Rilzabrutinib

关注并星标CPHI制药在线 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的崛起，正在重塑血液肿瘤与自身免疫性疾病的治疗格局。2025年8月29日，美国 FDA 批准赛诺菲（Sanofi）的 Rilzabrutinib 用于治疗成人持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP），成为首个获批用于该适应症的 BTK 抑制剂；而此前礼来（Lilly）的Pirtobrutinib作为首个非共价 BTK 抑制剂获批，为对传统共价抑制剂耐药的套细胞淋巴瘤（MCL）患者带来新希望。这两大里程碑事件标志着 BTK抑制剂从 B 细胞恶性肿瘤的精准靶向治疗，正式迈向自身免疫性疾病的广泛临床应用，开启了一靶多治的治疗新纪元。 图1：BTK 作为 B 细胞受体信号通路的核心分子通路 BTK 作为 B 细胞受体信号通路的核心分子，其异常激活与 B 细胞淋巴瘤、ITP 等多种疾病的发病机制密切相关。早期共价 BTK 抑制剂如伊布替尼通过不可逆结合 BTK 的半胱氨酸 481 残基发挥作用，但长期使用易引发 C481 突变导致的耐药问题。新一代药物通过技术革新突破了这一局限：Rilzabrutinib 采用赛诺菲独创的 TAILORED COVALENCY® 技术，实现对 BTK 的可逆性选择性抑制，既能减少致病性自身抗体生成，又能抑制巨噬细胞介导的血小板破坏，在 ITP 患者中实现 23% 的持久应答率；Pirtobrutinib 则以非共价结合方式规避突变位点，为既往接受共价抑制剂治疗失败的患者提供了新选择。  从血液肿瘤到自身免疫病，BTK 抑制剂的发展轨迹清晰展现了临床进化逻辑：从第一代药物解决可治性问题，到第二代药物攻克耐药性挑战，再到如今通过机制创新拓展适应症。随着Rilzabrutinib 在 ITP 领域的获批及奥布替尼等药物在系统性红斑狼疮（SLE）等领域的积极进展，BTK 抑制剂正从单一肿瘤治疗向多疾病领域的基石药物演进。  PART.1 自免领域艰难突破 事实上，BTK 抑制剂在血液肿瘤领域的高光早已深入人心 —— 第一代药物伊布替尼上市初期，就凭借对套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）的显著疗效改写临床指南：治疗复发/难治性 MCL 时，客观缓解率（ORR）达 68%，中位无进展生存期（PFS）突破 14 个月；针对 CLL 患者，更是将中位生存期从传统化疗的 5 年左右延长至 8 年以上。这种精准打击的成功，让 BTK 成为血液肿瘤领域最炙手可热的靶点之一，也让制药企业看到了其在自免领域的潜力。毕竟 BTK 异常激活不仅会导致 B 细胞恶性增殖，还会促使其分泌大量自身抗体，这正是红斑狼疮、类风湿关节炎等自免病的核心病理环节。 但自免领域的探索，却远没有血液肿瘤那般顺风顺水，反而布满了试错失败的痕迹。早在2018 年，阿卡替尼（第二代 BTK 抑制剂）就被尝试用于类风湿关节炎（RA）治疗，结果 Ⅱ 期试验显示，尽管药物能降低患者体内的抗环瓜氨酸肽抗体（抗 CCP）水平，但在改善关节肿胀、疼痛等核心症状上，与安慰剂无显著差异，最终不得不终止该适应症研发。 最典型的挫折莫过于 evobrutinib 在多发性硬化症（MS）领域的探索：这款曾被寄予厚望的 BTK 抑制剂，在针对复发型 MS 的 Ⅲ 期试验中，尽管能减少脑部新病灶数量，但在年复发率降低这一核心临床终点上，未能击败现有药物特立氟胺，甚至因部分患者出现视力模糊、肝酶升高的副作用，导致试验提前终止。更值得关注的是，即使是已获批 ITP 的 rilzabrutinib，其在天疱疮（一种自身免疫性大疱病）的 Ⅱ 期试验中，也出现了应答率不及预期的问题 —— 仅 35% 的患者达到完全缓解，远低于临床预期的 50% 以上，后续 Ⅲ 期试验不得不调整给药方案。  这些挫折并非偶然，而是自免病与血液肿瘤病理机制差异的必然结果：在血液肿瘤中，B 细胞是唯一的致病核心，抑制 BTK 就能直接阻断肿瘤细胞增殖；但自免病是多细胞、多通路共同作用的结果 —— 除了 B 细胞，T 细胞、巨噬细胞、树突状细胞均参与其中，BTK 只是免疫网络中的一环。比如类风湿关节炎中，T 细胞分泌的细胞因子（如 TNF-α、IL-6）对关节损伤的作用，甚至比 B 细胞抗体更关键，单纯抑制 BTK 自然效果有限；再加上自免病患者需长期用药，BTK 抑制剂可能带来的免疫抑制过度（如感染风险升高）、脱靶效应（如影响血小板功能）等问题，也比短期治疗的血液肿瘤更难容忍。  