Rilzabrutinib

首先在开篇想要跟各位小伙伴说声抱歉，由于 3 月份工作安排较为饱和，公众号内容未能按时更新，感谢大家的耐心等待与持续关注。从本期开始，我们将计划用2~3期内容，为大家简单梳理一下2025年欧洲药品管理局（EMA）全年获批药物的临床价值，为大家呈现欧洲乃至全球创新药研发的最新趋势。需要说明的是，我个人专注于非肿瘤领域，因此肿瘤相关的药物不会展开介绍，仅在本期末尾列出清单供大家参考。本期先带来第一部分——心血管（Aficamten）、皮肤病（Beremagene-geperpavec-svdt）、内分泌（Kyinsu和Teplizumab）、血液学（Rilzabrutinib）四大领域的获批新药简介，剩余药物将在后续呈现。 2025年，对欧洲药物研发与审批而言，是极具里程碑意义的一年。EMA全年共批准104 款药物上市，一举创下近15年以来最高纪录，为欧洲乃至全球患者带来了大量全新治疗选择，也直观反映出全球创新药研发正进入加速落地期。 在这104款获批药物中，38款为含新活性物质（new active substances）的创新药，代表着医药领域最前沿的技术突破。同时有16款药物获批用于欧洲罕见病治疗，为长期缺乏有效方案的小众患者群体带来生存希望，充分体现EMA对罕见病领域的高度重视与政策支持。此外，全年还有41款生物类似药、10款仿制药获批。可以看出在推动创新的同时，监管也在积极推进优质药物的可及性。 从治疗领域分布来看： 内分泌领域获批数量最高，全年共29款药物获批，以生物类似药为主体，包含3款全新活性物质； 肿瘤领域获批18款药物，但创新药占比最高，14款药物为全新活性物质； 风湿免疫领域表现同样亮眼，共有10款药物获批。 图 1 2025 EMA药物获批情况 对于肿瘤领域的内容，这里仅为大家列出EMA去年新获批的肿瘤药物清单。其中，黄色背景标注的为EMA会议中重点提及的药物，感兴趣的小伙伴可以自行查阅详细信息。 图 2 2025 EMA肿瘤领域获批新药物 心血管领域——Myqorzo 接下来，我们首先看一下心血管领域的具体获批情况。 图 3 2025 EMA心血管领域获批药物 2025年EMA在心血管领域共批准4款药物，其中仅Myqorzo含全新活性物质，是该领域真正意义上的创新药。Myqorzo（通用名：Aficamten）同样也是EMA会议中重点提及的一款药物，用于治疗纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为II-III级的症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者。 梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）是一种发病率低但危害极大的遗传性心脏病，核心病因是患者体内编码肌小节蛋白的基因发生突变。据估计，全球约每500人中就有1人携带相关致病基因变异。 这些基因突变会导致心肌肌球蛋白异常激活，使心肌长期处于过度收缩状态，进而引发左心室壁异常增厚、左心室流出道梗阻。oHCM患者常表现为劳力性呼吸困难、胸痛、晕厥等症状，严重者可发生恶性心律失常甚至猝死，严重影响生活质量与长期预后。 在Myqorzo这类心肌肌球蛋白抑制剂问世前，oHCM治疗长期陷入困境。oHCM药物治疗只要依赖β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂等，缓解患者不适症状，但上述药物无法针对病因治疗，疗效有限。对于药物难治性患者，临床上可能还会考虑室间隔减容术（外科心肌切除术/酒精消融术）。这类手术虽可改善血流动力学，但创伤大、风险高，且不能干预核心致病机制。 Myqorzo是由Cytokinetics公司研发的一款新型心肌肌球蛋白抑制剂，也是全球第二款获批的该类口服药物。第一款同类药物为百时美施贵宝（BMS）的Camzyos（Mavacamten，2022年美国获批，2024年4月中国获批）。 作为一种小分子变构抑制剂，Myqorzo可直接结合患者体内异常激活的心肌肌球蛋白，从机制上精准调节过度活跃的肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用，从而抑制心肌过度收缩、改善心脏舒张功能。这种"对因治疗"机制直击oHCM的核心病理生理环节，标志着该疾病治疗从“症状控制”向“机制干预”的转变。 