Chlorothiazide

1、引子 2026年8月19日，默沙东（MSD）与Moderna（莫德纳）宣布，双方联合开发的个体化mRNA新抗原疫苗 intismeran autogene（mRNA-4157/V940） 联合帕博利珠单抗（Keytruda），在全球多中心III期INTerpath-001研究中达到主要终点无复发生存期（RFS）与关键次要终点无远处转移生存期（DMFS），入组1137例术后高危皮肤黑色素瘤患者。这是全球首个III期取得阳性结果的个体化新抗原疗法及mRNA癌症疗法——消息推动Moderna股价单日暴涨约176%，默沙东涨约12%。 此次临床的成功，是首次以最高级别证据验证"按肿瘤突变指纹定制疫苗 + PD-1"的个体化治疗范式，为降低黑色素瘤术后复发与远处转移提供新方案，并有望拓展至肺癌、膀胱癌、肾癌等实体瘤，最快2027年获批上市。除了是疫苗霸主，还生产出 Keytruda（可瑞达）——全球年销售额最高的药物之一（近年约 250–295 亿美元，长期全球"药王"竞争者）的默沙东，是如何成为常年位居全球制药企业营收前五的常青藤的？值得我们好好探讨一番。 默沙东与 Moderna 宣布：INTerpath-001 三期试验达到主要终点 2、德国默克与美国默克的分家 1668年，药剂师Friedrich Jacob Merck在德国达姆施塔特买下了当地一家名为At the Sign of the Angel（天使药房）的药店，并改名为“默克天使药店”。Merck去世后，这家药店代代相传。直到1827年，由第6代继承人Heinrich Merck将药房转化为制药厂，并成立公司E. Merck AG，开始工业化生产吗啡、可待因和可卡因。1855年，Heinrich Merck去世时，公司的产品已经在全世界各地使用。而美国新泽西州罗威市的默克公司创立于1891年1月1日，1899年，Heinrich  Merck的孙子George Merck远渡重洋，接管了德国默克在纽约的分公司并创立Merck & Co.，主要负责产品进口和分销，同年，公司在美国发布第一版《默克诊疗手册》（在美国和加拿大以外的地区被现称为《默沙东诊疗手册》）。第一版《默沙东诊疗手册》涵盖了一系列治疗方法，包括通过放血疗法治疗急性支气管炎、砷剂治疗勃起功能障碍，以及用扁桃仁粉面包治疗糖尿病。此后，该手册成为美国使用最广泛的医学参考书之一。 1903年，默克在美国的第一座工厂在新泽西落成。1917年，一战爆发，作为德国敌对国的美国，自然而然将美国默克作为敌方资产没收。George Merck交出了属于德国总公司的80%股份，属于自己的20%则保留了下来。后来美国将收缴的股份公开拍卖，George Merck无法割舍自己亲自建立起来的制药公司，于是花了在当时属于天文数字的300万美元，从美国政府手中买回这部分原属于自己的股份，并签订协议不受德国总公司的约束。从此德国默克与美国默克断绝了任何法律关系，各自独立发展（美国加拿大以外地区称为默沙东）。1926年，George Merck去世，他的儿子George W. Merck继承了公司。George W. Merck的职业生涯始于1914年，他最初在包装和货运部门工作，并接受过公司多业务板块的培训。他带领公司在1927年完成了与Powers-Weightman-Rosengarten Co.的合并，并将重点转向强化科研能力，从而奠定了公司在创新领域的声誉。 3、默沙东奠基者： George W. Merck 1933年George W. Merck设立首个研究实验室。默沙东实验室成立于新泽西州罗威市，标志着默沙东向药理学研究进发。实验室分设三个部门：理论研究部，治疗研究所和应用研究部，构成了公司早期研发体系的雏形。仅在20世纪50年代，这个实验室就陆续诞生了17名诺贝尔奖获得者。他们陆续开发出了短效麻醉剂二乙烯醚、链霉素、可的松、苯扎托品和氢氯噻嗪等药物，开启了多种疾病治疗的先河。George W. Merck的商业核心理念是：“药物是为人类而生产的，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必随之而来。”这句话成了默沙东的核心价值观，也成为很多企业家的座右铭。在George W. Merck近30年的任期内，他将一个年销售额600万美元的默克小工厂转变为年销售超过1亿美元的一体化制药公司。 美国默克公司的奠定者George W. Merck 1936年，默沙东率先成功合成维生素B1，并将相关研究成果发表于《美国化学学会期刊》。这一突破性进展使维生素得以实现大规模生产，并在数年内有效缓解了维生素B₁缺乏症（脚气病）。此后，默沙东持续致力于多种维生素的分离、合成，并且扩大维生素可及性。 20世纪40年代，公司发现并推广突破性的抗生素链霉素。肺结核曾是美国主要致死病因。1943年，塞尔曼·瓦克斯曼博士和艾伯特·沙茨博士发现链霉素，这是首个能够有效治疗结核病的药物。默沙东对瓦克斯曼博士的研究实验室予以支持，同时持有该抗生素的专利权。在链霉素的重大卫生效用得到广泛认可后，默沙东主动放弃了对此项专利的独占，以确保更多患者能够获得治疗。到1950年，美国肺结核相关死亡人数已下降近50%。 1948年默沙东凭借磺胺喹噁啉进入动物保健领域。经多年广泛试验，磺胺喹噁啉（sulfaquinoxaline）上市。该产品用于预防由寄生虫引起的家禽球虫病，也标志着默沙东正式进入动物保健领域。 1950年合成首个商品化皮质醇。罗威市的研究员路易斯·塞瑞特博士成功研发了CORTONE（皮质醇）。该药用于治疗类风湿性关节炎、风湿热以及相关慢性疾病——这些疾病在当时往往具有高致死性，但无有效疗法。 4、默沙东的诞生 自 1950 年起的 15 年内，公司迎来了三任非默克家族的 CEO，将美国默克的生意拓展到了全球，公司第一次实现了 2 亿美元的年销售额。 当时它的优势在于药品的研发和制造，而另外一家成立于 1845 年的沙东公司（Sharp and Dohme）却在销售渠道和市场营销方面具备更强的实力。于是，1953年与沙东公司合并，默克与沙东公司合并为默沙东（总部位于美国新泽西州罗威市，公司在美国与加拿大被称为默克，在其他地区被称为默沙东）。沙东位于宾夕法尼亚威斯特波因特（West Point）的设施也纳入合并范围。 1957年，默沙东成立公司基金会。基金会作为致力于慈善的非盈利组织，以50万美元初始捐资起步，至今已向各类非盈利组织累计捐赠数亿美元。 5、多元化业务调整，制药管线聚焦 1958年，高血压用药DIURIL正式上市，DIURIL（氯噻嗪）的上市标志着默沙东成为心血管领域的领先企业。 自该药上市以来，默沙东始终走在研发高血压和心脏病创新疗法的前沿。当时，公司还推出了一个名为“Diuril人偶”的透明塑料模型，立体展示心脏、肺、肾脏、输尿管和膀胱，帮助医生更直观地理解这款突破性药物的价值。 1965年，Henry Gadsen成为默沙东新任掌门人，为了快速扩充公司管线，默沙东走向了多元化的发展道路。