即便如此众多药企却并未放弃——彼时赛诺菲仍在推进 rilzabrutinib 在干燥综合征的临床试验，阿斯利康则尝试将 BTK 抑制剂与 IL-6 受体拮抗剂联合使用，希望通过双靶点策略弥补单一抑制的不足。只是这场从血液肿瘤到自免领域的跨界，显然比想象中更漫长、更艰难。  PART.2 胜利者的下一站 当多数药企在自免领域的 BTK 抑制剂研发中折戟时，赛诺菲凭借 Rilzabrutinib 的突破，成为首个在该领域站稳脚跟的胜利者。而这款药物的成功，并非单纯的运气，而是精准瞄准自免病痛点的药物设计与临床策略共同作用的结果。  Rilzabrutinib的核心突破，始于对 ITP 治疗痛点的精准破解。作为首个获批治疗成人慢性/持续性 ITP 的 BTK 抑制剂，它的成功并非仅靠首个的标签，而是实打实的临床价值：在关键Ⅲ期LUNA 3试验中，入组患者均为经过至少 2 种传统治疗（如激素、免疫球蛋白）失败的重度预处理人群，其中 40% 还接受过脾切除手术——这类患者此前几乎无有效治疗方案。但 Rilzabrutinib 仍实现了 23% 的持久应答率（血小板计数≥100×10⁹/L 且持续≥6 个月），更重要的是，其可逆共价结合技术彻底规避了第一代 BTK 抑制剂的安全性短板：试验中未出现伊布替尼常见的房性心律失常，也未观察到血小板功能受抑制的迹象，甚至对合并心血管疾病的高龄患者，仍能保持良好的耐受性。 图2： Rilzabrutinib 临床推进情况（来自赛诺菲官网数据） 拿下 ITP 后，赛诺菲并未停下脚步，而是迅速将 Rilzabrutinib 推向更广阔的自免战场，其布局逻辑清晰指向BTK 异常相关的多种自免病。目前，赛诺菲还在临床中探索 Rilzabrutinib 治疗自身免疫性溶血性贫血、特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、局灶节段性肾小球硬化症、格雷夫斯病等适应症的效果。更具战略意义的是，赛诺菲正探索 Rilzabrutinib 的联合治疗潜力，以应对自免病多通路致病的核心难点。对赛诺菲而言，Rilzabrutinib的突破只是下一站的起点。这款药物不仅帮其在自免领域打开缺口，更构建了一套从靶点机制研究到临床痛点匹配的研发逻辑，或许会成为未来自免领域 BTK 抑制剂竞争的核心护城河。 在拓展BTK药物自免适应症的征程上，赛诺菲还有另一手准备，瞄准多发性硬化症（MS）的Tolebrutinib计划在今年申报上市。Tolebrutinib的独特之处在于其良好的血脑屏障穿透能力，能够直接作用于中枢神经系统内的小胶质细胞和B细胞，从而抑制神经炎症和脱髓鞘过程，这使得其具备治疗MS的潜力。不过，临床数据显示Tolebrutinib似乎仅对非复发性MS有效。III期HERCULES研究结果表明，非复发性继发进展型MS（SPMS）患者接受治疗后，残疾进展延缓了31%。而在针对复发性MS的两项III期研究（GEMINI 1和GEMINI 2）中，Tolebrutinib并未展现出显著的年复发率降低效果。 赛诺菲有望成为首家在自免领域拥有两款获批 BTK 抑制剂的公司。赛诺菲预测 Rilzabrutinib 和 Tolebrutinib 各自的年销售额均有望达到 20 亿欧元-50 亿欧元区间，成为推动公司未来业绩增长的潜在重磅炸弹。  PART.3 全球竞速赛 在自免领域，除了率先突破的赛诺菲，诺华也是抢滩布局的众多MNC之一。该公司的瑞米布替尼（Remibrutinib）作为一款靶向 BTK 的第二代共价抑制剂，凭借更优的分子设计，在竞争中展现出明显优势 —— 它对 BTK 的靶向选择性比第一代药物更高，能减少对其他激酶的脱靶影响，这对需要长期用药的自免病患者而言，意味着更低的副作用风险。 图3：诺华免疫产品管线（来自诺华官网数据） 2025 年，瑞米布替尼的申报进程按下加速键：2 月先在中国递交上市申请，3 月便同步登陆美国市场，首发适应症精准锁定慢性自发性荨麻疹（CSU）。由于 CSU 患者中约 30% 属于抗组胺药无效的难治性人群，临床需求迫切，该药在中美两国均被纳入优先审评，有望成为全球首个获批治疗 CSU 的 BTK 抑制剂。除了 CSU，诺华还在同步推进瑞米布替尼在非自发性荨麻疹、多发性硬化、化脓性汗腺炎、重症肌无力等适应症的研发，公司预测其年销售额峰值有望超过 30 亿美元，足见对这款药物的期待。  与此同时，另一巨头礼来也没有缺席这场竞争。