Rilzabrutinib

FDA批准的小分子蛋白激酶抑制剂特性：2026年更新 引言 引言 蛋白激酶作为21世纪最重要的药物靶点之一，在肿瘤、炎症、自身免疫、心血管和神经系统疾病等多种病理过程中发挥着关键作用。由于基因突变、易位和过表达等原因导致的蛋白激酶活性失调，构成了这些疾病发病机制的核心环节。据估算，目前美国及全球范围内约有四分之一到三分之一的药物研发项目针对这类酶。截至2026年1月，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准94种小分子治疗性蛋白激酶抑制剂，其中仅2025年就有10种新药获批。这些药物中，48种靶向受体蛋白酪氨酸激酶，26种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，14种抑制蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，另有6种作用于双特异性蛋白激酶(MEK1/2)。值得注意的是，约80种药物用于治疗实体瘤和非实体瘤，其余则用于炎症性疾病和其他非肿瘤适应症。更令人瞩目的是，约有24种药物可用于治疗多种不同疾病，显示出这些靶向药物的广泛治疗潜力。 图1.(A)受体和非受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶拮抗剂以及双特异性蛋白激酶阻断剂的获批年份。(B)靶向肿瘤性疾病、非肿瘤性疾病以及同时靶向这两类疾病的蛋白激酶抑制剂。(C)符合与不符合Lipinski五规则(Ro5)的蛋白激酶拮抗剂。MW，分子量；AlogP，基于原子的分配系数对数(违规值)；HA，氢键受体；HD，氢键供体。 蛋白激酶超家族由518个成员组成，其中包括478种典型激酶和40种非典型激酶。典型蛋白激酶催化以下反应：将ATP的γ-磷酸基团转移至蛋白质底物的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。这一超家族包含385种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、90种蛋白酪氨酸激酶(分为58种受体型和32种非受体型)以及43种蛋白酪氨酸激酶样酶。特别值得注意的是，约有244种蛋白激酶基因与肿瘤扩增子及其他疾病基因座相关，这进一步证实了蛋白激酶作为治疗靶点的重要性。在94种已批准药物中，除delgocitinib(乳膏剂)、netarsudil(滴眼液)以及替西罗莫司和曲拉西利(静脉给药)外，其余90种均具有口服生物利用度。其中约45种药物至少违反了一项Lipinski五规则，显示出这些药物在物理化学性质上的特殊性。 蛋白激酶的催化结构域由两个叶状结构组成：较小的N端叶和较大的C端叶。N端叶包含一个五股反向平行β折叠片(β1-β5)，其中连接β1和β2链的富含甘氨酸的环(GRL)对于ATP结合至关重要。C端叶主要由α螺旋构成，包含催化环(CL)和激活片段(AS)。活性蛋白激酶具有特定的结构特征，包括β3链赖氨酸与αC螺旋谷氨酸之间的静电键(称为αC-in构象)，以及激活片段的DFG-Din构象(天冬氨酸指向ATP结合位点)。这些结构特征构成了蛋白激酶的疏水骨架，包括由4个氨基酸组成的调节性脊柱(R-spine)和由8个氨基酸加上ATP腺嘌呤组成的催化性脊柱(C-spine)。这些结构元件对于维持激酶活性至关重要，也是小分子抑制剂设计的重要靶点。 在众多信号转导通路中，Ras-Raf-MEK-ERK(MAP激酶)信号级联和JAK-STAT通路尤为重要。MAP激酶通路将细胞外生长因子、细胞因子和趋化因子的信号传递至细胞内，通过激活Ras蛋白(包括KRAS、HRAS和NRAS)进而激活Raf激酶(A-Raf、B-Raf、C-Raf)，后者磷酸化并激活MEK1/2，最终激活ERK1/2。这一三级激酶级联反应调控着细胞生长、代谢、分裂和迁移等多种生物学过程。相比之下，JAK-STAT通路则负责将细胞外信号传递至细胞核，调控数百个蛋白编码基因的表达。