UBT-251

从慢性乙肝的功能性治愈到肥胖症的个体化治疗，从罕见病到常见病，多肽和寡核苷酸药物正在重新定义现代医学的治疗边界。 2026年4月，全球生物医药领域的两则重磅消息，将多肽和寡核苷酸（TIDES）疗法推向了聚光灯下。4月15日，Arbutus Biopharma宣布其用于治疗慢性乙型肝炎的RNAi疗法imdusiran获得美国FDA授予的快速通道资格。仅仅几天后，专注于肥胖症创新疗法的Kailera Therapeutics公司成功登陆纳斯达克，IPO募资超过6亿美元。 这两个看似独立的事件，共同指向了一个明确的趋势：TIDES疗法正从实验室走向临床，从概念验证走向商业化，成为下一代生物医药创新的核心驱动力。从慢性乙肝的功能性治愈到肥胖症的个体化治疗，从罕见病到常见病，这些基于多肽和寡核苷酸的创新疗法正在重新定义现代医学的治疗边界。 01 乙肝治疗新希望：imdusiran获FDA快速通道资格 慢性乙型肝炎（cHBV）是全球公共卫生的重大挑战。世界卫生组织估计，全球有超过2.5亿人患有慢性乙型肝炎感染，每年约有110万人死于与HBV相关的肝硬化、肝细胞癌等并发症。尽管已有有效的疫苗和抗病毒药物，但实现功能性治愈——即停药后持续清除乙肝表面抗原（HBsAg）——仍然是难以企及的目标。 Arbutus公司的imdusiran（AB-729）正是针对这一未满足的医疗需求而开发。作为一种RNA干扰（RNAi）疗法，imdusiran旨在特异性降低所有乙型肝炎病毒蛋白和抗原的表达，包括被认为是重新唤醒患者免疫系统以控制病毒的关键前提——乙肝表面抗原。 技术突破：靶向递送系统的创新 imdusiran采用Arbutus开发的新型共价偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术靶向肝细胞，实现皮下注射给药。这一递送系统能够将药物精准递送至肝脏，提高疗效的同时减少全身副作用。 临床数据令人鼓舞 在Arbutus的2a期临床试验中，imdusiran展现出了令人印象深刻的疗效。8名慢性乙型肝炎患者在接受了imdusiran联合核苷（酸）类似物治疗，并联合聚乙二醇干扰素α-2a或低剂量纳武利尤单抗及免疫治疗后，实现了功能性治愈。更令人振奋的是，其中6名患者的疗效持续时间已超过两年。 此外，在公司的2a期临床试验中，共有41名患者在接受imdusiran治疗后，至少48周内无需继续接受核苷（酸）类似物治疗。另有2名在2a期临床试验中停用核苷（酸）类似物治疗的患者，在长期随访中也已实现功能性治愈。 快速通道资格的意义 FDA的快速通道资格旨在促进用于治疗严重疾病且存在未被满足医疗需求的在研疗法的开发，并加快其审评进程。获得这一资格意味着imdusiran在后续开发过程中，有资格享受更频繁的FDA沟通、滚动审评以及潜在的加速批准和优先审评等优惠政策。 Arbutus总裁兼首席执行官林赛·安德罗斯基表示：“我们对imdusiran的潜力感到兴奋，该疗法在试验中已使10名慢性乙型肝炎患者实现功能性治愈，并使许多其他患者能够无需药物治疗生活。” 02 肥胖治疗新玩家：Kailera Therapeutics登陆纳斯达克 就在imdusiran获得快速通道资格几天后，另一家专注于TIDES疗法的公司——Kailera Therapeutics成功登陆纳斯达克，股票代码为KLRA。这家成立仅两年的生物技术公司，通过IPO募资6.25亿美元（未扣除承销折扣、佣金及发行费用），上市首日股价大涨62.5%，市值突破30亿美元。 “NewCo”模式的成功实践 Kailera的成功上市，是中国创新药企恒瑞医药“NewCo”模式的一次成功实践。