Avitinib Maleate

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、五问共价药物，十大共价药物里程碑 2、共价药物进入核药战场 3、DerekLowe观点|关于共价药物反应性的思考 4、靶向药物发展中的共价药物，回首来时路中的优与劣 一、五问共价药物，十大共价药物里程碑 （原创 杨翼 同写意Biotech） 制药离不开化学，而化学从本质上说就是破坏原有的化学键并产新的化学键的过程。尽管绝大多数的药物的药理学是通过药物与靶标之间的非共价键作用来实现的，但药物共价结合受体的现象从药物出现的时代就已经存在了。比如抗炎神药阿司匹林和抗生素青霉素 V，它们都是通过与其生物靶标形成共价键而实现药效的。 尽管药物开发商习惯性地通常避免开发此类共价药物，担心分子会与非目标蛋白结合或引发免疫反应，但共价药物的不断涌现，尤其是对于那些顽固的，所谓“不可成药”（undruggable）受体的有效抑制，使得共价药物的优势更辩证地被人们评估。 几种共价抗癌药物最近的成功表明，人们对于共价药物的原生恐惧，可能被自己对于药物开发未知领域的探索精神的缺乏所夸大了。尤其是抗SARS-CoV-19药物Paxlovid的火线驰援，再次刷新了人们对于共价药物在药物开发领域作用的认识。Paxlovid中起到药效作用的活性成分Nirmatrelvir正是一款共价药物，其活性亲电弹头基团为氰基。 1 关于共价药物的5大问题 1 必须总是半胱氨酸吗？  很多共价药物瞄准的靶标基团，都是半胱氨酸。去质子的半胱氨酸侧链的巯基负离子，相对于受体上的其它亲核基团，例如氨基、羟基和咪唑基，具有更强的亲核性，因此攻击半胱氨酸就理所当然地成为了很多共价药物开发的指导方向。从统计数据中可以看出，绝大多数在研和已经批准的共价药物，其核心的亲电弹头都是丙烯酰胺类的官能团，通过它们与半胱氨酸侧链巯基之间的迈克尔加成反应，实现共价药物共价结合靶标的目的。 但是“咬定半胱氨酸不放松”的做法，无疑会极大地限制共价药物的开发思路，因为半胱氨酸相对于赖氨酸和丝氨酸来说，在受体蛋白中的丰度是较低的。因此拓展思路，开发靶向半胱氨酸之外的其它亲核性基团，对于冲破樊笼，最大化地实现共价药物的研发意义重大。 2 必须总是肿瘤药物吗？  共价药物的开发，大多数针对肿瘤药物，似乎在这种危局面前，才更能凸显其“沧海横流，方显英雄本色“的气质，或许这也能更好地平衡共价药物潜在的风险性。但历史上最初的共价药物，例如阿司匹林，针对的却并不是肿瘤学，尽管阿司匹林的共价性开发可能不是刻意而为的。人们或许会问，共价药物在肿瘤学之外有用吗？ 不可否认，第一批靶向共价抑制剂（定向地设计为共价性的药物）针对的都是癌症，而不是像阿司匹林和青霉素这样偶然发现的药物。因为当事关生死时，毒性风险被认为更容易接受。肿瘤共价药物已被证明具有良好的耐受性，并且没有引发广泛的毒性，为研究人员和公司提供了扩展到其他领域的余地。 站在肿瘤学共价药物研究的肩膀上，在对共价药物的毒理学和药理学研究的拓展之后，人们有理由将共价药物的适用范围进一步扩展。炎症性疾病已成为新型共价药物的丰富靶点。抗微生物方面的共价药物开发也取得了丰硕的成果，例如抗HIV的药物，以及Paxlovid中的Nirmatrelvir。 3 共价药物可以靶向多少不可成药的蛋白？  不可成药的受体蛋白，是共价药物最容易展示身手的领域。由于缺乏有效的结合口袋，这些受体蛋白在传统的非共价药物面前颇有些有恃无恐的猖狂。在人类蛋白质组的大约2万种蛋白质中，只有大约3千种被认为可以用常规药物治疗，而实际上只有700种具有靶向它们的药物。 与蛋白质的非功能部分结合以引起蛋白质的构象变化，或者充当类似于锚的作用，以允许在其他地方相互作用的药物实现功能，这种非直接起效的共价药物也可以显著地扩大药物靶标的数量。从这些数据来看，对整个蛋白质组进行药物治疗的努力效果，可能在很大程度上依赖于共价药物的突破。 4 共价药物的毒性风险是否可控？  中国的古典哲学强调平衡，奉行“执两用中“的中庸之道。过弱的成分需要避免，因为”潜龙勿用”，过强的势力同样需要高度警惕，因为“亢龙有悔”。在开发药物上，人们同样多多少少有如此的顾虑，担心共价药物过于激进的作用机制会造成选择性的低下，引发脱靶效应，从而造成药物安全和毒性的问题。 人们的这个担忧并非杞人忧天，开发共价药物的最大障碍一直是脱靶效应，以及其触发的免疫反应和毒性风险。稳定蛋白质-药物复合物，是科学家用来降低副作用风险并使共价药物更具特异性的几种技术之一。在某些领域，人们对于共价药物的潜在毒性的担忧可能被夸大了，例如在激酶抑制剂中，共价药物比常规的可逆药物可能具有更低的肝毒性。 5 生物制剂可否分一杯羹？  从目前的情况来看，共价药物只是小分子（包括多肽）药物领域独善其身的专美。生物药物可以利用共价键吗？ 迄今为止，小分子药物主导了共价药物的开发。蛋白质和其他生物制剂通常无法与其靶标形成共价键，但结合合成氨基酸等技术可以赋予它们这种能力。如果抗体能够与小分子偶联成ADC的话，是否可以通过偶联具有亲电弹头的小分子，实现共价大分子药物的理念？ 2 共价药物的专利申请 与很多领域一样，中国与美国在专利方面也是共价药物的两大龙头，中国于2016年在共价药物专利方面已经超过了美国 （图1）。 图1. 共价药物专利获得数量的年份趋势图。（图片来源: ACS） 美国共价药物专利2016年的下降趋势，在其前10的专利申请机构中却并非如此，这反应了前10大研发机构并没有将他们对于共价药物的兴趣转移。产生变化的是那些可能“打一枪换一个地方”的参与者。美国龙头机构的实力才是他们的可怕之处。事实上，2000至2021年间共价药物的六大专利申请机构中，有四家来自于美国：Araxes Pharma（31），Schering Corp.（20），Dana-Farber Cancer Institute（15），Shanghai Institute of Material Medica（15），Avila Therapeutics（14），Pharmacyclics（14）。 尽管开发者一直在努力将共价药物的应用领域扩展到肿瘤学以外，但它的专利授予的重点方向仍然是癌症（表1）。 表1. 2007-2021年共价药物专利申请分布。（表格来源：ACS） 3 共价药物里程碑 1 Asprin (阿司匹林，1899年)  阿司匹林是一种水杨酸（乙酰水杨酸），具有抗炎和解热作用，用于治疗疼痛、发烧、炎症、偏头痛，并降低主要不良心血管事件的风险。该药物还抑制血小板聚集，用于预防血栓中风和心肌梗塞（MI）。多项研究结果显示，长期服用乙酰水杨酸可降低罹患各种癌症的风险，包括结直肠癌、食道癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌和皮肤癌。[1] 阿司匹林可阻断前列腺素 (prostaglandin) 的合成。它对COX-1（环氧合酶-1）和 COX-2（环氧合酶-2）没有选择性。抑制COX-1会抑制血小板聚集约 7-10 天（平均血小板寿命）。阿司匹林的乙酰基与环氧合酶1（COX-1）的丝氨酸残基结合，导致共价作用。这可以防止产生引起疼痛的前列腺素(prostaglandin)。 2 Penicillin V（苯氧甲基青霉素，1928年）  苯氧甲基青霉素是一种青霉素类抗生素，用于预防和治疗呼吸道、皮肤和软组织的轻度至中度重度感染。它通过与位于细菌细胞壁内的特定青霉素结合蛋白（PBP）结合，来抑制细胞壁粘肽的生物合成，后者对细胞壁的合成和维持以及细胞分裂至关重要。[2] 这会破坏细菌细胞壁合成的最后阶段，并导致细胞裂解。同β-内酰胺青霉素抗生素一样，苯氧甲基青霉素也是通β-内酰胺四元环实现共价药物的功效。 3 Omeprazole (奥美拉唑，1989年)  奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，用于治疗胃灼热和胃酸分泌过多等GERD相关病症，并促进由胃酸和幽门螺杆菌感染引起的组织损伤和溃疡的愈合。该药物是该类药物中第一个临床有用的药物，随后许多其他质子泵抑制剂药物的配方得到批准。