其业务管线涉及到水处理化学品、眼药水、保健产品等。但是，轰轰烈烈的多元化并没有为默沙东贡献多少利润。 20世纪70年代，公司发现动物旋毛虫病疗法。旋毛虫病（由食用生肉或未完全煮熟的肉类引起）可导致人类高烧、肌肉疼痛、肿胀和其他严重症状。1961年，由威廉·坎贝尔博士带领的研究团队发现了噻苯达唑，这是首个已知能杀死绵羊、山羊、牛和猪体内旋毛虫的药物。当北极圈内的驯鹿种群遭受严重的寄生虫感染时，默沙东的科学家一路北上，用驱虫药THIBENZOLE（噻苯达唑）为其进行治疗。此举不仅帮助保护了驯鹿种群，也守护了依靠驯鹿生活的原住民。 1971年，麻腮风三联疫苗问世。默沙东开始推广由莫里斯·希勒曼博士和尤金·B·拜纳克博士研发的麻腮风三联疫苗。该产品由三种疫苗组成：ATTENUVAX（默沙东麻疹疫苗的更新版本）、MERUVAX（风疹疫苗）和MUMPSVAX（默沙东腮腺炎疫苗）。 1976年，John Honran接管公司，成为新一任CEO。凭借务实的态度，John Honran延续了默沙东在药物研发方面的传统，公司重新将核心业务聚焦到制药领域。在John Honran的领导下，默沙东先后推出了噻吗洛尔、头孢西丁、舒林酸、二氟尼柳等知名产品。在John Honran任职期间，默沙东销售额从26亿美元增加到35亿美元，年平均增长率为9%， 1977年，首个肺炎疫苗获批。默沙东的肺炎疫苗纽莫法（多价肺炎球菌疫苗）获批。疫苗研发在莫里斯·希勒曼博士的指导下进行。 1978年，MEFOXIN获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，MEFOXIN获批用于治疗由特定细菌（包括葛兰氏阳性菌和葛兰氏阴性菌）引起的多种感染适应症。 1985年，VASOTEC获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，VASOTEC（依那普利）是一种血管紧张素转换酶抑制剂，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗高血压和充血性心力衰竭。1988年，该药成为默沙东首个十亿美元级销售额的产品。 1986年， Roy Vagelos接替John Honran。Vagelos非常注重药品研发，研发投入从1987年的5.7亿美元增加到1994年的12.3亿美元。高投入下，默沙东也获得了丰厚回报。1985年，默沙东推出了Vasotec（依那普利），次年其销售额就达到5.5亿美金，1988年成为默沙东史上首个销售额突破10亿美元的药物。另外在Vagelos任职期间，默沙东还研发出了洛伐他汀、辛伐他汀、氯沙坦等重磅药物。同时，默沙东的年销售额从41亿美元一路攀升至105亿美元，一举登上当时全球制药企业第一宝座。乙肝疫苗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。1981年，默沙东的重组乙肝疫苗RECOMBIVAX HB获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个人用重组疫苗，彼时，大约1.2亿中国人是乙肝病毒感染者，而国内乙肝疫苗的研发仅处于血源性乙肝疫苗工艺阶段。这类疫苗不仅安全性没有保障，而且只能小规模生产。为此，国家想要直接购买默沙东的乙肝疫苗技术。 2005年10月，Roy Vagelos在北京故宫 1987年，默沙东推出首个商品化他丁类降脂药，默沙东推出洛伐他丁，这是首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的他丁类降脂药，该药凝聚了默沙东和全球科学家数十年的研发努力。同年，在Vagelos的主导下，默沙东与竞争对手分享了有关治疗HIV（人类免疫缺陷病毒）的研究成果，为艾滋病防治做出巨大贡献。 1987年，Vagelos还向全世界无偿提供了一款名叫伊维菌素（Ivermectin）的药物，用于治疗“河盲症”。这是一种主要在非洲流行的热带寄生虫疾病，通过黑蝇叮咬进行传播，感染者会产生皮肤瘙痒和严重疼痛，最终永久性失明。当时全球有超过1亿人受到这种疾病的困扰，但是大多数非洲患者无力购买治疗药物。至今，默沙东已向30多个国家与地区捐赠超过25亿剂伊维菌素，帮助约2.5亿河盲症患者。由于默沙东长期向非洲地区免费发放这种药物，从而使得河盲症几乎绝迹。司高层认识到，要实现这一目标需要各领域专业机构协同合作。由此成立的“伊维菌素捐赠项目”开创了突破性的公私合作机制，不仅推动了河盲症防治，并对其他药物捐赠项目的开展产生了深远影响。 1989年，默沙东向中国转让重组乙肝疫苗生成技术。（起初，默沙东希望以“每人一百美元“的价格，向中国出售疫苗。按照当时每年2000万新生儿计算，中国每年要花20亿美元。这一价格远超中方预期，双方谈判一度陷入僵局。最终，Vagelos同意以700万美元底价将这项技术转让给中国，几乎相当于白送。而且根据签订的协议，默沙东提供全套技术，并培训中方人员，还承诺“不收取任何专利费以及利润，也不在中国出售默沙东生产的乙肝疫苗”。后来默沙东在培训中国工程师和外派工作人员驻中国上的花费都不止700万美元。默沙东当年的举措，至少让4000万中国儿童免受乙肝病毒的侵害，为国家节省了巨大的社会成本。 6、Frazier时代开启 进入上世纪90年代中期以后，新药研发成本逐渐增加，默沙东的重磅产品也相继面临专利悬崖，这让默沙东陷入“瓶颈”。此时，其他制药巨擘开始采取“强强合并”的模式，如辉瑞收购了法玛西亚和惠氏、赛诺菲牵手安万特、阿斯特拉和捷利康、葛兰素威康和史克必成等，远远把仍然坚持“单干”模式的默沙东甩在身后。 1996年，CRIXIVAN获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，CRIXIVAN（硫酸茚地那韦）在经历美国食品药品监督管理局（FDA） 42天的审核后，获批用于治疗HIV。在正式批准前，默沙东于1995年联合FDA、患者和HIV倡议小组，决定启动Crixivan项目。得益于这一项目，该药在上市前便可供特定患者免费用药。 1998年，SINGULAR获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。SINGULAR（蒙特卡特纳）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于预防和治疗哮喘。该药在默沙东加拿大柯克兰的研究中心经历了近20年的研究后才成功研发，它属于一种新型的哮喘药物类别——白三烯调节剂。 2000年，默沙东的药品销售额被辉瑞和葛兰素史克超过，第一次掉下冠军宝座。2009年，默沙东排名仅占第七，这还不是最要命的。2004年，默沙东年销售额高达25亿美元的关节炎镇痛药——罗非昔布（Rofecoxib）因安全性问题退市，公司声誉一蹶不振。据2005年8月21日的英国《星期日泰晤士报》报道，罗非昔布可能导致全球60000人死亡，诉讼浪潮几乎“淹没”了默沙东。