2024年5月，恒瑞医药将其自主研发的GLP-1产品组合在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利许可给Kailera，首付款加潜在里程碑付款累计可高达60亿美元，同时获得Kailera的部分股权。 这一合作模式使得恒瑞医药能够专注于大中华区的开发，而Kailera则负责全球其他市场的临床开发和商业化，实现了资源的优化配置和风险的有效分散。 核心管线：差异化的GLP-1产品组合 支持Kailera登陆资本市场的核心资产是恒瑞医药自主研发的GLP-1类创新药组合，包括： 瑞普泊肽（HRS9531/KAI-9531） ：一款注射型GLP-1和GIP受体双重激动剂。在中国进行的III期减重研究中，6mg剂量组在48周内平均减重达19.2%。更令人印象深刻的是，8mg剂量的中国II期研究显示，治疗36周后，治疗组平均体重相对基线降低23.6%。 口服瑞普泊肽片剂 ：每日一次的口服制剂。2026年2月公布的II期临床试验数据显示，治疗第26周时，参与者较基线平均体重下降最高达12.1%，且未观察到平台期，同时呕吐发生率不超过11.4%。 HRS-7535（KAI-7535） ：口服小分子GLP-1受体激动剂，拟开发用于超重/肥胖、2型糖尿病等适应症。 HRS-4729（KAI-4729） ：GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂，正在中国开展针对超重或肥胖的I期临床试验，目前全球范围内尚无同类产品上市。 市场前景与竞争格局 肥胖症已影响全球超10亿人口，作为200多种并发症的重要诱因，对应的药物市场空间广阔。多家权威机构预测，2030年全球GLP-1类减重药物市场规模将接近千亿美元级别。 目前，诺和诺德与礼来凭借已上市产品占据主导地位，但Kailera携差异化管线登陆资本市场，将进一步加剧赛道竞争。恒瑞医药执行副总裁、首席战略官江宁军博士表示：“此次上市充分彰显了资本市场的认可，也是恒瑞医药‘NewCo’模式的成功实践。” 03 TIDES领域的其他重要进展 除了上述两个焦点事件，近期TIDES领域还有多项值得关注的重要进展： Ionis公司的olezarsen获FDA优先审评 Ionis Pharmaceuticals用于治疗严重高甘油三酯血症（sHTG）的反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen的补充新药申请（sNDA）获美国FDA受理，并被授予优先审评资格，PDUFA日期设定为2026年6月30日。 基于3期CORE和CORE2临床研究的积极结果，olezarsen实现了最高达72%的安慰剂校正甘油三酯水平显著降低，同时急性胰腺炎事件减少85%。近90%接受olezarsen治疗的患者甘油三酯水平降至500 mg/dL以下，低于急性胰腺炎的风险阈值。 联邦生物与诺和诺德的UBT251公布积极数据 联邦制药国际控股有限公司与诺和诺德联合发布了多肽疗法UBT251的中国2期临床研究的主要结果。UBT251是一种长效合成肽类GLP-1、GIP和GCG三靶点受体激动剂，治疗24周后患者的平均体重降幅最高达19.7%。 NervGen的NVG-291与FDA达成3期试验设计共识 NervGen Pharma针对其在研多肽疗法NVG-291用于治疗慢性四肢瘫痪患者的3期试验设计，已与美国FDA达成共识。NVG-291是一种皮下注射给药的神经修复多肽，旨在靶向抑制性CSPG-PTPσ信号通路。 Praxis的elsunersen在癫痫治疗中展现潜力 Praxis Precision Medicines旗下反义寡核苷酸疗法elsunersen在临床1/2期试验中，使早发性癫痫型SCN2A发育性与癫痫性脑病儿童患者的癫痫发作频率较基线降低77%。57%的患者实现了至少连续28天无癫痫发作，疗效在开放标签延长期中可持续长达一年。 