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2025年2月5号，诺德诺德发布2024年年报，其中司美格鲁肽注射液Ozempic®全球销售额为1203.42亿丹麦克朗（约合168.96亿美金），口服司美格鲁肽Rybelsus®全球销售额为233.01亿丹麦克朗（约合32.71亿美金），减肥版司美格鲁肽Wegovy®全球销售额为582.06亿丹麦克朗（约合81.72亿美金），以上三款产品2024年全球销售额共计2018.49亿丹麦克朗，约合283.39亿美金，而诺德诺德2024年全年销售额为2904.03亿丹麦克朗（约合407.73亿美金），司美格鲁肽的占比高达69.5%。毫无疑问，司美格鲁肽已经成为诺和诺德最炙手可热的一款产品，而这距离Ozempic® 2017年首次获批上市也才过去了仅仅7年。然而在产品生命周期越来越短的今天，司美格鲁肽还能再大卖几年？司美格鲁肽在国内外又面临着哪些挑战？下面我们将详细叙述 来自专利悬崖的挑战 众所周知，一款热卖的产品一旦失去专利的保护，其市场必然会受到仿制药的强烈冲击。前任“药王”修美乐（Humira）就是非常经典的例子。在专利到期前的5年时间内，修美乐的年销售额一直稳定在200亿美金上下，随着2022年底专利到期，2023年包括Amgen、Sandoz以及Samsung等10款仿制药全部涌入美国市场，而美国又是修美乐的主要市场，根据Abbvie的年报我们可以看到，由于受到仿制药的冲击，修美乐2023年与2024年销售额分别降到了144亿美金与89.93亿美金。照此趋势推测，2025年修美乐的销售数据将更加惨淡。 目前司美格鲁肽三款产品虽然都处于专利保护期内，但根据诺和诺德年报可以看到，其中国专利最早将于2026年到期，而2024年司美格鲁肽三款产品在中国的销售额为64.69亿丹麦克朗，约合66亿人民币，如此一大块“蛋糕”必然会引起国内药企的争夺。根据我国药监局CDE公布的数据，国内目前已经有6家药企对司美格鲁肽原料药进行了备案登记，分别为苏州天马医药、江苏诺泰澳赛诺、湖北健翔生物、浙江湃肽生物、海南中和药业以及齐鲁制药。除此之外也有多家公司宣布在司美格鲁肽原料药的生产过程取得重大进展。如北京铭研医药近日宣布通过对司美格鲁肽传统工艺技术进行创新性改进，成功实现百公斤级合成产能；丽珠集团在2024年的公告中提及，其新北江制药的司美格鲁肽原料药生产线已建成，具备年产原料药300公斤的生产能力；美药星制药公告称将投资2000万元，建成年产达600kg司美格鲁肽原料药生产线等。 除了原料药之外，国内在司美格鲁肽制剂方面更是硝烟弥漫。截止撰稿日期，国内已有4家企业向CDE提交了司美格鲁肽注射液的上市申请，分别是九源基因、丽珠集团、齐鲁制药以及珠海联邦。申报路径方面，九源基因、丽珠集团、珠海联邦均按照3.3类生物类似药申报，齐鲁制药则按2.2类化药申报。其中九源基因于2024年4月2号递交了司美格鲁肽注射液的上市申请并获受理，为国内首家，但遗憾的是，根据2024年12月31日药品通知件送达信息显示，九源基因的司美格鲁肽注射液未获批准上市。但需要注意的是，这次未获批的只是九源基因申报的6个规格中的其中两个，另外4个规格仍在正常的审评审批中。而除了上述4家企业，目前也有多家药企的司美格鲁肽注射液处于临床阶段，包括太极集团、海南中和药业、山东新时代、中山万汉制药等。可以预想，等到2026年司美格鲁肽在国内专利到期，将会有大量仿制药上市，分割其国内市场份额。 来自其他多肽的挑战 目前，司美格鲁肽注射液在全球最大的竞争对手毫无疑问是礼来的替尔泊肽。该化合物的两款产品Mounjaro与Zepbound分别于2022年5月与2023年11月获美国FDA批准上市，虽然这两款产品的上市时间较短，但根据礼来发布的2024年年报可以看到，Mounjaro全年销售额为115.40亿美金，与去年相比上涨124%；Zepbound全年销售额为49.25亿美金，两款产品的合计年销售额已达164.65亿美金。同时，为了降低自费患者每月的用药费用，礼来公司于2025年2月25号宣布推出7.5mg与10mg Zepbound单剂量西林瓶包装，而早在2024年8月礼来就推出了2.5mg与5mg Zepbound单剂量西林瓶包装，如此一来，2.5mg规格的Zepbound每月花费可降低至349美金，而10mg规格每月也仅需699美金。