排名不断后退又深陷诉讼漩涡的默沙东在焦头烂额中迎来了新一任CEOFrazier（Kenneth C. Frazier）。1992年，律师Frazier以总法律顾问的身份加入默沙东；2006年，晋升为高级主管，同时担任默沙东执行副总裁兼法律总顾问。期间，他以不到50亿美元的代价结束了罗非昔布的几乎所有诉讼案件，远低于当时分析师预估的180亿美元。 默沙东前任CEO Kenneth C. Frazier 2006年，捷诺维®获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，DPP-4抑制剂捷诺维®（磷酸西格列汀片）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病。 2006年，默沙东佳达修®获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。佳达修®[四价人乳头瘤疫苗，6、11、16、18型]获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于预防由特定类型的HPV病毒引起的宫颈癌。2007年，默沙东宣布在5年内捐赠300万剂佳达修®，支持全球最低收入国家的疫苗接种项目。 2009年，默沙东公司与先灵葆雅公司合并。默沙东与先灵葆雅公司完成合并，开始联合运营。 合并后，默沙东成为美国盈利第二的制药企业。 2011年，“默沙东关爱母亲”行动在全球范围内启动。2010年，每两分钟就有一位女性死于妊娠和分娩，然而许多死亡本可以避免。为此，默沙东发起了“默沙东关爱母亲”行动。这一全球行动联合各合作方，旨在改善孕产妇的健康与福祉。截至2019年，这一行动已惠及48个国家与地区的逾900万女性。 同年，Frazier临危受命担任默沙东CEO。法学专业出身的Frazier十分重视新药研发。上任后，他极力主张大力投入药物研发成本，开始力图扭转曾经的颓势。在Frazier的领导下，默沙东相继推出了包括Keytruda(K药，帕博利珠单抗，收购先灵葆雅所得)、Gardasil 9(九价HPV疫苗)等在内的多款重磅药物。其中Keytruda的巨大成功，为Frazier的职业生涯画上了浓墨重彩的一笔。同时，默沙东通过一系列并购，还获得了丙肝药物Uprifosbuvir、抗肿瘤药物OTX015、RGT100、慢性止咳药MK-7624等重磅产品。新产品研发和并购让默沙东的发展如虎添翼，Frazier掌舵期曾带领默沙东重新回到了全球TOP3的位置。2021年默沙东实现总销售收入487.04亿美元，同比增长16%；调整后利润为152.82亿美元，同比增长31%。Frazier曾被业界视作默沙东历史上除了创始人George W. Merck之外，另一位备受尊敬的掌门人。2018年，Frazier被《财富》杂志评为世界上最伟大的领导人之一，也被《时代》杂志评为100位最具影响力人物之一。2021年6月30日，Frazier已卸任默沙东CEO一职，公司前CFO Robert M. Davis接替这一岗位Davis是Frazier于2014年从百特（Baxter）挖来的CFO，与Frazier背景相似，Davis也是法学专业出身。上任之初，Davis表示，他将延续Frazier的创新战略，使默沙东成为一流的研发密集型生物制药公司。 Davis在任的第五年，2026年2月23日，默沙东宣布重大组织架构调整,将人类健康业务重组为两大战略集群:肿瘤事业部以及特药、普药与传染病事业部。这一调整直指 2028 年 K 药专利到期挑战,旨在确保公司在未来数年推出 20 余款新产品的过程中实现强有力的商业化执行。默沙东方面表示,预计到 2030 年新药驱动收入将超过 700 亿美元,其中 Winrevair、MK-1406等十个项目将贡献目标收入的 70%。 7、HPV疫苗(Gardasil)的诞生 1974年，德国科学家Harald zur Hausen提出HPV（人乳头瘤病毒）长期慢性感染会导致子宫颈癌的假设，为HPV疫苗的研发奠定了理论基础，Hausen于2008年因此获得诺贝尔奖。 技术突破：1990年代，中国病毒学家周健与澳大利亚免疫学家Ian Frazer合作，成功研发出HPV-16的病毒样颗粒（VLP）技术，这是HPV疫苗研发的关键突破。 药企介入：1995年，默沙东以约5亿美元买断该技术，由“疫苗之父Maurice Hilleman带领团队进行全球独家开发，目标为研发四价疫苗（覆盖HPV-16、18、6、11）。 现代疫苗之父——Maurice Hilleman 2001年：默沙东成功生产并验证了针对HPV-16的疫苗，临床效果显示四价疫苗保护率接近100%，首次证明疫苗可以预防癌症。 2002-2006年：默沙东启动全球1.2万人三期临床，覆盖33个国家，创造了疫苗临床规模的历史纪录。 2006年6月：默沙东的四价HPV疫苗（Gardasil）通过美国FDA审批上市，成为全球首款预防癌症的疫苗，上市即引发全球关注。 2009年：该疫苗获批用于男性，成为全球首款男女通用的防癌疫苗。 2014年12月：九价HPV疫苗（Gardasil 9）获批，覆盖的病毒型别扩展至9种，可预防近九成的宫颈癌相关感染。 2016年：默沙东四价HPV疫苗在中国获批上市。 2018年：九价HPV疫苗在中国获批上市，因审批提速，仅用8天即完成审批，迅速成为市场热门，一度出现“一针难求”的现象。 2025年：四价和九价HPV疫苗相继获批新增男性适应症（四价适用于9-26岁男性，九价适用于16-26岁男性），标志着中国正式进入“男女共防”的新阶段。 默沙东HPV疫苗自2006年上市以来，已在全球累计接种超4亿剂次，覆盖百余个国家和地区，在降低全球宫颈癌发病率方面发挥了重要作用。 8、K药的诞生 K药的诞生，不得不讲一下PD-1靶点的发现。 1991-1992年：日本京都大学Tasuku Honjo教授团队通过小鼠T细胞cDNA文库筛选，首次发现并克隆了PD-1基因，因其与细胞凋亡相关，最初命名为“程序性细胞死亡蛋白-1”。 1998年：‌Tasuku Honjo团队通过构建PD-1基因敲除小鼠发现，缺失PD-1的小鼠会发展出严重的自身免疫性疾病（如关节炎、肾炎），首次证实PD-1是免疫系统的负性调控因子，在维持自身耐受中起关键作用。 1999-2001年：耶鲁大学陈列平教授团队发现了PD-1的配体PD-L1（当时称为B7-H1）和PD-L2，并证实PD-L1在肿瘤微环境中高表达，能够抑制T细胞反应，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。 2001-2002年：‌Tasuku Honjo与哈佛大学的Gordon Freeman团队证实PD-L1能与PD-1结合，共同阐明了PD-1/PD-L1通路对人体T细胞的调控作用，为肿瘤免疫治疗提供了核心理论依据。 