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更新于：2026-04-25

Chlorothiazide

氯噻嗪

更新于：2026-04-25

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

6-Chloro-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1lambda*6*-benzo[1,2,4]thiadiazine-7-sulfonic acid amide、6-chloro-7-sulfamoyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide、Chlorothiazid

+ [6]

靶点

NCC

作用方式

抑制剂

作用机制

NCC抑制剂(噻嗪类敏感氯化钠协同转运蛋白抑制剂)

治疗领域

心血管疾病消化系统疾病泌尿生殖系统疾病+ [1]

在研适应症-

非在研适应症

水肿肾小球肾炎心脏衰竭+ [5]

原研机构

Novartis Pharma AG

在研机构-

非在研机构

Salix Pharmaceuticals, Inc.

权益机构-

最高研发阶段撤市

首次获批日期

美国 (1961-10-06),

水肿肾小球肾炎心脏衰竭+ [5]

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C7H6ClN3O4S2

InChIKeyJBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N

CAS号58-94-6

关联

项与氯噻嗪相关的临床试验

NCT03574857

/ Terminated临床4期IIT

Prospective Comparison of Metolazone Versus Chlorothiazide for Acute Decompensated Heart Failure With Diuretic Resistance

The primary objective of the study is to compare efficacy of metolazone and chlorothiazide as add-on therapy in patients refractory to loop diuretics with heart failure with a reduced ejection fraction (HFrEF). This will be a single-center randomized pilot study.

开始日期2018-06-01

申办/合作机构

University of Virginia

NCT02606253

/ Completed临床4期IIT

Comparison of Oral Thiazides vs Intravenous Thiazides vs Tolvaptan in Combination With Loop Diuretics for Diuretic Resistant Decompensated Heart Failure

Broad Objectives: To determine the comparative efficacy of commonly employed strategies to overcome loop diuretic resistance when added to concomitant loop diuretics in hospitalized decompensated heart failure patients with hypervolemia
Specific Aims:
1. Compare the 48-hour weight change of either intravenous chlorothiazide or oral tolvaptan compared to standard-of-care oral metolazone when combined with standardized loop diuretic dosing for diuretic resistance in decompensated heart failure
2. Compare the adverse effects of electrolyte depletion and renal function changes between intravenous chlorothiazide or oral tolvaptan compared to standard-of-care oral metolazone when combined with standardized loop diuretic dosing for diuretic resistance in acute heart failure
3. Pharmacoeconomic analysis of the direct costs of intravenous chlorothiazide or oral tolvaptan compared to standard-of-care oral metolazone when combined with standardized loop diuretic dosing for diuretic resistance in acute heart failure
The investigators will conduct a dual center, randomized, double-blind, double-dummy, parallel design trial comparing: oral metolazone, intravenous chlorothiazide, or oral tolvaptan, in combination with loop diuretics in 60 patients hospitalized for hypervolemic decompensated heart failure and displaying loop diuretic resistance.

开始日期2016-02-01

申办/合作机构

Vanderbilt University

NCT02546583

/ Completed临床1期IIT

Diagnosing and Targeting Mechanisms of Diuretic Resistance in Heart Failure

Effective diuresis is the primary goal of most acute decompensated heart failure hospitalizations, but diuretic resistance is common and our ability to detect it is limited. Further, there are therapeutically distinct groups of diuretic-resistant patients. These are not easily distinguished using currently available methods, leading to trial-and-error based treatment that promotes lengthy hospitalizations.
The aims of this study are:
1. To develop inexpensive and efficient tools to predict diuretic response
2. To understand the prevalence of therapeutically targetable mechanisms of diuretic resistance using endogenous lithium clearance
3. To develop methodology to differentiate diuretic resistance mechanisms using common/inexpensive laboratory tests
4. To provide proof of concept that mechanistically tailored diuretic therapy can improve natriuresis

开始日期2015-08-31

申办/合作机构

Yale University

[+1]

100 项与氯噻嗪相关的临床结果

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100 项与氯噻嗪相关的转化医学

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100 项与氯噻嗪相关的专利（医药）

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2,636

项与氯噻嗪相关的文献（医药）

2026-03-01·JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY

Loop Diuretic Dose Intensification versus Adjuvant Thiazide for Diuretic Resistance in Acute Heart Failure

Article

作者: Shilpak, Michael G. ; Ramos-Mastache, Daniela ; Estrella, Michelle M. ; Cox, Zachary L. ; Ivey-Miranda, Juan B. ; Welling, Paul ; Maulion, Christopher ; Rao, Veena S. ; Moreno-Villagomez, Julieta ; Testani, Jeffrey M. ; Forbush, Biff ; Turner, Jeffrey ; Bellumkonda, Lavanya ; Ellison, David H. ; Wilson, F. Perry ; Wilcox, Christopher S.

Key Points:

Adjuvant thiazide improved diuretic response more than loop dose increase in patients with acute heart failure and diuretic resistance.The underlying diuretic resistance mechanism did not identify preferential response to either diuretic escalation strategy.

Background:

The optimal therapy for loop diuretic resistance may differ if caused by resistance at the site of action in the loop of Henle (diuretic resistance at the loop of Henle [DR-Loop]) versus compensatory distal reabsorption (diuretic resistance due to distal sodium reabsorption [DR-Distal]). This study primarily aimed to compare diuretic strategies and explore whether targeting the underlying diuretic resistance mechanism could optimize diuretic response.

Methods:

Patients hospitalized with heart failure and diuretic resistance (6-hour cumulative natriuresis <100 mmol after intravenous [IV] loop diuretic) were randomized 1:1 to ( 1 ) 2.5× IV loop dose intensification or ( 2 ) IV chlorothiazide addition to the same loop diuretic. The primary trial outcome was the increase in 6-hour natriuresis between strategies. Exploratory analyses of diuretic resistance mechanism were performed. Diuretic resistance mechanisms were categorized using the fractional excretion of lithium (FE Li ), a metric evaluating sodium exit from the loop of Henle. DR-Loop was defined as a loop diuretic–induced increase in FE Li below the median and DR-Distal as an increase in FE Li above the median at the screening visit.

Results:

Patients (mean age 68±12 years, 40% women) were randomized to loop dose intensification ( n =51) or adjuvant thiazide ( n =52). The primary outcome of increase in 6-hour natriuresis improved significantly with both strategies. However, chlorothiazide addition produced a significantly larger improvement in 6-hour natriuresis (107 mmol increase [95% confidence interval (CI), 81 to 132]) compared with loop augmentation (49 mmol increase [95% CI, 31 to 66]; treatment effect 58 mmol [95% CI, 27 to 89]; P < 0.001). Paradoxically, loop intensification augmented natriuresis less in patients with DR-Loop compared with DR-Distal (27±39 versus 75±77 mmol, respectively, P = 0.004), and adjuvant thiazide did not increase natriuresis more in patients with DR-Distal versus DR-Loop (92±71 versus 105±86 mmol, respectively, P = 0.54).

Conclusions:

Strategies of loop dose intensification and adjuvant thiazide both improved diuretic response, with a significantly larger augmentation of natriuresis with adjuvant thiazide. The underlying diuretic resistance mechanism did not identify a preferential response to either therapy.

Clinical Trial registry name and registration number::

ClinicalTrials.gov, Diagnosing and Targeting Mechanisms of Diuretic Resistance in Heart Failure NCT02546583.

2026-02-28·RAPID COMMUNICATIONS IN MASS SPECTROMETRY

A Stability Study of Buthiazide, Mebutizide, and Bemethizide in Urinary and Aqueous Matrices

Article

作者: Liu, Lu ; Zhou, Guanglei ; Zhang, Lisi ; Wang, Zhanliang ; Yan, Kuan

ABSTRACT:

Rationale:

Diuretics are banned in sports in‐ and out‐of‐competition without applicable threshold or reporting levels, and are classified as S5 Diuretics & Masking Agents by the World Anti‐Doping Agency. In 2024, two cases reported by the Beijing Anti‐Doping Laboratory involved the simultaneous detection of buthiazide and its degradation product, 4‐amino‐6‐chloro‐1,3‐benzenedisulphonamide (ACB), in athlete urine samples. Subsequent investigations revealed that certain weight‐loss medications contained undeclared buthiazide. While instability of thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide and chlorothiazide in urine has been previously reported, the degradation behavior of structurally related compounds, buthiazide, mebutizide, and bemethizide, remains largely unexplored.

Methods:

This study systematically evaluated the short‐term stability of these three thiazide diuretics in human and artificial urine under various pH conditions (2.6, 5.0, 7.0, and 8.8), temperatures (−20°C, 25°C, 40°C, and 60°C), and light exposures (daylight and UV light). The degradation rate was evaluated using a single‐point quantitative method by testing samples at predetermined time points in artificial urine (pH 5.0 and 7.0) at concentrations of 200, 1000, and 2000 ng/mL, and the results were subjected to statistical analysis. Long‐term stability was evaluated after 1 week, 1 month, 3 months, and 6 months of storage at −20°C.

Results:

Three thiazide diuretics and ACB were detected across all tested conditions, with higher degradation rates observed at higher pH values and temperatures. Single‐point quantitative analysis corroborated that degradation was most rapid at 60°C, with mebutizide and bemethizide degrading faster than buthiazide. Long‐term storage tests showed that buthiazide remained stable for 1 month at −20°C but partially degraded by 3 months, whereas mebutizide and bemethizide remained stable only for 1 week at low pH. Additionally, repeated freeze–thaw cycles promoted degradation in some samples.

Conclusions:

These findings underscore the necessity of carefully controlled storage conditions in routine anti‐doping analyses, especially when confirmatory testing of B samples is delayed.

2026-02-17·ACS Omega

Detection of Diuretics Contamination in Whey Protein-Based Dietary Supplements

Article

作者: Ferreira, Pâmela Cristina Lukasewicz ; Franskoviaki, Inélia Maria ; Argoud, Vanessa Klimkowski ; Zimmer, Aline Rigon ; Froelich, Pedro Eduardo

Whey protein dietary supplements (WPDS) are widely used by athletes at all levels to improve recovery between training sessions and competitions. The increasing number of reported cases of athletes who consumed these products and subsequently tested positive in antidoping tests has raised concerns that such products may contain undeclared substances. Diuretics are among the most common adulterants found in dietary supplements, and the presence of any amount of these substances in urine or blood samples is classified as doping. This study aimed to develop a reliable method using high-performance liquid chromatography with UV detection (HPLC-UV) to simultaneously detect the presence of the diuretics chlorothiazide, hydrochlorothiazide, furosemide, amiloride, and chlorthalidone in WPDS. A simple, selective, precise, and accurate method was validated according to ANVISA, FDA, and forensic toxicology guidelines using a C8 column, a 100 mM ammonium acetate buffer, and an acetonitrile mobile phase in a gradient system, with UV detection at 276 nm. The method was applied to the analysis of 21 commercial WPDS samples, and 42.9% tested positive for at least one of the investigated diuretics. Furosemide was the most frequently detected diuretic found in 28.8% (0.20-1.82 mg/g of WPDS) of all analyzed samples, followed by hydrochlorothiazide, detected in 19.0% (0.25-1.40 mg/g of WPDS). These results highlight the importance of screening for adulterants in WPDS before consumption to ensure proper quality control, protect consumer safety, and prevent unintentional doping cases.