奥美拉唑普遍有效且耐受性良好，促进其在儿童和成人中的广泛适用。 盐酸 (HCl) 分泌到胃腔是一个主要受质子泵10的 H(+)/K(+)-ATP 酶调节的过程，由胃壁细胞大量表达。ATPase是壁细胞膜上的一种酶，可促进细胞内的氢和钾交换，这通常会导致钾的排出和HCl（胃酸） 的形成。[3] 奥美拉唑是一类抗分泌化合物的成员，通过选择性抑制H+/K+ ATP酶系统来阻止胃酸分泌。质子泵抑制剂（例如奥美拉唑）通过 二硫桥与H+/K+ ATP酶泵的α亚基上的半胱氨酸残基共价结合，抑制胃酸分泌长达36小时。[4] 4 Fosfomycin（磷霉素，1996年）  磷霉素是一种广谱抗生素，用于治疗无并发症的尿路感染。在化学结构方面，磷霉素是一种磷酸烯醇丙酮酸盐类似物，含有一个膦酸基团和一个环氧化物。其环氧乙烷基团是共价药物的弹头。 磷霉素通过与UDP-N-乙酰葡糖胺烯醇丙酮酰转移酶 (MurA) 的酶活性位点的半胱氨酸共价结合，使其失活来发挥其杀菌作用。通过阻止MurA催化磷酸烯醇丙酮酸 (PEP) 与UDP-N-乙酰葡糖胺 (UNAG) 的缩合，破坏了细菌细胞壁的合成。[5] 5 Clopidogrel（氯吡格雷，1997）  氯吡格雷是一种血小板抑制剂的前体药物，用于降低心肌梗死和中风的风险。氯吡格雷适用于降低非 ST 抬高急性冠脉综合征 (ACS) 患者、ST- 升高的心肌梗死，中风或确定的外周动脉疾病。 6 Bortezomib（硼替佐米，2003年）  硼替佐米是一种二肽硼酸衍生物和蛋白酶体抑制剂 (有机硼酸为该共价药物的亲电弹头)，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。26S蛋白酶体是一种蛋白质复合物，可降解泛素-蛋白酶体途径中的泛素化蛋白质。硼替佐米对26S蛋白酶体产生可逆抑制，导致癌细胞的细胞周期的阻滞和凋亡，这被认为是硼替佐米的主要作用机制。[6] 硼替佐米于1995年首次合成。2003年5月，硼替佐米成为第一个获得FDA批准的抗癌蛋白酶体抑制剂，商品名为VELCADE（万珂）。硼替佐米也正在进行I、II、III、IV期临床试验，以研究它在治疗白血病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和实体瘤等疾病的功效。[7] 7 Saxagliptin（沙格列汀，2009年）  沙格列汀是一种新型二肽基肽酶4 (DPP-4，dipeptidyl peptidase-4) 抑制剂类药物的口服活性降血糖药（抗II型糖尿病药）。FDA于2009年7月31日批准。 DPP-4抑制剂通过影响肠促胰岛素（incretins）的天然激素的作用起作用。肠促胰岛素（例如GLP-1和GIP）主要是通过增加胰腺中胰岛素的产生，以及通过减少肝脏产生的糖 (肝脏在血糖较低的情况下，将其储存的糖元分解为葡萄糖注入血液) 来降低血糖。沙格列汀在其腈基（即该共价药物的亲电弹头）和DPP-4上的 Ser630的羟基之间形成可逆的共价键，实现对DDP-4的可逆抑制。抑制DPP-4会增加胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 的活性水平，从而抑制胰腺α细胞产生胰高血糖素（glucagon）并增加胰腺 β 细胞产生胰岛素。 8 Ibrutinib（依鲁替尼, 2013年）  依鲁替尼是共价药物开发史上具有划时代意义的一款药物，它的成功标志着共价药物的研发走上了快车道。 Ibrutinib是一种小分子共价药物，可作为Burton酪氨酸激酶（BTK，Burton Tyrosine Kinase）的不可逆强效抑制剂，在B细胞恶性肿瘤中表现出非常有前途的活性。它与BTK活性位点中的半胱氨酸残基(Cys481)形成共价键，从而导致其抑制。BTK的抑制在B细胞受体信号传导中发挥作用，因此，依鲁替尼的存在可防止下游底物（如 PLC-γ）的磷酸化。Ibrutinib由Pharmacyclics Inc开发，并于2013年11月获得FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤。在2014年2月，Ibrutinib被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病，它还适用于治疗华氏巨球蛋白血症患者。Ibrutinib还被EMA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤 。 Ibrutinib于2017年8月获准用于治疗慢性移植物抗宿主病 (cGVHD)，后来获准用于儿童，使其成为FDA批准的第一个用于治疗1岁及以上儿童的cGVHD一种或更多治疗失败后的系统疗法。[8] 9 Dacomitinib（达克替尼，2018年）  Dacomitinib是第二代酪氨酸激酶抑制剂，抑制人表皮生长因子受体（EGFR）家族（EGFR/HER1，HER2和HER4）酪氨酸激酶。它通过与HER受体催化结构域的共价键合成，实现了不可逆的抑制作用。[9] Dacomitinib由辉瑞开发，并于 2018 年 9 月 27 日获得 FDA 批准。 10 Voxelotor（沃塞洛托）  Voxelotor是一种新型血红蛋白的聚合抑制剂，用于治疗镰状细胞疾病。这是中东，非洲和印度某些地区最普遍的遗传遗传疾病。镰状细胞疾病可能导致疼痛，中风，感染以及由于血管阻塞引起的其他并发症。 Voxelotor于2019年11月25日获得了加速FDA的批准，因为它可能是美国十万名名患有该疾病的患者的疗法，此外还有全球范围内有2000万其他人还有此疾病。由于其新型作用机理，Voxelotor与其他用于治疗镰状细胞贫血的药物，例如羟基脲，L-谷氨酰胺和Crizanlizumab，表现出独特的效果。 镰状细胞疾病的特征是脱氧镰刀血红蛋白（HBS，deoxygenated sickle hemoglobin）聚合。导致这种疾病的遗传突变导致形成异常镰状的红细胞，这些红色血细胞聚集并阻塞了整个身体的血管，从而导致血管闭塞。[10] 镰状的红细胞无法有效地结合氧气，因此无法将氧气输送至身体器官。 Voxelotor增加血红蛋白氧亲和力。[11] 通过与蛋白质α链的N末端缬氨酸形成共价键，从而与血红蛋白结合，从而导致Hb的变构修饰（allosteric modification）。[12] Voxelotor稳定含氧状态的血红蛋白，并通过增加血红蛋白对氧的亲和力来防止脱氧镰刀血红蛋白（HBS）聚合。[11] 参考文献：（上下滑动查看更多） [1].Alfonso L, Ai G, Spitale RC, Bhat GJ: Molecular targets of aspirin and cancer prevention. Br J Cancer. 2014, 111, 61-67.   [2].Phenoxymethyl Penicillin 250mg/5ml Oral Solution Sugar Free (syringe) - eMC  [3].Lewin MJ: Cellular mechanisms and inhibitors of gastric acid secretion. Drugs Today (Barc). 1999, 35, 743-752.  [4].Sachs, G. et al. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2006, 23 Suppl 2, 2-8.  [5].Diez-Aguilar, M. et al. New microbiological aspects of fosfomycin. Rev Esp Quimioter. 2019, 32 Suppl 1, 8-18.  [6].BC Cancer: Bortezomib Monograph  [7].Guedes, R. A. et al. Chemical Patterns of Proteasome Inhibitors: Lessons Learned from Two Decades of Drug Design. Int J Mol Sci. 2019, 25, 20.  [8].Janssen Biotech: IMBRUVICA for Previously Treated cGVHD in Children 1 Year and Older.  [9].Brzezniak, C. et al. Dacomitinib, a new therapy for the treatment of non-small cell lung cancer. Expert Opin Pharmacother. 2013, 14, 247-253. [10].Ankit Mangla; Moavia Ehsan; Smita Maruvada (2019). Sickle Cell Anemia. Stat Pearls  [11]. Yenamandra, A. et al.  Voxelotor: A Hemoglobin S Polymerization Inhibitor for the Treatment of Sickle Cell Disease. J Adv Pract Oncol. 2020, 11, 873-877.   [12]. Hutchaleelaha, A. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of voxelotor (GBT440) in healthy adults and patients with sickle cell disease. Br J Clin Pharmacol. 2019, 85, 1290-1302.  二、共价药物进入核药战场 （原创 奇博士 蛋白奇点生物） 如前文所述，非天然氨基酸应用成为共价蛋白药物成为颠覆方向。  Lei Wang课题组在2020年发表Cell，开启了共价药物的方向。 通过扩增遗传密码将一种潜在的生物反应性非天然氨基酸(UAA)掺入蛋白质药物中，仅在药物-靶标相互作用时才与靶标蛋白的近端天然残基选择性形成共价键，导致蛋白质药物与靶标不可逆结合。 靶向放射性药物（核药/放射性药物子类），作为一种新兴的癌症治疗手段，正逐步塑造肿瘤治疗的未来。这些药物通过精确定位并释放在肿瘤部位的辐射，展现出对抗癌症的独特优势，尤其是它们对药物耐药性的最小化。 共价药物与核药的结合碰撞出新火花。 靶向放射性核素治疗（TRT）利用对肿瘤组织具有特异性亲和力的配体将放射性核素定位到病灶，从而允许分子水平的精准放疗。 共价核药优势： 改变结合方式，它通过与靶标不可逆的反应，增加肿瘤的放射性剂量。传统放射性核素在肿瘤组织的有效滞留时间相当短。 一是让放射性核素精准地找到肿瘤细胞（通过配体-靶点结合），即优异的肿瘤靶向；二是让放射性核素更长久地停留在肿瘤细胞处，以便让治疗放射性核素在有限的衰变时间内对肿瘤细胞进行充分杀伤；三是要保证正常器官中的放射性核素尽快地代谢排出，以减小治疗的副作用 （ADC是否也需要共价药物？类似原理可以试试） 1. 继续领先，Wang Lei首个共价蛋白分子靶向放射性核素疗法（TRT） 作者将FSY加入HER2的纳米抗体中，特异性的靶向HER2，用于生成共价纳米抗体为放射性核素的载体，用于PET成像和TRT。HER2基因扩增和过表达发生在许多不同的癌症中，包括乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、唾液腺癌、结肠癌、尿道癌和肺癌。对于HER2阳性癌症的成像，PET因其高空间分辨率和灵敏度而成为临床的首选方式。只有当NbHER2与HER2结合时，FSY才会通过邻近激活的SuFEx反应性选择性地与HER2的目标残基发生反应，从而不可逆地交联，进而增强附着的放射性核素在表达HER2的细胞的特异性积累。传统纳米抗体以非共价模式结合，与HER2发生动态结合和解离，并从表达HER2的细胞中清除。在非目标位点，共价纳米抗体不会产生这种共价交联，因此，它会像传统纳米抗体一样被迅速清除，以最小化背景。 https://mp.weixin.qq.com/s/zBHq60M015-gUscKNr_1Aw 2. 后发制人，近50年来首篇放射性核素治疗领域论文 团队基于现代共价药物分子工程，从分子、细胞、小鼠及患者层面验证了CTR的有效性。这一新的药物形式，突破了成纤维细胞活化蛋白（FAP，为泛癌种靶点）靶向放射配体因肿瘤摄取、滞留不足导致疗效不佳的瓶颈。 该研究首次报道了在人体中含SuFEx共价弹头分子的药代动力学研究，并验证了其在放射性药物这一新兴药物形式中的匹配性。 由于可连接SuFEx弹头的蛋白质较为广泛，这一策略或可用于靶向其他靶点的放射性药物，并为调控其他低分子量偶联类药物的药代动力学提供了新途径。 3. 看到一个专业点评 这两篇文献都探讨了共价药物在靶向放射性核素治疗（Targeted Radionuclide Therapy, TRT）中的应用，但它们在研究的具体内容、方法和结论上存在一些异同。 共同点： 共价药物的应用： 两篇文献都集中在使用共价药物提高TRT的疗效和安全性上。它们都提出了通过共价键将放射性药物与肿瘤细胞上的特定蛋白质不可逆地结合，以增加放射性药物在肿瘤部位的保留时间，从而提高治疗效果。 靶向策略： 两篇文献都采用了靶向特定肿瘤相关抗原的策略。第一篇文献主要针对成纤维细胞激活蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP），而第二篇文献则针对人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2）。 放射性核素： 两篇文献都使用了放射性核素作为治疗手段，第一篇文献使用了不同的放射性核素，如68Ga、86Y、177Lu和225Ac，而第二篇文献主要使用了124I和225Ac。 不同点： 研究焦点： 第一篇文献的研究焦点是开发一种新的共价靶向放射性配体（Covalent Targeted Radioligand, CTR），而第二篇文献则是开发共价蛋白放射性药物，通过基因编码的方式将一种潜在的生物反应性氨基酸（Uaa）整合到纳米抗体中。 技术方法： 第一篇文献采用了SuFEx（Sulfur(VI) Fluoride Exchange）化学为基础的链接技术，而第二篇文献则采用了通过基因编码扩展技术整合非天然氨基酸的方法。 研究结果： 第一篇文献显示，通过SuFEx工程化的FAPI（Fibroblast Activation Protein Inhibitor）在小鼠模型中实现了几乎完全的肿瘤消退。第二篇文献则显示，共价纳米抗体在体外和体内都能有效地与HER2形成共价键，并且在小鼠模型中通过PET成像显示了增强的肿瘤保留和成像对比度。 治疗应用： 第一篇文献在动物模型中展示了其策略在β和α放射性核素治疗中的应用，而第二篇文献则特别强调了使用α发射体225Ac标记的共价纳米抗体在抑制肿瘤生长方面的效果。 研究范围： 第一篇文献的研究范围更广泛，不仅包括了技术开发，还包括了在多种癌症类型中的潜在应用。第二篇文献则更专注于HER2这一特定靶点，并详细探讨了其在肿瘤治疗中的应用。 研究深度：第一篇文献在研究深度上可能更为全面，包括了药物设计、合成、体内外评估以及临床前研究等多个方面。第二篇文献则更侧重于共价药物设计和其在特定模型中的评估。     总结来说，两篇文献都在探索如何通过共价药物提高TRT的疗效，但它们在研究的具体技术、靶向的肿瘤抗原、使用的放射性核素以及研究的深度和范围上有所不同。 对比了很详细了，我关注几点： 明显Wang lei的文章发表更早，属于该领域内首创，做的研究丰富点，应该可以冲击正刊； 刘教授团队深耕核药领域，新技术来交叉应用会更快，能够抓住共价抗体机会，发表了业内顶刊，开创新领域。（还有优势国内临床速度快，应该很快会启动IIT研究） 三、DerekLowe观点|关于共价药物反应性的思考 （iDRUGS） 共价药物发现（Covalent Drug Discovery）的兴衰反复已持续多年，次数之多以致往事渐渐模糊。