2002年：陈列平教授将PD-L1应用于肿瘤免疫方向，提出肿瘤细胞通过PD-L1“伪装”逃避免疫系统，为PD-1/PD-L1抗肿瘤药物的研发提供了重要理论依据。 2004-2006年：多项临床前研究证实，阻断PD-1与PD-L1的相互作用能够激活抗肿瘤免疫，并在小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤（抗转移）效果。 2006年：PD-1靶向抗体（如纳武利尤单抗Nivolumab）首次进入I期临床试验，开启了PD-1抑制剂的人体临床探索，初步验证了其在晚期癌症患者中的安全性和初步疗效。 2010年：纳武利尤单抗的I期临床初步结果公布，显示其在晚期黑色素瘤等肿瘤中具有良好的抗肿瘤活性和持久的疗效，极大提振了PD-1抑制剂的研发信心。 2014年：PD-1抑制剂迎来里程碑式突破，纳武利尤单抗（Opdivo）和帕博利珠单抗（Keytruda）先后获得美国FDA批准，用于治疗晚期黑色素瘤，标志着肿瘤免疫治疗正式进入PD-1时代。 而默沙东的K药得从上世纪90年代说起，当时K药的主要研究负责人 Greg Carven正在MIT读博，师从导师Lawrence J. Stern教授。他得到的第一个项目就是将参与免疫识别的一个细胞表面分子进行结晶，这个分子是Class II MHC （Major Histocompatibility Complexes，主要组织相容性复合物）分子HLA-DR1（Human Leucocyte Antigen–D Related，D相关人白细胞抗原）。 毕业后，Carven开始了在美国麻州Waltham市的一家肿瘤学初创公司工作，但这家年轻的小公司运营不善，一败涂地。一年后，Carven又开始发简历，寻找新工作。他在美国剑桥找到了一家生物技术公司，公司的名字是Organon。Organon是总部设在荷兰Oss的一家荷兰制药企业，有两万多人，剑桥分部当时只有20人。早在 2003 年，Organon 公司为了促进免疫疾病研发的进展，增加了一个叫做 PD-1 的辅助项目，这位年轻人正是团队中的一员，也是该抗体项目专利的主要撰写人。  科研的进展日新月异，他们很快验证了PD-1 这个免疫检查点的作用，打算用在抗肿瘤领域上，并将其命名为 Pembrolizumab（商品化后名为 Keytruda，简称 K 药）。2007年，就在大家准备对其进行新药临床申请（IND）时，Organon被先灵葆雅公司（Schering Plough）收购了。  当时肿瘤免疫疗法尚无一例成功记录，还没有上临床的 K 药也毫无份量，不得不在新公司里坐起了冷板凳。 但好的技术，压在箱底实在可惜。在 K药项目发起人Andrea van Elsas的不断沟通下，新公司的高管终于同意给它一个自证价值的机会。这个年轻人从冰封状态解冻过来，准备大干一场，可就在这个节骨眼上，先灵葆雅公司又被默沙东公司（Merck Sharp & Dohme，MSD）并购了。在 2009 年时，K药在默沙东庞大的管线系统里，毫不起眼。 K药的两位关键人物：Andrea van Elsas 与 Greg Carven 2010 年差点被封存的 K 药终于重新被捡了起来了。而这时Carven和他的同事们，也死灰复燃。2014 年 11 月，项目经验的的Carven被一家专注于选择性靶向生长因子的生物技术公司 Scholar Rock 所聘任，作为其研发副总裁，负责抗体药物的开发和蛋白科学的研究。K药能够重新回到默沙东的核心Pipeline，感谢的并不是“神一般的队友”，而是“神一般的竞争对手”，即百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb，简称施贵宝或 BMS）的 O 药。因为2009 年，施贵宝为了获得一款CTLA-4 抗体 Yervoy，以28 亿美元收购了美国的 Medarex 公司。没有想到，2010年时，Medarex 原管线中的另一款 IO 药物 Nivolumab（商品名 Opdivo，即 O 药）竟然临床展现出对肿瘤的极高疗效，一时威振四海。 它和 K 药同属抑制 PD-1 的抗体。  得知此消息的默沙东，快速响应，于是配备了集团核心的研发科学家，马不停蹄的 推动K药项目。K药自2014年上市后，成了肿瘤免疫治疗的金标准，销售额呈指数级增长，2023年销售额达250.11亿美元，正式加冕全球“药王”，2024年及2025年销售额持续保持高位（约250-317亿美元），累计销售额超1900亿美元，是制药史上最成功的产品之一。 9、默沙东与中国的渊源： 前面讲到了1989年默沙东对中国乙肝患者的帮助，后来在1992年，默沙东正式进入中国，在上海设立总部，在北京设立研发中心，在杭州、宁波、天津等地建立现代化工厂（如杭州工厂），实现了研发、制造和商业运营的深度融合，为中国患者持续提供高质量的创新药物和疫苗。 2011年，默沙东在北京设立中国研发中心，成为其美国之外仅有的两个独立、全面、职能完备的研发中心之一，持续将全球前沿创新引入中国。 紧接着，默沙东又与国内药企（如智飞生物）展开深度合作，将HPV疫苗、轮状病毒疫苗等引入中国，惠及广大民众。 随着中国本土创新药企的崛起，默沙东与科伦博泰、翰森制药、同润生物等中国创新药企展开广泛合作，且在2026年3月第一次收购中国biotech拓臻生物。通过这些一系列的项目合作、授权许可、并购等方式，默沙东将中国本土的早期创新药纳入全球研发管线，推动“中国研发、全球共享”。带来疫苗、肿瘤、糖尿病和抗感染等领域约30种药品和疫苗，从疾病预防到治疗，满足未尽需求，造福患者大众。 10、默沙东收购列表（仅收录个人觉得有参考性的） 收购年份 被收购公司 / 资产 收购金额（约） 关键意义 / 领域 1953 Sharp & Dohme（合并） — 与夏普-道姆合并，正式组建 Merck Sharp & Dohme（默沙东） 1965 H. Frosst Ltd（加拿大） 未公开 建立加拿大业务（后为 Merck Frosst / Merck Canada） 1993 Medco Containment Services 66 亿美元 药品福利管理（PBM）；因战略错配于 2003 年分拆剥离 2006–07 Sirna Therapeutics 11 亿美元 切入 RNAi 核酸药物平台 2007 NovaCardia 3.5 亿美元 心血管（利尿剂/心衰） 2009 Schering-Plough（先灵葆雅） 411 亿美元 史上最大一笔：获得动物保健（今 Merck Animal Health）、生物药产能、Remicade、Zetia/Vytorin，以及 KEYTRUDA 的前身资产 2011 Inspire Pharmaceuticals 4.3 亿美元 眼科 / 呼吸专科药 2014 Idenix Pharmaceuticals 38.5 亿美元 丙肝（HCV）核苷类抑制剂 2014 OncoEthix 1.1 亿首付（最高 3.75 亿） 肿瘤表观遗传（BET 抑制剂） 2015 Cubist