项与氯噻嗪相关的新闻（医药）

2026-03-23

·乙酰水杨酸投研

默沙东主要药品全球销售收入分析（2003年至2025年）

默沙东（MSD）介绍及公司主要历史变迁默沙东（Merck Sharp & Dohme，MSD）是全球著名的医药公司，总部位于美国新泽西州肯尼沃斯市，在美国和加拿大称为默克（Merck & Co），在其他地区称为默沙东（MSD）。默沙东由德国默克集团建立于1891年，现已成为全球制药领域的巨头。默沙东凭借处方药、疫苗、生物制品和动物保健品，为140多个国家提供创新的医疗解决方案。 1668年，弗雷德里奇·杰考伯·默克收购了位于德国达姆施塔特的天使药房。 1816年，海因里希·伊曼纽尔·默克接管了天使药房，开始着手将天使药房发展成一个全球化的公司。1891年，默克在美国纽约成立了分公司Merck& Co.。美国的默克就是默沙东的前身。 1917年，默克位于美国的子公司Merck& Co.因为第一次世界大战被没收，从此默克与Merck& Co.被迫分家。美国默克（Merck& Co.）被美国接管成为独立的公司，自此与德国默克切断了关系。 1936年， Merck& Co.首次成功合成维生素；1940年，发现并推广抗生素链霉素；1948年，凭借磺胺喹噁啉打入动物保健市场；1950年，合成首个商品化皮质醇。 1953年， Merck& Co.与沙东公司（Sharp & Dohme）合并为默沙东（总部位于美国新泽西州罗威市，公司在美国与加拿大称为默克，在其他地区称为默沙东）。默克拥有广泛的化学研究和生产设施，沙东拥有制药研发、营销能力和国际市场，沙东位于宾夕法尼亚威斯特波因特（West Point）的设施也在此合并范围内，二者强强联合。 1958年，公司的氯噻嗪上市（DIURIL），公司成为领先的心血管药物公司。19世纪70年代，旋毛虫病（由食用生肉或未煮熟的肉引起）可引起高烧、肌肉疼痛和肿胀以及其他严重症状。1961年，威廉·坎贝尔（William Campbell）博士领导的一个研究小组发现了噻苯达唑（thiabendazole），这是第一种能杀死羊、山羊、牛和猪体内旋毛虫寄生虫的药物。当北极圈的驯鹿群受到寄生虫感染的严重影响时，默沙东的科学家们前往北方，用噻苯达唑为它们治疗。 1971年，默沙东开始分发麻疹-腮腺炎-风疹（M-M-R）联合疫苗，由Maurice Hilleman和Eugene B. Buynak开发。M-M-R由三种疫苗组成：ATTENUVAX，默沙东麻疹疫苗的更新版本；风疹疫苗MERUVAX；以及腮腺炎疫苗MUMPSVAX。 1977年，默沙东的肺炎疫苗PNEUMOVAX（肺炎球菌疫苗多价）获批。1978年，美国FDA批准了MEFOXIN（头孢西丁），适用于治疗由某些细菌引起的许多感染，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体。1985年，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂VASOTEC（依那普利）被FDA批准用于治疗高血压和充血性心力衰竭。VASOTEC在1988年成为默沙东第一个十亿美元的产品。1986年，默沙东的重组乙肝疫苗RECOMBIVAX HB（重组乙肝疫苗）已获得FDA批准，是首个用于人类的重组乙肝疫苗。1989年，默沙东将RECOMBIVAX HB疫苗技术转移到中国。1987年，默沙东推出了第一个商业化的他汀类药物洛伐他汀，这是FDA批准的首个他汀类药物。 1982年，默沙东与Astra AB签署协议，开发和商业化Astra的产品。1994年11月，默沙东与Astra共同成立联营企业Astra Merck Inc.(AMI)，各自持股50%股份，继续进行合作。1998年，默沙东收购了Astra在AMI的股份，将AMI更名为KBI Inc.，以KBI的资产有限合伙企业Astra Pharmaceuticals L.P.出资，换取1%的有限合伙权益。Astra以其在美国子公司的资产换取Astra Pharmaceuticals L.P.的99%的普通合伙权益。此有限合伙企业在1999年Astra与Zeneca Group Plc.合并后，更名为AstraZeneca LP（AZLP）。2014年6月30日，阿斯利康收购默沙东在其联营企业里的权益。 1993年，默沙东收购了Medco Containment Services, Inc.（收购后被称为Medco Health）。主要从事药品流通领域，处方药销售。2003年8月19日，默沙东完成了Medco Health的分立。分立后，默沙东恢复为专注于药品研发、生产、销售的公司。 1996年，CRIXIVAN （INDINAVIR SULFATE）获FDA批准用于治疗HIV。1998年，孟鲁司特钠（SINGULAIR）已被FDA批准用于预防和治疗哮喘。2006年，FDA批准了西格列汀（JANUVIA），一种用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。同年，美国FDA批准了GARDASIL[人乳头瘤病毒四价（6、11、16、18型）重组疫苗]，用于预防某些HPV类型引起的宫颈癌。 2003年，默沙东将其在Banyu的股权从51%增至99.4%。 2006年5月，默沙东收购了Abmaxis，专注于单克隆抗体产品的开发。6月，默沙东收购了GlycoFi，专注于糖蛋白工程。12月，默沙东收购了Sirna，专注于RNAi技术。 2007年9月11日，默沙东收购了NovaCardia，专注于心血管代谢类疾病药物开发的公司。 2009年11月3日，默沙东公司与先灵葆雅公司（Schering-Plough）合并。 2009年由于合并带来了15%的收入增长，并入了先灵葆雅的Remicade (infliximab)用于感染类疾病，Temodor (temozolomide)用于脑肿瘤，Nasonex (mometasone furoate monohydrate)系列鼻喷雾剂用于过敏症状，PegIntron (peginteferon alpha-2b)用于慢性丙肝，Clarinex (desloratadine)抗组胺药，Zetia (ezetimibe)和Vytorin (ezetimibe/simvastatin)用于高胆固醇血症，同时也并入了先灵葆雅的动物健康以及消费健康产品。2010年由于合并，使得默沙东的销售收入较2008年收入几乎翻倍。 2014年8月，默沙东完成收购Idenix，专注于人类病毒疾病药物的开发和商业化。12月，默沙东收购了OncoEthix，专注于肿瘤药物的开发。 2014年10月1日，默沙东完成将其消费健康业务出售给拜耳公司，出售价格142亿美元，拜耳收购的业务主要包括OTC业务，包括国际品牌Claritin和Afrin，默沙东实现税前收益112亿美元。2014年5月，默沙东将眼科产品出售给 Santen Pharmaceutical Co., Ltd。2015年12月，默沙东将剩余的眼科业务出售给Mundipharma Ophthalmology Products Limited。 2015年1月，默沙东收购了Cubist，其主要专注于广谱抗生素业务，总收购价值83亿美元。 2016年1月，默沙东收购了Iomet Pharma Ltd，主要专注于癌症治疗创新药物开发。7月，收购了Afferent Pharmaceuticals，专注于靶向P2X3受体类的药物开发。2016年，与Moderna Therapeutics签署协议共同开发和商业化新型信使RNA癌症疫苗药物。 2021年6月2日，默沙东完成了其妇女健康、生物仿制药以及一些成熟品牌业务的剥离，这些业务作为Organon & Co.公司自默沙东分立出来，独立上市。分立出来的成熟品牌包括皮肤科、非阿片类疼痛管理、呼吸以及心血管代谢类品种等。 2021年11月，默沙东收购了Acceleron Pharma Inc.，收购价格115亿美元，包括sotatercept，一种基于新机制的肺动脉高压3期管线，以及Reblozyl（luspatercept），红细胞成熟剂，用于β地中海贫血，为与BMS的合作产品，有权获得20%~24%的销售分成。 2023年6月，默沙东收购了Prometheus，专注于免疫调节疾病疗法开发以及诊断产品开发。2023年2月，默沙东和科伦药业签署合作协议，获得科伦药业7个ADC产品的权利，科伦药业保留其7个ADC临床前产品在中国及港澳地区的权利。2023年10月，默沙东终止了其中2个产品的权利。2023年1月，默沙东收购了Imago，主要专注于骨髓增生肿瘤等疾病的疗法开发。 2024年3月，默沙东收购了Harpoon，专注于开发临床阶段免疫肿瘤学T细胞接合剂疗法；7月，收购了EyeBio，专注于眼科的公司；9月，自Curon Biopharmaceutical处收购了MK-1045，在研临床阶段用于治疗B细胞相关疾病的双抗；12月，自Hansoh（豪森药业）获得MK-4082，临床前口服小分子GLP-1受体激动剂的权利；12月，与LaNova签署合作授权协议，获得MK-2010，PD-1/VEGF双抗的权利。默沙东总体营业收入情况默沙东2003年至2025年期间的主要业务包括创新药业务、动物健康、消费健康等。但除了创新药以外的业务规模较小，创新药业务的销售收入占据了全部销售收入的85%以上。2010年及以前未对动物健康、消费健康等业务进行单独披露。2014年10月1日，消费健康业务出售给拜耳公司。其他业务包括AZLP的合作收入以及其他收入等。自2003年至2025年，默沙东的营业收入情况如下图所示。由于在2009年底与先灵葆雅公司（Schering-Plough）实现合并，2010年销售收入相比2008年未并入时几近翻倍。2022年由于新冠的爆发以及新冠药物的推出总营业收入增长了22%。2025年总营业收入达650.11亿美元。默沙东创新药部门分类销售收入情况根据默沙东每年披露制药部门各药品营业收入情况，按照药品性质分类的销售收入数据如下图，默沙东年报上没有披露的品种的销售收入统一归入其他类。根据2003年至2025年的数据，默沙东有披露数据的品种的销售收入之和占制药部门总销售收入的80%~96%。 2021年起披露销售收入的品种占部门销售收入保持在95%以上。从图中可见，2003年起，心血管代谢类药物占所有产品的主导，随后逐年下降。疫苗类销售收入自2005年开始逐年增长。肿瘤类产品销售收入自2016年起逐年显著增长。至2025年，肿瘤和疫苗类产品仍然占据默沙东销售收入的主导地位，占全部制药销售收入的77.41%。糖尿病品种自2007年开始销售收入逐年增长至2017年之后又逐年下降。抗病毒类品种2022年由于新冠药物的推出销售收入有激增。呼吸系统药物自2003年开始逐年增长，至2012年起又逐年下降。默沙东披露的各制药品种销售收入情况根据每年默沙东年报披露的主要药品销售收入情况整理的各年单品种销售收入变迁情况见下图。可见，默沙东在2010年前，Singular（顺尔宁，孟鲁司特）、Cozaar（科素亚，氯沙坦/氢氯噻嗪）、Fosamax（福善美，阿仑膦酸钠）以及Zocor（舒降之，辛伐他汀）占主导地位，2010年后，Januvia（捷诺维，西格列汀）、Janumet（捷诺达，西格列汀/二甲双胍）、Remicade（类克，英夫利昔单抗）以及Zetia（益适纯，依折麦布）占比增加，Gardasil（人乳头瘤病毒疫苗）和ProQuad（麻疹腮腺炎风疹水痘疫苗）销售收入平稳增长。