（鲁索替尼、德卡伐替尼）：抗炎、止痒起效快，疗效等效中效激素，全身吸收量低；• 芳香烃受体激动剂（塔匹诺罗）：兼具抗炎与促进表皮分化作用，获批用于AD，主要不良反应为毛囊炎、局部刺激。（四）系统治疗（外用药物控制不佳时升级）1. 光疗与传统系统免疫抑制剂• 光疗：窄谱UVB证据相对充分，可改善皮损、缓解瘙痒；UVA1、PUVA证据不足。缺点为需频繁就医，长期存在光损伤、皮肤肿瘤风险；• 传统免疫抑制剂（环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）：价格低廉，仍是中低收入国家重症AD一线系统用药。环孢素起效快，但具有肾毒性，连续使用不建议超过1~2年；甲氨蝶呤起效慢，可长期使用，二者均需定期实验室监测。2. 新型系统靶向药物（高收入国家主流）（1）生物制剂（注射类，靶向2型炎症）①度普利尤单抗（Dupilumab）：靶向IL-4Rα，同时阻断IL-4、IL-13通路，适应症覆盖6月龄以上人群。单药治疗16周可使多数患者皮损显著改善，瘙痒、睡眠同步好转，长期用药留存率高。最常见不良反应为眼表疾病（结膜炎、睑缘炎），多数可对症处理，无需停药，无需常规实验室监测。该药物同时获批用于哮喘、鼻息肉、结节性痒疹等多种2型炎症疾病。②抗IL-13单抗（曲罗芦单抗、来瑞组单抗）：特异性结合IL-13，二者疗效接近度普利尤单抗（来瑞组单抗略优），获批用于12岁以上人群，不良反应以结膜炎、注射部位反应为主。③尼莫利珠单抗（Nemolizumab）：靶向IL-31RA，止痒效果突出，但对皮损改善较弱，适用于以重度瘙痒为核心症状的AD患者。（2）口服JAK抑制剂（小分子药物）目前获批三款：乌帕替尼、阿布昔替尼（优先抑制JAK1）、巴瑞替尼（抑制JAK1/JAK2）。①疗效：起效速度快于生物制剂，高剂量乌帕替尼、阿布昔替尼短期疗效在所有系统药物中排名靠前；长期使用后各类药物疗效差距缩小。②安全性：整体耐受性尚可，但存在黑框警告：带状疱疹、痤疮风险轻度升高，伴随血脂、肝酶、肌酸激酶异常；基于类风湿关节炎数据，存在静脉血栓、心血管事件、严重感染、肿瘤的潜在风险。因此老年、心血管高危人群需基线筛查+定期监测，临床推荐短期/间断用药、使用最低有效剂量。（五）特殊部位AD与精准用药头面、颈部、手足部位AD单用外用药疗效差，即使全身病情较轻，也常需升级至系统靶向药物。目前已有专门针对手足AD、头颈部AD的靶向药物临床试验，证实度普利尤单抗、抗IL-13单抗对此类难治部位有效。（六）生物标志物指导用药当前用药选择主要依靠临床特征（年龄、合并症、起效速度、安全性），但部分患者会出现应答不佳、继发失效。皮损转录组检测可区分“JAK抑制剂应答亚型”与“2型靶向药物应答亚型”，未来有望实现生物标志物指导下的精准选药。----七、生活质量（Quality of life）1. 整体影响：AD的持续瘙痒、睡眠障碍是损害生活质量的核心，进而引发社交隔离、学习/工作效率下降、家庭经济负担。AD患者焦虑、抑郁、自杀意念、多动症、自闭症谱系障碍的发生率显著升高。心理干预（认知行为疗法、团体宣教）是整体管理的重要组成部分。2. 不同人群的生活质量损害◦ 婴幼儿：护理难度大，家长误工率高；◦ 儿童/青少年：2/3患儿存在睡眠障碍，中重度患儿风险更高；易出现行为问题、校园欺凌、自我形象受损；生活质量下降程度与哮喘、糖尿病患儿相当；◦ 成人：瘙痒、皮肤干燥、皮损为主要困扰，半数患者生活方式受限，近40%出现社交孤立，病情严重程度与生活质量负相关。3. 评估工具：国际通用标准化量表：成人DLQI、儿童CDLQI、婴幼儿IDQoL、家庭相关量表。国际湿疹结局协调倡议（HOME）规定AD临床试验四大核心评估维度：皮损体征（EASI）、主观症状（POEM、瘙痒NRS）、生活质量（对应各年龄段量表）、长期病情控制（ADCT、RECAP）。研究证实，度普利尤单抗等靶向药物可显著改善患者生活质量、睡眠及情绪异常。 ----八、展望（Outlook）1. 流行病学与标准化：完善中低收入地区AD流行病学数据；统一全球诊断标准、评估指标；明确“病情控制、缓解”的通用定义，助力医疗规划与临床研究。2. 药物可及性公平：WHO已将润肤剂纳入基本药物目录，是基层AD管理的重要进步；原研药专利到期、生物类似药普及，有望逐步提升中低收入国家新型靶向药物的可及性。3. 