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，它们与细胞因子受体的胞内近膜区相互作用，通过磷酸化STAT蛋白(共7种，包括STAT1至STAT6以及STAT5A和STAT5B)形成二聚体并转入细胞核，从而激活靶基因转录。 根据抑制剂与蛋白激酶结合位点的不同，可将小分子蛋白激酶抑制剂分为7个主要类别，包括可逆性抑制剂(I型、I1/2型、II型、III型、IV型和V型)和靶向共价抑制剂(VI型)。I型抑制剂与ATP结合位点的前部口袋相互作用；I1/2型抑制剂既与前部口袋结合又延伸至门控残基后的后部口袋；II型抑制剂结合DFG-Dout构象的激酶；III型和IV型为变构抑制剂，分别结合于ATP位点邻近区域和远离ATP位点的位点；V型为双底物抑制剂；VI型则通过共价键与靶点结合。其中，15种已批准的抑制剂形成共价键，被归类为靶向共价抑制剂(TCI)，包括针对BTK的伊布替尼、acalabrutinib、remibrutinib和rilzabrutinib，针对EGFR的阿法替尼、达可替尼、兰泽替尼、莫博赛替尼、奥希替尼和舒沃替尼，针对HER2的奈拉替尼和宗艾替尼，针对JAK3的ritlecitinib，以及针对FGFR2的futibatinib。 2025年获批的10种新药代表了蛋白激酶抑制剂领域的最新进展。Avutometinib和defactinib联合获批用于治疗低级别浆液性卵巢癌。低级别浆液性卵巢癌约占上皮性卵巢癌的10%，多见于年轻患者，常伴有BRAF、KRAS或NRAS突变，对铂类化疗反应较差但对激素治疗和MEK1/2阻断敏感。Avutometinib是一种口服生物利用的Raf/MEK双重抑制剂(Raf-MEKclamp)，它直接结合MEK1/2并产生一种构象，使MEK1/2能够与Raf结合但无法被磷酸化和释放，从而形成稳定的Raf-MEK复合物，阻断下游ERK信号。Defactinib则是一种选择性FAK(黏着斑激酶)抑制剂，可抑制平行通路信号传导，克服MEK1/2抑制剂的耐药性。临床试验显示，联合用药的总体缓解率为28%，显著高于单药治疗的7%。 Delgocitinib是一种含吡咯并嘧啶结构的Janus激酶抑制剂，以乳膏剂型获批用于治疗中重度慢性手部湿疹。慢性手部湿疹影响约9%的人群，女性发病率是男性的2倍。传统治疗包括外用糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂，但长期使用可能导致皮肤萎缩和毛细血管扩张。Delgocitinib作为泛JAK家族抑制剂，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的IC50值分别为2.8、2.6、13和58纳摩尔，通过阻断JAK-STAT信号通路发挥抗炎作用。该药不会引起皮肤萎缩，且局部刺激反应罕见且轻微。X射线晶体结构显示，该药与JAK3的铰链区第1和第3个残基以及富含甘氨酸的环形成氢键，占据前部口袋和FP-I/II区，属于I1/2型抑制剂。 Rilzabrutinib是一种含吡唑并嘧啶结构的BTK抑制剂，获批用于治疗慢性免疫性血小板减少症。该病是一种获得性自身免疫疾病，特征为血小板计数降低，由免疫介导的血小板破坏加速和巨核细胞生成减少所致，年发病率约为每10万人10至12例。Rilzabrutinib是一种可逆性共价选择性BTK抑制剂，作用于B淋巴细胞和髓样细胞，通过减少B细胞受体和Fc受体信号传导，降低自身抗体合成并减少巨核细胞介导的血小板吞噬。该药口服生物利用度高，半衰期较短，需每日两次给药。X射线晶体结构显示，该药与BTK的门控残基T474、铰链区第1和第3个残基以及C481形成氢键和共价键，属于VI型抑制剂。 Remibrutinib是一种含嘧啶-苯甲酰胺结构的BTK抑制剂，获批用于治疗慢性自发性荨麻疹。该病是一种炎症性皮肤病，表现为瘙痒性风团、荨麻疹或局灶性水肿，持续超过6周，影响全球0.5%至1.0%的人口，多见于30至50岁女性。第二代H1抗组胺药为一线治疗，奥马珠单抗为二线治疗，但许多患者对这些治疗反应不佳。