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苏州 2024年11月25日 /美通社/ -- 近日，在北京大学第三医院心血管内科监护病房，顺利完成由锐正基因（苏州）有限公司自主研发的基因编辑药物ART001注册I期临床试验的转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）首位受试者用药。主要研究者北京大学第三医院唐熠达副院长及心血管内科陈宝霞主任医师率领的特发性心肌病多学科团队携手完成首例患者给药，标志着临床专家为罕见病治疗策略的积极探索和该创新药研发进程又一重大阶段性进展。1年前确诊为（ATTR-CM）的高女士（化名），本次用药后，有潜力终生只需用药一次即可停止病情进展甚至逆转和"治愈"疾病，给患者带来了新的希望。 ATTR-CM是一种罕见的导致多系统受累的进展致死性疾病，由TTR蛋白在心脏的异常沉积引起，可导致呼吸困难、疲劳、心力衰竭、心律失常等症状，患者发病后的预期生存期仅为2至4年。目前国内仅有的治疗药物为稳定TTR药物（如氯苯唑酸）以及抑制肝脏合成TTR药物（国内均未上市），心内科罕见病团队积极参与新药研发与临床试验，打破了ATTR诊断难治疗难的困局，参与首个ATTR心肌病药物氯苯唑酸在国内上市后的多中心IV期临床研究，反义寡核苷酸药物eplontersen全国多中心Ⅲ期研究，抗淀粉样转甲状腺素蛋白单克隆抗体ALXN2220国际多中心Ⅲ期临床研究的中国分中心研究，提供了上述药物在中国ATTR心肌病患者中有效性和安全性数据。 高女士在2020年基因检测提示TTR存在一处杂合变异，诊断"淀粉样变性周围神经病"，到2023年出现心肌受累，诊断为"转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病"，开始使用氯苯唑酸口服治疗，尽管病情得到一定控制，但是还是出现了行走困难以及体位性低血压的表现，生活质量明显下降，ART001注射液这一药物的出现，为像高女士这样的ATTR患者带来了一次用药长期生存和改善生活质量的曙光。高女士为首例用药患者，在用药及住院观察期间未见输注相关反应，已顺利出院，目前患者情况良好。 基于非病毒载体的体内基因编辑是目前全球最具潜力的创新治疗方式，但存在非常高的技术与转化门槛，即使在素以创新疗法开发领先闻名的美国，包括锐正基因在内，目前也仅有四家公司获得美国FDA临床试验许可，目前全球尚未有产品上市。锐正基因开发的ART001是全球首款获得中美临床试验许可的非病毒载体体内基因编辑药物，在前期已经开展的IIT研究显示，一次性用药即可实现90%以上的TTR敲降，截止至今药效已经稳定维持1年，有效性达到行业领先水平。与国内外其他类似产品相比，ART001在IIT临床试验中未见发热等输注相关反应，并且在脱靶安全性上表现优异，即使在几十倍饱和剂量下，也未检测到脱靶编辑的现象，显示出其在安全性和疗效方面的卓越潜力。 此次北京大学第三医院唐熠达副院长团队与研发者共同推进此项意义重大的临床研究，为高女士这样的罕见病患者提供了全球领先的创新疗法，为更多的患者提供了新的治疗希望。 北京大学第三医院唐熠达副院长表示："ATTR-CM是一种致死性的罕见病，患者通常在出现严重心脏症状或心力衰竭后才被确诊，且确诊后的平均生存期为2至4年，堪称‘杀手级’罕见病。ART001在开展注册I期临床试验之前，已经在IIT研究中显示了很好的安全性和TTR敲降能力。此次我院第一位ATTR-CM患者ART001的用药过程也非常顺利，到目前为止，安全性与在IIT研究中的表现相似，我们期待它能够为ATTR-CM患者带来临床益处。" 北京大学第三医院心内科简介 北京大学第三医院心内科成立于1958年，是教育部重点学科和全国知名的心血管疾病诊疗、科研和教学单位。经过几十年艰苦奋斗，已经发展成为国家临床重点专科，是国家级冠心病介入治疗、起搏电生理和心脏康复培训基地，也是国家胸痛中心、心衰中心和房颤中心建设单位。