Pharmaceuticals（2014年12月宣布） 84 亿股权 + 11 亿债务 ≈ 95 亿美元 抗感染；获得 Zerbaxa、Sivextro，并入 Trius、Optimer 2015 cCAM Biotherapeutics 未公开 免疫肿瘤（Axl/MerTK 抑制剂） 2016 Afferent Pharmaceuticals 12.5 亿美元 呼吸/慢性咳嗽（P2X3 拮抗剂） 2016 IOmet Pharma 未公开 肿瘤代谢（IDO/TDO 抑制剂） 2017 Rigontec 5.54 亿美元 RIG-I 通路、先天免疫抗肿瘤 2018 Viralytics 3.94 亿美元 溶瘤病毒（CAVATAK） 2019 Immune Design 3 亿美元 免疫刺激载体平台 2019 Peloton Therapeutics 10.5 亿首付（最高 22 亿） HIF-2α 抑制剂 belzutifan → WELIREG®（MK-6482） 2019 ArQule 27 亿美元 BTK 抑制剂 nemtabrutinib（MK-1026） 2020 Themis Bioscience 未公开 COVID/疫苗病毒载体平台（后终止） 2020 OncoImmune 4.25 亿美元 免疫调节（CD24-Fc） 2021 Acceleron Pharma 115 亿美元 sotatercept → WINREVAIR®（MK-7962），肺动脉高压，已上市并快速放量 2021 Pandion Therapeutics 18.5 亿美元 自身免疫 / 局部免疫调节 2021 Alydia Health 未公开 女性健康（产后出血） 2023 Prometheus Biosciences 108 亿美元 tulisokibart（MK-7240，TL1A） + MK-8690（CD30L）+ 伴随诊断，免疫学核心 2023 Imago BioSciences 13.5 亿美元 bomedemstat（MK-3543），骨髓增殖性疾病 2023 Caraway Therapeutics 未公开 神经退行（溶酶体 / TMEM175） 2024 Harpoon Therapeutics 6.8 亿美元 T 细胞衔接器（TriTAC 平台） 2024 EyeBio（Eyebiotech） 13 亿首付（最高 30 亿） MK-3000（Wnt 激动剂）、MK-8748（Tie2/VEGF 双抗），眼科从零建立 2024 Abceutics / Modifi Biosciences 未公开 ADC 载荷 / 合成致死（WRN 抑制剂） 2025 SpringWorks Therapeutics 约 39 亿美元 GOMEKLI®（mirdametinib），MEK 抑制剂、NF1 相关丛状神经纤维瘤（已上市） 2025 Verona Pharma 约 100 亿美元 Ohtuvayre®（ensifentrine，PDE3/4），20 余年首个 COPD 新机制吸入药，已上市放量 2026 Cidara Therapeutics 92 亿美元 MK-1406（CD388） 长效流感药物-Fc 偶联物，3 期进行中 2026 Terns Pharmaceuticals 67 亿美元 TERN-701，口服变构 BCR::ABL1 抑制剂，慢性髓系白血病（CML） 11、默沙东的研发管线 目前根据默沙东最新官网披露，2026年9月在研约35个分子、62条条目，肿瘤占近三分之二，核心是5款差异化ADC平台化与KEYTRUDA皮下剂型的生命周期管理；非肿瘤主要靠百亿级收购补强（Ohtuvayre、TL1A、口服PCSK9）。 ①抗病毒 管线有6个，主要是 islatravir 平台化复用——用一个核心分子撬动 HIV 治疗+预防、口服+长效四条路径，并借吉利德 lenacapavir 补齐长效短板；真正的风险是对 islatravir 的剂量搁置问题过于集中暴露，以及流感/COVID 两块的资产老化。 ②心血管 管线有4个分子，而在"高差异化 + 高价值单点"——WINREVAIR 用PAH→PH-LHD 打平台化扩张，MK-0616 以口服 PCSK9 卡位一个尚无对手的稀缺剂型；真正的短板是除 WINREVAIR 外全未商业化、2 期资产过半、且心衰/高血压等重磅大适应症完全留白。 ③内分泌 内分泌管线只有 1 个分子（MASH 的GLP-1/GCG 双激动剂），优势在资产本身的差异化与高性价比——头对头优于司美格鲁肽的肝脏脂肪数据、FDA快速通道、千万美元级引进成本，对准 200 亿美元市场；但短板是结构性的：单点无梯队、仍处 2 期未进 3 期、竞争极度拥挤，且2b 活检终点读出前所有优势都还是"未兑现"状态。 ④免疫学 管线有 2 个分子，但质量极高：tulisokibart 以 108 亿美元收购换来 TL1A 赛道全球领跑 + 首个 3 期阳性 + 7 适应症广度 + 伴随诊断护城河，是整个非肿瘤板块中最接近"重磅炸弹"的资产；真正的风险是 duvakitug 在疗效数字与皮下给药上形成 BIC 威胁、CD 读出要等到2028 年、且整个板块 2 个分子同源单点、无梯队备份。 ⑤神经科学 管线只有 1 个分子（MK-2214），优势在机制选得准——靶向 pS413 磷酸化 Tau、阻断病理传播、以 Tau PET 为硬终点、已获 FDA 快速通道；但短板是结构性的：MK-1167 终止后无备份、2029 年才读出、Tau 靶点成药性全行业未验证、且面对 BMS/渤健/卫材三家已抢得快速通道的对手。这是整个默沙东管线中确定性最低、兑现最远的一块。 ⑥肿瘤学 肿瘤是默沙东唯一具备规模、平台与近期兑现三重优势的领域：40 条管线占 64.5%，5 款差异化靶点 ADC 已从"布局"走到"出结果"（sac-TMT全球 3 期成功、I-DXd 进 BLA），而 K药 + ADC 的组合拳是全行业最难复制的战略资产；但它同时背负着最大风险——近一半收入系于 K药，QLEX 皮下转换能否在2028 年前完成，决定这是一道"缓坡"还是"悬崖"。 ⑦眼科学 管线有 2 个分子，但机制含金量是全公司最高的：MK-3000 是潜在的全球首个 Wnt 激动剂眼科药（修复血-视网膜屏障），MK-8748 是直接激活 Tie2 + 抗 VEGF 的双抗（区别于 Vabysmo 的间接路径），两者都精准切入"抗 VEGF 之后仍有 40–60% 患者水肿"的真实缺口；但短板同样明显——全部来自 EyeBio 一次收购、无自研梯队、无上市产品、均处 2b/3 期（非纯 3 期），且主要读出要等到 2026下半年至 2028 年，对 K药悬崖无缓冲。 ⑧呼吸学 管线只有 1 个分子（MK-5884A，2 期），但它是非肿瘤板块中唯一已在大规模放量的资产群落：核心产品 Ohtuvayre 作为 20 年来首个 COPD 新机制吸入药，2026Q2 单季销售已达 2.04 亿美元、专利护到 2044 年，且以"任意背景用药可叠加"的聪明定位绕开了三联疗法巨头的正面竞争；MK-5884A 复方则是把这套成功机制升级为"一装置双机制"的标准生命周期动作。