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“人生总会相遇两次。” 这句话在Moderna和Biontech两大昔日新冠疫苗巨头上发展历程教科书般的上演，在传染病mRNA疫苗的历史性浪潮机遇中Moderna以较小的优势将Biontech比下去（市值维度），如今新冠退潮之后两大新星价值回归采取了不同转型和布局方式推动发展，可谁又能想到，如今Biontech的市值却是Moderna的一倍有余。 消减10亿美金成本，Moderna下调2025年收入预期 在新冠之后，Moderna决定继续all in新型疫苗，中短期内过分依赖新冠疫苗和RSV疫苗的营收，让其经营状况屡屡不及市场预期，股价不断创下新低。 公司高层目前预测2025年的销售额将在15亿至25亿美元，低于9月时预计的25亿至35亿美元。TD Cowen分析师Tyler Van Buren在周一发给投资者的报告中表示，这一变化幅度“坦率地说令人意外”，不过“恰到好处地保持了谨慎”。Moderna指出，大部分收入预计在下半年进账，主要依靠Covid和RSV疫苗的销售。 周一午后，Moderna的股票（股票代码：MRNA）下跌了20%，每股交易价格为33.75美元。而在一周前，首席执行官Stéphane Bancel在致股东的年度信中表达了对美国RSV市场“萎缩”以及Moderna在Covid疫苗市场份额下滑的遗憾。 Moderna表示，2024年的销售额在30亿至31亿美元之间。这一数字包括其Covid 疫苗超过30亿美元的销售额以及RSV疫苗的“微不足道的销售额”。 Biontech保持新型疫苗研发同时扫货中国 Biontech则是保持新型疫苗研发的同时，大力拓展肿瘤业务，最重要的是选择来中国“大扫货”，东方力量的笼罩，让公司增加了更多重的管线预期。 从最新Biontech在JPM大会公布的2025年公司优先事项清单中，除新冠疫苗的计划外，3大重要事项有2个与中国管线相关，分别是快速推进源自普米斯的PDL1/VEGF双抗BNT327的三期临床、推动引进自映恩生物的BCT323提交BLA以进入商业化。 或许在某个平行时空中，Moderna会突然觉醒，跟随Biontech的脚步大力扫货中国，这或许是“撑住市值”、“提升市值”的重要核心举措。 当然，Biontech在扫货层面也是具备前瞻性的，热门靶点ADC、PD(L)1/VEGF双抗等都是时下的大热分子领域。 01 PD(L)1/VEGF双抗的有力竞争者 面对AK112的大步流星，BNT327并非没有抗衡之力。Biontech认为该药物有潜力突破PD-L1状态的限制，将免疫治疗扩展至现有疗法无法覆盖的患者群体，重点聚焦三阴乳腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌的临床进展。 近日，康方生物AK112启动了第4项头对头三期，旨在比较AK112联合紫杉醇、安慰剂联合紫杉醇在晚期三阴乳腺癌（TNBC）患者中的疗效差异，而前三项头对头的适应症分别是肺癌、头颈癌和胆道癌。 说到TNBC这个适应症，AK112并不是全球进度最快的PD(L)1/VEGF双抗，而Biontech的BNT327才是。在国内，BNT327在2024年5月开启了TNBC的三期临床，进度领先AK112半年左右。 两款药物在乳腺癌领域数据交锋持续上演，最近一次则是在第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2024）上。 众所周知，PD-L1 CPS（联合阳性评分）用来评价或分类不同表达的肿瘤人群。如CPS≥10为高突变负荷，预测肿瘤对免疫检查点抑制剂的较好响应，而CPS<10为低突变负荷，预测肿瘤对免疫检查点抑制剂的较差响应。 在SABCS 2024上公布的AK112治疗治疗局部晚期不可切除或转移性TNBC数据显示：35名患者客观缓解率（ORR）为80.0%（28/35）,2名患者完全缓解（CR），26名患者部分缓解，疾病控制率（DCR）为100.0%（35/35），中位缓解持续时间（DOR）为7.49个月。 亚组分析中，CPS ≥10和CPS <10人群的ORRs分别为83.3%（5/6）和79.3%（23/29）。