心内科-血管医学研究所是心血管分子生物学与调节肽卫健委重点实验室和心血管受体研究北京市重点实验室。医院和科室团队一直致力于提供最先进的医疗服务，并在罕见病治疗领域不断探索和创新。此次首例基因治疗药物的成功给药，不仅是医院在罕见病治疗领域的又一重要探索，也有望为全球ATTR-CM患者带来新的治疗选择添砖加瓦。 锐正基因（苏州）有限公司简介 锐正基因（苏州）有限公司成立于2021年7月，是一家专注于全球领先的非病毒载体基因编辑技术及其产品开发与商业化的创新型生物技术公司。公司汇聚了一支拥有生物药全生命周期成功经验的专业团队，在基因编辑领域快速崛起，多个产品管线正在稳步推进。其中，ART001（ATTR）和ART002（PCSK9）已进入人体临床试验阶段，其安全性和有效性数据显著优于全球同类产品，具有成为First-in-class和Best-in-class突破性药物的潜力。 锐正基因在短短3年内已申请近10项国际专利，并成功建立了中美唯一的产业级端到端体内基因编辑技术平台。作为中国首个将脂质纳米颗粒（LNP）载体应用于体内基因编辑并推进至人体临床试验的企业，锐正基因在非病毒载体体内基因编辑领域确立了领先地位。 凭借全球领先的技术创新和卓越的临床数据，锐正基因已成为全球唯一一家可以在中美两地同时开展非病毒载体体内基因编辑产品临床试验的公司。这一成就不仅彰显了公司在行业中的领先地位，也进一步巩固了中国在全球基因编辑技术前沿的战略地位。 展望未来，锐正基因将继续以创新驱动发展，以全球视野引领行业，致力于推动基因编辑技术的商业化应用，为全球患者带来革命性治疗方案，助力人类健康事业的进步。 商务合作: Accuredit@accuredit.com 媒体联络: tingting.zhang@accuredit.com

引言 淀粉样蛋白（amyloid）一直是一个备受关注的研究课题，其异常堆积与多种严重疾病密切相关。近年来，研究人员在治疗淀粉样蛋白相关疾病方面取得了显著进展，尤其在心力衰竭、肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）等领域的突破性研究令人振奋。11月11日 Nature Biotechnology “Amyloid is everywhere, but new treatments could stop the toxic build up”深入探讨了淀粉样蛋白的形成机制及其潜在的治疗策略。 淀粉样蛋白是一类在人体内极易发生错误折叠并形成不可溶性纤维的蛋白质。当这些蛋白质在组织中堆积时，会对器官功能造成严重损害，进而引发疾病。迄今为止，研究人员已确认了36种易于形成淀粉样纤维的“淀粉样变”蛋白（amyloidogenic proteins）。这些蛋白质虽然在结构和功能上各有差异，但它们均具备共同的特点，即具有独特的β-折叠结构（β-sheet structure）。 在正常生理条件下，这些蛋白质存在于正确折叠和错误折叠之间的一种动态平衡状态。当由于衰老或遗传变异等原因导致这种平衡向错误折叠倾斜时，细胞的质量控制机制——未折叠蛋白反应（unfolded protein response）通常会抑制淀粉样蛋白的形成。然而，一旦这一机制失效，淀粉样纤维便可能在心脏、肝脏、肾脏、神经和肌肉等多个器官中沉积，从而严重影响器官的正常功能。 例如，心脏的甲状腺素运载蛋白型淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）是一种重要但常常未被诊断的心力衰竭原因。此前，这种疾病被认为较为罕见，但根据一项芬兰研究，在85岁以上的患者中，有约25%的患者在心脏中发现淀粉样蛋白沉积。 淀粉样蛋白不仅在心脏中堆积，还可影响到肝脏、肾脏、神经系统及其他重要器官。在这些组织中，淀粉样蛋白的沉积会逐渐破坏器官的正常功能，进而导致严重的病理生理后果。例如，在阿尔茨海默病中，淀粉样β蛋白（amyloid-β）沉积在大脑中，形成典型的斑块，阻碍神经细胞之间的信号传导，进而影响认知功能。