如此低价优惠，外加上更为强大的减肥效果，未来毫无疑问会进一步渗透司美格鲁肽注射液的市场份额。 司美格鲁肽注射液在国内同样面临着各种挑战，2025年1月26号，国家药监局发布公告称，批准上海银诺医药申报的依苏帕格鲁肽α注射液（商品名：怡诺轻）上市，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。2月11日，依苏帕格鲁肽α开出了全国首张处方。依苏帕格鲁肽α是国内首个拥有自主知识产权的人源超长效GLP-1受体激动剂，其半衰期长达204小时，是目前全球已上市GLP-1药物中半衰期最长的产品，药频次为每周一次，甚至有望实现每两周给药一次。从国内某大型零售平台可以看到，其1mg/0.5ml与3mg/0.5ml规格每盒（2支装）价格分别在540与1400人民币左右，每个月花费分别在1080与2800人民币。 除了银诺的依苏帕格鲁肽α注射液，国内也有多款自主研发的产品进入申报上市以及后临床阶段，如先为达生物的伊诺格鲁肽（Ecnoglutide ，XW003），已于2024年12月17日向CDE递交了新药上市申请。伊诺格鲁肽注射液是一种具有cAMP偏向性的新型长效GLP-1类似物，能激活cAMP信号传导，减少β-抑制蛋白（β-arrestin）介导的内吞和脱敏，从而达到更好血糖控制和体重减轻的效果；信达生物与礼来公司合作开发的GLP-1R/GCGR激动剂玛仕度肽，目前已完成了2项三期临床，据信达估计，其减重和2型糖尿病适应症预计分别将在2025年上半年和下半年获批上市；除此之外，恒瑞医药HRS9531、翰森制药HS-20094、博瑞医药BGM0504等均处在临床三期阶段。 来自口服小分子的挑战 在讨论口服小分子GLP-1R产品之前，我们先看几条重磅新闻： 2023年11月，阿斯利康以1.85亿美金首付款+最高18.25亿美金里程碑付款，获得中国公司诚益生物的一款口服小分子GLP-1R中国以外的所有地区的独家权益 2023年12月，罗氏公司斥巨资31亿美金收购Carmot Therapeutics，其关键资产之一便是口服GLP-1R小分子产品CT-996 2024年5月，恒瑞医药将三款GLP-1R产品HRS-7535（小分子）、HRS-9531（多肽）以及HRS-4729大中华区以外的独家权益打包转让给美国Hercules公司，为此Hercules将向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑款1.1亿美金，总交易额超60亿美金。 2024年12月，翰森制药宣布将临床前口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535的全球权益授权给默沙东，为此默沙东需支付1.12亿美金预付款+最高19亿美金里程碑付款，及一定比例的销售分成，协议总金额高达20.12亿美金 毫不夸张的说，一旦口服小分子GLP-1R产品上市，将完全颠覆目前GLP-1R的市场格局。因为与注射相比，口服更加方便，不但可提高患者的用药依从性，而且不存在生物利用度问题，同时口服司美格鲁肽面临的价格昂贵和产能不足的问题也迎刃而解。目前全球领域有两款口服GLP-1R小分子最为引人注意，其中全球进度最快的为礼来公司的Orforglipron，目前已顺利完成二期临床进入三期临床阶段，最早将于2026年初获批上市，其二期临床数据显示，受试组患者体重降幅在8.6%至12.6%之间，而安慰剂组仅为2.0%。36周时，受试组体重降幅达到9.4%至14.7%，达到主要和次要临床终点；另一款产品为歌礼药业的ASC30，既可每月一次皮下注射，也可每日口服一次，同时，其在动物模型中的数据支持更低频率口服给药，或可达一周一次。受此消息影响，歌礼药业盘中大涨，最高涨幅达36%。除此之外，辉瑞、华东医药、硕迪生物、海思科等在此领域也均有布局。 2025年2月5日，诺和诺德发布了2025年16 – 24%的增长预测，相比于2024年的26%略有降低，或许是考虑了全球对司美格鲁肽的实际需求，以及与礼来之间的竞争等因素。但毫无疑问的是，司美格鲁肽注射液在近1-2年仍会是最炙手可热的GLP-1R药物，具体还能大卖几年，就要看上述竞争对手的市场开拓能力与研发速度了。 以上为个人观点，仅供参考 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