Remibrutinib对BTK的IC50为1.3纳摩尔，对TEC和BMX具有极弱活性，对其他激酶无活性，具有更高的特异性和更低的副作用。该药与BTK铰链区第3个残基和C481形成共价键，属于VI型不可逆共价抑制剂，临床起效迅速，最早可在1周内观察到改善。 Taletrectinib是一种含咪唑并吡嗪结构的ROS1抑制剂，获批用于治疗ROS1重排阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。ROS1基因融合是非小细胞肺癌的致癌驱动因素，发生率约为0.9%至2.6%，患者多为年轻女性、从不吸烟者，诊断时约三分之一伴有脑转移。第一代ROS1抑制剂治疗后常因脱靶通路激活、获得性耐药突变(如G2032R)或脑转移而进展。Taletrectinib作为新一代ROS1抑制剂，具有口服生物利用度和中枢神经系统穿透能力，在初治患者中总体缓解率达88.8%，中位缓解持续时间为44.2个月，中位无进展生存期为45.6个月；在经治患者中总体缓解率为55.8%，中位无进展生存期为9.7个月。 Vimseltinib是一种含甲基吡唑-吡啶结构的CSF1R抑制剂，获批用于治疗有症状的腱鞘巨细胞瘤。该病是一种局部侵袭性肿瘤，源于CSF1基因失调和CSF1配体过表达，多见于35至50岁女性，分为局限型和弥漫型。标准治疗为手术切除，但弥漫型复发率高达50%。Vimseltinib通过阻断CSF1R抑制肿瘤生长。在MOTION临床试验中，83例患者中有4例(5%)实现完全缓解，客观缓解率为40%，85%的缓解者持续缓解时间超过6个月，58%超过9个月。 舒沃替尼是一种针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂，获批用于治疗相关非小细胞肺癌。EGFR外显子20插入突变占EGFR突变非小细胞肺癌的4%至12%，对现有EGFR抑制剂敏感性低。舒沃替尼作为靶向共价抑制剂，可与突变EGFR形成共价键，阻断其激酶活性。 宗艾替尼是一种HER2抑制剂，获批用于治疗HER2突变阳性的非小细胞肺癌。HER2突变可见于约2%至4%的非小细胞肺癌患者，多为从不吸烟的腺癌患者。宗艾替尼作为不可逆共价抑制剂，可有效抑制HER2激酶活性。 Mirdametinib是一种MEK1/2抑制剂，获批用于治疗1型神经纤维瘤病。该病是一种常染色体显性遗传病，由NF1基因突变导致神经纤维瘤蛋白功能丧失，Ras活性增加，进而激活MEK1/2和ERK1/2。Mirdametinib通过抑制MEK1/2阻断这一信号通路，用于治疗无法手术的丛状神经纤维瘤。 这94种已批准的蛋白激酶抑制剂在物理化学性质上表现出显著多样性。它们的分子量范围较广，氢键供体和受体数量各异，配体效率和疏水效率指标反映了其结合能力和选择性。极性表面积影响药物的血脑屏障穿透能力和口服生物利用度，而溶解度则影响药物的吸收和制剂开发。这些参数对于理解药物的药代动力学特性和优化给药方案具有重要意义。 综上所述，FDA已批准的94种小分子蛋白激酶抑制剂代表了现代药物研发的重要成就。这些药物针对约24种不同的野生型和突变型蛋白激酶，用于治疗从恶性肿瘤到炎症性疾病的多种适应症。2025年获批的10种新药进一步扩展了治疗选择，特别是在低级别浆液性卵巢癌、慢性手部湿疹、慢性免疫性血小板减少症、慢性自发性荨麻疹、ROS1阳性肺癌、腱鞘巨细胞瘤、1型神经纤维瘤病以及EGFR和HER2突变肺癌等领域。随着对蛋白激酶结构和功能认识的不断深入，以及结构导向药物设计技术的进步，未来将有更多针对未满足医疗需求的新型蛋白激酶抑制剂问世，为患者提供更精准、更有效的治疗选择。 参考文献： Roskoski R Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: a 2026 update. Pharmacol Res. 2026 Jan 24:108107. doi: 10.1016/j.phrs.2026.108107. Epub ahead of print. PMID: 41587611. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。