其旗下的匹妥布替尼早已在全球范围内获批 2 项血液肿瘤适应症，如今正积极向自免领域延伸，目前已启动针对免疫性血小板减少症（ITP）等多项自免疾病的临床研究，试图将肿瘤领域的 BTK 抑制经验复制到自免治疗中。  从全球格局来看，BTK 抑制剂在自免领域的研发热度正持续攀升。根据现有数据统计，目前全球共有 55 款 BTK 抑制剂在开展自免相关研究，其中超过三分之一来自中国企业。这些中国药企的布局覆盖了多发性硬化（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、ITP 等多个热门适应症，且不少药物已进入 Ⅱ/Ⅲ 期中后线临床阶段，展现出强劲的研发实力。  显然，BTK抑制剂的新一轮全球竞争已正式拉开帷幕，中国力量在其中占据了不可忽视的地位。只是，这些探索者能否带领 BTK 抑制剂复制其在血液瘤领域的辉煌，又能否诞生出下一个像百济神州泽布替尼这样的重磅炸弹，还需要时间和临床数据来给出最终答案。 参考资料： 1. With FDA nod, Sanofi's Wayrilz becomes 1st US BTK drug approved for immune thrombocytopenia； 2. Sanofi's BTK inhibitor readout in chronic hives sets up phase 3 push； 3. Lilly's Jaypirca (pirtobrutinib), the first and only approved non-covalent (reversible) BTK inhibitor, significantly improved progression-free survival in patients with treatment-naïve CLL/SLL； 4. BTK 新战场，擂鼓已响，Insight数据库 END 智药研习社近期直播预告 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote I have decided to stick with love. Hate is too great a burden to bear. — Martin Luther King Jr. FDA新药速递 【25年8月】看点 FDA 于2025年8月批准5款新药，分别为治疗1岁及1岁以上患有弥漫性中线胶质瘤的成人和儿童患者的Modeyso；治疗不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌成人患者的Hernexeos；治疗12岁及以上的成人和儿童患者中的非囊性纤维化支气管扩张症的Brinsupri；适用于预防12岁及以上的成人和儿童患者遗传性血管性水肿发作的Dawnzera；治疗既往治疗反应不充分的持续性或慢性免疫性血小板减少症成人患者的Wayrilz。 01 弥漫性中线胶质瘤重磅新药！ Dordaviprone 获FDA批准！ 02 肺癌精准治疗新突破！ 口服靶向药Hernexeos专克 HER2难治突变。 03 支气管扩张症迎来源头创新疗法！DPP1抑制剂 Brinsupri 重塑抗炎新格局。 04 HAE 预防性治疗进入小核酸时代！ASO药物Dawnzera亮相。 05 双通路抑制显奇效！BTK抑制剂Wayrilz狙击B细胞与巨噬细胞。 细说FDA新药【25年8月】 （ChenFJMU） Modeyso，01 Modeyso（Dordaviprone，多达维普酮），由Jazz Pharmaceuticals（爵士制药公司）研发，于2025年8月26日获FDA批准上市，是一种适用于治疗1岁及1岁以上患有弥漫性中线胶质瘤（携带H3 K27M突变，既往治疗后疾病进展）。 【结构与剂型处方】 Dordaviprone是线粒体酪蛋白水解酶P（ClpP）的蛋白酶激活剂，以盐酸多达酮的形式存在，分子式为C24H26N4O·2HCl，分子量为459.41，是一种易溶于水的白色至类白色固体，1%盐酸多达酮溶液的pH值为3.3。盐酸多达酮的化学全称为7-苄基-4（2-甲基苄基）-1，2，6，7，8，9-六氢咪唑并[1，2-a]吡啶并[3，4-e]嘧啶-5（4H）-酮二盐酸盐，化学结构如下： Modeyso以胶囊的形式提供，为速释口服制剂。每粒Modeyso胶囊含有125 mg Dordaviprone（相当于148.8 mg dordaviprone hydrochloride）。胶囊中的非活性成分包括硬脂酸镁、微晶纤维素和羟基乙酸淀粉钠。