在近十年，Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）， Gardasil（人乳头瘤病毒疫苗）增长显著。Keytruda的销售收入在2025年达316.41亿美元，占制药收入的54.42%。2025年又推出了Keytruda的皮下制剂（Keytruda Qlex），未来仍有一定的增长空间。默沙东2025年主要动态及产品专利情况财务业绩方面：2025年默沙东实现总营业收入650.11亿美元，相比去年增长1.31%。总营业收入主要包括制药部门（包括疫苗）、动物健康部门及其他业务收入，具体组成如下图。制药部门实现营业收入581.42亿美元，占全部营业收入的89.43%。动物健康部门实现营业收入63.54亿美元，占全部营业收入的9.77%。默沙东2025年主要动态及产品专利情况默沙东2025年合作授权及收并购情况如下表，合作授权交易包括：与恒瑞医药关于HRS-5346用于降低动脉粥样硬化风险、Blackstone资助默沙东开发Sacituzumab tirumotecan用于非小细胞肺癌、以及自Dr. Falk Pharma GmbH处获得MK-8690用于炎症性肠病的相关交易。收并购交易包括：对Verona Pharma plc的收购，获得Ohtuvayre用于阻塞性肺病、收购Cidara Therapeutics, Inc.，获得预防甲流和乙流候选药物。默沙东2025年制药部门药品销售收入情况根据2025年披露的各药品销售收入数据，将各药品分类，未披露销售收入数据的药品全部归入其他类。各分类的销售收入如下图所示。默沙东制药部门2025年实现销售收入581.42亿美元，包括肿瘤、疫苗、糖尿病、心血管代谢、抗病毒、神经、抗菌药、血液、呼吸系统以及其他品类。肿瘤类为第一大品类，占制药部门总销售收入的60%。疫苗为第二大品类，占部门总销售收入的17%. 默沙东2025年各品种销售收入如下表，Keytruda为第一大品种，销售收入316.41亿美元，占部门总销售收入的54.42%。Gardasil为第二大品种，占部门总销售收入的9%。披露的肿瘤/疫苗/糖尿病药品销售收入情况根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的肿瘤/疫苗/糖尿病药物各单品销售收入变迁情况见下图。根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，默沙东2003年至2025年的财报上披露有销售数据的肿瘤药物有7个品种，2025年销售收入为349亿美元，疫苗有10个品种，2025年销售收入为101.07亿美元，糖尿病类药物有2个品种，2025年销售收入为25.44亿美元。肿瘤品种包括：Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）、Keytruda Qlex（帕博利珠单抗皮下制剂）、Lynparza（利普卓，奥拉帕利）、Lenvima（乐卫玛，仑伐替尼）、Welireg（维利瑞，贝组替凡）、Temodar（替莫唑胺）以及Caelyx（楷莱，盐酸多柔比星脂质体注射剂）。可瑞达2014年获批，为PD-1抗体，上市后销售收入迅速增长，2025年全球销售收入增至316.41亿美元，超过了2025年默沙东制药部门销售收入的一半。利普卓和乐卫玛均为对外合作授权药物，报表上披露的销售数据为默沙东分得的净收益分成。利普卓为人多聚ADP核糖聚合酶抑制剂，2025年分成收益为14.50亿美元，乐卫玛为多种酪氨酸激酶抑制剂，2025年分成收益约10.53亿美元。维利瑞是2021年刚刚获批的缺氧诱导因子-2α抑制剂，还有很大增长空间。替莫唑胺是1999年获批的老药，为烷基化剂，为和先灵葆雅公司合并时并入的品种。楷莱为1996年获批的老药，多柔比星脂质体注射剂为细胞毒性药物，属于蒽环类抗癌药物，用于多种癌。综上，默沙东的肿瘤品种以可瑞达一枝独秀，销售收入超过300亿美元，且仍有增长的趋势。利普卓和乐卫玛为合作授权品种，但销售收入也超过了10亿美元，且合作销售收入也还在增长之中。疫苗品种包括：Gardasil（佳修达，人乳头瘤病毒疫苗）、ProQuad（麻疹腮腺炎风疹水痘疫苗）、 Vaxneuvance（肺炎链球菌疫苗） Capvaxive（21价肺炎链球菌疫苗）、RotaTeq（乐儿德，轮状病毒疫苗）、Pneumovax 23（肺炎链球菌疫苗）、Vaqta（甲肝疫苗）、Zostavax（带状疱疹疫苗）以及未进行详细披露的肝炎疫苗和其他类疫苗。佳修达2006年获批，上市后销售收入稳步增长，2023年峰值销售收入达89亿美元，2024年销售收入有所下降，2025年有明显下降。ProQuad于2005年获批，上市后销售收入较稳定，2015年后销售收入略有缓慢增长，2024年销售收入达24.85亿美元，2025年销售收入略有下滑。Vaxneuvance为较新研发的肺炎链球菌疫苗品种，为结合疫苗，抗原是将细菌荚膜多糖与蛋白载体结合，免疫时间长，2021年获批，2025年实现销售收入8.25亿美元。Capvaxive为21价肺炎链球菌疫苗，2025年获批，2025年实现销售收入7.59亿美元。乐儿德于2006年获批，销售收入稳定在6~8亿美元。Vaxneuvance，Capvaxive和Pneumovax23均为肺炎链球菌疫苗，Pneumovax23为多糖疫苗，免疫时间短，早在1977年就在美国获批，2020年峰值销售额约10.87亿美元。Vaqta为甲肝疫苗，1996年获批，近年来销售额为1~2亿美元。Zostavax为带状疱疹疫苗，2006年获批，2014年销售额达峰，约7.65亿美元。综上，默沙东的疫苗品种中，佳达修为主要的品种，但佳达修2025年的销售收入出现了大幅下降。ProQuad，Vaxneuvance及Capvaxive虽然销售收入仍处于上升区间，但增加的销售收入可能难以抵挡佳达修的销售收入下降。整体疫苗品类的销售收入处于下降趋势。糖尿病品种包括：Januvia（捷诺维，西格列汀）以及Janumet（捷诺达，西格列汀/二甲双胍），捷诺维2006年获批，为DDP-4抑制剂，2012年达峰值销售额约40.86亿美元。捷诺达为西格列汀和二甲双胍的复合制剂，2007年获批，2018年达峰值销售额22.28亿美元。捷诺达于2025年的销售收入均较上一年下降，但捷诺维2025年的销售收入较上一年有较大增长，糖尿病类品种整体销售收入在2025年销售收入有所增长。默沙东的糖尿病品类虽然2010年至2020年期间销售收入很多，但目前已处于销售收入的下降趋势，虽然2025年销售收入略有增长。肿瘤和疫苗品类的销售收入占制药部门的销售收入比重比较大，肿瘤品类销售收入近年来仍然保持增长，但疫苗品类销售收入已出于下降趋势。披露的抗病毒/神经/免疫药品销售收入情况根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的抗病毒/神经/免疫药物各单品销售收入变迁情况见下图。根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，默沙东抗病毒/神经及免疫药物有销售收入数据的品种有21个。其中，抗病毒品种有11个，2025年实现销售收入21.60亿美元。神经类药物有5个品种，2025年实现销售收入20.27亿美元。免疫类药物有5个品种。抗病毒品种包括Prevymis（普瑞明，来特莫韦）、 Lagevrio（利卓瑞，莫诺拉韦）、Isentress（艾生特，拉替拉韦）、Delstrigo（多拉米替，多拉韦林/拉米夫定/替诺福韦）、Pifeltro（沛卓，多拉韦林）、Zepatier（择必达，艾尔巴韦/格拉瑞韦）、PegIntron（佩乐能，聚乙二醇干扰素α-2b）、Victrelis（博赛泼维）、IntronA（甘乐能，重组人干扰素α-2b）、Crixivan（佳息患/施多宁，茚地那韦/依非韦伦）以及Rebetol（利巴韦林）。普瑞明为抗巨细胞病毒感染药物，2017年获批，2025年销售收入增至9.78亿美元。利卓瑞为2021年新获批的新冠药物，2022年达峰值销售额56.84亿美元。艾生特、多拉米替、沛卓、佳息患/施多宁为抗HIV-1病毒感染药物，最老的佳息患/施多宁1996年获批，较老的艾生特，为2007年获批，多拉米替和沛卓为2018年获批品种，2025年多拉米替销售收入为3.06亿美元，沛卓销售收入为1.71亿美元。佳息患/施多宁在研究期间披露的销售收入逐年下降，2005年销售收入近3.5亿美元。艾生特自上市后销售收入缓慢增长，2014年达峰值销售额约16.73亿美元。抗丙肝小分子药物包括择必达、博赛泼维、利巴韦林，干扰素药物包括佩乐能和甘乐能。利巴韦林是1998年获批的老药。博赛泼维2011年获批，2012年达最高销售额5.02亿美元。择必达2016年获批，2017年达最高销售额约16.60亿美元。干扰素类药物甘乐能为先上市的重组干扰素产品，最早1986年获批，佩乐能为聚乙二醇干扰素，延长了干扰素作用时间，2000年获批，佩乐能为合并先灵葆雅带来的品种，合并后首年2010年实现销售收入7.37亿美元。综上可见，抗病毒类品种中，新冠药物利卓瑞只是在新冠期间2022年销售收入大涨，之后迅速退潮。新品种普瑞明销售收入处于上涨阶段，多拉米替和沛卓销售收入尚未成气候，因此，整体来看，抗病毒类品种由于新冠药物利卓瑞的销售收入退坡，使得整个品类的销售收入2025年有所降低。神经类品种包括Bridion（布瑞亭，舒更葡糖）、Belsomra（suvorexant）、Remeron（瑞美隆，米氮平）、Maxalt（苯甲酸利扎曲普坦）以及Subutex（赛宝松，丁丙诺啡/纳洛酮）。布瑞亭为肌松逆转药，2008年获批，上市后销售收入逐年增加，2023年销售收入达峰为18.42亿美元，2024年销售收入有所下降，为17.64亿美元，2025年销售收入增至18.41亿美元。Belsomra为2014年获批的食欲素受体拮抗剂，用于失眠症，2020年达峰值销售额约3.27亿美元。瑞美隆为1996年获批的抗抑郁老药。苯甲酸利扎曲普坦为偏头痛老药，1998年获批，2011年销售收入最高，约6.39亿美元。赛宝松为2002年获批老药，用于阿片类成瘾。综上，神经类品种新药布瑞亭暂时较为稳定略有增长，贡献了神经品类的主要销售收入。因此，总体来看，默沙东神经品类2025年销售收入相比2024年略有增长。免疫类品种包括Simponi（欣普尼，戈利木单抗）、Remicade（类克，英夫利西单抗）、Clarinex（恩理思，地氯雷他定）、Claritin（氯雷他定）以及Asmanex（糠酸莫米松）。欣普尼和类克分别为2009年和1998年获批的肿瘤坏死因子α单抗，用于II类免疫疾病，2018年欣普尼峰值销售额约8.93亿美元。欣普尼为和强生合作的品种，默沙东获得北美以外的分销权。类克来自于合并先灵葆雅的品种，先灵葆雅拥有类克美国之外市场的收入，合并后2010年销售收入为27.14亿美元，之后逐年下降。氯雷他定和地氯雷他定均为组胺受体拮抗剂老药，地氯雷他定2001年获批，氯雷他定1993年获批。糠酸莫米松为糖皮质激素抗炎老药。总体来看，默沙东免疫品种处于收入下行阶段。披露的心血管代谢/抗菌/血液类药品销售收入情况根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的心血管代谢/抗菌/血液类药物各单品销售收入变迁情况见下图。