此外，淀粉样蛋白还会诱发局部炎症反应，进一步加剧对神经元的损害。淀粉样蛋白堆积的治疗现状 目前，已有15种不同类型的系统性淀粉样变被确认，这些类型的淀粉样变由不同的前体蛋白引起，导致淀粉样纤维在组织中的形成和沉积。随着质谱技术的进步，研究人员得以更加精确地鉴别不同类型的淀粉样变，尤其是通过基于质谱的“霰弹枪”蛋白组学（shotgun proteomics）分析技术对淀粉样蛋白进行分型。 在系统性淀粉样变的药物开发方面，甲状腺素运载蛋白（transthyretin，TTR）的治疗取得了最早的成功。TTR由肝脏分泌至血浆，其主要功能是运载甲状腺激素甲状腺素（thyroxine）和视黄醇（维生素A）。TTR相关的淀粉样变（ATTR）可能由散发性或遗传性错误折叠引起，药物开发者正在通过以下几种方式来控制这种错误折叠： 抑制TTR的合成：例如，Alnylam Pharmaceuticals公司开发的siRNA药物Onpattro（patisiran）和Amvuttra（vutrisiran）通过干扰RNA的方式降低TTR的合成水平，主要用于治疗伴有多发性神经病（polyneuropathy）的ATTR患者。这些siRNA药物通过靶向TTR的mRNA，阻止其在肝脏中合成，从而有效减少血浆中TTR的水平，进而减轻淀粉样纤维的沉积。这些药物在临床试验中表现出了显著的疗效，降低了患者的神经损伤进展率。 稳定TTR的四聚体结构：Pfizer公司的Vyndaqel（tafamidis）通过选择性结合并稳定TTR的功能性四聚体，防止其解离为易于聚集的单体。Acoramidis则是另一种TTR稳定剂，由BridgeBio的子公司Eidos Therapeutics开发，其在III期临床试验中表现出对心血管疾病显著的疗效。在III期试验中，Acoramidis在生存率、心血管相关住院率和六分钟步行测试中均优于安慰剂组，治疗组的30个月生存率为80.7%，而对照组为74.3%。TTR的稳定剂通过防止TTR四聚体的解离，从根本上减少了错误折叠的发生，从而阻止淀粉样纤维的形成，这对于减轻器官损伤尤为重要。 破坏TTR淀粉样纤维：一些抗体疗法也在开发中，旨在直接清除淀粉样纤维。例如，Prothena Biosciences公司开发的Birtamimab能够选择性结合错误折叠的免疫球蛋白轻链，诱导淀粉样纤维的清除。在一项III期临床试验的后续分析中，使用Birtamimab联合标准治疗的患者在九个月的生存率为74%，而使用安慰剂联合标准治疗的患者生存率仅为49%。这种直接针对淀粉样纤维的治疗方式为患者提供了全新的治疗选择，尤其是在疾病晚期阶段。 此外，其他几种抗体疗法也正在开发中。例如，AstraZeneca和Neurimmune联合开发的ALXN2220是一种针对错误折叠的TTR的单克隆抗体，其在I期临床试验中未表现出剂量限制性毒性，这为其后续的开发奠定了基础。针对淀粉样纤维的抗体疗法通过识别和结合错误折叠的蛋白质，启动体内的免疫系统进行清除，从而减少淀粉样纤维对组织的损伤。 淀粉样变治疗的新希望 一个备受关注的发现是，有些类型的淀粉样变可以自发逆转。例如，由伦敦大学学院（UCL）的Julian Gillmore领导的一项研究发现，在1663名心肌病型甲状腺素运载蛋白淀粉样变（ATTR-CM）患者中，有三名患者通过抗体免疫反应成功逆转了淀粉样蛋白的沉积，心脏功能恢复至接近正常水平。虽然这种自发逆转的情况极为罕见，但这一发现为抗体疗法的开发提供了新的研究方向。 目前，研究人员正在开发针对淀粉样纤维的单克隆抗体，例如英国公司Immutrin的抗体研究。这些抗体被寄予厚望，能够清除淀粉样沉积物，并在现有治疗药物的基础上提供额外的临床收益。Immutrin公司的研究主要集中于如何有效地复制这些罕见的自发逆转情况，通过优化抗体的结构和功能，力求最大限度地激发患者体内的免疫系统以清除淀粉样蛋白。 另一个有趣的发展是基因编辑技术在淀粉样变治疗中的应用。