GSK的bepirovirsen在日本提交上市申请 GSK宣布，其在研反义寡核苷酸疗法bepirovirsen的新药申请已获日本厚生劳动省受理，用于治疗成人慢性乙型肝炎。该疗法旨在靶向乙肝病毒RNA，通过抑制病毒复制、降低HBsAg水平并激活免疫系统，实现功能性治愈。 礼来的eloralintide在中国获批启动3期临床试验 礼来的长效胰淀素受体激动剂eloralintide获中国国家药监局药品审评中心批准，同步在中国开展3项全球性关键3期临床研究，旨在支持其在体重管理等适应症的注册。已公布的2期研究数据显示，治疗48周后，eloralintide最高剂量组体重较基线下降达20.1%。 04 技术平台与行业生态的成熟 TIDES领域的快速发展，离不开技术平台的进步和行业生态的成熟。从药物发现到商业化生产的一体化能力，对于提升研发效率与成功率至关重要。 药明康德的一体化平台 作为医药创新的赋能者，药明康德依托多业务平台协同优势，构建了覆盖药物发现、机制研究、药代动力学评价以及开发与生产的多肽和寡核苷酸药物研发体系，为合作伙伴提供端到端支持。 在寡核苷酸药物发现方面，药明康德生物学业务平台建立了覆盖设计、筛选、评价与转化研究的一体化平台，可为合作伙伴提供端到端的寡核苷酸研发支持。平台依托自主建立的in silico序列设计体系，综合考虑脱靶风险、跨物种活性及序列特征等多维参数，实现候选寡核苷酸的高效设计与优选。 在多肽药物研发方面，平台整合多肽DNA编码化合物库与展示技术等互补性发现技术，在同一项目中探索超过万亿级分子多样性空间，实现高效多肽先导化合物发现。依托超过3000亿规模的现成多肽库及高度可定制化设计能力，平台支持线性肽、环肽构建，并可引入上千种非天然氨基酸与多种环化策略，提升分子稳定性与成药潜力。 Interna与第一三共的合作 Interna Therapeutics与第一三共达成研究合作，以评估Interna的分子纳米马达技术作为靶向治疗模式递送增强工具的应用潜力。Interna的MNM平台旨在实现多种治疗载荷的高效细胞内递送，而无需依赖传统递送系统。 05 TIDES疗法的独特优势与挑战 独特优势 高特异性 ：寡核苷酸药物可以通过碱基互补配对原则，精准靶向特定的mRNA序列，实现基因表达的精确调控。 可编程性 ：与抗体药物相比，寡核苷酸药物的序列设计更加灵活，可以针对不同的靶点快速设计和优化。 作用机制多样 ：从RNA干扰到反义寡核苷酸，从剪接调节到基因编辑，寡核苷酸药物可以通过多种机制发挥作用。 长效性 ：通过化学修饰和递送系统的优化，现代寡核苷酸药物可以实现数周甚至数月的长效作用。 组织靶向性 ：通过GalNAc等靶向配体的修饰，可以实现肝脏等特定组织的靶向递送。 面临的挑战 递送难题 ：如何将寡核苷酸药物高效、特异性地递送至靶细胞，仍然是该领域面临的主要挑战。 免疫原性 ：某些寡核苷酸序列可能激活先天免疫系统，引起不必要的免疫反应。 脱靶效应 ：不完全的序列互补可能导致非预期的基因沉默。 生产成本 ：大规模生产高质量、高纯度的寡核苷酸药物仍然成本较高。 监管路径 ：作为一种相对较新的药物类别，监管机构仍在建立相应的审评标准和指南。 06 未来展望：TIDES疗法的下一个十年 随着技术的不断进步和临床数据的积累，TIDES疗法有望在未来十年实现更大的突破： 适应症拓展 ：从目前的肝脏疾病、罕见病、代谢疾病，向肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病等更广泛的领域拓展。 递送技术突破 ：新型递送系统如脂质纳米颗粒、外泌体、病毒样颗粒等的发展，将进一步提高TIDES药物的组织靶向性和细胞内递送效率。 口服制剂开发 ：克服胃肠道屏障，开发口服给药的TIDES制剂，将极大提高患者的用药便利性和依从性。 