根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，心血管代谢/抗菌/血液类药物有销售收入数据的品种有19个。包括心血管代谢类药物9个品种，2025年实现销售收入约22.25亿美元。抗菌类8个品种，2025年实现销售收入约5.59亿美元。血液类2个品种，2025年实现销售收入约5.25亿美元。心血管代谢类品种包括： Winrevair（sotatercept）、合作项目Adempas/Verquvo（安吉奥/维可同，利奥西呱/维立西呱）、Adempas（安吉奥，利奥西呱）、Zetia（益适纯，依折麦布）、Atozet（阿托伐他汀/依折麦布）、Cozaar（科素亚，氯沙坦/氢氯噻嗪）、Vytorin（葆至能，依折麦布/辛伐他汀）、Zocor（舒降之，辛伐他汀）以及Vasotec（悦宁定、依那普利）。其中Sotatercept为2024年新获批的阻断激活素品种，为自Acceleron Pharma Inc.收购的品种，用于肺动脉高压，2024年上市首年销售收入约4.19亿美元，2025年实现销售收入14.43亿美元。Adempas/Verquvo合作项目收入为与拜耳合作的，在拜耳地域内的销售分成，2025年销售收入约4.70亿美元。安吉奥为次级可溶性鸟苷酸环化酶，用于肺动脉高压，2013年获批，2025年销售收入约3.12亿美元。益适纯为2002年获批的老药依折麦布，2013年达峰值销售额，约26.58亿美元。Atozet为阿托伐他汀和依折麦布的复方制剂，用于高胆固醇血症，2014年获批。科素亚为氯沙坦类制剂，1995年获批，2009年达峰值销售额35.61亿美元。葆至能为依折麦布和辛伐他汀复方制剂，用于高胆固醇血症，2010年达峰值销售额20.14亿美元。舒降之为1991年获批老药，辛伐他汀，用于高胆固醇血症，在研究期间数据有限，2004年销售额最高，约51.97亿美元，随后销售收入逐年下降。悦宁定为1985年获批老药，依那普利，用于高血压，研究期间内销售收入已逐年下降，2003年销售收入约7.64亿美元。总体来看，心血管代谢类品种其实是默沙东的传统品种，很多经典老药均出自默沙东，包括辛伐他汀等。21世纪初心血管代谢类是默沙东的主要品类。但随着市场竞争的加剧，销售收入逐渐下滑。2024年新推出的Sotatercept销售收入在2025年有了大幅增长，安吉奥的销售收入也处于稳步增长阶段。但整体来看，心血管代谢品类的销售收入难以重复21世纪初的辉煌。抗菌药类品种包括：Zerbaxa（ceftolozane/他唑巴坦）、Dificid（非达霉素）、Noxafil（诺科飞，泊沙康唑）、Primaxin（泰能，西司他丁/亚胺培南）、Invanz（怡万之，厄他培南）、Cancidas（科赛斯，卡泊芬净）、Cubicin（克必信，达托霉素）以及Avelox（拜复乐，莫西沙星）。Zerbaxa为2014年获批的较新的品种，属于头孢类药物和他唑巴坦的复方制剂，2025年实现销售收入3.12亿美元。非达霉素2011年获批，为大环内酯抗生素，2025年销售收入为2.47亿美元。诺科飞为三唑类抗真菌药，2006年获批，2018年达峰值销售额约7.42亿美元。泰能为西司他丁和亚胺培南复方制剂，1985年获批，2007年峰值销售额约7.64亿美元。怡万之为厄他培南单药，2001年获批，2017年达峰值销售额6.02亿美元。科赛斯为老药卡泊芬净，2001年获批，2014年达峰值销售额约6.81亿美元。克必信为老药达托霉素，环脂肽类抗生素，2003年获批，2015年达峰值销售额11.27亿美元。拜复乐为老药莫西沙星，1999年获批。默沙东的抗菌药物也是传统品类，也有很多耳熟能详的老药。整体来看抗菌药物品类也处于下行阶段。血液类品种包括：合作品种Reblozyl（利布洛泽，罗特西普）以及Integrilin（依替巴肽）。利布洛泽为2019年获批新药，为红细胞成熟剂，用于β地中海贫血，默沙东记录的收入为销售分成收入，2025年实现收入5.25亿美元。依替巴肽为血小板抑制剂，防止凝血，为1998年获批的老药。血液类品种销售收入主要看利布洛泽的销售收入，近年来其销售分成收入处于上升趋势。但血液品类整体销售收入规模很小，在默沙东制药部门的占比较低，难以带动默沙东制药部门的销售收入增长。披露的其他类药品销售收入情况根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的其他类药物各单品销售收入变迁情况见下图。根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，其他类药物有销售收入数据的品种有16个。包括激素调节类药物6个品种，呼吸系统类药物5个品种，解热镇痛药2个品种，消化系统、骨科和眼科各1个品种。这些品种的药物自2021年的销售数据默沙东年报里均未予以披露，可能归入了其他药品收入里。2021年，默沙东完成了其妇女健康、生物仿制药以及一些成熟品牌业务的剥离，这些业务作为Organon & Co.公司自默沙东分立出来，独立上市。分立出来的成熟品牌包括皮肤科、非阿片类疼痛管理、呼吸以及心血管代谢类品种等。因此，这些其他类的品种很多都随着Organon & Co.分立出去。但Ohtuvayre为2025年新收购的品种。激素调节类品种包括：Implanon/Nexplanon（依伴侬，依托孕烯）、NuvaRing（依托孕烯/炔雌醇）、Follistim AQ/Puregon（普丽康，重组促卵泡素β）、Propecia（保法止，非那雄胺）、Cerazetta（去氧孕烯）以及Proscar（保列治，非那雄胺）。其中，用于避孕药的有依伴侬、NuvaRing和Cerazetta，NuvaRing为2001年获批的避孕药，包括依托孕烯和炔雌醇两种激素，2018年峰值销售额9.02亿美元。依伴侬2006年获批，为仅包含孕激素的避孕药，安全性更好，Cerazetta也为仅含孕激素的避孕药。普丽康为促进排卵的药物，用于取卵，2004年获批。保法止和保列治为用于不同用途的非那雄胺。保法止用于男性秃发，保列治用于前列腺增生。保列治于1992年获批，2005年达峰值销售额约7.41亿美元，保法止于1997年获批，2010年达峰值销售额约4.47亿美元。呼吸系统药物包括：Ohtuvayre（恩塞芬汀）、Singulair（顺尔宁，孟鲁司特）、Nasonex（内舒拿，糠酸莫米松喷鼻剂）、Dulera（糠酸莫米松/富马酸福莫特罗）以及Proventil（沙丁胺醇）。恩塞芬汀于2024年获批，为默沙东2025年自Verona Pharma plc收购的品种，2025年实现销售收入1.78亿美元。顺尔宁为1998年获批老药，抑制LTC4，LTD4，LTE4于CysLT1受体结合，用于哮喘过敏性鼻炎，2011年达峰值销售额54.79亿美元。内舒拿为1997年获批老药，糠酸莫米松，糖皮质激素，用于鼻炎，2013年达峰值销售额13.35亿美元。糠酸莫米松和富马酸福莫特罗的复方制剂2010年获批，2015年达最高销售额5.36亿美元。沙丁胺醇为1981年获批的老药。解热镇痛药包括：Arcoxia（安康信，依托考昔）以及Vioxx（万络，罗非昔布）。两者均为COX-2抑制剂，万络1999年获批，安康信2002年最早获批，2014年达峰值销售额5.19亿美元。万络在研究期间内只披露了2003年和2004年的销售收入，2003年销售收入约为25.49亿美元。消化系统药包括：Emend（意美，阿瑞匹坦），为人P物质神经肽1受体拮抗剂，止吐药，2003年获批老药，2017年峰值销售额约5.56亿美元。骨科药物包括：Fosamax（福善美，阿仑膦酸钠），为骨代谢调节剂，用于绝经后妇女骨质疏松症，1995年获批，在研究期间内，2005年达峰值销售额31.91亿美元。眼科药物包括：Cosopt/Trusopt（盐酸多佐胺/噻吗洛尔），为碳酸酐酶抑制剂/β受体阻滞剂，用于降低开角型青光眼的眼压，1994年获批，研究期间2007年达峰值销售额约7.87亿美元。以上这些品类大部分归入Organon & Co.于2021年自默沙东分立出去。默沙东2025年制药部门各单品销售收入增长情况默沙东2025年制药部门销售收入总体相比2024年增长了7.42亿美元。增长主要来自于Keytruda、Winrevair、Capvaxive等品种销售收入的增长。Winrevair及Capvaxive均为近年新获批品种。2025年，Winrevair实现销售收入增长10.24亿美元，Capvaxive实现销售收入增长6.62亿美元。2025年Keytruda单品销售收入超过300亿美元，贡献了默沙东制药部门超过了一半的销售收入。Keytruda2025年贡献了21.59亿美元的销售收入增长。Keytruda的专利也起到了很好的保护作用，预计销售收入还有一定的增长空间，但是2028年专利就要到期，近年来也会面临仿制药的威胁。 Gardasil/Gardasil 9的销售收入在2025年有大幅下降（33.50亿美元）。由于新冠的退潮，Lagevrio的销售收入也有大幅下降。总体来看，Keytruda和Winrevair及Capvaxive的收入增长对冲了Gardasil的收入下降冲击，使得2025年默沙东制药部门整体销售收入略有上涨，但Keytruda很快也要面临专利悬崖的威胁。总结根据每年默沙东制药部门披露的各品种销售情况整理，默沙东有披露销售收入数据的药品品种有75个。在2003年时，默沙东心血管代谢类药、呼吸系统药及骨科（妇女骨质增生）药为其重要的部分。包括当时的明星品种顺尔宁（Singulair）、科素亚（Cozaar/Hyzaar）、福善美（Fosamax）、舒降之（Zocor）等，都是目前看来的经典老药（孟鲁司特、氯沙坦/氢氯噻嗪、阿仑膦酸钠、辛伐他汀）。随着时间的推移，默沙东肿瘤、疫苗以及糖尿病品种不断研发，销售收入逐步增长，西格列汀（捷诺达Janumet，捷诺维Januvia）的上市销售为默沙东的销售收入带来了很长时间的增长，捷诺维峰值销售额超过40亿美元。同时，默沙东开拓了疫苗领域，Gardasil（人乳头瘤病毒疫苗）4价和9价疫苗在近年来增长较快，近年来成为默沙东除了可瑞达（Keytruda）以外的最重要的品种，近年来专利即将到期，竞争压力使其销售收入迅速下行。2009年与先灵葆雅公司合并使得默沙东的销售收入加倍，同时带来了类克（Remicade）等肿瘤大品种。2014年可瑞达（Keytruda）诞生，为默沙东的销售收入带来了近十年的迅速增长，2017年，可瑞达销售收入超过了捷诺维，成为默沙东的最大品种，2025年销售收入超过300亿美元，已超过默沙东制药部门总销售收入的一半。从历史情况来看，默沙东有持续的新品推出能力。但近年来大品种可瑞达占据其销售收入的较大。疫苗类产品也处于垄断地位，受政策影响很大。近年来，可瑞达和Gardasil疫苗专利即将到期，短期内可瑞达可能还可以继续增长，但Gardasil的销售收入已经进入迅速下滑阶段。Gardasil销售收入迅速下滑对于默沙东2025年的收入有很大的冲击。但2025年默沙东推出了Winrevair及Capvaxive等新品种，起到了一定的抵御作用。同时Keytruda还可以支持一段时间。目前看来，默沙东对于可瑞达依赖很重，未来如何应对可瑞达专利悬崖，是否能推出继承此单品的重磅产品，还需要继续关注。默沙东主要药品全球销售收入数据整理（2003年至2025年）可在B站（阿司匹林投研）及T宝（阿司匹林投研）店获得，加入知识星球（阿司匹林）还可获得本文可编辑图表excel文件