Intellia Therapeutics与再生元公司（Regeneron Pharmaceuticals）联合开发的基因编辑药物Nexiguran Ziclumeran（“nex-z”），利用CRISPR-Cas9技术靶向肝细胞中的TTR基因，以实现对TTR的长效沉默。相关的I期试验结果显示，这种基因编辑疗法能够在治疗28天内将TTR水平降低90%以上，并且在非人灵长类动物中，这种效果可持续至少两年。 基因编辑技术通过直接对基因组进行修改，能够实现长效的治疗效果。Nexiguran Ziclumeran通过在肝细胞中永久敲除TTR基因，从而彻底阻止TTR蛋白的合成。这种“一次治疗，长期有效”的方法在临床上具有巨大潜力，尤其是对于那些无法通过传统治疗手段获益的患者。此外，Intellia还进行了I期剂量递增研究，测试了nex-z的再给药情况。三名最初接受低剂量治疗的参与者在接受第二次更高剂量的治疗后，安全性良好，未观察到严重的不良反应。 淀粉样蛋白治疗的挑战与未来 尽管抗淀粉样变药物取得了一定进展，但要实现对系统性淀粉样变的功能性治愈，仍面临诸多挑战。首先，不同类型的淀粉样变由不同的前体蛋白引起，其临床表现差异显著，这增加了疾病诊断和治疗的难度。此外，许多淀粉样变疾病的症状在早期较为隐匿，容易被忽略，导致很多患者在疾病的晚期才被确诊，这时候的治疗效果往往不理想。 诊断的复杂性也是一个重大挑战。目前，淀粉样变的诊断主要依赖于组织活检和基于质谱的蛋白质组学分析，这些方法虽然在准确性上有保障，但操作复杂且具有侵入性。Attralus公司开发了一种基于p5R多肽的泛淀粉样成像剂AT-01，这种成像剂能够结合所有类型的淀粉样纤维，并用于正电子发射断层扫描（PET）成像，从而提供了一种非侵入性的诊断方法。 在治疗方面，研究人员还在尝试开发能够针对多种淀粉样纤维的“泛淀粉样”治疗药物。例如，Attralus公司开发的AT-02是一种由结合泛淀粉样纤维的肽段和人源化IgG1单克隆抗体融合而成的药物，旨在触发免疫反应以清除淀粉样沉积。该方法的独特之处在于，它并不依赖于特定类型的错误折叠蛋白，而是通过识别所有淀粉样纤维的共同结构特征来实现治疗。通过这种方法，可以有效地减少对特定前体蛋白的依赖，从而提高治疗的广谱性。 淀粉样蛋白的沉积不仅与特定疾病相关，还与广泛的蛋白质错误折叠病症密切相关。例如，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）和TAR DNA结合蛋白（TDP-43）之间的相互作用被认为是疾病的病理机制之一。这些蛋白质的错误折叠和聚集会损害神经元的正常功能，导致运动神经元的退化和死亡，最终引发ALS的进行性肌肉无力和萎缩。 在一项针对SOD1和TDP-43相互作用的研究中，研究人员发现，这种相互作用可能是一种瞬时的“朊病毒样”播散机制，可能是ALS发病的原因之一。此外，研究显示，一种名为Telbivudine的核苷类似物能够在小鼠模型中缓解由SOD1聚集引起的神经毒性，为ALS患者提供了新的治疗方向。这些发现为开发针对ALS的新疗法提供了重要的理论基础，并为未来的临床试验指明了方向。 淀粉样蛋白研究领域正在经历一个快速发展的时期，新技术的应用和新药物的开发使得这一领域的治疗前景日益明朗。未来的研究将集中于如何提高诊断的准确性和便利性、进一步优化现有治疗策略以及开发出能够全面覆盖多种类型淀粉样变的泛治疗方案。 参考文献 Sheridan, C. Amyloid is everywhere, but new treatments could stop the toxic build up. Nat Biotechnol 42, 1625–1628 (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02471-1 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述