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日前，Endpoints News报道称，BioNTech决定暂停黑色素瘤mRNA疫苗BNT111的开发计划。 做出这一决定的主要原因是，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2025）大会上，BNT111展示了令人失望的2期数据。 BNT111 2期数据 关于BNT111 BNT111是一款基于BioNTech专有的FixVac平台开发的mRNA癌症疫苗，能够编码一组固定的四种黑色素瘤相关抗原：NY-ESO-1、MAGE-A3、tyrosinase、TPTE；旨在晚期黑色素瘤患者中引发免疫反应。 2020年7月29日，BNT111的1期临床试验结果以“An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma”为题发布在《Nature》上，结果表明，BNT111疫苗接种对黑色素瘤患者是一种有效的免疫疗法，并表明非突变共享肿瘤抗原作为癌症疫苗接种靶点的普遍效用，针对四种黑色素瘤相关抗原的RNA疫苗在黑色素瘤患者中产生持久的客观反应，并伴有强大的CD4+和CD8+T细胞免疫。2021年11月，BioNTech公司宣布，美国食品和药物管理局已授予BNT111快速通道资格。 2期实验设计 2020年，BioNTech与Regeneron合作开发BNT111与西米普利单抗（Cemiplimab）的组合疗法，并在2021年启动了这项2期临床试验（NCT04526899），以评估BNT111单药或联用cemiplimab（Libtayo）治疗对其他形式治疗无反应的晚期黑色素瘤患者的有效性和安全性。 患者按照2:1:1的比例随机分配至1组（BNT111+cemi）、2组（BNT111单药）和3组（cemi单药），主要终点是根据经盲法独立中心审查确定的根据RECIST 1.1标准的1组客观缓解率（ORR）与假设的历史对照组10%（H0假设）比较；次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 最新更新的数据显示：共184名患者被随机分组（1组94名，2组46名，3组44名）各组基线特征相当（中位年龄64.5岁；范围18-91岁）。截至2025年2月14日，中位随访时间为15.6个月。 1组BNT111联合cemi治疗的ORR为18.1%，包括11例完全缓解和6例部分缓解；疾病控制率（DCR）为55.3%，中位缓解持续时间未达到，中位无进展生存期（PFS）为3.1个月，中位总生存期为20.7个月。 2组BNT111单药治疗的ORR为17.4%，DCR为58.7%，中位PFS为2.8个月，中位OS为13.7个月； 3组cemi单药治疗的ORR为13.6%，DCR为47.7%，中位PFS为3.2个月，中位OS为22.3个月。 在181名接受治疗的患者中，安全性特征可控，BNT111治疗组出现典型的CRS相关的治疗相关不良事件。 总而言之，在主要终点上，BNT111联合cemi显示出具有统计学意义的改善。但是在中位PFS和中位OS的关键次要终点上未观察到有意义的差异，BNT111+cemi联合治疗组要劣于cemi单药治疗组。 基于这一试验结果，BioNTech决定不再计划对BNT111治疗黑色素瘤的进一步临床试验，并降低该计划的优先级。 值得注意的是，BNT111是BioNTech开发的首个mRNA肿瘤疫苗候选药物，是该公司在肿瘤治疗领域重要的研发管线之一。BNT111的失败，可能会导致业内对mRNA肿瘤疫苗进行重新评估。 Moderna：有喜有悲 黑色素瘤疫苗mRNA-4359：DCR60%，ORR24% 在BioNTech抛弃黑色素瘤mRNA疫苗的同时，Moderna也于ESMO大会上公布了自家黑色素瘤疫苗mRNA-4359最新临床结果，宣布其与pembrolizumab (Keytruda) 联合使用产生了积极的治疗反应。 该1/2 期研究 (NCT05533697) 纳入了29名患者，所有患者均接受过至少一线检查点抑制剂治疗。mRNA-4359以400µg或1000µg的剂量肌肉注射，每3周一次，最多注射9次。患者的疾病控制率也达到了60%，这意味着每10名接受治疗的患者中，有6名在治疗后达到肿瘤缓解或病情稳定。在治疗反应可评估且至少 1% 的肿瘤细胞表达 PD-L1 的患者亚群中，ORR 为 67%，并产生了抗原特异性 T 细胞反应。 该试验预计于2032年2月完成。 Moderna 公司开发与肿瘤学负责人Kyle Holen博士在一份新闻稿中表示：“尽管尚处于早期阶段，但目前 mRNA-4359 在高度（检查点抑制剂）难治性转移性黑色素瘤患者中的数据在该领域是独一无二的，并且为未来的开发方案带来了巨大的希望。