胶囊壳由羟丙甲纤维素和二氧化钛组成。 【作用机制】 Dordaviprone是线粒体酪蛋白水解酶P（ClpP）的蛋白酶激活剂，同时还抑制多巴胺D2受体。弥漫性中线胶质瘤携带H3 K27M突变与H3 K27三甲基化的丧失有关。在体外，Dordaviprone激活了整合的应激反应，诱导细胞凋亡，并改变线粒体代谢，导致H3 K27M突变弥漫性胶质瘤模型中组蛋白H3 K27三甲基化的恢复。Dordaviprone在基于细胞的测定和H3 K27M突变型弥漫性胶质瘤的体内模型中表现出抗肿瘤活性。 Dordaviprone 作用机制图 FDA获批治疗脑胶质瘤产品如下： 注：ChenFJMU原创，转载需要标注出处！ 【药效学及药代动力学】     药效学：Dordaviprone安全性和有效性的药效学反应的暴露-效应关系和时间过程尚未完全表征。 心脏电生理：在最大推荐剂量的1.2倍剂量下，估计平均QTcF变化为11.8 ms。        药代动力学： 在患者中以批准的推荐剂量单次给药后预测Dordaviprone的药代动力学，并以平均值（CV%）表示。总全身暴露量（AUC）为23 hr·mcg/mL（48%）在125至625 mg的剂量范围内，Dordaviprone的Cmax和AUC以剂量成比例的方式增加。 吸收：达最大血浆浓度（Tmax）的中位（min，max）时间为1.4 h（0.5，5.6 h）。与高脂餐（800至1000卡路里，50%脂肪）一起给药后，多达酮Cmax降低40%，AUC无变化。  分布：Dordaviprone表观（口服）分布容积为450 L（40%），血浆蛋白结合率为95%-97%，与体外浓度无关。在体外，中位血液-血浆比为0.67。 代谢：Dordaviprone主要由CYP3A4代谢，CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A5的作用较小。  排泄：Dordaviprone的平均终末半衰期为11 h（30%），表观清除率约为27 L/hr（48%）。放射性标记的Dordaviprone单次给药后，70%的剂量在尿液中回收，20%在粪便中回收，尿液或粪便中无明显的原型Dordaviprone。 特殊人群用药： 1、怀孕患者：孕妇使用Dordaviprone可能会对胎儿造成伤害，目前尚无孕妇使用Dordaviprone的数据来告知药物相关风险。 2、哺乳期患者：Dordaviprone对母乳喂养的儿童可能会产生严重的不良反应，建议女性在Dordaviprone治疗期间和最后一次给药后1周内不要母乳喂养。  3、儿童患者：Dordaviprone的安全性和有效性在1岁及以上儿童患者中得到证实，在1岁以下儿科患者中尚未确定。 4、老年患者：Dordaviprone的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。  5、具有生育能力的女性和男性：Dordaviprone治疗可能对女性和男性的生育力产生不利影响。 药物相互作用： 1、强效和中效CYP3A4抑制剂：Dordaviprone是一种CYP3A4底物，强效和中效CYP3A4抑制剂会增加Dordaviprone暴露量，这可能会增加相关不良反应的风险。 2、强效或中效CYP3A4诱导剂：强效和中效CYP3A4诱导剂可降低Dordaviprone暴露量，这可能降低抗肿瘤活性。 3、延长QTc间期的药物：Dordaviprone导致浓度依赖性QTc间期延长，与其他QT延长产品同时使用可能会增加QTc相关心律失常的风险。 【非临床毒理学】 Dordaviprone无致突变性，尚未进行致癌性研究和生育力损伤研究。 【临床研究】 该实验是在美国开展的5项开放标签、非随机临床研究[ONC006(NCT:02525692)、ONC013(NCT:03295396)、ONC014(NCT:03416530)、ONC016(NCT:05392374)、ONC018(NCT:03134131)]，旨在评价Modeyso在成人和儿童胶质瘤患者中的疗效。研究设定了综合疗效人群标准，最终纳入50例符合标准的患者，包括成人和儿童，均为弥漫性中线胶质瘤且携带H3 K27M突变，疾病进展等。患者接受单药Modeyso治疗（部分基于体重给药），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 该临床研究结果如表8所示，单药Modeyso在符合特定标准的弥漫性中线胶质瘤（携带H3 K27M突变）患者中具有一定的治疗效果：基于BICR评估的RANO-HGG标准，客观缓解率（ORR）为20%（95%CI：10，34），其中1例完全缓解，9例部分缓解。