与首款同类药物Camzyos相比，Myqorzo的药代动力学特征具备关键优势：其半衰期更短，与肌球蛋白的结合更易逆转，代谢更快。 可能很多小伙伴会有疑问，在许多疾病中，延长半衰期、降低给药频率是一个重要优势。比如我们在《降脂药物的“新起之秀”，PCSK9抑制剂背景介绍》以及《诺和诺德与礼来的周制剂长效胰岛素之争》中都有提及，长效药物可以降低给药频率，一定程度上也能减少成本，增加患者依从性。但我们既往提及的这些药物都是皮下注射制剂，对于注射剂，延长半衰期的优势额外明显。除去制剂类型，对于该靶点和适应症而言，缩短半衰期具有特殊的重要意义。 这其中的原因在于，这类药物存在明确黑框警告——可能降低左心室射血分数（LVEF），诱发心力衰竭。对于有这种潜在风险的药物，更短的半衰期意味着一旦患者出现LVEF下降等不良反应，医生可更灵活地调整剂量，在短期控制药物浓度快速下降，风险控制窗口更宽松，为临床安全性管理提供了更大便利。这也提示大家在药物研发的过程中，对于不同风险的药物，不同的制剂类型，研发的思路可能也会有一定的差异。 图4 Myorzo说明书剂量调整章节 2025年，Myqorzo不仅获EMA批准，还同步在中国国家药品监督管理局（NMPA）获批上市，成为全球主要市场同步落地的创新疗法，也为中国oHCM患者带来全新治疗选择，也标志着心肌肌球蛋白靶向精准治疗走向成熟。 皮肤病领域——Vyjuvek 2025年EMA获批新药中，一款名为Vyjuvek（通用名：Beremagene-geperpavec-svdt）的外用基因疗法凝胶也备受关注。 图5 EMA 2025皮肤病学和诊断制剂 这款药物用于治疗一种极为罕见且痛苦的遗传性皮肤病——营养不良型大疱性表皮松解症（Dystrophic Epidermolysis Bullosa，DEB）。该药物不仅是欧洲首个获批用于DEB的矫正基因疗法，更因其“外用药膏”式的给药方式，标志着基因治疗领域迈入了非侵入性、可重复给药的新时代。 DEB是一种罕见且严重的遗传性皮肤病，主要由COL7A1基因突变导致。该基因负责编码VII型胶原蛋白——这是维持皮肤结构完整性的关键蛋白，它形成的锚定纤维可以将表皮与真皮紧密连接。 当VII型胶原蛋白缺失/功能异常，患者的皮肤会变得极度脆弱，轻微摩擦就会出现水疱、糜烂、溃疡，因此患者也被称为“蝴蝶宝贝”。 图6 VII型胶原蛋白在体内分布 https://doi.org/10.1016/j.matbio.2025.02.001 DEB分为显性型（DDEB）和隐性型（RDEB），隐性型尤为危重，这类患者会出现全身反复大面积创面、剧烈疼痛、高感染风险、瘢痕挛缩，甚至进展为鳞状细胞癌，严重缩短预期寿命。全球患病率约每百万人20例，虽发病率低，但疾病负担极重。 基因疗法问世之前，DEB的治疗几乎完全依赖支持性护理，包括包扎创面、预防感染、控制疼痛以及外科处理并发症等。尽管此类护理措施能在一定程度上缓解症状，但无法阻止疾病进展。长期以来，患者及家属一直在等待能够真正“修复”皮肤脆弱的变革性疗法。 Vyjuvek是由美国Krystal Biotech公司研发，是全球首款获批的外用基因疗法、首款可重复给药的基因疗法，也是DEB领域的首款获批基因疗法。 Vyjuvek采用经基因工程改造的单纯疱疹病毒1型（HSV-1）作为载体，将功能性COL7A1基因直接递送至创面皮肤细胞（角质形成细胞和成纤维细胞）。改造后的HSV-1载体已丧失在人体内复制和致病的能⼒，但保留了高效的基因递送能⼒。进入细胞后，功能性COL7A1基因会指导合成正常的VII型胶原蛋白，形成锚定纤维，恢复表皮-真皮连接，促进创面愈合【我们既往介绍过的病毒载体类产品包括预防性疫苗（可参考《新冠疫苗（一）国内疫苗类型及优缺点详解》）和治疗性生物制品（可参考《一针免去百次治疗的腺病毒载体基因疗法——BEQVEZ获批（一）：血友病及罕见病背景介绍》）】。 另外Vyjuvek为外用凝胶制剂，每周一次涂抹于创面，操作简便、无创、可重复使用。 2025年9月，美国说明书已将适应症扩展至婴幼儿，大幅提升治疗可及性。目前Vyjuvek也同步获得EMA、日本药监部门批准，不仅彻底改写DEB治疗格局，更为其他单基因遗传性皮肤病的基因治疗提供了可复制的开发路径。 内分泌领域——Kyinsu和Teizeld 2025年EMA在内分泌领域批准大量创新药，覆盖骨质疏松、骨转移并发症、糖尿病、肢端肥大症、甲状腺眼病等适应症，其中Kyinsu与Teizeld两款药物最具突破性，分别代表2型糖尿病的“优化方案”与1型糖尿病的“革命性疗法”。 