但如今业界基本达成共识：它完全是一种可行且有效的研发策略——既因已有不少专为共价作用而设计并获批的药物，也因早期“老药”中本就暗藏共价特性。什么是共价药物？ 与“传统”可逆结合机制不同，传统小分子靠氢键、π-电子堆积、疏水/分散力等可逆相互作用与靶蛋白形成平衡复合体；而共价药物在分子骨架中嵌入较活泼的化学基团，可与目标蛋白形成真正的化学键。虽然存在少数可逆-共价机制，但多数情况下该反应几乎不可逆：蛋白一旦被修饰便失活（酶活性位点常见“自杀抑制剂”现象），或在其他位点改变蛋白性质和蛋白-蛋白互作。 关键警示在于：务必避免把目标蛋白改造成免疫原。毒葛（poison ivy）的活性成分正是通过共价修饰人体蛋白诱发免疫反应（红肿瘙痒）。同样，若“战斗部位”太活泼，胡乱攻击其它蛋白，免疫风险、毒副作用都会飙升。因此，共价药物必须精准设计、适度活化，方能发挥巨大疗效。研发策略与常见误区 共价药物研发向来依赖经验法则，甚至比传统药物发现更为“试试看”。典型流程是： 先找非共价先导——获得与蛋白结合的小分子，并确认结合口袋邻近可被修饰的氨基酸残基； 再装上共价“战斗部”，利用结构信息把它精准指向靶残基； 反复迭代，直至兼顾亲和力与选择性。 普遍观点认为：须先把结合力做到足够强，再“跳”向共价，使选择性更佳、可采用反应性较弱的基团。但 Bharath Srinivasan 最近的论文提醒大家重新审视这一假设： 酶学类比：酶的催化效率 kcat/Km 有上限，受“扩散极限”约束（细胞环境下约 10⁶–10⁷ M⁻¹ s⁻¹）。 共价抑制对应参数：kinact/KI 与 kcat/Km 的数学关系相似；当逼近扩散极限时，若再提高 kinact，非共价亲和力（KI 的倒数）必然下降——二者无法同时无限优化。 对“难成药”平坦口袋：可能更依赖优化 kinact 而非纯粹靠提高亲和力来实现选择性。 结论：共价抑制剂的设计必须同步考量“结合力 × 反应速率”这对杠杆；只盯单一参数、事后再补救，往往违背酶动力学的根本规律。实务要点 避免过度反应性——降低非靶蛋白修饰、免疫原性与毒性。 平衡 KI 与 kinact——理解扩散极限，切勿一味追求“更快”或“更紧”。 多做实验——对任何“战斗部”别作过多假设；以谷胱甘肽等标准亲核体外基准虽有帮助，但最终还是“试试看”。 共价药物强大而微妙；遵循酶学原理、精细权衡各参数，才能让这一古老而常新的策略真正发挥锋芒。 原文链接：https://www.science.org/content/blog-post/thinking-about-covalent-drug-reactivity，注：本文由ChatGPT O3翻译，未经修改！ 四、靶向药物发展中的共价药物，回首来时路中的优与劣 （原创 安玉龙 早研早聊） 共价药物具有丰富的历史，一度因为安全性的担忧而被边缘化，而靶向共价抑制剂（TCI）概念的出现又赋予了共价药物新生。 近期，Results in Chemistry刊载了一篇文章，从靶蛋白的角度对当前共价抑制剂研究进行分类分析，包括EGFR、BTK、SARS-CoV-2、KRAS、AChE、CatK等。并讨论了共价药物的优势和存在的局限性 01 靶向共价抑制剂（TCI） 小分子抑制剂通过可逆、或不可逆的方式，在特定情况下抑制功能失调的靶标。其中非共价相互作用主要包括盐桥、疏水相互作用、范德华力、静电相互作、氢键等。而这些非共价键只能在原子靠近时形成，并随着距离的增加相互作用强度降低。可逆性非共价药物依靠着与靶标不断地结合，再结合等发生相互作用；而不可逆共价药物特异性地精准靶向靶标，并永久性地结合发挥调控作用。 不可逆共价抑制剂的概念尽管很理想，但现实中设计共价抑制剂却非常具有挑战性。需要发现可逆性抑制剂作为亲电元件，需要优化亲电弹头，需要鉴定靶标特异性地邻近配体功能性亲核性残基，等，都是在开发共价药物中必需地步骤。    1.1、靶向共价抑制剂（TCI）的概念 靶向共价抑制是一种独特的治疗策略，靶向共价抑制剂（TCIs）被定义为具有可与靶标蛋白质残基非催化性成键的低反应性功能基团的配体（或抑制剂）。 TCIs通过两步机制，实现蛋白质靶标“沉默”，如下图。 第一步：抑制剂（I）与靶标受体或酶（E）非共价结合，产生热力学平衡的非共价抑制复合物，使抑制剂亲电部分靠近靶标蛋白质上亲核性残基的位置。 第二步：当共价分子接近并与特定残基精准对齐时，形成不可逆共价键，发生不可逆抑制。 第二步是共价抑制剂区别于可逆抑制剂的关键。这种药物发现依赖于基于结构的药物设计原则。 共价弹头的插入可显著提高药物分子的亲和力和特异性，但选择和设置共价弹头具有一定挑战性。    1.2、TCIs的共价弹头 可共价靶向的靶标首选在合适的位置需要具有功能性亲核侧链，如半胱氨酸（Cys）、赖氨酸（Lys）、丝氨酸（Ser)、苏氨酸（Thr）、酪氨酸（Tyr)、组氨酸（His）、或天门冬氨酸（Asp）、精氨酸（Arg）等。其中被开发最多的则是半胱氨酸和丝氨酸。而为了完成蛋白质靶标的共价修饰，必须在抑制剂中加入与靶标活性位点氨基酸残基具有反应性的亲电弹头。而一般这种亲电弹头是弱亲电性官能团。 共价弹头的反应性取决于几个关键因素：如，靶标氨基酸残基；启动初始非共价结合相互作用和靶标选择性的识别基序，即亲和性元件等；共价弹头的方向，影响与蛋白质残基的反应速度。共价弹头的选择、亲电基团的功能、大小、反应性对共价药物的设计都很重要，它们会影响残基的环境及其靶向特定氨基酸的能力。 以下是一些已经用于获批共价药物中的比较流行的几类共价弹头。 1.2.1、α,β-不饱和酰胺 α,β-不饱和酰胺型Micheal受体是TCIs中应用最多的共价弹头，尤其是在癌症治疗中的激酶抑制剂。这是一种软亲电试剂，主要与Cys残基相互作用。而当烯烃上取代基不同时，丙烯酰胺表现出高度可调的硫醇反应性。 一般在α位置引入氟原子，丙烯酰胺的反应性降低；而比较典型的是在β位氨基亚甲基取代，质子化的氨基亚甲基取代基能够增加不包含双键的亲电反应性；而通过α,β-不饱和醛或酯提高反应速率，也可能导致致突变性、皮肤致敏或肝中毒等风险增加。 1.2.2、酰胺、酯、脲、氨基甲酸酯类 如传统共价药物阿司匹林、β-内酰胺抗生素等，通过将蛋白质靶标的氨基酸残基酰化阻断酶活性。其中使用多种具有酰化潜力的共价弹头，包括脲、氨基甲酸酯、酰胺和酯，靶向蛋白质Lys残基、Ser残基等。。 1.2.3、酮、醛、腈类 醛、酮主要作用于丝氨酸、半胱氨酸残基，形成（羟基/硫硫醇）半缩醛或半缩酮的络合物，作为丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶的可逆性共价抑制剂弹头。 1.2.4、硫化合物 硫（VI）氟交换（SuFEx）是一组新型“点击化学”反应，氟硫酸芳基酯可以靶向蛋白质表面，与Ser、Thr、Tyr发生反应，（而Lys相对的亲核性较差）进而可能阻碍蛋白质蛋白质相互作用。氟硫酸芳基酯比芳基磺酰氟反应性更弱，只在蛋白质靶标的结合口袋中表现出反应活性。 1.2.5、硼酸类 另一类可逆共价弹头则是硼酸和硼酸酯，它们主要与丝氨酸、苏氨酸的羟基残基可逆性形成一种四面体中间体。    1.3、共价药物的发展历史 阿司匹林是第一款进入药物市场的共价药物，是20世纪初针对其作用机制研究偶然发现的。 阿司匹林是一种非甾体抗炎药，通过使活性位点附近的丝氨酸529残基乙酰化而共价改变环加氧酶1，从而干扰其底物花生四烯酸产生前列腺素。 青霉素是一类β-内酰胺类抗生素，它与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白相互作用，是活性部位Ser残基酰化，进而使细胞膜破裂。 随后更多的共价药物被批准上市，它们绝大多数的共同特定是，通过机制研究发现其共价作用的模式，而非从头设计而来。 其中，部分药物对靶标的共价修饰需要代谢后激活而表现出来，如阿司匹林、青霉素、奥美拉唑、氯吡格雷，如下图。 据2022年的数据显示，FDA已批准55款共价药物。TCI治疗策略已被广泛用于治疗肥胖症、丙型肝炎、和癌症等适应症。