2026-03-07

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STTT | 多器官芯片+基因修复：为NF1突变乳腺癌量身定制“精准试药”平台

精准肿瘤学的核心挑战在于如何将患者的肿瘤基因组特征与药物的体内代谢过程（即药代动力学/药效学，PK/PD）进行有效整合，从而制定真正个体化的治疗方案。传统的体外药物筛选模型往往难以同时模拟药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）全过程，也无法真实反映患者特异性基因突变对药物反应的复杂影响。这一局限性在具有特定驱动基因突变的肿瘤中尤为突出。以NF1基因突变为例，该突变在乳腺癌中与预后不良和治疗耐药性密切相关，其编码的神经纤维瘤蛋白作为Ras信号通路的负调控因子，功能丧失后会持续激活下游的PI3K/AKT和MAPK通路，导致对现有靶向药物反应欠佳。针对这类患者，亟需能够同时模拟基因型-药物互作和系统性药物行为的临床前研究平台。来自韩国生命工学研究院的研究团队开展了一项开创性研究，旨在构建一个能够实现个性化PK/PD评估的多器官芯片平台。研究者利用一名携带NF1突变的乳腺癌患者的体细胞，成功诱导出多能干细胞（iPSC），并进一步分化为具有功能的肠道、肝脏和肾脏类器官。通过将这些器官整合入他们自主研发的网络化类器官培养系统（Networking Organoid Culture System, NOCS），并结合患者来源的肿瘤模型，该平台首次实现了在一个微流控系统中，同时模拟药物从肠道吸收、肝脏代谢到肾脏排泄的全过程，并用于评估新型外显子跳跃疗法与靶向药物的联合策略。这项工作不仅为NF1突变乳腺癌的个体化治疗提供了全新方案，也为更广泛的精准肿瘤学研究建立了一个高生理相关性的技术框架。中文标题：基于诱导多能干细胞来源的多器官芯片平台在NF1突变乳腺癌中的个性化药代动力学-药效学指导治疗期刊名称：Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）影响因子：52.7 发表时间：2026年3月5日 01 核心内容本研究构建了一个基于患者特异性诱导多能干细胞（iPSC）来源的多器官芯片平台——Networking Organoid Culture System（NOCS），用于模拟NF1突变乳腺癌患者的药物ADME过程，并结合外显子跳跃疗法与靶向药物筛选，提出个性化治疗策略。 02 研究创新点 1.首次建立NF1突变乳腺癌患者的iPSC来源多器官芯片平台（NOCS），实现个性化PK/PD评估。 2.结合外显子跳跃与靶向药物，提出“基因修复+通路抑制”双重治疗策略。 3.在NOCS中模拟口服/静脉给药路径，准确预测药物体内行为，优于传统封闭系统。 4.揭示NF1突变对肝脏类器官功能的影响（间质转化、代谢酶下降、转运蛋白异常）。 5.验证Paxalisib在NF1突变乳腺癌中的治疗潜力，并确认其与外显子跳跃的协同作用。 03 研究思路 1.患者来源样本处理：从NF1突变乳腺癌患者中获取肿瘤与正常组织。分离肿瘤细胞用于建立肿瘤模型，正常细胞用于重编程为iPSC。 2.iPSC分化与器官构建：将iPSC分化为肠道、肝脏、肾脏类器官，分别用于模拟药物吸收、代谢和排泄。肿瘤细胞构建为3D肿瘤球模型。 3.多器官芯片平台NOCS构建：将四种类器官整合入微流控系统中，模拟体内药物动态分布。支持连续灌注、废液排出和药物采样。 4.基因修复策略：设计针对NF1 exon 2的反义寡核苷酸（AON），诱导突变外显子跳跃。使用lentiviral U7-snRNA系统实现长期稳定的外显子跳跃。 5.药物筛选与PK/PD评估：筛选PI3K/mTOR双重抑制剂（如Paxalisib、Bimarisib、Gedatolisib）。在NOCS中模拟口服/静脉给药路径，结合LC-MS/MS进行PK分析。在肿瘤模型中评估联合疗法的PD效果。 04 研究结果 ▏从患者组织中建立携带NF1突变的诱导多能干细胞（iPSC）研究者从一名NF1突变乳腺癌患者（患者1）的肿瘤和正常组织入手。结果显示，NF1突变的乳腺癌患者更容易发生转移，且生存期较短。通过对肿瘤细胞的药物敏感性测试，证实NF1突变细胞对多种抗癌药物（如拉罗替尼、达沙替尼等）表现出耐药性（图1e）。为建立个性化研究模型，他们从患者的正常组织中提取细胞，成功重编程为iPSC。这些iPSC表达多能性标志物（OCT4、NANOG等），能分化为三胚层细胞，且核型正常（图1g–k）。与健康人iPSC相比，患者iPSC的转录组高度相似（R=0.97），但细胞骨架略有异常，表明该iPSC适合用于疾病建模。图1 | 携带NF1突变的乳腺癌患者来源iPSC的建立与鉴定 A. 乳腺癌患者精准医学研究流程示意图（使用BioRender创建）B. 乳腺癌患者样本的亚型分布（上）和全外显子测序分析结果（下）C. 基于NF1突变状态绘制的转移性复发时间点图D. 基于NF1突变状态绘制的疾病特异性生存时间曲线E. 显示与NF1突变相关的药物耐药性的火山图F. 正常细胞和患者来源iPSC中NF1等位基因的突变分析G. 乳腺癌患者来源成纤维细胞和iPSC中OCT4和NANOG的mRNA表达水平H. 患者iPSC的形态学和碱性磷酸酶染色I. 患者iPSC中多能性标志物的免疫荧光染色J. 三胚层标志物（外胚层、中胚层、内胚层）的免疫荧光染色及定量K. 患者iPSC的核型分析L. 乳腺癌患者成纤维细胞和iPSC的短串联重复序列分析 ▏构建用于药物吸收研究的肠道类器官（hIECs）为模拟口服药物进入体内的第一步——肠道吸收，研究者将iPSC分化为肠道类器官，并在气液界面培养形成极化的肠上皮模型（图2a,b）。结果显示，患者来源的肠道类器官中，肠干细胞标志物SOX9和潘氏细胞标志物LYZ表达升高（图2c），但主要肠上皮细胞类型（吸收细胞、杯状细胞等）的分化与正常类器官相似（图2d）。患者肠道类器官的屏障功能更强（TEER值更高，图2g），且某些药物转运蛋白（如OATP1A2、MRP3）表达增加（图2j），提示可能影响药物吸收。但总体而言，患者肠道类器官具备完整的极性和转运功能（图2k），适合用于NOCS平台。图2 | iPSC来源的人小肠上皮细胞（hIECs）模型的建立 A. iPSC来源hIECs模型的建立流程示意图B. 正常和患者来源hIECs的明场图像C. 肠细胞类型标志物的mRNA表达水平D. 肠细胞类型标志物与E-cadherin的免疫荧光共染及荧光强度定量E. Ⅰ/Ⅱ相药物代谢标志物的mRNA表达F. 正常和患者来源hIECs的细胞色素P450还原酶活性G. hIECs模型和Caco-2细胞的跨上皮电阻值H. CLDN1和ZO-1的免疫荧光染色I. 4 kDa和40 kDa FITC-葡聚糖的基底外侧摄取量J. 肠道流入/外排转运蛋白的示意图（左）及mRNA表达（右）K. 顶端标志物（VIL1, P-gp, PEPT1）和基底外侧标志物（Na⁺/K⁺ ATPase）的H&E染色和免疫荧光染色 ▏构建用于药物代谢研究的肝脏类器官（DhLOs）肝脏是药物代谢的主要器官。研究者将iPSC分化为肝脏类器官，发现患者来源的肝脏类器官在分化后期出现异常：上皮周围出现了间充质样细胞（图3b），成熟肝细胞标志物（ALB、CYP3A4）表达下降，而胆管标志物KRT7和间充质标志物（COL1A1、VIM）升高（图3c,d；补充图3）。功能上，患者肝脏类器官的ALB分泌减少，ALT/AST水平升高（图3e），CYP450酶活性降低（图3f），胆汁排泄功能受损（图3g），药物转运蛋白（如OATP1B1、MRP2）表达下降且定位异常（图3h,i）。这些结果表明，NF1突变导致肝脏类器官发育和代谢功能异常，这可能影响药物在患者体内的代谢能力。图3 | iPSC来源的肝类器官（DHLos）模型的建立 A. hiPSC来源肝类器官的生成流程示意图B. 正常和患者来源iPSC在肝类器官分化过程中的代表性形态C. 肝细胞标志物和胆管细胞标志物的mRNA表达D. 肝细胞标志物ALB和胆管细胞标志物KRT7的免疫荧光图像E. EhLO和DHLos模型中分泌的ALB、ALT、AST水平定量F. 有或无诱导剂处理下DHLos中CYP家族酶的活性G. DHLos中CLF染色的胆小管样结构荧光图像H. 肝流入/外排转运蛋白的mRNA表达（示意图由Mind the Graph创建）I. DHLos中流入转运蛋白NTCP和外排转运蛋白的免疫荧光图像 ▏构建用于药物排泄研究的肾脏类器官（hKORTECs）肾脏负责药物及其代谢产物的排泄。研究者通过逐步诱导，从iPSC生成肾小管上皮模型（图4a,b）。患者来源的肾脏类器官保留了肾单位各节段的标志物（AQP1、UMOD、AQP2等），但某些转运蛋白（如MRP2）表达升高（图4c,d）。患者肾小管上皮的屏障功能更强（TEER更高，图4f），白蛋白摄取能力略增强（图4h,i）。功能测试显示，其转运蛋白（如MRP2/4）活性正常（图4j），对顺铂的敏感性也正常（图4k）。上述实验表示，患者肾脏类器官功能基本正常，可用于模拟药物排泄。图4 | iPSC来源的肾小管上皮细胞（hKORTECs）模型的建立 A. hiPSC来源hKORTECs模型的生成流程示意图B. 正常和患者来源hKORTECs的代表性形态C. hKTO模型的H&E染色和肾小管标志物的免疫荧光图像D. 肾流入/外排转运蛋白的mRNA表达（示意图由Mind the Graph创建）E. hKORTECs中双向标志物的免疫荧光染色F, G. 正常和患者hKORTECs的TEER值和基底外侧FITC-葡聚糖渗漏量H. hKORTECs中内吞受体megalin的免疫荧光染色I. hKORTECs中megalin介导的白蛋白转运功能分析J. 正常和患者hKORTECs中MRP2/4介导的顶端外排功能分析（有/无MK571处理）K. 顺铂和西咪替丁处理后的细胞毒性评估 ▏ 患者肿瘤细胞的分子特征及外显子跳跃治疗探索从患者肿瘤组织分离的原代细胞成功形成3D肿瘤球（图5a），保留了原发肿瘤的细胞组成（图5b）和干细胞特性（图5c,d）。全外显子测序显示，肿瘤细胞携带NF1 exon 2插入突变（c.165_166insCT），以及PIK3CA和ERBB2突变（图5e）。与正常细胞相比，肿瘤细胞中Ras、PI3K/AKT、MEK/ERK通路高度激活（图5f,g）。为了修复NF1功能，研究者设计了针对NF1 exon 2的反义寡核苷酸（AON），诱导突变外显子跳跃。经过筛选，AON12能有效诱导exon 2跳跃（图5i,j），但化学合成AON作用时间短。