图 7 EMA 2025内分泌疾病-1 图 8 EMA 2025内分泌疾病-2 Kyinsu：一周一针的“双效”复方制剂 首先我们先看一下Kyinsu这款药物，Kyinsu（IcoSema）是由诺和诺德研发的一款依柯胰岛素与司美格鲁肽的固定剂量复方制剂。 该产品的两个成分我们都比较熟悉： 依柯胰岛素：一种新型基础胰岛素类似物，具有超长效特性，每周仅需注射一次【可参考《长效胰岛素临床研究设计分析：依柯胰岛素ONWARDS 1与Efsitora QWINT 2异同》】。 司美格鲁肽：GLP-1受体激动剂的代表药物，兼具降糖、减重和心血管保护作用【可参考《既往司美格鲁肽相关文章汇总》。 两者的结合实现了“一针双效”，既简化了治疗方案，又强化了血糖控制。 EMA批准Kyinsu用于在接受基础胰岛素或GLP-1受体激动剂单药治疗后，血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者。 对于这款产品本身我个人没有过多想要介绍的内容，但是想要在这里提及一下产品中的一个活性物质依柯胰岛素的一些情况更新。 依柯胰岛素单药曾于2024年向FDA申请1型糖尿病适应症，这一适应症的提交主要基于其ONWARDS 6临床研究的关键结果。 在这项研究中，在约26周的随机对照治疗中，依柯胰岛素与德谷胰岛素在1型糖尿病患者的降糖效果上几乎无差异。 图 9 依柯胰岛素1型糖尿病人群中疗效结果 然而，依柯胰岛素组的2级和3级低血糖事件发生率均高于德谷胰岛素。 图 10 依柯胰岛素1型糖尿病人群低血糖事件 根据2024年美国糖尿病协会（ADA）指南，对于低血糖分级体系的定义为，2级低血糖指血糖<3.0 mmol/L，3级低血糖则为严重事件伴意识障碍，需紧急干预。 图 11 2024年美国ADA指南事件低血糖分级 最终，FDA咨询委员会以7比4的投票结果认为，现有数据不足以证明该药物在1型糖尿病患者中具有良好的获益风险比，拒绝了该适应症的获批。 这一案例提醒我们，在糖尿病药物开发过程中，除了关注降糖疗效，低血糖安全性同样至关重要。同时对于安全性的评估，也需要衡量很多因素，以糖尿病为例，目前市面上的胰岛素药物选择已经相当丰富，患者和医生有多种成熟方案可供使用。因此，对于这类药物而言，要想在拥挤的治疗赛道中获得批准，必须具备足够明确的临床获益，且其风险不能显著高于现有产品。 这与那些缺乏有效治疗手段的疾病领域形成了鲜明对比。例如，全球首款用于阿尔茨海默病的治疗药物，即便存在淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）等风险，但由于患者几乎没有其他选择，监管机构仍可能基于获益大于风险的考量予以批准【可参考《阿尔兹海默症创新药（三）——Aducanumab单抗III期研究结果》第4章节 结果讨论内容】。可见，同一风险在不同治疗背景下的“可接受度”截然不同，这也是新药研发与审评中必须审慎权衡的现实逻辑。 Teizeld：1型糖尿病治疗的“范式转变” 如果说Kyinsu代表了2型糖尿病治疗的"优化升级"，那么Teizeld则代表了治疗范式的根本转变。 提到糖尿病，很多人的第一反应往往是和肥胖、饮食、年龄相关性较强的2型糖尿病。但还有一种糖尿病，是由遗传因素导致免疫系统错误地将自身生产胰岛素的胰岛β细胞当作敌人疯狂攻击，直至彻底摧毁，这就是1型糖尿病（T1DM）。由于其病因是自身免疫系统的异常，1型糖尿病患者从确诊那一刻起，就失去了自主调节血糖的能力，必须终身依赖外源性胰岛素注射来维持生命。 与2型糖尿病不同，1型糖尿病的发病高峰在10-14岁，但成年人占比亦不低。1型糖尿病约占儿童期各型糖尿病总数的90%，是危害儿童健康的重大儿科内分泌疾病。我国近年发病率为2/10万~5/10万，<5岁儿童发病率年平均增速达5%~34%。 目前我国儿童期1型糖尿病长期血糖控制、预后资料相对缺乏，2006年多中心研究提示患儿平均糖化血红蛋白（HbA1c）为9.5%，中国单中心HbA1c达标率仅为15%，远低于美国和德国等欧洲国家的44%~59%。 儿童期1型糖尿病发病越早，慢性并发症导致的死亡风险就越大，即使在西方发达国家，1型糖尿病患儿的平均预期寿命也要减少12年。由于目前对于疾病的认知和教育仍不够充分，疾病的急性并发症比例高，调查人群诊断后半年内糖尿病酮症酸中毒发病率高达40.1%。因此，对于青少年、儿童而言，从小就要坚持监测血糖、注射胰岛素、严格控糖，这也会给患者造成非常大的心理压力。 