市场上约28%的共价抑制剂用于癌症相关靶点、23%用于中枢神经系统、21%用于抗感染（主要来自β-内酰胺类抗生素）、约11%用于胃肠道疾病。 02 靶向共价药物的复兴 据2022年的数据显示，FDA已批准55款共价药物。TCI治疗策略已被广泛用于治疗肥胖症、丙型肝炎、和癌症等适应症。    2.1、EGFR受体共价抑制剂 对于靶向抑制，当前大多数可用的TCIs均是靶向酶活性位点或变构口袋内的残基。而表皮生长因子受体（EGFR）是共价抑制剂研究最多的靶点之一，一种膜上酪氨酸激酶受体，通过与表皮生长因子结合导致细胞分裂和酪氨酸自磷酸化。EGFR是癌症，如非小细胞肺癌治疗的关键靶点。 图. 各种EGFR抑制剂的化学结构，其中蓝色突出部分为弹头 Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）是一代可逆EGFR抑制剂。然而，一种称之为“看门人突变”的T790M，导致EGFR对ATP结合力增加，而许多可逆的EGFR抑制剂的结合力降低，导致了60%的患者有了新的病情。 为了解决这种突变型耐药性问题，研究人员将丙烯酰胺Michael受体片段安装在可逆配体上，开发了二代抑制剂。这类抑制剂与EGFR半胱氨酸残基反应，使部分恢复了对T790M突变体的活性，表现出延长EGFR抑制的信号，表明他们可能比一代可逆抑制剂更有效。 2013年，FDA批准了新一代EGFR突变转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物Afatinib（上图c，阿法替尼），其与突变EGFR结合的分子晶体结构如下图a。 除此之外，还有二代共价抑制剂Netatinib、Dacomitinib分别于2017、2018年获批。用于治疗非小细胞肺癌和HER2+乳腺癌。 三代EGFR共价抑制剂，如WZ4002、Osimertinib、Rociletinib，用嘧啶取代了原来的喹唑啉部分，以增加选择性，同时仍然保留了共价结合所需要的丙烯酰胺弹头。 2018年Osimertinib获得了FDA加速批准，作为转移性非细胞肺癌的一线治疗药物。 目前仍有一些三代 EGFR抑制剂在开发中，如PF-06459988、Avitinib。 EGFR三代共价抑制剂的成功，证明了共价药物开发中，通过优化改善最初的可逆配体的效力，进而改变药效学的策略的可行性；二代药物的成功，也证明了通过针对可逆性配体的共价改造，可以提高药效，延长抑制时间。    2.2、BTK受体共价抑制剂 Bruton's酪氨酸激酶（BTK）是非受体蛋白酪氨酸激酶家族的一员，是B细胞系肿瘤的相关靶点；BTK突变会引起遗传性免疫缺陷疾病，如X-连锁无球蛋白血症（XLA)。 2013年，FDA批准Ibrutinib用于治疗巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、和套细胞淋巴瘤，是一种BTK共价抑制剂。然而，该抑制剂与EGFR和其它Tec家族蛋白可以脱靶结合，因此，可能产生出血、腹泻、皮疹、和心房颤动等不良反应。 因此，也开发出了二代BTK抑制剂，如Acalabrutinib、Zanubrutinib，用于解决副作用问题，并分别于2017、2019年获FDA批准上市。 两个二代BTK共价抑制剂相比于一代，均具有更好的效力、口服吸收快、半衰期短、并减少于EGFR获其它Tec家族蛋白大的脱靶结合。 尽管早期人们很担心共价药物可能具有脱靶毒性，事实上也的确如此，但BTK二代成功改善了共价药物的脱靶效应，这表明合理设计共价药物，通过提高亲电配体的亲和力，改造亲电弹头的反应性，可以获得可接受的安全性。    2.3、KRAS共价抑制剂 RAS癌基因属于小GTPases家族，是癌症研究领域中研究最多的基因。过度活跃的RAS信号会导致细胞分裂和生长，从而增加患癌症的风险。人类最常见的致癌基因是三种RAS基因：HRAS、KRAS、NRAS。据统计，约60%的肺癌、34%的直肠癌、60%的胰腺癌都有两种KRAS亚型突变。而KRAS12、13、61的三个残基是经常发生突变的位点。 ARS-853是最早报道的KRASG12C共价抑制剂，具有较强的细胞活性。2021年，FDA加速批准了首个靶向KRASG12C的共价药物Sotorasib，用于成人非小细胞肺癌患者。 随后Adagrasib获得FDA批准，被指定为具有突破性疗法，是KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者的潜在治疗选择。 自此，KRAS“不可成药”被打破！然而，最典型的KRAS G12D（尤其是在胰腺癌中最常见）仍未得到解决，目前有几款共价药物处于临床研究阶段，最主要的原因是共价靶向天冬氨酸非常具有挑战性。    2.4、SARS-CoV-2 Mpro共价抑制剂 对比COVID-19的全球快速传播主要是由SARS-CoV-2病毒引起的，开发疫苗和社会控制措施是科学界建议的控制感染的方法。然而，病毒家族突变的速度之快，迫切需要考虑疫苗的长期安全性和有效性。 开发有效的抗SARS-CoV-2治疗方法，其中一种策略则是共价药物分子。SARS-CoV-2是一种单链RNA病毒，具有两种多蛋白（pp1a、pp1ab）多蛋白，以及结构蛋白和辅助蛋白。病毒复制依赖于Mpro（也称3CLpro），一种半胱氨酸蛋白酶，能够将pp1a切割成功能性病毒蛋白。 Nirmatrelvir是一种开发的高强度SARS-CoV-2可逆共价抑制剂，对所有人类冠状病毒都有很强的抑制作用。2021年，FDA紧急批准Paxlovid（利托那韦）上市，是由Nirmatrelvir和Ritonavir的组合，用于治疗成人和某些儿童患者的轻度中度SARS-CoV-2引起的COVID-19。    2.5、AChE共价抑制剂 在大脑中的化学突触中，乙酰胆碱，一种神经递质，激活胆碱能受体，而阿尔兹海默症患者的体内，这些受体较少。对抗这种情况的一种方法是通过阻断控制内源性乙酰胆碱水平的乙酰胆碱酯酶（AChE），来提高乙酰胆碱水平。 最近，Rivastigmine获得批准，这是一种新型乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过氨基甲酸酯部分将抑制剂嵌入酶的活性位点，抑制AChE约10小时。另一种共价抑制剂三氟磷酸盐对乙酰胆碱的抑制作用更强，2,2-二氯乙烯基二甲基膦酸（DDVP）与乙酰胆碱酯酶的位点结合，使活性位点的丝氨酸磷酸化。    2.6、CatK共价抑制剂 一类被称为组织蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶负责调节不同的细胞信号通路和溶酶体蛋白水解。人类有11种组织蛋白酶；其中，CatK因其参与骨重塑和骨吸收而引起特别关注。 Balicatib是一种对CatK表现出良好选择性的药物，然而，其在二期临床阶段被停止了，这是因为另一种非溶酶体性共价抑制剂，Odonacatib进入了三期临床。Odonacatib已经显示出减少髋部或锥体骨析和增加骨密度的功效，然而，受试者中心血管事件（包括中风）的增加，三期临床也突然终止。    2.7、其它激酶共价抑制剂 除了EGFR和BTK，共价抑制剂也可以用于特异性靶向在ATP结合位点附近具有非保守Cys残基的激酶。非受体酪氨酸激酶Janus激酶3（JAK3）就是其一，主要出现在白细胞，参与细胞因子信号传导。 Ritlecitinib是一款JAK3共价抑制剂，在二期临床，对类风湿性关节炎具有积极的效果。 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶对于细胞分裂和增殖至关重要，被认为与肝细胞癌、肺癌、结肠癌和肾癌有关。Fisogatinib是一种FGFR4选择性共价抑制剂，正在二期临床试验。 03 共价药物的优势和缺陷    3.1、共价药物的优势 共价抑制剂与目标蛋白的化学结合能力在很多方面都是有利的。与可逆性药物相比，共价药物在药理学上有许多积极的方面，如增强的效力、选择性和延长的作用时间等。    