基于BICR评估的RANO-LGG标准，ORR同样为20%（95%CI：10，34），包括5例部分缓解和5例轻微缓解。在出现应答的患者中，至应答的中位时间为3.6个月（范围1.6-15.6个月）。 这些结果提示Modeyso对该类进展期高级别胶质瘤患者存在一定的抗肿瘤活性，能够使部分患者的病情得到缓解。 【用药指南】 Hernexeos，02 Hernexeos(zongertinib,宗格替尼)，由勃林格殷格翰公司研发，于2025年8月8日获FDA批准上市。Hernexeos是靶向HER2TKD突变的口服酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗经FDA批准检测确认为携带HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变、且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 【结构与剂型处方】 Hernexeos 是一种黄色至深黄色或橙色的片剂，化学名称为 N-[1-[8-[[3-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基]氨基]吡啶并[5,4-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基]-2-丙烯酰胺。其分子式为C29H29N9O2，分子量为535.6 g/mol。结构式如下: 其剂型为60 mg薄膜包衣片剂，每片含活性成分Zongertinib 60 mg，非活性成分包括胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、甘露醇、微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠， 薄膜包衣由氧化铁黄、甘油单和二辛酸癸 酸酯、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉和二氧化钛组成。 【作用机制】 人表皮生长因子受体2（HER2，也称ERBB2）是一种位于细胞表面的受体酪氨酸激酶，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族的重要成员。在正常生理状 态下，HER2通过与家族其他成员（如HER1、HER3、HER4）形成二聚体后被激活，参与调控细胞生长、增殖、分化和存活等关键信号通路， 对胚胎发育和组织稳态维持至关重要。然而， 当HER2 基因发生突变、扩增或过度表达时， 会导致该受体持续处于异常激活状态，即便在没有配体结合的情况下也能启动下游信号传导（如PI3K/AKT 和RAS/RAF/MEK/ERK 通路），从而驱动细胞不受控制地增殖和肿瘤形成。HER2 异常最常见于乳腺癌、胃癌、结直肠癌等领域，近年来其酪氨酸激酶结构域（TKD）的激活突变也被发现在非小细胞肺癌（NSCLC）中成为重要的驱动因素。 Zongertinib是一种口服的、靶向HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）激活突变的新型小分子抑制剂。它能够高选择性地与HER2受体的激酶结构域发生不可逆的共价结合，从而精准抑制HER2的磷酸化过程，阻断其下游信号通路（如ERK的磷酸化），最终抑制携带此类突变的肺癌细胞的异常增殖和存活。其设计巧妙地避免了对野生型表皮生长因子受体（EGFR）的抑制，这一特性有助于减少因抑制EGFR 而引发的相关毒性，可带来更好的安全性。 【药效学及药代动力学】 药效学：Zongertinib的暴露-效应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。在推荐剂量120mg 提供的平均最大浓度的2.6倍时，未观察到QTc间期平均增加> 20 ms。 药代动力学： 吸收：Zongertinib达到血药浓度达峰时间（Tmax）的中位数（最小值，最大值）约为2小时（最小值，最大值：2、6小时）。Zongertinib口服绝对生物利用度为76%。在高脂餐（约 1000卡路里，约50%脂肪）后单次给予240mg剂量（2 倍于获批推荐剂量）后，未观察到ZongertinibCmax 和AUC的临床显著性差异。 