联合治疗策略 ：TIDES药物与传统小分子药物、抗体药物、细胞治疗等的联合使用，可能产生协同效应，提高治疗效果。 个体化医疗 ：基于患者的基因型和疾病特征，设计个性化的TIDES治疗方案，实现真正的精准医疗。 生产成本降低 ：随着合成技术和纯化工艺的改进，TIDES药物的生产成本有望进一步降低，提高可及性。 07 投资趋势与市场机遇 TIDES领域的快速发展也吸引了大量资本关注。除了Kailera Therapeutics的成功IPO，近期还有多家TIDES相关公司获得融资： ReAlta Life Sciences完成4000万美元融资 ，使公司累计融资总额超过1.5亿美元。公司主打在研疗法pegtarazimod有望成为首个治疗缺氧缺血性脑病的疗法。 Interna Therapeutics与第一三共达成研发合作 ，评估其分子纳米马达技术作为靶向治疗模式递送增强工具的应用潜力。 这些投资和合作反映了资本市场对TIDES领域的高度信心。随着更多临床数据的公布和产品的上市，预计将有更多资本涌入这一领域，推动技术创新和产业发展。 08 对中国创新药企的启示 中国创新药企在TIDES领域已经展现出强大的竞争力。恒瑞医药通过“NewCo”模式成功将GLP-1产品组合推向全球市场，为中国创新药的国际化提供了新思路。 加强基础研究 ：TIDES药物的开发高度依赖对疾病机制和药物作用机制的深入理解，需要加强基础研究投入。 构建技术平台 ：建立从药物发现到商业化生产的一体化技术平台，提高研发效率和成功率。 加强国际合作 ：通过license-out、合作开发等方式，整合全球资源，加速产品开发和商业化。 关注未满足临床需求 ：针对中国高发疾病和特有疾病，开发差异化的TIDES疗法。 培养专业人才 ：TIDES领域需要跨学科的专业人才，包括化学、生物学、药理学、临床医学等。 09 监管环境的演变 随着TIDES药物的快速发展，全球监管机构也在不断调整和优化审评策略： FDA的快速通道和突破性疗法认定 ：为具有潜力的TIDES药物提供加速审评路径，如imdusiran获得的快速通道资格。 EMA的优先药物计划 ：欧洲药品管理局为重大公共卫生需求的创新药物提供加速评估。 中国NMPA的突破性治疗药物程序 ：为中国创新药提供加速审评通道，促进创新药物早日上市。 国际协调 ：ICH等国际组织正在制定TIDES药物的全球技术指南，促进国际间的监管协调。 10 患者获益与公共卫生意义 TIDES药物的最终价值在于为患者提供新的治疗选择，改善生活质量，延长生存期： 慢性乙型肝炎患者 ：imdusiran等RNAi疗法为实现功能性治愈提供了新希望，可能使患者摆脱终身服药的负担。 肥胖症患者 ：Kailera的GLP-1产品组合为肥胖症治疗提供了更多选择，特别是口服制剂将极大提高用药便利性。 罕见病患者 ：如elsunersen为SCN2A发育性与癫痫性脑病儿童患者提供了新的治疗选择。 公共卫生意义 ：TIDES药物的成功开发，不仅改善个体患者的健康状况，还有助于降低整体医疗负担，提高公共卫生水平。 从imdusiran获得FDA快速通道资格，到Kailera Therapeutics成功登陆纳斯达克；从慢性乙肝的功能性治愈，到肥胖症的个体化治疗，TIDES疗法正在以前所未有的速度改变着现代医学的面貌。 这些进展不仅代表了科学技术的突破，更反映了整个行业生态的成熟——从基础研究到临床开发，从技术平台到资本支持，从监管审评到商业化落地，TIDES领域已经形成了一个良性循环的创新生态系统。 未来十年，随着更多TIDES药物的上市和适应症的拓展，我们有理由相信，这些基于多肽和寡核苷酸的创新疗法将为更多患者带来希望，为全球公共卫生做出更大贡献。而对于中国创新药企而言，这既是一个巨大的机遇，也是一项重要的使命——在全球医药创新的大潮中，发出中国声音，贡献中国智慧。