3.2、共价药物的缺陷 早些年，蛋白质共价结合一直被认为是药物毒性的一种机制。尽管当前共价药物的进展，在安全性和有效性方面做了不少的改善，但在共价药物开发过程中，这仍是一个不可忽视的缺陷。 共价药物脱靶会产生一系列潜在的不良反应，对此，一般选用低反应活性的共价弹头，提高非共价核心的亲和力和选择性（保持低剂量），减少获杜绝反应性代谢物生成，等，来降低共价药物的毒性风险。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 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根据晨星旗下Pitchbook 的一份新报告，中国生物制药公司与其美国和欧洲同行之间的许可交易预计在 2026 年继续进行，并且范围将扩大。 分析师指出中国的生物技术生态系统在早期有前景的候选药物研发方面“占据领先地位”。由于包括美国在内的其他市场对这类药物的研发“资金不足”，而中国生物技术产业的自给自足能力不断增强，因此这一优势“很可能持续下去”。Pitchbook预测，以往的许可交易主要集中在抗癌抗体药物领域。但今年的合作可能会涵盖更多肥胖症治疗项目、细胞和基因疗法以及“靶向”递送技术。  报告援引《自然综述：药物发现》的数据称，从 2019 年到 2023 年，中国研发机构提交人体试验的“创新药物”数量从 688 种激增至 2298 种。自 2021 年以来，中国注册的下一代抗体（包括双抗、ADC和其他分子）首次人体试验数量几乎是美国和欧洲总和的两倍。  这种转变导致中国初创企业格局发生变化。自2016年以来，核酸类资产、细胞和基因疗法等“发展中和新兴”疗法在中国风险投资交易中的占比持续增长。预计到2025年，这类药物的交易量将占到总交易量的近50%，凸显了投资者对“高复杂性资产”而非“快速跟进型资产”的青睐。  与此同时，新一代抗体药物成为跨境许可交易的焦点，约占去年交易总量的一半。值得注意的是，近四分之三的协议涉及处于临床前或I期临床试验阶段的药物，这表明全球对中国药物的信任度正在“不断提升”。Pitchbook指出，西方制药商“实际上是以远低于全面并购的成本，收购了风险较低的创新中心”。  Pitchbook预测，未来一年，以抗体药物（尤其是癌症药物）为重点的交易活动将持续进行。但该公司也预计，投资者和大型制药公司将把目光转向细胞和基因疗法资产，因为中国在该领域的进展以及美国融资放缓可能会使国际合作更具吸引力。  报告指出：“美国成本上升和资金限制加剧了对外部创新的依赖，从而强化了跨境许可和合作的动机。这些因素巩固了中国在早期资产方面的优势，这种优势很可能至少在未来几年内持续存在。” 1. 概要 中国生物制药行业正进入更为成熟的发展阶段，其核心特征是自给自足能力不断提升 —— 国内资金支持、内部研发实力及自主创新成果正逐步成为产业发展与商业化的核心支撑。 近期大型制药企业授权合作交易的激增表明，中国在早期资产研发领域已占据领先地位。鉴于美国等其他生物制药市场的早期资产仍面临资金不足问题，这一优势有望持续保持。 2026 年中国对外授权市场或将保持活跃，交易领域将从肿瘤抗体药物进一步拓展至肥胖症治疗方案、细胞与基因治疗（CGT）及靶向递送平台等多个细分赛道。 资金实力雄厚的中国民营生物制药初创企业持续涌现，在各类治疗技术领域布局了具有高影响力的研发项目。 海外风险投资已大幅撤离中国生物制药行业，但国内公共与私人资本的投入增加，推动行业生态系统向更高程度的自主化转型。 授权合作、企业组建及嵌入式研发运营等活动日益体现出中国与全球生物制药行业的双向融合，但这一融合进程正受到地缘政治摩擦的威胁。 美国《生物安全法案》（BIOSECURE Act）等限制性政策，其核心影响更可能是通过限制美国生物制药企业获取高性价比的研发、生产资源及日益可靠的监管基础设施，进而阻碍美国自身的创新进程，而非对中国的发展造成实质性放缓。 2. 中国生物制药行业内部动态 公共政策成为创新的催化剂 中国生物制药生态系统正日益成为全球早期资产研发的核心引擎，这一定位也逐渐成为其行业标签。长期以来，中国被视为仿制药大国，而如今的生物制药行业已完成转型，聚焦于下一代治疗技术，并依托高效的临床试验基础设施降低创新资产的研发风险。这一转型的根源可追溯至 20 世纪 80 年代的 “863 计划”—— 这一国家级研发倡议旨在加速中国在生物技术等战略重点领域的能力建设 。该计划以技术追赶为核心目标，通过提升生产能力减少中国对海外医药市场的依赖，为国内大规模仿制药产业的发展奠定了基础。近年来的五年规划已将重心转向原始创新，正式将生物技术列为战略性新兴产业，并通过监管改革、研发投入增加及临床试验效率提升等多重举措提供支持。如今，中国正开始收获转型成果：2019 年至 2023 年间，“创新药” 的临床试验申请（IND）数量从 688 项增至 2298 项。 中国的进展不仅体现在基础研究层面，更体现在验证研究成果的临床试验基础设施建设上。中国一方面采纳国际标准以规范临床试验体系，另一方面通过新增试验站点、优化审评流程等国家层面举措加快研究进程。这些努力已见成效 —— 据行业普遍基准估算，相较于美国，企业在中国开展首次人体临床试验可节省 12 至 18 个月时间。这些改革措施，加之中国试验站点可接触到的庞大患者群体，为创新技术的验证与推进奠定了坚实基础。 近年来，双特异性及多特异性抗体已成为肿瘤学和免疫学领域极具潜力的治疗方向，这类抗体能够同时结合两个或多个生物靶点，提高对病变细胞的选择性或阻断多条疾病通路。类似地，抗体偶联药物（ADCs）借助抗体的靶向结合能力，将偶联的药物有效载荷递送至病变细胞，同时最大限度减少全身暴露。《自然评论・药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）近期的一项分析显示，2021 年以来，中国企业在下一代抗体项目的首次人体临床试验注册数量，几乎达到美国和欧洲的总和的两倍⁵，凸显了中国在该领域日益重要的地位。中国的创新布局不仅局限于抗体药物，还延伸至细胞与基因治疗（CGT）领域。2021 年，中国首个自主研发的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法获批上市，随后多个 CAR-T 产品陆续推出，构建起关键的生产与监管基础设施。在载体设计、细胞工程、生产制造及监管执行等领域不断提升的能力，正整合形成一套可复用的 CGT 工具包，为未来相关项目的开展提供支持。 依托下一代生物分子与 CGT 领域的优势，中国正崛起为人工智能驱动药物研发的全球领导者。这一发展势头得益于 DeepSeek 等基础人工智能模型的进步，这些模型正越来越多地面向生物与药物研发场景进行优化。专利申请数据反映了这一趋势：2014 年至 2023 年间，中国实体提交的生成式人工智能专利数量约为美国的 6 倍，2024 年有超过 1000 项专利聚焦于药物研发领域。企业层面，晶泰科技（XtalPi）是该领域的标杆企业，其将先进的人工智能算法与大规模自动化湿实验室相结合，可生成数百万种数字分子，随后通过机器人技术进行合成。尽管晶泰科技仍在探索如何融入成熟的药物研发流程，但一系列高关注度的合作交易表明，市场对其技术路径持积极态度。这些进展共同表明，业界对人工智能作为中国广泛治疗创新引擎中可规模化组件的信心日益增强。 资本趋势：更具独立性，更注重创新 中国生物制药行业的风险投资交易活动与广泛的行业趋势保持一致：2021 年，受资本错配等因素推动，投资规模出现激增，随后迅速收缩。 生物制药风险投资交易数量与金额 2024 年似乎标志着投资低谷的到来，截至 2025 年 12 月初的数据显示，行业正出现温和反弹，交易金额与数量已达到或超过上年同期水平。尽管整体融资规模仍处于低位，但这一趋势与全球及区域生物制药行业动态相符，表明中国生物制药行业的放缓是市场整体环境的反映，而非国内危机所致。即便在这一充满挑战的环境下，行业仍在为下一代创新奠定基础。 