总体中位无进展生存期（PFS）为9.36个月，9个月PFS率为61.3%‌。 BNT327在大会上披露的一线治疗一线治疗局部晚期或转移性Ib/II期研究显示，42名患者的ORR（cORR）为73.8%，疾病控制率（DCR）为95.2%，中位反应持续时间（DOR）为11.7个月，成熟中位PFS为13.5个月。 亚组分析中，PD-L1 CPS<1的13名患者的cORR为76.9%，PD-L1 CPS≥1的25名患者为72.0%，所有9名PD-L1 CPS≥10的患者均实现了PR。 说起来BNT327这个数据也非常奇怪，其ORR表现不随着PD-L1 CPS评分提升而增加，同样PFS也是。但这个数据支持公司解读分析该药物在TNBC疗效可能与PD - L1表达无关，如果是这样就别具差异化。 两个药物非头对头来对比，BNT327显然在PD-L1 CPS<10人群展现出不错的优势，尤其体现在已有的mPFS数据上，有望做出区别于其他药物的差异化优势，不过这一观点有待大样本数据的验证。 （图源：UmabsDB） 另外，临床进度层面BNT327在国内小细胞肺癌适应症有一定优势，并且Biontech将把BNT327视为公司“免疫基石”产品，围绕其进行组合疗法探索更多适应症疗效。 02 最先推出的ADC 或许很多人认为HER2 ADC赛道的过分拥挤和DS-8201的强势，这个赛道的竞争价值已然不大。Biontech对待引进自映恩生物的HER2 ADC产品BNT323/DB-1303显然是重视的，而映恩生物刚刚就DB-1303的中国大陆及中国香港、澳门地区的权益与三生制药达成合作，获得首付款2500万美元以及至高4200万美元。 从目前已有数据看，BNT323在妇科肿瘤适应症如子宫内膜癌、乳腺癌中均展现了不俗的潜力，有望成为细分赛道的“潜在同类最佳”。 BNT323的首个上市适应症大概率为子宫内膜癌，BNT323已获得FDA针对特定适应症授予的突破性疗法认定、快速通道，Biontech/映恩生物计划在2025年向FDA申请BNT323治疗子宫内膜癌的加速批准。 在一项BNT323治疗先前接受过系统治疗后病情进展的晚期或转移性HER2表达实体瘤的I/II期研究中，子宫内膜癌队列中有32名患者（基线为3）接受7.0mg/kg或8.0mg/kg剂量的BNT323治疗，总体取得了58.8%的客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）为94.1%。 子宫内膜癌虽然早期可通过手术治疗治愈，子宫内膜癌，但晚期、转移性和复发性子宫内膜癌患者，五年生存率仅为18.4%；以及晚期HER2表达子宫内膜癌患者在接受多种治疗后病情仍持续进展，缺乏有效治疗手段。BNT323在这一癌种的后线临床疗效仍非常惊艳，有望为晚期HER2表达子宫内膜癌提供全新治疗选择。 另外，BNT323也在2023年8月启动了治疗HER2-/HR+转移性乳腺癌患者国内III期临床，并取名为DYNASTY-Breast02，显然有着对标DS-8201的DESTINY-Breast06研究意思。 2023 ASCO大会上，BNT323曾公布过一次Ib/II期研究的数据：13例Her2-乳腺癌患者队列中取得ORR为38.5%，DCR为84.6%；其中有9例伴脑转移患者，取得ORR为55.6%，DCR为100%。BNT323的压力是非常大的，DS-8201在DESTINY-Breast06取得的结果是Her-人群中cORR为56.5%，PFS为13.2个月。当然两者不可直接比较，样本量、基线均不同。 值得注意的是，BNT323本身的定位更可能是DS-8201的更安全版本（疗效上靠近DS-8201），在大家关注的间质性肺病副作用层面，85例实体瘤Ib/II期研究中ILD比例为2.4%且均为1-2级，较DS-8201大多研究中10+%展现出更低的安全性风险。 BNT323也只是Biontech ADC产品组合的一次“小试牛刀”，未来其有大批的引进自映恩生物、宜联生物的ADC管线“试错”，并且围绕自家双抗BNT327搭配不同ADC验证不同适应症的疗效。 03 肿瘤疫苗 回到Biontech自家的东西，目前最有吸引力且被公司列为优先事项的便是癌症疫苗技术的推进。 