于是他们采用慢病毒U7-snRNA系统实现长期表达，其中AON2/12组合效果最佳（图5k–m）。外显子跳跃后，NF1蛋白表达恢复，PI3K/AKT信号受到抑制（图5n）。表明外显子跳跃是一种可行的基因修复策略。图5 | BC患者1肿瘤模型的分子特征及NF1外显子跳跃治疗 A. 正常和肿瘤组织来源原代细胞的3D乳腺癌模型建立流程示意图B. 患者组织和3D模型的H&E及免疫组化染色（panCK和vimentin）C. 第1–7代上皮细胞和基质细胞的流式细胞术分析D. 第3代癌症干细胞标志物的流式细胞术分析E. 组织与来源细胞之间遗传相似性的全外显子测序分析F. 正常和肿瘤来源原代细胞中NF1/Ras通路蛋白的Western blotG. 组织和原代细胞中HER2、MEK/ERK、PI3K/AKT信号通路的Western blotH. 靶向NF1外显子2的反义寡核苷酸设计示意图I. 300 nM AON处理后外显子2跳跃的RT-PCR结果J. AON12处理后外显子2精确跳跃的Sanger测序验证K. U7snRNA慢病毒载体构建示意图（左）；慢病毒AON转导后NF1外显子2跳跃的RT-PCR分析（右）L, M. 慢病毒-U7-AON2/12处理后外显子跳跃的时效性和剂量依赖性分析N. 慢病毒转导后NF1外显子缺失的Western blot验证 ▏NOCS平台的构建与功能验证为了在体外模拟药物在人体内的完整ADME过程，研究者将肠道、肝脏、肾脏类器官与肿瘤模型整合入一个微流控系统——网络化类器官培养系统（NOCS）（图6a–c）。系统可以连续灌注培养基，模拟血液循环，并支持口服或静脉给药路径。在NOCS中培养4天后，各类器官仍保持良好形态（图6d）。与传统的封闭系统相比，NOCS的半开放式设计能更准确地再现药物的体内PK特征，例如对主要经肾排泄的药物（阿昔洛韦、氯噻嗪）的清除模拟更接近实际情况（图6e）。图6 | 个性化PK/PD评估的NOCS平台 A. 整合肠道、肝脏、肾脏类器官进行个性化药物研究的NOCS平台示意图B. 实验装置图：多孔培养皿、储液池、压电泵和称重传感器C. 微流控腔室布局和系统配置示意图D. 正常iPSC来源的肠道、肝脏、肾脏类器官在培养第0天和第4天的形态变化E. 封闭系统和半开放系统中药物吸收、代谢、排泄的PK比较分析（LC-MS/MS检测） ▏利用NOCS进行患者特异性PK分析研究者首先验证了患者来源类器官与人体组织的基因表达相似性：在61个药物转运蛋白基因层面，肠道、肝脏、肾脏类器官与对应人体组织的相关系数分别为0.78–0.90、0.78–0.82、0.88–0.91（图7a,b），说明类器官能较好地反映人体药物处置特性。基于患者基因突变特征（NF1突变激活PI3K通路），他们筛选了三种PI3K/mTOR双重抑制剂（Bimarisib、Paxalisib、Gedatolisib）进行PK测试。在小鼠体内和NOCS平台中同时评估三种药物的口服和静脉给药PK曲线。结果显示，Paxalisib在患者NOCS中口服吸收最好，系统暴露量最高（AUC最大），半衰期延长（图7c）；而Gedatolisib口服吸收差，与临床使用（静脉给药）一致。Paxalisib被选为最适合该患者的候选药物。图7 | 利用NOCS平台对BC患者1进行精准PK分析 A. 肠道、肝脏、肾脏关键药物转运蛋白示意图（左）及61个转运蛋白基因在类器官与人体组织间的表达相关性矩阵（右）B. 人体组织与对应类器官之间转运蛋白基因表达的热图比较C. Bimarisib、Paxalisib、Gedatolisib在小鼠体内和NOCS平台中的PK评估流程示意图（左）及药物浓度-时间曲线（右） ▏联合疗法的PD评估在确定Paxalisib后，研究者评估其与外显子跳跃疗法的联合效果。首先在2D细胞实验中，Paxalisib联合外显子跳跃显著增强了肿瘤细胞杀伤（IC50从19.4 μM降至1.2 μM），并抑制PI3K通路和细胞迁移（补充图10）。然后在NOCS平台中，将肿瘤模型与肠道、肝脏、肾脏类器官共培养，模拟联合治疗对肿瘤的疗效及对正常器官的毒性（图8a）。结果显示，联合治疗组中肿瘤细胞活力显著下降（图8f），增殖标志物Ki-67减少，凋亡标志物active caspase-3增加（图8g,h）；PI3K通路被抑制，凋亡通路激活（图8i,j）。对正常器官的毒性分析显示，Paxalisib单独使用会轻微降低肠道和肾脏屏障功能（TEER下降），但细胞活力未受影响；肝脏出现应激反应（如KRT7、CYP2E1升高）（图8c,d）。联合治疗未加重这些毒性。图8 | 利用NOCS平台对BC患者1进行联合治疗的PD评估 A. NOCS平台中进行PD分析的流程示意图B. Paxalisib处理后患者来源类器官模型的代表性形态C. Paxalisib处理后细胞特异性损伤标志物的mRNA表达D. Paxalisib处理后患者来源类器官模型的细胞活力和TEER值E. NOCS实验后患者来源肿瘤模型中细胞内Paxalisib浓度的LC-MS分析F. NOCS平台中慢病毒AON外显子跳跃联合Paxalisib处理后的肿瘤细胞活力G, H. 联合治疗后患者来源肿瘤模型中Ki-67和active caspase-3的免疫荧光染色I. 联合治疗后患者来源肿瘤模型中PI3K-AKT-mTOR信号通路的Western blot分析J. 联合治疗后患者来源肿瘤模型中凋亡信号通路的Western blot分析 05 研究总结本研究成功构建了一个基于患者特异性诱导多能干细胞（iPSC）来源的多器官芯片平台——网络化类器官培养系统（NOCS），并将其应用于一名NF1突变乳腺癌患者的个性化药代动力学/药效学（PK/PD）评估与治疗策略优化。该平台首次在一个微流控系统中整合了肠道、肝脏、肾脏类器官与患者来源的肿瘤模型，同时模拟了药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）全过程。研究者从患者体细胞重编程获得携带NF1突变的iPSC，并分化为功能完整的肠道、肝脏和肾脏类器官。其中，肝脏类器官因NF1突变表现出间质转化、代谢酶活性下降和转运蛋白定位异常，揭示了NF1功能缺失对药物代谢器官的系统性影响。针对患者的NF1 exon 2插入突变，研究者设计了反义寡核苷酸（AON）介导的外显子跳跃方案，并通过慢病毒U7-snRNA系统实现稳定长效的基因修复，成功恢复了NF1蛋白表达并抑制了PI3K/AKT通路活化。利用NOCS平台对三种PI3K/mTOR双重抑制剂进行PK筛选，发现Paxalisib在患者模型中口服吸收最佳、系统暴露最高。联合治疗在NOCS平台和小鼠移植瘤模型中均表现出显著的协同抗肿瘤效果——抑制增殖、诱导凋亡、阻断PI3K通路，且未加重对正常器官的毒性。 06 未来展望 1.扩大样本与基因型多样性：建立NF1突变及其他Ras通路驱动肿瘤的患者队列，构建“类器官生物银行”，验证平台的普适性。 2.引入免疫与血管元件：整合免疫细胞和内皮细胞，构建免疫-肿瘤-代谢多器官互作模型，用于免疫治疗联合靶向治疗的评估。 3.提升类器官成熟度：优化培养条件，促进类器官进一步成熟，提高其与成人组织的功能相似性。 4.拓展应用场景：除药物筛选外，应用于毒性预测、代谢疾病建模、个体化剂量优化等方向。 5.结合人工智能与多组学：整合NOCS产生的PK/PD数据与基因组、转录组数据，构建个体化用药预测模型，推动从“体外验证”到“临床决策支持”的跨越。参考文献 Lim, J. H., Mun, S. J., Kang, H. M., Yu, W. D., Oh, S. J., Lee, J.-Y., Son, Y. S., Lee, S., Kim, D. S., Lee, J., Kim, S. J., Cho, H.-S., Son, M. J., Son, M.-Y., & Jung, C.-R. (2026). Personalized pharmacokinetic–pharmacodynamic guided therapy via an induced pluripotent stem cell–derived multi-organoid platform in NF1-mutant breast cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy, 11(1). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02595-7 扫描添加小助手获取原文 A BOUT Ark Future 关于方舟未来 Ark Future方舟未来生命科学（上海）有限公司是一家专注于类器官技术、基因编辑及细胞治疗研发与应用的创新型生物科技企业。公司以“生命方舟，健康未来”为愿景，致力于成为全球领先的疾病模型构建与个性化治疗方案服务商。 Ark Future构建了集成类器官、基因编辑与细胞治疗技术的综合性研发平台，已成功建立覆盖视网膜、心脏、消化道、肝脏、肺部、乳腺、前列腺、睾丸等数十种组织来源的类器官模型库，涵盖数百例源自肿瘤及正常组织的生物样本，搭建了覆盖科研探索、药物研发与临床精准医疗的全链条业务体系，为科研机构、医药企业及医疗机构提供标准化产品与定制化解决方案。公司高度重视研发创新与知识产权保护，目前已累计申请10余项国内发明专利与实用新型专利。同时，Ark Future积极构建产业生态，已与国内外数家顶尖药企、知名科研机构及三甲医院建立深度战略合作，共同推动类器官技术在多个领域的标准化与临床应用。 Ark Future以创新为引擎，以疾病模型与治疗服务为双翼，持续推动类器官技术在药物研发、精准医疗与再生医学等领域的产业化进程，携手全球合作伙伴，共同驶向生命科学的未来。公司地址：上海市浦东新区金科路4218号诺华上海园区4号楼邮箱：service@arkfuture.com.cn 电话：400-668-8274 官网：www.arkfuture.com.cn 编辑丨月亮排版丨舟舟审核丨舟舟往期推荐: Nature Medicine | 历史性突破！重磅发布：世界首例活体基因编辑猪肾移植的完整免疫密码 Nature Biomedical Engineering丨新型“智能凝胶”成功实现中风后脑再生 Nature综述 | Hans Clevers团队：类器官重塑药物研发全流程 Cell重磅突破：打开胚胎着床“黑箱”，这个人造子宫或成试管婴儿未来“试炼场” Cell重磅发布！华西医院领衔中外团队破解食管癌治疗新机制，开创“相分离增强”抗癌新策略 Nature Protocols | 大脑发育的终极奥秘，如何被“类器官+CRISPR”破解？