按投资者所在地划分的生物制药风险投资交易数量占比 截至 2025 年 12 月 9 日 随着中国生物制药风险投资总规模的下降，其资金构成发生了显著变化。2018 年至 2020 年期间，国际投资者参与度持续上升，但此后大幅撤离，这一现象可能是地缘政治谨慎态度与资本向人工智能等高收益、短周期领域转移的共同作用结果。国内资本占比的提升并非生物制药行业独有，而是中国私人资本市场整体调整的一部分。国际投资者的撤离加速了中国在创新融资领域向自给自足转型的长期进程。 按技术类型划分的生物制药风险投资交易数量占比 截至 2025 年 12 月 9 日 中国生物制药风险投资领域的另一显著转变是向 “下一代治疗技术” 的倾斜。根据 PitchBook 对成熟技术、进阶技术及新兴技术的分类，风险投资活动显示出传统研发管线正逐步被替代的趋势。2016 年以来，进阶技术与新兴技术（包括 CGT 及核酸类资产等）在交易活动中的占比持续扩大，2025 年已接近交易总量的 50%。这一转变凸显了投资者更倾向于高复杂度资产，而非 “快速追随者” 模式。尽管小分子药物研发在细分领域中仍占据绝对融资规模首位，但在 2024 年第三季度至 2025 年第三季度的 12 个月滚动周期（TTM）内，其资本投入同比收缩最为显著。相比之下，核酸类和抗体类技术的 12 个月滚动周期交易金额增长，表明资本正从根本上向具有更大全球授权潜力的技术类型重新配置。 按细分领域划分的生物制药风险投资 12 个月滚动交易金额（百万美元） 注：2025 年第三季度 12 个月滚动交易金额低于 2000 万美元的技术类型未列入。截至 2025 年 12 月 9 日 按退出类型划分的生物制药风险投资退出数量 截至 2025 年 12 月 9 日 与风险投资融资类似，中国生物制药行业的退出活动仍受到限制，IPO 数量自 2021 年以来大幅下降。但值得注意的是，在这一趋势下仍不乏成功案例：科伦博泰生物于 2023 年在香港证券交易所上市后，股价已上涨 5 倍，这得益于市场对其自主研发的抗体偶联药物及先进生物制剂管线的积极预期。下一代抗体药物研发企业荃信生物与映恩生物在过去两年也实现了强劲的公开上市表现，而礼新则被国内巨头中国生物制药收购。 这些成果表明，中国生物制药行业更趋独立且受限的风险投资环境，正促使投资者对创新技术的选择更为审慎。资本正集中流向具有明确全球相关性的差异化科学成果。2025 年退出活动的反弹、近期恒生生物科技指数的上涨行情，以及新晋上市公司的成功表现，共同预示着 2026 年中国生物制药行业的 IPO 窗口将显著重启。 知名中国民营生物制药企业 在此背景下，一批新的中国民营生物制药企业正崛起，成为全球创新管线中日益重要的组成部分。这些企业将先进的临床项目与差异化技术相结合，已与西方生物制药企业达成了越来越多的合作。对于美国投资者和收购方而言，这一企业群体不仅是授权合作与并购机会的来源，更是影响全球生物制药市场资产可获得性、估值基准及交易动态的新兴竞争者。以下列出部分知名民营生物制药企业（清单并非详尽无遗，重点突出了已开展或正积极寻求与大型制药企业进行高关注度合作的企业）。 知名民营生物制药企业 截至 2025 年 12 月 9 日 RNA 疗法领域 2025 年末，中国核酸类药物创新集群已从理论创新中心转变为生物制药交易的核心引擎。这一转折通过 2025 年的一系列创纪录交易得到验证，其中最引人注目的是舶望生物与诺华达成的 52 亿美元合作协议，以及圣因生物与礼来签署的 12 亿美元交易。在与舶望的合作中，诺华支付 1.6 亿美元预付款，获得将一款 RNA 干扰疗法推进至 Ⅱ 期联合临床试验（用于治疗血脂异常）的权利。与此同时，礼来与圣因生物的合作聚焦于后者的 RNA 干扰递送平台 —— 该平台能够实现肝脏以外组织的靶向递送，解决了第一代 RNA 疗法的关键局限性。圣因生物与舶望生物均将 RNA 技术应用于代谢疾病治疗，既拓展了这一重磅适应症的治疗工具库，也扩大了核酸类技术的应用范围。 这一领域的积极势头并非局限于上述重磅交易。另一家中国核酸类代谢疗法研发企业瑞博生物，在 2024 年与勃林格殷格翰达成肝脏疾病合作的基础上，于 2025 年公布了其在血脂异常和血栓治疗领域的积极临床数据。该公司位于瑞典哥德堡的研发中心，进一步凸显了其全球布局雄心与国际化临床战略。此外，在疫情期间获得大量投资的艾博生物，已显现出向肿瘤领域成功战略转型的早期迹象 —— 其新型 mRNA 癌症疫苗已同时获得中国和美国的临床试验申请批准。展望 2026 年，随着领先核酸类药物企业筹备高价值 IPO 或并购交易，这一领域的增长势头有望持续。能够实现肝外递送的平台技术，以及针对肥胖症的新型治疗方案，或将持续吸引大型制药企业的关注 —— 尤其是在 GLP-1 领域竞争日益激烈的背景下，收购方正积极寻求差异化优势。 精准肿瘤学领域 2025 年，精准肿瘤学集群进一步巩固了其作为高价值 “全球首创” 资产核心来源的地位，重点关注能够解决第一代抑制剂耐药性的作用机制。艾维替尼与德三生物是该领域的领军企业，两者均在 2025 年公布了令人振奋的临床数据。鞍石生物的Vebreltinib在中国获得针对间质 - 上皮转化因子扩增的非小细胞肺癌的优先审评资格；在 Ⅰb/Ⅱ 期临床试验中，Vebreltinib联合andamertinib在这一极具治疗挑战性的患者群体中实现了 50% 的总缓解率。目前，该公司正在开展针对转移性实体瘤的新增临床试验。总部位于上海的德晟济生物，其核心资产 D3S-001 基于良好的临床前药效与临床疗效数据，近期获得了针对 KRAS 介导的非小细胞肺癌的突破性疗法认定。 中国在下一代ADC和多特异性抗体研发领域的快速进展已受到广泛关注，并促成了多项与大型制药企业的重磅授权合作。安领科生物与先声再明等新兴民营企业正持续深耕这一领域。安领科生物近期完成 4700 万美元的 A + 轮融资，以加速其 ALK201 和 ALK202 的全球 Ⅰ 期临床试验 —— 这两款药物均针对实体瘤具有高度特异性。先声药业旗下的先声再明多特异性 T 细胞衔接器及自主载荷技术通过 2025 年与艾伯维和 NextCure 的两项 10 亿美元级合作获得了市场认可。 这一企业集群正摆脱竞争激烈的PD-1市场，转向高特异性资产（如旨在克服疾病耐药性的下一代 ADC 药物）。通过获得多项美国FDA突破性疗法认定，并采用 “全球首创” 的临床试验设计，这些企业正成为西方大型制药企业寻求低风险创新的高价值并购目标。 代谢疾病领域 2025 年末，代谢疾病领域集群已摆脱全球重磅药物的光环，使中国成为下一代肠促胰素创新的核心来源地。这一转型以国内商业化与全球对外授权为双重支撑。总部位于广州的众生睿创，在 2025 年 6 月公布积极的 Ⅱ 期临床试验数据后，将其双靶点激动剂 RAY-1225 推进至肥胖症与糖尿病的 Ⅲ 期临床试验阶段。先为达正为其 GLP-1 受体激动剂Ecnoglutide准备新药申请；2025 年 1 月，该公司将一款处于 Ⅱ 期阶段的口服Ecnoglutide制剂授权给 Verdiva Bio，用于中国以外地区的研发与商业化，交易包含 7000 万美元预付款及最高 24 亿美元的里程碑付款。 中国在代谢疾病药物研发领域的布局已超越传统激素疗法。舶望与圣因生物均在探索针对代谢通路上游的核酸类疗法 —— 通过靶向参与代谢过程的基因，这些项目旨在实现选择性减脂并保留肌肉量，同时可能缓解与 GLP-1 受体激动剂相关的停药难题。尽管两家公司的项目仍处于临床前阶段，但它们为肥胖症市场的后发者提供了差异化路径，有望挑战当前礼来与诺和诺德的双寡头格局。尽管这一双寡头仍在持续产出强劲的疗效数据，但居高不下的停药率为新进入者留下了市场空间。 新兴生物平台领域 这类企业以 “同类首创”（first-in-class）突破为核心特征，对投资者而言可能意味着最高的超额收益，但同时也要求投资者深入理解独特的监管路径与平台技术风险。 信念医药于 2025 年 4 月实现行业里程碑 —— 其 BBM-H901 获得NMPA批准，成为中国首个获批用于治疗乙型血友病的基因疗法。这一批准验证了国内腺相关病毒（AAV）递送技术的研发与生产生态系统。