分布：Zongertinib血浆蛋白结合率> 99%。表观（口服）分布容积为118 L （29%）。 消除：Zongertinib的有效半衰期为12 小时（21%），表观（口服）清除率为115 mL/min（31%）。 代谢：健康受试者单次口服放射性标记Zongertinib 60 mg 后，粪便中回收了 约 93%的剂量(31%为原形Zongertinib），尿液中回收了1.3%的剂量(0.2%为原形 Zongertinib）。 特殊人群用药： 1、年龄、性别或种族对 zongertinib 的药代动力学没有显著影响。 2、基于轻度、中度或重度肾功能损害；或轻度、中度或重度肝功能损害观察到的Zongertinib 药代动力学也未发现具有临床意义的差异。 【非临床毒理学】 Zongertinib 无致突变性、无遗传毒性，尚未进行致癌性、生殖毒性研究。 【临床研究】 Hernexeos 在一项单组、开放标签、多中心、多队列临床试验（NCT04886804）  中进行疗效评估。符合入选标准的患者需患有不可切除或转移性非小细胞肺癌且携带HER2（ERBB2）基因突变。脑转移灶稳定的患者亦可入组。研究排除了具  有非感染性间质性肺病/肺炎病史的患者。患者口服 Hernexeos120 mg，每日一次， 直至出现疾病进展或不可接受的毒性反应。主要疗效指标是客观缓解率（ORR） 和缓解持续时间（DOR），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版，由盲法  独立中心审查（BICR）评估。结果如图所示，受试者的 ORP为 75% ，DOR 为1.3-15 个月。 【用药指南】 Brinsupri，03 Brinsupri (brensocatib，布瑞索卡替)，由美国生物制药公司Insmed Incorporated研发，于2025 年8月12日获FDA 批准上市。Brinsupri是一种口服可逆性二肽基肽酶 1（DPP1）抑制剂，适用于治疗12岁及以上的成人和儿童患者中的非囊性纤维化支气管扩张症（NCFB）。 【结构与剂型处方】 Brinsupri 是一种口服薄膜包衣片剂，化学名称为(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[D]恶唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧氮杂环庚烷-2-甲酰胺。其分子式为C23H24N4O4  ·H2O，对应分子量为438.48 g/mol。其结构式如下： Brinsupri原料药为白色至类白色固体粉末。其在pH  1.2时微溶，pH4.5时易溶，pH 6.8时极难溶于水性介质。该物质可溶于乙腈，难溶于乙醇。Brinsupri片剂有10 mg 和25 mg 两种口服规格，含以下非活性成分：磷酸氢钙二水合物、甘油二硬脂酸酯、微晶纤维素、二氧化硅及羧甲基淀粉钠。薄膜包衣含有氧化铁黑/黑色氧化铁、氧化铁黄和氧化铁红(10mg）或氧化铁黑/黑色氧化铁(25mg）、聚乙二醇/PEG、部分水解聚乙烯醇、滑石粉及二氧化钛。 【作用机制】 Brensocatib的作用机制源于其对二肽基肽酶1（DPP1）的特异性抑制。DPP1，也被称为组织蛋白酶 C（CathepsinC），是一种在骨髓髓系细胞前体（如中性粒细胞前体）中高度表达的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。它的核心生理功能是激活多种中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）的前体，包括中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和组织蛋白酶G（CatG）。在中性粒细胞的成熟过程中，DPP1将这些无活性的酶原水解，切除其 N末端的双肽，从而将其转化为具有完全活性的蛋白酶。这些被激活的NSPs随后被包装到中性粒细胞的胞浆颗粒中，在中性粒细胞被招募到炎症部位并激活后，这些蛋白酶会被大量释放，以执行宿主防御功能。 Brensocatib 的作用机制正是通过竞争性、可逆地抑制DPP1的活性来实现的。作为一个小分子抑制剂，Brensocatib能穿透细胞膜，进入骨髓中的中性粒细胞前体细胞，并特异性地结合到DPP1的活性位点上。这种结合阻断了DPP1对其天然底物（即各种NSPs 酶原）的激活过程。其结果是，从中性粒细胞前体分化成熟并进入循环的中性粒细胞，其胞浆颗粒中装载的NSPs（如 NE,PR3）活性显著降低。