我们对其有望满足众多患者尚未满足的巨大需求感到鼓舞。”  另一项预防性mRNA疫苗被迫终止 不过，尽管黑色素瘤项目结果向好，Moderna另一项用于预防先天性CMV感染的mRNA疫苗项目（mRNA-1647）却遭遇了滑铁卢。 先天性 CMV 指孕妇将病毒传染给胎儿或新生儿，可能引发发育迟缓、听力损失等严重后果。根据 Centers for Disease Control and Prevention（CDC）估计，美国超过 50% 的成年人在40 岁前已感染 CMV。 据悉，mRNA-1647的3期试验涵盖13个国家、7454名16至40岁女性，虽然安全性良好，但其预防原发感染的保护率仅在6%～23%之间，远低于公司预期。10月22日，Moderna宣布终止该项目。 Moderna 总裁 Stephen Hoge 表示：“我们对原发感染预防失败深感失望，这意味着尽管这一领域投入已久，但至今仍无疫苗可用于预防先天性 CMV。” 值得注意的是，此次试验的独特之处在于，将“防止原发感染”作为主要终点，而非仅防止症状化疾病。Hoge 在其博客中指出这是 Moderna 管线中唯一一项以此为目标的临床试验，更为艰难。 尽管这一项目被终止，Moderna 表示其2025 财年业绩预期和2028 年实现盈亏平衡的目标不受影响。公司将继续推进该疫苗在移植患者中预防 CMV 再激活的2期试验。 喜忧参半：Arcturus囊性纤维化（CF）吸入式mRNA疗法2期临床结果不一 同在10月22日，Arcturus Therapeutics公布了其针对囊性纤维化（CF）的吸入式在研mRNA疗法ARCT-032正在进行的2期临床试验中期分析数据。 ARCT-032利用Arcturus专有的LUNAR®脂质介导的雾化平台，将CFTR信使RNA递送至肺部。其潜在机制是通过在CF患者的肺部表达功能性的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）mRNA拷贝，从而有望恢复CFTR活性，并减轻导致进行性肺部疾病的下游影响 在该研究的第二队列中，六名I级囊性纤维化（CF）成人患者在28天内每日吸入10毫克剂量的ARCT-032。其中四名参与者基于高分辨率CT扫描显示粘液栓塞和粘液体积减少，粘液栓塞减少范围从9.1%到38.5%不等，粘液体积减少在6.1%至67.4%之间。不过，患者在28天的治疗期结束时，第一秒用力呼气量（FEV₁）这一关键指标未能显示出有意义的改善。 部分专业分析师认为该结果“喜忧参半”： “给药期结束时对FEV1（预测百分比）缺乏显著影响，而这正是投资者在中期数据公布前关注的重点，这低于管理层设定的6例患者ppFEV1增加3%的基准，”William Blair 分析师 Myles Minter 表示，“这让人们对ARCT-032能否持续改善肺功能产生了疑问。” 与此同时，InvestingPro数据则显示，8位分析师最近上调了对该公司即将到来期间的盈利预期，表明对公司前景的信心不断增强。 目前，扩大的第三队列研究正在进行中，旨在招募最多六名受试者，以确定在15毫克剂量下是否存在剂量递增反应，以及ARCT-032是否仍然总体安全且耐受性良好。公司计划在2026年上半年启动一项为期12周的安全性和初步有效性研究，最多可纳入20名CF参与者。 从高峰到拐点，mRNA疗法进入“分水岭时刻” 在新冠疫情的潮水退去之后，mRNA技术已不再处于单一爆发期，而进入“从概念到分化”的关键阶段。BioNTech的BNT111遭遇滑铁卢，表明mRNA肿瘤疫苗在临床复杂性上远超传染病领域，免疫效应并非线性可复制；而Moderna的mRNA-4359为同类项目注入希望，证明精准抗原设计与免疫协同仍是未来突破口。同时，mRNA-1647和ARCT-032的中期数据提醒行业——递送效率、组织特异性与持久表达仍是制约mRNA疗法落地的“最后三公里”。 在这一轮“筛选式进化”中，失败不再意味着技术末路，而是方向再定位的开始。mRNA技术正在从普适平台走向多样分支——治疗型、吸入式、个体化与复合递送的多维体系正成形。未来的胜负，不在单一靶点或药物，而在能否构建更安全、更精准、更高效的“mRNA治疗生态”。 这场关于信使RNA的革命，正在从速度竞赛转向质量竞赛。 参考资料 1. https://mp.weixin.qq.com/s/K_7trJ1ev9YZvhgCkxRspQ 2. https://mp.weixin.qq.com/s/hKW2PqS2FKvQcS_13uqIhw 3. https://mp.weixin.qq.com/s/DDQaKCYyLTVp5SJgE7tEvw?scene=1&click_id=92 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！