根据《中国糖尿病防治指南2024》，1型糖尿病疾病进展可分为3期： 1期（免疫紊乱期）：存在≥2种胰岛自身抗体，血糖正常； 2期（血糖异常期）：存在≥2种胰岛自身抗体，出现了糖代谢异常； 3期（临床症状期）：这一阶段患者已经达到糖尿病的诊断标准。 图 12 摘自《中国糖尿病防治指南2024》 在过去的一百多年里，面对1型糖尿病，医生能做的只有一件事——补充胰岛素。然而胰岛素治疗虽然能救命，但它无法阻止免疫系统对胰岛细胞的持续攻击，也无法逆转已受损的胰岛功能。 Teizeld（通用名：Teplizumab，替利珠单抗）是赛诺菲研发的一款CD3靶向单克隆抗体。它的作用机制是通过精准调节免疫系统，暂时抑制攻击胰岛β细胞的T细胞功能，诱导对机体胰腺β细胞的免疫耐受，从而保护残存的胰岛功能。它不是胰岛素，而是一种疾病调节疗法，标志着治疗思路从“替代”向“免疫调节”的根本性进化。 该药物去年分别获得了美国FDA、EMA和中国NMPA批准，用于延缓成人和8岁及以上儿童1型糖尿病患者从2期进展为3期。这是自1921年胰岛素发明以来，针对1型糖尿病的首个疾病改变疗法，也标志着对1型糖尿病的治疗思路从"替代"向"免疫调节"的历史性进化。 血液学领域——Wayrilz 2025年，EMA在血液学领域批准了一款具有里程碑意义的创新药物——Wayrilz（通用名：Rilzabrutinib）。 图 13 EMA 2025血液学疾病 这是全球首款获批用于免疫性血小板减少症（Immune Thrombocytopenia，ITP）的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，为经治难治性ITP患者提供了全新的疾病改变治疗选择。 免疫性血小板减少症（ITP）是获得性自身免疫性血液疾病，其核心病理机制是免疫系统错误攻击并破坏血小板，导致患者体内血小板计数显著降低（＜100×10⁹/L），进而使患者出血风险大幅升高。 根据国内部分地区流行病学调查数据推测，我国ITP年发病率为（3～7）/万。60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性的发病率略高于同年龄组男性。 该疾病患者临床表现差异较大，轻者可为无症状的血小板减少或皮肤黏膜出血，瘀斑、鼻衄、牙龈出血等，重者可出现严重内脏出血甚至致命的颅内出血。同时，患者因血小板减少会常感到疲劳、焦虑、活动受限，还需承受长期治疗带来的心理和经济负担。 ITP的传统一线治疗以糖皮质激素（如泼尼松或大剂量地塞米松）为主，可快速降低血小板破坏速率，帮助控制急性出血风险。然而，多数患者在停用激素后几个月内会复发，且长期使用激素还伴随着高血糖、骨质疏松、感染等全身性副作用。 对于一线治疗无效或复发的患者，临床指南推荐使用促进血小板生成药物（包括重组人血小板生成素（rhTPO）以及血小板生成素受体激动剂类药物如海曲泊帕、艾曲泊帕、罗普司亭N01/罗普司亭、阿伐曲泊帕等）、利妥昔单抗等进行治疗。然而ITP长期管理难点的核心在于，传统疗法多聚焦于提升血小板计数这一“下游指标”，却未能从免疫失调的“上游病因”入手阻断疾病进程。 Wayrilz是一种口服、可逆、高选择性BTK抑制剂，也是全球首个获批用于ITP的BTK抑制剂。BTK是一种在B细胞、巨噬细胞、肥大细胞等先天性和适应性免疫细胞中广泛表达的关键酶，在多种免疫介导的炎症通路中发挥核心作用。目前全球范围内已经有多款BTK抑制剂用于B细胞淋巴瘤的治疗，同时也有很多产品已针对自身免疫性疾病开始临床适应症的开发。 Wayrilz在ITP这一适应症中具有双重免疫调节特性。一方面其可以抑制B细胞活化，减少自身抗血小板抗体的产生，从源头降低免疫攻击；另一方面药物可以阻断Fcγ受体（FcγR）信号，抑制巨噬细胞对血小板的吞噬破坏，保护血小板免受清除。 该药物在去年已经获得了FDA和EMA的批准，中国也已经获得了上市申请受理。 尽管目前产品在国内仍处于上市受理阶段，但在2025年发布的《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）》中，已经将该药物列入了疾病治疗方案。也希望Wayrilz的落地，可以改善目前ITP患者的治疗困境，为广大患者带来疾病缓解与长期稳定的可能。 图 14《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）》 那么本期的内容就到这里啦，感谢大家的耐心等待与支持，我们下期再见。 图片转自Pixabay