最大短板是：在研管线仅此一条、雾化给药限制欧盟前景、且板块整体仍不足以单独对冲 K药悬崖。 ⑨疫苗学 疫苗领域在研只有 1 个分子（V181，3期），但它的价值要用"两条腿"看：在研腿是单剂、不限血清状态、覆盖四型的第三代登革热疫苗，设计精准对标前两代最大的 ADE 与筛查痛点，试验规模空前（12,000 人、跨国多中心）；商业腿是 15 个已上市疫苗构成的深厚护城河，CAPVAXIVE 与 ENFLONSIA 正处于适应症与人群扩张期。真正的短板是：在研管线仅此一条、主要读出要等到 2031 年，且同平台的 Butantan-DV 已抢先获批，登革热赛道的商业化前科也不乐观。 12、 高管背景 ①Robert M. Davis（罗伯·戴福财），默沙东CEO，迈阿密大学的金融学学士，西北大学凯洛格管理研究生院的MBA（工商管理硕士）学位，西北大学法学院的法学博士，他于2021年7月1日正式接替Kenneth C. Frazier，成为默沙东的CEO，并于2022年12月1日起兼任公司董事会主席。 默沙东内部经历：Davis于2014年加入默沙东，最初担任首席财务官，负责房地产运营、公司战略和业务发展；2016年，其职责扩大，增加了对信息技术和采购的管理，负责全球服务；2021年4月，升任默沙东总裁，负责人类健康、动物健康、制造和默沙东研究实验室等运营部门；2021年7月，正式出任CEO。 默沙东外部经历：在加入默沙东之前，Davis曾担任Baxter医疗产品业务总裁、Baxter肾病业务总裁、Baxter首席财务官和财务主管。在2004年加入Baxter之前，他在礼来公司（Eli Lilly）工作了14年，历任多个财务和运营高管职务。 ②Kyle Tattle（中文名唐凯宇），默沙东大中华总裁，1989年获得皇后大学政治学学士，1993年获得哥伦比亚商学院MBA硕士学位 在加入默沙东前，曾在威尔克森集团工作5年， 1998年：加入默沙东，在美国从事市场营销、品牌管理及公司战略工作。 2011年：升任免疫、神经与眼科领域副总裁与总经理。 2014年：调任瑞士，担任董事总经理。 2016年：赴新加坡任职，担任高级副总裁，负责默沙东在亚太地区（包括中国、日本）的肿瘤产品线业务。 2021年：出任默沙东日本总裁与代表董事，任期内将日本市场排名从第8位提升至第3位，实现双位数营收和利润增长。 2025年7月：接任默沙东中国总裁，同时担任默沙东全球高级副总裁，负责中国市场的战略规划和业务发展。 主要成就： 在默沙东日本任职期间，推动肿瘤产品“可瑞达”连续11个月销量第一，并提升HPV疫苗在重点人群中的覆盖率。 擅长成本控制与本地化运营，在日本医保控费压力下仍实现业务增长。 接任默沙东中国总裁后，主导整合糖尿病、抗生素、麻醉药与肿瘤药事业部，加速新药临床转化，并调整疫苗业务策略。 ③李正卿博士，默沙东MCICC总裁，于1989年获得中国科学技术大学数学学士学位，后在美国威斯康星大学获得生物统计学博士学位。 曾在美国纽约州立大学公共卫生学院担任教职，曾在辉瑞、宝洁制药公司任职，参与多项产品临床开发与注册。 2006-2010年担任百时美施贵宝美国全球生物计量科学部门执行总监；2010-2011年任中国副总裁兼研发中心负责人。 2011年加入默沙东，担任全球高级副总裁兼中国研发中心总裁，负责北京研发中心的整体运营和战略方向把控，领导团队推动创新药物和疫苗的研发与临床转化，领导团队推动20多个产品在中国获批，包括Keytruda、HPV疫苗等。 李正卿博士于2019年2月底离开默沙东，同年3月初短暂加入歌礼担任首席医学官兼大中华区研发总裁，后于2019年7月重返默沙东。 13、 个人感受 （由于篇幅原因和个人经历有限，文章不足之处请多指正，文章言论仅个人观点，无不良诱导。） 前面如果说的礼来、罗氏、诺华、诺和诺德的成功，都离不开聚焦、协同等等。其实谈到默沙东的成功，个人认为也离不开聚焦，他们对于疫苗的聚焦、对于肿瘤药物的聚焦，但还有一点就是救人的情怀，这家药厂一直履行着老爷子George W. Merck为救人而生产药的情怀，利润只是附加品。这里我就不再长篇大论，但默沙东的这种救济天下的情况，常常让我觉得这个公司他们对于人类甚至动物，以及这个地球爱得深沉。 我们现在确实也不喜欢宏大叙事，所以对于个人而言，可能不必高谈爱人或爱动物，甚至爱地球，爱自己就够了，但总得喜欢上某样东西，像诺贝尔奖物理学奖得主朱棣文说的：Life is too short to go through it without caring deeply about something. 一转眼今年时间过去了3/4，有热度的职位和我在罗氏那一期讲的差不多，招聘要求也是只增不减。最近线下见了几个医药赛道的朋友，有几个学校背景不错，也有较好的track record的朋友，也充满了焦虑，对未来的不确定性、对AI充斥生活、对社会变化太快的焦虑。果真是每一代人都有每一代人的烦恼，我开玩笑说AI不会取代人的，如果真的取代了，未来就会和《三体》书里一样了，还担心外星人入侵。但现在这个社会仍然有原始人，土著人等等，电车和油车都充满了大道，但还是有人骑马、徒步。 我们都渴望不被时代和市场淘汰，希望把自己练成一个真正的高手，但往往越浮躁，内心的平静越难得。希望我们可以像道德经里那样：明道若昧，进道若退，反者道之动。 参考资料： 【1】百度百科 【2】默沙东制药官网 【3】《默沙东唐凯宇：加速推动医药创新成果落地中国_本报记者__马嘉》 【4】《制药巨擘的成功密码》 【5】《受并购一次性费用影响__默沙东上半年亏损55.75亿美元_记者__林志吟》 【6】《新药的故事3》 【7】 默沙东2025年年报 【8】《跨国制药企业在我国市场本土化战略分析_王剑飞》 【9】《医药行业大洗牌与医药创新》 扫描下面二维码，可关注本公众号