Biontech的FixVac技术平台利用mRNA表达共享的肿瘤相关抗原，它们可以靶向抗原呈递细胞，激活抗原特异性T细胞反应。该平台的一个优势在于可以提前生成疫苗并保存起来，可以马上给患者使用。 BNT111管是FixVac技术平台中进度最快的产品，属于肿瘤相关抗原（TAA）疫苗，利用mRNA编码4种固定的黑色素瘤相关抗原，包括NY-ESO-1、MAGE-A3、Tyrosinase和TPTE抗原，多种抗原共同聚合意味着其适用性广，在实际应用中适用人群广泛是它的主要特点，它可以覆盖95%的黑色素瘤患者。 BNT111早在2020年I期临床时就已经吸睛无数，其I期临床中期结果被发于Nature杂志。该研究分析共收集了89例晚期黑色素瘤病人数据。患者至少表达4种TAAs中的1种，至少经过接种8次不同剂量mRNA，只进行RNA疫苗单一治疗或者联合PD-1疗法。在疫苗的抗原刺激后，超过75%样本显示出针对至少一种TAA的细胞免疫反应。 BNT111最新二期已经宣告达到主要终点，初步结果显示：与历史对照组相比，BNT111与再生元Libtayo联合治疗显著提高了ORR，并且这种提高具有统计学显著性，而次要终点（缓解持续时间、疾病控制率等）尚未成熟，需要进一步跟踪。 BNT111成药性的初步验证，也是对Biontech的FixVac技术平台路线的一次肯定，无疑让市场给予公司后续肿瘤疫苗管线更多信心。 结语：Biontech在自身固有的疫苗领域基础上，通过对中国管线资产疯狂的合作、引进、并购，让公司在双抗、ADC上成为“强项”，并且这些管线的潜力和临床预期正在成为市场对公司估值的核心预期支撑，这样的运作和眼光不得不令投资者惊叹。 至少以当下短期视角来看，Biontech狂买中国资产，真的买出了一个未来。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！

刚刚过去的2024年，小分子药物再次站到了聚光灯下。 12月，诺华以29亿美元收购小分子药物PTC518，聚焦亨廷顿病；百济神州以18亿美元揽获石药集团的SYH2039，探索实体瘤治疗潜力。这些大额交易，连同年内340起交易合作、730亿美元的潜在交易总额，再次证明小分子药物的战略地位。 2024年，小分子药物迎来了一系列突破性进展，重新定义了疾病治疗的可能性。本文将带您回顾2024年小分子药物领域的几大“高光时刻”，看看它们是如何在医药行业舞台上大放异彩的。 1 小分子药物，一直是行业宠儿 在FDA新药批准中，小分子药物表现依旧亮眼。截止12月23日，美国FDA已经批准57款新药，其中30款为小分子药物，占比超过50%。这一比例在过去近十年中平均为63%，最高达到75%，足以证明小分子药物在新药研发中的基础地位。 2024年，小分子药物的机制创新层出不穷。FDA批准的30款小分子药物中，37%为“first-in-class”疗法，为未满足的临床需求提供新的治疗选择。 百时美施贵宝公司获批的KarXT突破了传统精神分裂症治疗方式，靶向胆碱能受体，成为数十年来首款新机制抗精神病药物，突破了标准疗法阻断多巴胺受体的机制。Ohtuvayre是20多年来首个新机制COPD吸入疗法，作为PDE3/4抑制剂，兼具支气管扩张与抗炎作用，为患者提供更全面的症状缓解。 由于复杂的病理机制和患者的高异质性，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）疗法长期缺少进展。2024年FDA还批准了的NASH首款疗法resmetiro，精准靶向甲状腺激素受体（THR）-β实现该领域的治疗突破，显著改善肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化，标志着小分子药物在复杂疾病治疗中的独特优势。 不仅在攻克常见病的治疗瓶颈方面创造佳绩，小分子药物也为罕见病带来了“首创”疗法。Voydeya是治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）新疗法，首次通过靶向补体系统中的因子D，从源头降低血管外溶血风险；与传统因子C5疗法相比，可大幅减少输血需求。