抗体药物偶联物核酸药物

2026-03-06

·类器官星球

告别 "一刀切"！韩国团队用类器官复刻人体代谢，给NF1突变乳腺癌患者量身造药

Organoid SUMMARY NF1突变乳腺癌是一类极具侵袭性的亚型，NF1基因编码的神经纤维瘤蛋白可负向调控Ras信号通路，其功能缺失会导致Ras及下游PI3K/AKT、MAPK通路持续激活，推动肿瘤增殖、存活并引发治疗耐药，致使患者转移性复发更快、疾病特异性生存期显著缩短。当前，通路抑制剂易因反馈激活和通路冗余疗效不佳，反义寡核苷酸介导的外显子跳跃等基因矫正策略在肿瘤Ras调控中应用有限。同时，缺乏能同时捕捉患者特异性药物反应和全身药代动力学/药效学（PK/PD）的临床前平台，单个类器官无法模拟体内药物吸收、分布、代谢、排泄的完整过程，这成为该类肿瘤精准治疗发展的主要瓶颈。而iPSC衍生类器官与多器官微生理系统的结合，为解决这一问题提供了技术契机。 2026年3月5日，韩国生物科学与生物技术研究所Cho-Rok Jung团队在signal transduction and targeted therapy（IF 52.7）在线发表题为“Personalized pharmacokinetic-pharmacodynamic guided therapy via an induced pluripotent stem cell-derived multi-organoid platform in NF1-mutant breast cancer”的研究论文。该研究构建了基于NF1突变乳腺癌患者iPSC的网络化类器官培养系统（NOCS）多器官PK/PD平台，筛选出最优靶向药物Paxalisib，且证实其与NF1外显子跳跃基因矫正策略联合使用时，能在体内外展现显著协同抗癌效果，为该类乳腺癌提供了个性化治疗框架，也为精准肿瘤学研究提供了通用平台。研究团队从 NF1 突变乳腺癌患者的正常体细胞中重编程得到诱导多能干细胞（iPSC），并成功分化出肠道、肝脏、肾脏三类关键器官类器官，同时从患者肿瘤组织分离原代细胞构建3D肿瘤类器官。这些类器官不仅保留了原生组织的核心功能 —— 肠道类器官维持上皮屏障完整性和药物转运活性，肝脏类器官具备药物代谢酶活性，肾脏类器官能模拟药物重吸收过程，还精准复刻了患者的遗传特征和病理状态。通过将三类器官类器官与肿瘤类器官整合入微流控系统，NOCS 平台实现了对药物吸收、代谢、排泄全流程的模拟。研究发现，患者来源的肝脏类器官因NF1缺失出现上皮-间质转化，药物代谢能力发生改变，这一特征直接影响了药物疗效。基于该平台，团队筛选出最优靶向药物Paxalisib，并结合NF1外显子跳跃基因矫正策略，实现了协同抗癌效果——联合治疗使Paxalisib的抗癌活性大幅提升，在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长且无明显毒副作用。这项研究充分展现了类器官技术在个性化医疗中的核心价值，不仅为NF1突变乳腺癌提供了精准治疗方案，更为各类基因突变肿瘤的药物研发和治疗策略制定开辟了新路径。图 2 聚焦 iPSC 分化的肠道类器官模型，核心围绕药物吸收模拟功能展开系统验证。（a）清晰呈现了从 iPSC 诱导为肠道类器官、分离肠道干细胞（ISCs），再通过气液界面（ALI）培养构建极化 hIECs 模型的完整技术路线。（b）通过明场成像展示正常与患者来源 hIECs 均形成人肠绒毛样 2.5D 结构，形态学上保持肠道组织特征。（c）定量检测肠道干细胞标志物（CD44、LGR5）、成熟细胞谱系标志物（肠上皮细胞 VIL1、杯状细胞 MUC2 等）的 mRNA 表达，发现患者模型 SOX9 和 LYZ 表达显著升高，提示隐窝区特征增强和潘氏细胞分化增加，但整体谱系分化未受影响。（d）免疫荧光染色验证了细胞标志物的定位与比例，仅患者模型杯状细胞占比显著增高。（e-j）通过检测药物代谢酶（CYP 家族）表达、屏障完整性（TEER 值）、转运体（PEPT1、OATP1A2 等）表达与功能，证实 hIECs 保留肠道代谢活性和转运功能，患者模型 CYP3A5 表达降低、OATP1A2 和 MRP3 表达升高，且 TEER 值更高、被动通透性更低，反映其上皮屏障更紧密。（k）H&E 染色和极性标志物免疫荧光进一步确认 hIECs 的 apical - 基底侧极性，为药物吸收模拟提供了结构基础。整体而言，该图完整证明了 hIECs 模型在药物吸收评估中的适用性，同时揭示了患者特异性的转运体与屏障功能差异。图 3 围绕 iPSC 分化的肝脏类器官展开，核心验证其药物代谢模拟能力及 NF1 突变的影响。（a）展示了基于肝脏发育过程的类器官诱导技术流程。（b）明场成像显示，正常与患者来源类器官在分化早期无明显形态差异，但患者分化后肝脏类器官（DhLOs）的上皮层周围出现间充质样细胞。（c）mRNA 表达分析表明，患者 DhLOs 中成熟肝细胞标志物（ALB、CYP3A4）表达降低，胎儿标志物 AFP 和胆管细胞标志物 KRT7 表达显著升高。（d）免疫荧光染色显示，正常类器官中肝细胞（ALB 阳性）与胆管细胞（KRT7 阳性）界限清晰，而患者 DhLOs 出现 ALB 与 KRT7 共染色现象，且存在大量不成熟胆管样管状结构。（e）功能检测发现患者 DhLOs 白蛋白分泌减少 39%，转氨酶（ALT/AST）水平显著升高，提示肝细胞功能受损。（f-h）通过 CYP 酶活性检测、胆汁小管染色（CLF）和转运体表达分析，证实患者 DhLOs 的 I/II 相药物代谢酶活性、胆汁小管形成能力及转运体（OATP1B1、MRP2 等）表达均显著降低，仅 MDR3 表达升高，且转运体定位紊乱。（i）免疫荧光进一步验证了转运体在患者模型中失去正常极性分布，呈现共定位状态。该图全面揭示了 NF1 突变导致肝脏类器官出现上皮 - 间质转化特征，药物代谢与转运功能受损，为个性化药物代谢评估提供了病理相关模型。图 4 聚焦 iPSC 分化的肾脏肾小管类器官，核心构建并验证药物重吸收与肾毒性评估模型。（a）呈现了从 iPSC 诱导形成肾脏类器官（KOs）、分离肾小管类器官（hKTOs），再通过 ALI 培养构建极化 hKORTECs 模型的技术路线。（b）明场成像展示正常与患者来源 hKORTECs 的形态特征，保持肾小管上皮组织样结构。（c-d）检测肾单位节段标志物（AQP1、UMOD、AQP2）及肾转运体（OCT2、PEPT1/2 等）的 mRNA 表达，证实 hKTOs 表达关键功能标志物，患者模型 MRP2 表达显著升高。（e）免疫荧光染色验证了 hKORTECs 的 apical - 基底侧极性，ZO-1、Na⁺/K⁺-ATPase、P-gp 等标志物定位正确，符合肾小管上皮细胞特征。（f-g）TEER 值检测和葡聚糖通透性实验显示，患者来源 hKORTECs 的 TEER 值显著更高，被动渗漏更少，提示屏障完整性更强。（h-i）通过 FITC - 白蛋白摄取实验证实 hKORTECs 具备内吞功能，患者模型摄取能力略有增强。（j）利用 CDFDA 底物验证 MRP2/4 转运体活性，加入抑制剂 MK-571 后胞内荧光积累，证明转运功能有效。（k） cisplatin 毒性实验显示，hKORTECs 对药物诱导的肾毒性敏感，OCT2 抑制剂西咪替丁可缓解毒性，验证了模型在肾毒性评估中的适用性。该图完整证实 hKORTECs 重现了肾脏肾小管的核心功能，为药物重吸收与肾毒性的个性化评估提供了可靠工具。图 5 围绕患者肿瘤组织衍生的 3D 类器官模型，核心完成分子表征与基因治疗策略验证。（a）展示了从患者肿瘤和正常组织分离原代细胞，通过旋转培养形成多细胞聚集体，再嵌入胶原 - Matrigel 基质构建 3D 肿瘤类器官的流程。（b）H&E 染色和免疫组化（pan-CK、vimentin）显示，肿瘤类器官与原肿瘤组织在结构和上皮 - 间质组成上高度相似，保留了患者组织特征。（c）流式细胞分析证实，肿瘤类器官中上皮（EpCAM 阳性）和间质（CD49f 阳性）细胞群体在传代 7 次内保持稳定。（d）检测发现 63% 的肿瘤类器官细胞表达癌症干细胞标志物（CD44⁺/CD24⁻），显著高于正常组织衍生细胞，且该群体在传代 5 次内保持稳定。（e）全外显子测序（WES）验证肿瘤类器官与原肿瘤组织的遗传相似度达 97.7%，并确认 NF1（c.165_166insCT）、PIK3CA 和 ERBB2/HER2 的突变状态。（f-g）Western blot 证实肿瘤类器官中 NF1-Ras、PI3K-AKT、MEK-ERK 通路持续激活，与患者肿瘤的分子特征一致。（h-j）设计靶向 NF1 外显子 2 的反义寡核苷酸（AONs），通过 RT-PCR 和 Sanger 测序验证 AON12 可高效诱导外显子 2 跳跃。（k-n）构建慢病毒 U7-snRNA 载体实现长效 AON 表达，证实 lenti-U7-AON2/12 具有时间和剂量依赖性的外显子跳跃效果，且能恢复 NF1 蛋白表达、抑制 PI3K-AKT 信号通路。