“ 点击蓝字 关注我们 厄贝沙坦氢氯噻嗪联合重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的短期疗效研究  PPS  邵钢 1，贾小汉 1，蔡今伦 2* （1. 首都医科大学附属北京康复医院康复药学中心，北京 100144；2. 首都医科大学附属北京康复医院心内科，北京 100144） [摘要]目的 评估厄贝沙坦氢氯噻嗪联合重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）治疗急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）的短期疗效与安全性。方法 选取 2022 年 10 月至 2023 年 9 月首都医科大学附属北京康复医院收治的 82 例 AHF 患者，采用随机数字表法分为对照组与研究组，各 41 例。对照组给予厄贝沙坦氢氯噻嗪治疗，研究组在对照组基础上加用 rhBNP。比较 2 组短期临床疗效、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、心功能指标、心率变异性、24 h 尿量和免疫功能变化，并记录不良反应发生情况。结果 研究组总有效率高于对照组（P < 0.05），住院天数及症状改善时间缩短，APACHE Ⅱ降低，6 min 步行距离延长（P < 0.05）；24 h 尿量、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）及心率变异性指标均优于对照组，左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）和左室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）较对照组降低（P < 0.05）；治疗 14 d 后，2 组 CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前，CD8+降低（P < 0.05），研究组和对照组治疗 14 d 后的免疫功能指标组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。2 组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。结论 厄贝沙坦氢氯噻嗪联合 rhBNP 治疗 AHF 可改善心功能及心率变异性，安全性良好，临床应用价值高。 急性心力衰竭 （acute heart failure，AHF） 是临床多见的急症，其发病核心为心脏射血能力短时间内急剧减弱，常表现为呼吸困难、组织灌注不足，短期病死率较高。国内流行病学研究显示，25 岁及以上人群心力衰竭标准化患病率约 1.1%，且患病率随年龄增加显著上升[1]。厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂包含血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、噻嗪类利尿剂两类活性成分，具有降压、减轻心脏负荷和优化血流动力学的多重效果[2]；重组人脑利钠肽 （recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP） 能快速扩张血管、增加利尿，改善左心衰竭患者心功能及心肌损伤标志物水平[3]。炎性因子与免疫细胞功能失衡在 AHF 中起关键作用[4]。目前鲜有研究系统评估两药联合在心功能、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、尿量、心率变异性及免疫指标方面的疗效。本研究将通过对比 2 组临床指标变化，深入探讨联合治疗的优势与安全性，以期为 AHF 患者个体化用药提供参考，为临床决策和疗效监测提供指导。 1 资料与方法 1.1 一般资料 依据公式 n = 2σ² （Zα/2 + Z1－β） ²/δ²完成本研究的样本量核算。其中，n 为每组所需样本量，Zα/2为双侧检验 α 水平对应的标准正态分位数，Z1－β 为检验效能（1－β）对应的标准正态分位数，σ 为总体标准差，δ 为 2 组均数差值。根据预实验结果，以治疗 14 d 后左室收缩末期内径 （left ventricular endsystolic diameter，LVESD） 作为主要效应指标，设研究组与对照组均数差值 δ = 1.01 mm，合并标准差σ = 1.55 mm，取双侧 α = 0.05，检验效能为 80%（β = 0.20），按 1∶1 配比计算，每组理论所需样本量约为 37 例；考虑约 10% 样本脱落或资料不完整，最终每组至少需纳入 41 例。2022 年 10 月至 2023年 9 月期间首都医科大学附属北京康复医院收治的100 例 AHF 患者作为初步研究对象 （伦理批号：2021bkky-141）。纳入标准：①根据《急性心力衰竭诊断与治疗指南（2022 版）》[5]可明确诊断为 AHF；② 纽 约 心 脏 协 会 （New York Heart Association，NYHA） 心功能分级[6]≥ Ⅱ级，左室射血分数 （left ventricular ejection fraction，LVEF） 低于 45%。排除标准：①合并感染、心肌炎或严重心律失常及既往心脏手术史或心脏植入装置者；②药物过敏或禁忌证；③精神障碍史。经纳排标准剔除 18 例：6 例患者有心脏手术史；5 例患者对研究所用的药物存在过敏反应或有禁忌证；4 例患者曾植入心脏支架或起搏器，无法参与该研究；3 例患者合并全身感染、心肌炎或严重心律失常。最终纳入 82 例患者，依据随机数字表法分组，由专人根据计算机生成的随机序列按入组顺序进行编号并封存于不透明信封中，各 41 例，对照组给予厄贝沙坦氢氯噻嗪治疗，研究组在对照组治疗基础上加用 rhBNP 治疗，2 组一般资料均衡可比（P > 0.05），见表 1。 1.2 方法 基础治疗：参照 AHF 诊疗指南执行标准化干预，持续低流量鼻导管吸氧，24 h 动态心电监护，限制钠盐摄入量及液体总摄入量，静脉注射呋塞米注射液 （湖北津药药业股份有限公司，国药准字H42020034，规格：2 mL∶20 mg），每天 20 ~ 40 mg改善容量负荷，严格卧床休息。 药物治疗方案：对照组予厄贝沙坦氢氯噻嗪片（南 京 正 大 天 晴 制 药 有 限 公 司 ， 国 药 准 字H20057227，规格：厄贝沙坦 150 mg/氢氯噻嗪 12.5mg），每日早餐后口服 1 片，疗程 14 d。研究组在对照组基础上加用注射用 rhBNP （成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字 S20050033，规格：0.5mg/500 U/瓶），首剂 1.5 μg·kg-1 静脉冲击给药后，以 0.007 5 μg·kg-1·min-1持续泵入 24 h，严格监测血压、心率及心律变化，出现严重低血压或持续性室性心律失常立即停药。2 组每日至少 2 次检测血钾、血钠，若血钾 < 3.0 mmol·L-1或 > 6.0 mmol·L-1、血钠 < 130 mmol·L-1 或 > 155 mmol·L-1，则立即停药并调整治疗方案。 1.3 观察指标 1.3.1 疗效评价标准[7]于治疗 14 d 结束时，根据临床症状及心功能恢复程度进行综合评估，分为显效、有效、无效。治疗总有效率 = 显效率 + 有效率。 1.3.2 临床指标 记录住院天数及临床症状改善时间、APACHE Ⅱ、出院时 6 min 步行距离，以及治疗前和治疗 3 d、7 d、14 d 后的 24 h 尿量改善情况。 1.3.3 心功能指标 在治疗前和治疗 14 d 后采用GE Healthcare 公司生产的 Vivid E9 彩色多普勒超声诊断仪行超声心动图检查，测量患者左室舒张末期内径 （left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、LVEF 和 LVESD 指标。 