一级预防突破：早期润肤剂干预的临床试验结论矛盾，尚无统一有效的预防方案，仍是重点研究方向。4. 疾病改良（Disease modification）：终极治疗目标，定义为“停药后长期持续缓解、改变疾病自然病程、减少特应性共病”。现有证据提示生命早期积极干预可能实现该目标，但仍需前瞻性临床试验验证。5. 疗效差距与新药研发：对比银屑病，现有AD药物实现“皮损完全清除”的比例更低，大量患者仅部分应答，存在显著未满足临床需求。当前研发管线丰富：◦ 长效生物制剂、多特异性抗体（双抗/三抗，同时阻断多个炎症通路）；◦ 靶向上游T细胞通路药物（OX40抑制剂，部分因安全性终止研发）、细胞因子受体拮抗剂（IL-22抑制剂）；◦ 新型小分子（STAT6降解剂、ITK抑制剂等）、蛋白降解技术、调节性T细胞疗法等。 6. 总结：近十年AD基础研究与治疗手段实现跨越式发展，多款靶向药物落地；但新型药物的长期安全性、真实世界疗效、适应症拓展仍需长期验证，个体化精准治疗、疾病根治、全球用药公平是未来十年的核心发展方向。——————文献完整基础信息1. 文章完整标题Atopic dermatitis2. 全部作者Stephan Weidinger, Valeria Aoiki, Sandipan Dhar, Ncoza C. Dlova, Kenji Kabashima, Lin Ma, Carsten Flohr, Alan D. Irvine3. 完整作者单位（按作者顺序）1. Department of Dermatology and Allergy, University Medical Center Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Germany2. Department of Dermatology, University of Sao Paulo School of Medicine, Sao Paulo, Brazil3. Department of Paediatric Dermatology, Institute of Child Health, Kolkata, India4. Department of Dermatology, Nelson R Mandela School of Medicine, University of KwaZulu Natal, Durban, South Africa5. Department of Dermatology, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan6. ASTAR Skin Research Labs (ASRL), Skin Research Institute of Singapore (SRIS), Singapore, Singapore7. The Department of Dermatology, Beijing Children’s Hospital, National Center for Children’s Health Capital Medical University, Beijing, China8. Singapore Immunology Network (SIgN), Agency for Science, Technology, and Research (A*STAR), Singapore, Singapore9. St John’s Institute of Dermatology, King’s College London and Guy’s & St Thomas’ NHS Foundation Trust, London, UK10. Clinical Medicine, Trinity College Dublin, Dublin, Ireland4. 期刊名称Nature Reviews Disease Primers5. 卷期与发表信息2026, 12: 36；DOI：10.1038/s41572-026-00703-z6. 文章官方链接https://doi.org/10.1038/s41572-026-00703-z7. 8年前文章的官方链接https://www.nature.com/articles/s41572-018-0001-z