针对罕见的神经退行性溶酶体贮积病——C型尼曼匹克病，arimoclomol通过独特的细胞热休克反应共诱导机制，精准靶向病因，显著延缓疾病进展，填补了该领域的临床空白。 2 小分子药物研发如何借力突围？ 现代疾病复杂性和治疗需求的多样性，小分子药物的突破不再是单打独斗，而是越来越依赖医药公司、生物技术企业和研发平台的合作。这种“合力”模式整合了机制探索、技术平台和商业资源，将研发从孤立推进转变为快速迭代的生态体系。 大型药企是小分子药物创新的主要推动力之一。这些企业拥有强大的研发能力和资金支持，能够快速捕捉并推进新兴技术。2024年小分子药物交易和并购合同总金额的前十大案例中，几乎全部有大型药企的身影。诺华出手频繁，完成了四笔交易，总花费超过90亿美元，金额最高的两笔交易分别发生在年初和年末——2月以29亿美元收购德国的MorphySy公司，12月又以29亿美元的交易获得针对亨廷顿病的PTC518药物，展示了其对小分子药物创新靶点的高度关注。 此外，吉利德以43亿美元收购CymaBay，获得其后期产品seladelpar，该药物已于2024年8月获得FDA加速批准治疗原发性胆汁性胆管炎，也是一款“first-in-class”重磅药物。7月，礼来以32亿美元收购了Morphic，坚定不移地进军靶向α4β7小分子药物。 药企不仅通过交易并购扩展其小分子药物的研发布局，探索复杂适应症的新解决方案；同时也积极利用外部研发平台合作，降低成本，提高效率，加速新药面市。 全球一体化的新药研发服务平台，越来越成为众多药企建立深度合作的首选对象。专业研发平台公司是小分子药物创新的中坚力量之一。这些公司通过优化研发流程，连接基础研究与临床应用，推动创新药物的快速发展。例如，药明康德等平台公司不仅提供了从分子设计到生产的一体化解决方案，还通过全球化布局推动行业协作。这种模式不仅降低了研发成本，还大幅提高了研发效率，使得更多具有潜力的创新药物能够快速推进到临床阶段。 除了提供一体化解决方案，采用自动化设备优化流程，正在成为提升药物研发效率和成功率的重要趋势。例如，在生物分析领域，多家公司已开始采用自动化样品处理和数据分析系统，以实现超高精度的药物代谢与毒性研究。一些领先的研发平台，如药明康德，已通过飞克级（10⁻¹⁸）精度的技术，能够识别药物在体内的分解方式、毒副作用及潜在安全风险，这为药物设计的优化和研发成功率的提高提供了坚实基础。 在药物代谢和药代动力学研究（DMPK）方面，行业已广泛应用先进的自动化洗笼机、自动化采血仪、自动化液体工作站及智能IT工具等设备。以药明康德为例，通过将全球顶尖仪器与自动化系统整合，实现了行业领先的研究周转速度。传统的药物早期筛选往往需要数周，而药明康德将其缩短至5-7天。与此同时，用于IND申报的单次实验仅需2周，极大加快了研发进度。 图片来源：药明康德 据公开资料，2024年上半年美国FDA批准的14款小分子中，有3款由药明康德化学业务平台支持；下半年预计药明康德所服务的小分子中还将有3-5款获得美国FDA批准。由行业知名网站“猎药人”从上万个分子中评选出的2023年度10大明星小分子中，7款由药明康德化学业务平台赋能。这些成果源于药明康德在小分子药物研发领域多年的深耕实践和逐步建立的成熟业务能力。 这得益于药明康德成熟的CRDMO模式。其“R”端（Research）业务使得公司能够不断跟随全球范围内具有创新机制的药物，早期介入药物发现阶段，及早抓住创新机遇，并从上游到下游快速形成全链条能力。“R”端处在新药研发早期，普遍投入大，但成功率低，相较于后期投入存在更大的不确定性，但药明康德的CRDMO模式以其海量分子覆盖足以网罗“确定性”并探索“创新性”。 根据药明康德三季报，其化学业务平台当前服务R端客户1,512家，在过去十二个月里为客户成功合成并交付超过45万个新化合物，同比增长7%。通过“R”端持续引流、D和M端的一体化推进，目前全球大约每6个临床期在研小分子，就有1个由药明康德化学业务平台提供服务。2023年全球销售额前十的小分子，4款由药明康德化学业务平台服务生产。 3 新技术如何让小分子药物“逆袭”？ 小分子药物一直被认为是传统药物研发的“老大哥”，稳重而可靠，但相比大分子药物的迅猛发展，它们在创新上显得有些滞后。 