1.3.4 心率变异性指标 于治疗前和治疗 14 d 后使用深圳市善行医疗科技有限公司生产的 benecare U动态心电记录仪进行连续监测，采集 24 h 动态心电图资料，剔除伪差、房性/室性早搏及非窦性心搏后，选取正常窦性心搏之间的 NN 间期进行分析；计算全部 NN 间期标准差 （standard deviation of NN intervals，SDNN）、相邻 NN 间期差值的均方根（root mean square of successive differences between adjacent NN intervals，RMSSD） 及相邻 NN 间期差值>50 ms 的个数占全部 NN 间期个数的百分比（percentage of adjacent NN intervals differing by more than 50 ms，pNN50）。 1.3.5 免疫功能指标 于治疗前和治疗 14 d 后抽取外周血 5 mL，于 3 800 r·min-1 转速下离心 10 min，分离血清，然后通过流式细胞仪进行分析，以量化CD4+和 CD8+细胞的数量及比例。 1.3.6 不良反应发生情况 记录低血压、血肌酐升高、高钾血症、胸闷与呼吸困难、头晕、恶心等不良反应发生情况。 1.4 统计学方法 数据分析采用 SPSS 23.0 软件完成。NYHA 心功能分级例数、性别等计数资料用例 （%） 表述，组间比较采用 χ2 检验；年龄、血钠等符合正态分布的计量资料用均数 ± 标准差 （x̄ ± s） 表示，其中 2组 24 h 尿量作为重复测量资料，采用重复测量方差分析模型和事后 Bonferroni 法两两比较分析；其他计量资料组间用独立样本 t 检验，组内用配对 t 检验。以 P < 0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 临床疗效 与对照组比较，研究组治疗后总有效率更高，且差异具有统计学意义（P < 0.05），见表 2。 2.2 临床指标情况 与对照组比较，研究组在住院天数及临床症状改善时间方面显著减少，APACHE Ⅱ降低，且出院时 6 min 步行距离大于对照组（P < 0.05），见表 3。 2.3 24 h 尿量改善情况 治疗前 24 h 尿量在对照组与研究组组间比较差异无统计学意义 （P > 0.05），与治疗前比较，2 组治疗 3 d、7 d、14 d 后的 24 h 尿量均升高 （P <0.05）， 且研 究 组 较 对 照 组 更 高 （P < 0.05），见表 4。 2.4 心功能指标 治疗前，2 组的心功能指标差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗 14 d 后，2 组的 LVEF 水平较治疗前提高 （P < 0.05），LVEDD、LVESD 水平较治疗前降低 （P < 0.05）。治疗 14 d 后，研究组整体心功能指标优于对照组，且差异具有统计学意义 （P <0.05），见表 5。 2.5 心率变异性指标 治疗前，SDNN、RMSSD、pNN50 在对照组与研究组组间比较差异无统计学意义 （P > 0.05）。治疗 14 d 后，2 组各指标均较治疗前升高（P < 0.05），且研究组高于对照组（P < 0.05），见表 6。 2.6 免疫功能指标 治疗前，2组的CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+水平差异无统计学意义 （P > 0.05），治疗14 d后 2 组的CD4+及 CD4+/CD8+水平较治疗前升高，CD8+较治疗前降低 （P < 0.05），研究组和对照组治疗 14 d 后的免疫功能情况组间比较差异无统计学意义 （P >0.05），见表 7。 2.7 不良反应发生情况 对照组和研究组患者发生低血压、血肌酐升高、高钾血症、胸闷与呼吸困难、头晕、恶心情况及总不良反应发生情况组间比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表 8。 3 结果 AHF 以心输出量骤降与神经内分泌过度激活为核心病理生理机制，治疗既需迅速稳定血流动力学，也要兼顾远期预后。目前临床采用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS） 抑制剂联合利尿剂虽能减轻容量负荷，但对交感神经兴奋控制有限，患者 90 d 内再入院风险仍较高[8]。本研究中，研究组总有效率达 92.68%，显著高于对照组的 75.61%，并且临床指标及尿量改善程度同样优于对照组 （P < 0.05），与朱慧等[9]所得的研究结论一致。其通过扩张血管、减轻前后负荷、增加心搏出量及促进利钠，伴随抑制 RAAS 与交感系统的综合效应，可在急性期快速缓解充血与低灌注状态[10]。 rhBNP 改善血流动力学的作用也体现在心功能指标变化上，治疗 14 d 后，研究组的 LVEF 升幅更大，LVEDD、LVESD 降幅更明显 （P < 0.05），提示左室收缩功能恢复并有逆向重构趋势。rhBNP 通过扩张血管、降低前后负荷并抑制 RAAS 和交感神经系统兴奋，减小室壁张力、改善心肌灌注[11-13]。此结果与孟锐等[14]的报道一致，其联合多巴胺治疗可显著提升 LVEF，并改善心腔结构。心率变异性指标方面，研究组 SDNN、RMSSD 等指标改善更为显著 （P < 0.05），表明其有助于恢复自主神经系统平衡，可能与其抑制交感神经过度兴奋及缓解肺部充血有关。李燕等[15]的研究也表明 rhBNP 联合治疗可提升心率变异性指标，反映出其对于自主神经功能的调节具备良好应用价值。免疫学指标上，2组治疗 14 d 后的 CD4+及 CD4+/CD8+上升、CD8+下降（P < 0.05），提示急性期免疫抑制状态得到改善。rhBNP 未显示出超额优势，但与厄贝沙坦等药物的抗炎效应协同作用，使整体免疫功能向正常方向恢复[16]。安全性方面，研究组治疗方案未显著增加不良反应发生风险 （P > 0.05），所有患者均顺利完成治疗，说明在规范用药和监测下，rhBNP 总体安全可控，与朱慧等[9]及 Fang 等[17]的研究结论一致。本研究局限于随访时间较短，未能评价再入院与心血管事件；免疫学评价仅覆盖 T 细胞亚群，缺乏系统炎症标志物；样本量有限，可能影响部分结论的稳健性。 综上所述，厄贝沙坦氢氯噻嗪联合 rhBNP 可改善 AHF 患者心功能、心率变异性，增加尿量并缓解症状。具备良好的短期疗效与安全性。 参考文献： [1] 王华, 刘宇佳, 杨杰孚. 心力衰竭流行病学[J]. 临床心血管病杂志, 2023, 39(4): 243-247. 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