该图不仅构建了忠实反映患者肿瘤特征的 3D 模型，还验证了 NF1 外显子跳跃治疗的有效性，为后续联合治疗奠定基础。图 6 核心展示了网络化类器官培养系统（NOCS）的构建、配置与性能验证。（a） schematic 图清晰呈现 NOCS 的核心设计：整合肠道类器官（药物吸收）、肝脏类器官（药物代谢）、肾脏类器官（药物重吸收）与肿瘤类器官（药效评估），通过微流控系统实现器官间流体循环，模拟体内药物 ADME 过程，同时纳入患者正常与肿瘤细胞支持个性化研究。（b）展示了实验装置细节：多插入孔培养皿置于受控环境中，通过压电泵和称重传感器实现流体流量自动化控制，配备储液池用于新鲜培养基供应和废液收集，且整合 orbital 摇床确保药物均匀分布。（c）呈现了微流控腔室布局与系统配置，采用模块化设计，培养皿底部和侧面的滤网优化了器官与循环培养基的相互作用，适配药物吸收、代谢与药效检测需求。（d）通过明场成像展示正常 iPSC 衍生的肠道、肝脏、肾脏类器官在 NOCS 系统中培养 4 天的形态变化，证实类器官在系统中保持结构稳定性，未出现明显形态异常。（e）对比封闭系统与 NOCS（半开放系统）的药物 PK 曲线，显示 NOCS 能更精准模拟体内药物吸收、代谢与排泄过程，如阿昔洛韦、氯噻嗪等主要经肾脏清除的药物，在 NOCS 中呈现更接近体内的清除曲线，咖啡因和对乙酰氨基酚等代谢型药物也表现出体内样 PK 特征。该图全面验证了 NOCS 平台的生理相关性和 PK 模拟能力，为后续个性化 PK/PD 分析提供了技术支撑。图 7 核心验证类器官模型的转录组保真度，并通过 NOCS 平台完成药物 PK 谱分析。（a）左侧展示肠道、肝脏、肾脏中关键药物转运体的分布示意图，右侧通过 Pearson 相关矩阵量化类器官与对应人体组织的药物转运相关基因（61 个）表达相似度，结果显示正常与患者来源肠道类器官的相关系数分别为 0.78-0.90 和 0.79-0.87，肝脏类器官均为 0.78-0.82，肾脏类器官均为 0.88-0.91，证实类器官与人体组织的转录组高度相似。（b）热图分析进一步展示 61 个药物转运基因在类器官与人体组织中的表达模式高度一致，且类器官的批次间变异极小，验证了模型的 reproducibility。（c）左侧 schematic 概述了在 NOCS 平台和小鼠模型中评估 Bimiralisib、Paxalisib、Gedatolisib 三种药物 PK 特征的实验设计，右侧展示了药物浓度 - 时间曲线。结果显示，NOCS 平台预测的药物 PK 参数（T_max、AUC、半衰期）与小鼠体内数据高度一致：Paxalisib 表现出最高的口服吸收效率和全身暴露量（AUC_inf=43,421.7 ng・h mL⁻¹），且在患者 NOCS 中暴露量进一步增加（AUC_inf=1553.97 nmol/L・h）、半衰期延长（56.93 h）；Bimiralisib 口服吸收较快但暴露量较低；Gedatolisib 口服吸收极差，与临床静脉给药特征一致。该图通过转录组对比验证了类器官的生理相关性，通过 PK profiling 筛选出 Paxalisib 作为最优候选药物，凸显了 NOCS 平台在个性化药物筛选中的核心价值。图 8 核心在 NOCS 平台中验证 Paxalisib 与 NF1 外显子跳跃联合治疗的药效与安全性。（a） schematic 展示了 PD 分析的实验流程：将患者来源肠道、肝脏、肾脏类器官与肿瘤类器官整合入 NOCS，给予 Paxalisib 处理，评估药物对正常器官的毒性和对肿瘤的抑制效果。（b）明场成像证实，Paxalisib 处理后各类器官模型形态保持稳定，未出现明显结构损伤。（c）通过检测器官特异性损伤标志物的 mRNA 表达，发现 Paxalisib 诱导肠道模型 FABP2、HO-1 等应激标志物上调，肝脏模型 KRT7 和氧化应激标志物升高，肾脏模型 CDH1、KIM1 等损伤标志物表达增加，提示药物对各器官产生轻微应激反应，但未导致严重损伤。（d）细胞活力检测显示，Paxalisib 对 hIECs、DhLOs、hKORTECs 的细胞活力无显著影响，但轻微降低 hIECs 和 hKORTECs 的 TEER 值，提示上皮屏障轻微受损，但整体毒性可控。（e）LC-MS 分析证实，NF1 外显子跳跃处理不影响肿瘤细胞内 Paxalisib 的浓度。（f）细胞活力检测显示，联合治疗组肿瘤细胞活力显著低于单独治疗组，呈现明显协同效应。（g-h）免疫荧光染色显示，联合治疗组肿瘤类器官中增殖标志物 Ki-67 表达降低，凋亡标志物 active-Caspase 3 表达升高，证实联合治疗显著抑制肿瘤增殖并促进凋亡。（i-j）Western blot 分析验证，联合治疗显著抑制 PI3K-AKT-mTOR 信号通路激活，同时增强凋亡信号（BAX 表达升高、BCL-2 表达降低），且 NF1 外显子跳跃单独处理也能抑制 PI3K-AKT 通路，表明 NF1 功能恢复对通路的抑制作用。该图全面证实了联合治疗在 NOCS 平台中的协同抗癌效果和可控的器官毒性，为临床转化提供了关键的 preclinical 证据。参考文献： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41781386/ 版权声明标注‘原创’仅代表原创编译，本平台不主张对原文的版权。本平台转载仅出于学术交流和传播信息的需要，不代表本平台观点或证实其内容的真实性。原文版权归原作者所有，作者如不希望被转载或有侵权行为，请联系本平台删除。

临床研究寡核苷酸

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D00519	氯噻嗪	C03AA04	DB00880

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适应症	国家/地区	公司	日期
水肿	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
肾小球肾炎	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
心脏衰竭	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
高血压	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
终末期肾脏病	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
肝硬化	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
肾病综合征	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06
肾功能不全	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	1961-10-06

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02546583 (Pubmed \| J Am Soc Nephrol)	临床1期	心脏衰竭	103	Loop Diuretic Dose Intensification	醖夢鹽鹹糧網製鹽製網(願餘顧繭願遞淵廠襯糧) = 觸壓製壓襯艱醖糧鑰構鹽選積鑰築衊鑰範膚壓 (鹽築築糧膚艱淵艱膚鏇, 31 ~ 66) 更多	积极	2025-09-12
				Adjuvant Thiazide	醖夢鹽鹹糧網製鹽製網(願餘顧繭願遞淵廠襯糧) = 範選衊鏇憲願醖製衊網鹽選積鑰築衊鑰範膚壓 (鹽築築糧膚艱淵艱膚鏇, 81 ~ 132) 更多
NCT02606253 (3T, Pubmed \| JACC Heart Fail)	临床4期	心脏衰竭 \| 急性失代偿性心力衰竭	60	Oral metolazone	築遞衊糧襯鹹蓋獵築膚(繭醖壓鑰餘鏇淵夢構獵) = 繭膚簾蓋憲醖繭糧夢窪鹹餘製顧鹹窪願壓齋齋 (獵繭窪觸遞蓋膚壓積襯 ) 更多	-	2020-03-01
				IV chlorothiazide	築遞衊糧襯鹹蓋獵築膚(繭醖壓鑰餘鏇淵夢構獵) = 網鑰醖觸簾製淵選憲窪鹹餘製顧鹹窪願壓齋齋 (獵繭窪觸遞蓋膚壓積襯, 1.2 [-2.9 ~ 0.6]) 更多
NCT02606253 (3T, CTgov)	临床4期	心脏衰竭 \| 急性失代偿性心力衰竭	60	Metolazone (Metolazone)	積衊範膚築襯淵廠鑰鹽(獵艱襯鏇襯廠壓憲憲鑰) = 範網壓夢願製壓蓋繭蓋構積顧艱餘鹹淵簾衊糧 (範範醖壓廠獵糧獵憲壓, 2.7) 更多	-	2019-11-08
				Chlorothiazide (Chlorothiazide)	積衊範膚築襯淵廠鑰鹽(獵艱襯鏇襯廠壓憲憲鑰) = 遞簾齋觸窪齋壓網顧夢構積顧艱餘鹹淵簾衊糧 (範範醖壓廠獵糧獵憲壓, 2.7) 更多