在非囊性纤维化支气管扩张症（NCFB）等慢性炎症性疾病中，活化的中性粒细胞在气道中聚集并释放大量活性NSPs，这些蛋白酶会降解细胞外基质、破坏上皮屏障、刺激黏液过度分泌并加剧炎症反应，从而导致气道损伤和病情恶化。通过从源头上减少活性NSPs的供给，Brensocatib有效地削弱了中性粒细胞介导的炎症和组织破坏能力，从而达到了控制疾病、减少急性加重和延缓肺功能下降的治疗目的。 【药效学及药代动力学】      药效学：Brensocatib通过抑制DPP1来阻止NSP的活化，从而降低患者的NSP活性。在探索性试验中，Brensocatib与剂量依赖性的NSP活性降低相关，该现象见于 NCFB患者。在成人和青少年NCFB患者中，Brensocatib最大推荐日剂量稳态峰浓度的约2倍浓度下，未观察到具有临床意义的QTc间期延长。 药代动力学： 吸收：尚未在人体中研究Brensocatib的绝对口服生物利用度。根据健康受试者质量平衡研究的数据，人体内Brensocatib的口服吸收率大于80%。单次给予10 mg 或 25 mg Brensocatib 后，达到血药峰浓度的中位时间（最小值，最大值）为 1.0-1.4 小时（0.5,3.0 小时）。 分布：在NCFB 患者中，每日一次给予10 mg 或25 mg Brensocatib 后，稳态分布容积估计值为126至138 L。人血浆中Brensocatib的蛋白结合率为87.2%。 消除：健康受试者单次口服10 mg或25 mg Brensocatib后，消除半衰期为25至39小时，表观口服清除率为6.4 至10.7 L/h。 代谢：健康受试者单次口服给予放射性标记的Brensocatib最高推荐剂量的1.6 倍后，尿液中回收了54.2%的剂量（22.8%为原形Brensocatib），粪便中回收了 28.3%的剂量（2.4%为原形Brensocatib）。 特殊人群用药： 1、年龄、性别或种族对Brensocatib的药代动力学没有显著影响。 2、基于轻度、中度或重度肾功能损害；或轻度、中度或重度肝功能损害观察到的 Brensocatib药代动力学也未发现具有临床意义的差异。 【非临床毒理学】 Brensocatib 无致癌性、无致突变性、无生殖毒性。 【临床研究】 在两项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、多国临床试验（ASPEN[NCT：04594369]和WILLOW[NCT：03218917]）中评估了Brinsupri的疗效。ASPEN（NCT：04594369）是一项为期52周的试验，纳入了1721 例12岁及以上的NCFB患者，这些患者被随机分配至Brinsupri10mg 组（n=583）、Brinsupri25mg 组（n=575）或安慰剂组（n=563），每日一次口服给药。WILLOW（NCT：03218917）是一项为期24周的试验，纳入了256 例NCFB成年患者，这些患者随机分配至Brinsupri10 mg 组（n=82）、Brinsupri 25 mg组（n=87）或安慰剂组（n=87），每日一次口服给药。在ASPEN和WILLOW中，所有成年患者均有胸部CT证实的NCFB病史，并且在过去12个月内筛选前至少有2次记录的肺部加重（PEx）。在ASPEN中，12岁及以上的儿科患者在过去12个月内至少有一次PEx。 ASPEN试验（NCT：04594369）的主要疗效指标是52周治疗期间的PEx年发生率。研究显示，接受Brinsupri10 mg或25 mg治疗的NCFB患者，在52 周内平均PEx发生率较安慰剂组显著降低（见下图）。 下表详细列出了PEx年化发生率数据，以及ASPEN研究中的关键指标：首次PEx 发生时间、52周治疗期间无急性加重患者比例、重度PEx年化发生率，以及支气管扩张剂使用后FEV1较基线值的变化。 WILLOW 试验（NCT：03218917）的主要疗效指标是 24 周治疗期间至首次 PEx 的时间。与安慰剂相比， Brinsupri 10 mg 和 25 mg 组患者至首次 PEx 的时间 更长（Brinsupri  10 mg 和 25 mg 与安慰剂的风险比；分别为 0.58 和 0.62；95% CI：分别为 0.35-0.95 和 0.38-0.99）。 【用药指南】 编辑：魏欣怡&吴哲磊 排版：周纯情 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）