近两年随着一系列新技术的出现，小分子药物迎来了“逆袭”的机会。从蛋白降解疗法到人工智能的加持，这些创新为小分子药物注入了新的生命力，让它们在解决难治疾病、开辟新靶点等方面展现了巨大潜力。 蛋白降解疗法提供了跨越传统药物研发限制的新路径，特别是在小分子药物的创新中。与传统小分子药物通过抑制蛋白活性来发挥作用不同，蛋白降解疗法利用细胞内天然的蛋白质降解机制，将致病蛋白标记并引导其被降解。这种机制为“不可成药”靶点提供了新可能，特别是那些缺乏可结合口袋的蛋白或多功能复合蛋白。 目前，分子胶和PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）是这一领域的两大核心技术。已有3款分子胶药物成功上市；ARV-471的乳腺癌3期临床研究备受瞩目，有望成为PROTAC领域的首款获批疗法，位居行业前沿。 药明康德在这一领域的布局始于分子胶技术出现的元年，目前已经全面覆盖10多个双功能分子类型，技术竞争力处于行业前沿，支持了全球超过150家企业的研发需求，约占全球市场66%的份额。 图片来源：药明康德 此外，药明康德还通过DEL技术平台（DNA-encoded library）进一步推动蛋白降解疗法的发展。DEL通过将化合物与特定DNA标签相连接，结合高通量筛选技术，可在短时间内快速识别具有潜力的候选分子，大幅提高药物发现的效率和精确性。 耶鲁大学Craig M.Crews教授团队利用药明康德DELight分子库，发现了E3连接酶衔接体蛋白MAGE-A3的苗头化合物，并成功开发了针对MAGE-A3的PROTAC分子。相关研究成果已于2024年8月刊登在《美国化学会杂志》（Journal of the American Chemical Society），再度证明了DEL技术在PROTAC开发中的关键作用。 Carig M.Crews教授作为PROTAC领域的先驱，创立了明星公司Arvinas和Halda Therapeutics。这两家公司的多款蛋白降解药物研发背后，都有药明康德提供的关键技术支持。 DAC（Degrader-antibody conjugate，抗体偶联降解剂）则为蛋白降解疗法开辟了新的发展方向。2020年，这一技术首次被学术界报道，目前虽仍处于早期临床阶段，但进展迅速。药明康德赋助力基因泰克，设计出了一款BRD4降解剂GNE-987。韩国Orum公司CEO曾表示，与药明康德的合作使得它们的先导化合物优化周期缩短，大大加快了药物发现工作。2022年，Orum开发的抗体-GSPT1降解剂成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。 人工智能（AI）正成为推动小分子药物研发突破的核心驱动力之一。通过AI辅助分子设计和机制预测，研究人员能够更高效地筛选出最佳化合物，加速新药的发现进程。 2024年，AI在药物研发领域持续升温。公开信息显示，年内已发生167起相关融资事件，总金额达62亿美元，同比激增76%。其中，初创公司Xaira Therapeutics在4月完成了超10亿美元的种子轮融资，成为本年度获得最大单笔融资的新兴企业之一，显示出资本市场对AI制药的高度认可。 与此同时，医药巨头也在加速布局AI。礼来和诺华分别与英国公司Isomorphic达成总额高达30亿美元的合作协议，目标是利用AI技术开发针对未公开靶点的小分子药物。 AI制药的管线成果同样令人瞩目。目前全球已有64家AI驱动的药企进入临床阶段，覆盖128个候选药物，其中有些已进入3期临床试验。业内预测，首款AI辅助研发的小分子药物或将在未来两年内上市，这将成为医药行业的新里程碑，进一步验证AI在药物研发中的巨大潜力。 2024年，小分子药物再次证明了它们在医药领域的重要地位。小分子药物不再只是传统治疗的延续，而是在精准医学、基因疗法等新兴领域中开辟了新的天地。未来的几年，或许将会是小分子药物焕发新生、迎接更多突破的高光时刻。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 华海清 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