信念医药与武田中国的合作也为该产品勾勒了清晰的商业化路径。目前，信念医药正推进该技术向新治疗领域拓展，已针对杜氏肌营养不良症和帕金森病提交临床试验申请。 新兴生物平台领域还在基因调控和微生物组等方向不断突破。益杰立科正在开发一种无需改变 DNA 即可控制基因表达的治疗平台，与需要双链 DNA 断裂的传统编辑技术形成差异化。2025 年 9 月，该公司完成 6000 万美元 B 轮融资，以支持乙型肝炎和高胆固醇血症项目的临床开发。与此同时，知易生物在活体生物治疗产品领域处于领先地位，其核心细菌替代疗法已进入肠易激综合征的 Ⅲ 期临床试验阶段。 尽管小分子药物属于相对成熟的技术类型，但维泰瑞隆与喜鹊医药正尝试通过新型小分子方法，解决神经退行性疾病领域中未被满足的重大医疗需求。维泰瑞隆的核心资产 SIR2501 靶向一种近期被确认为肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症及化疗诱导周围神经病变中轴索变性关键酶的蛋白质；该资产搭配维泰瑞隆的脑递送模块，旨在更有效地将分子递送至脑部。喜鹊医药的核心资产则采用相对非靶向的整体策略，是一种多功能小分子 —— 兼具强效抗氧化、激活细胞清除机制及抑制炎症的作用，目前正处于 Ⅲ 期临床试验阶段。 通过实现监管领域的突破并验证复杂递送平台，这些企业已建立起较高的估值底线，成为大型制药企业的核心并购目标 —— 尤其是在传统生物制剂专利悬崖即将到来的背景下，这些企业有望帮助大型制药企业对冲相关风险。 3. 全球与中国的合作：跨境趋势授权 合作趋势 中国作为全球生物制药创新中心的崛起已得到广泛认可，近年来跨境授权合作交易活动大幅增加。跨国及中型生物制药企业从中国获取资产的速度持续加快，交易既包括重磅头条交易，也涵盖中小型授权合作。值得关注的是，这些交易正偏向复杂生物制剂，而非传统技术类型。尽管ADCs和多特异性抗体仍是交易热点，但更广泛的信号表明，中国在工程密集型技术领域的优势日益凸显 —— 这类技术得益于快速迭代能力与规模化生产实力。这些交易证明，中国生物制药行业长期以来向价值链上游攀升的努力已取得成功，从 “快速追随者” 转变为能够参与全球竞争的差异化资产提供者。 2025 年按细分领域划分的生物制药对外授权交易 截至 2025 年 12 月 10 日 2025 年，抗体及ADC的对外授权交易数量和金额均居首位，两项指标均为第二名的两倍。这一热潮最初由康方生物的依沃西单抗（ivonescimab）推动 —— 这款 PD-1 / VEGF双特异性抗体在 Ⅲ 期临床试验中表现优于Keytruda，取得突破性成果。这一临床验证引发了双特异性抗体领域的授权合作热潮，尤其是在重磅免疫疗法的专利悬崖（2028-2030 年）即将到来的背景下。高额预付款金额凸显了该领域的战略重要性。 2025 年按临床阶段划分的生物制药对外授权交易 截至 2025 年 12 月 10 日 不出所料，临床验证后的资产会获得溢价；但早期阶段资产的交易数量众多，表明全球市场对中国科研实力的信任度日益提升。资本向早期阶段的倾斜，凸显了全球收购方的战略转向 —— 即在资产进入后期临床阶段、估值大幅飙升之前，锁定基于平台的差异化优势。通过在 Ⅰ 期阶段获取核心分子与递送技术，西方大型制药企业实际上是以远低于全额并购的成本，收购了低风险创新中心。 新型跨境组织模式 随着跨境授权合作活动的成熟，与中国创新生态的合作正朝着更深层次的运营整合方向发展。两种组织模式逐渐显现：一是围绕中国源头资产建立的美国和欧洲生物制药企业；二是在华设立卓越中心，以锚定发现与早期研发阶段的全球生物制药企业。 大型制药企业并非唯一认可中国源头资产价值的收购方。越来越多由风险投资支持的生物制药企业，明确以从中国引进的项目为核心组建 —— 将跨境授权合作作为公司创立的基础，而非补充研发管线的策略。近期案例包括 Kailera Therapeutics 和 Verdiva Bio，两家公司均成立于 2024 年，并在 2025 年围绕从中国合作伙伴引进的 GLP-1 项目完成融资。 随着后期代谢类资产的竞争日益激烈，这一模式的战略意义愈发凸显。近期围绕 Metsera 的竞标动态表明，差异化 GLP-1 项目的市场吸收速度极快，压缩了新进入者的窗口期并推高了估值。除代谢疾病领域外，这一企业群体大多以下一代生物制剂为核心，但也存在例外（如开发肌球蛋白抑制剂的 Braveheart Bio 和开发小干扰 RNA 疗法的 Kalexo Bio），凸显了中国生物制药行业在技术类型上的广泛多样性。投资者愿意支持基于中国技术的新公司创立，这一现象本身就反映出市场对中国生物制药生态系统的可持续性与全球竞争力的信心日益增强。 越来越多的早期生物制药企业正在中国设立专门团队或卓越中心，以支持发现研究、转化医学研究及早期临床试验。例如，总部位于圣地亚哥的 TCE专业初创企业 Candid Therapeutics，已在中国成立了配备完整人员的法律实体，涵盖监管、临床开发及运营团队。该公司希望借助中国加速审批流程，并通过生产合作实现成本优势。类似地，专注于罕见眼病基因治疗的 Frontera Therapeutics，在苏州设立了全面整合的卓越中心，该中心包含专业的基因治疗生产设施，使 Frontera 能够掌控整个生产周期。 由风险投资支持的新型公司（NewCos）与中国本土卓越中心的涌现，表明投资者日益坚信：中国不仅是可授权项目的来源地，更是一个可持续、具有全球竞争力的发现、研发与早期执行引擎。 4. 2026 年展望：风险、机遇与地缘政治走向 监管报复与跨境摩擦 自 2024 年 5 月在美国众议院提出以来，《生物安全法案》（BIOSECURE Act）一直是地缘政治层面生物制药行业摩擦的核心议题。该法案被描述为一项结构性国家安全措施，旨在减少美国对与中国军方相关的中国生物技术供应商的依赖。经过多次修订后，该法案于 2025 年 12 月 18 日作为《2026 财年国防授权法案》的一部分正式签署成为法律。 法案早期版本明确列出了受限制的中国企业：药明康德、药明生物、华大基因、华大智造及其子公司 Complete Genomics。最终版本不再点名具体企业，而是禁止联邦政府行政机构从 “关注生物技术企业”（BCC）获取产品或服务。 “关注生物技术企业” 的认定路径有两种：一是自动纳入美国国防部《1260H 条款》所列的 “在美国运营的中国军工企业” 名单；二是通过由白宫管理和预算办公室（OMB）主任牵头的跨部门企业识别流程。一旦被认定为 “关注生物技术企业”，美国行政机构将被禁止：（1）从该企业采购或获取生物技术设备及服务；（2）与使用该企业设备或服务的实体签订、延长或续签合同；（3）向在联邦资助项目中使用该企业设备或服务的实体提供赠款或贷款。法案的过渡期取决于多个实施阶段：OMB 需在约一年内（2026 年 12 月前后）公布相关名单，随后需在 180 天内（2027 年 6 月前后）发布实施指南，此外还需约一年时间（2028 年 6 月前后）修订《联邦采购条例》。 评估《生物安全法案》的影响，需要分析其各项条款对药物研发生命周期不同阶段的作用。最早的影响出现在发现与临床前阶段 —— 联邦资助的研究在将学术成果转化为风险投资支持的企业过程中发挥着核心作用。尽管许多获得联邦资助的早期学术衍生企业可能并未与中国企业深度整合，但基于成本考量的供应商选择，可能会对企业的早期生存能力产生实质性影响。尽管生物制药初创企业通常依赖私人资本而非联邦贷款或赠款实现规模化发展，但依赖联邦资助的早期企业在发现与临床前阶段，仍更容易受到该法案相关限制的影响。 随着企业扩大项目规模并依赖外包生产将项目从实验室推进至临床试验阶段，《生物安全法案》的影响将更为具体。如今，这类工作越来越多地通过中国供应商完成。一项针对 124 家生物技术企业（其中三分之二员工人数不足 250 人）的调查显示，79% 的受访者与中国制造商至少签订了一项合同或产品协议。这一现象主要由成本优势驱动，尤其是在 2021 年以来私人融资持续收缩的背景下。因此，《生物安全法案》可能会对那些与中国在创新早期资产研发领域直接竞争的美国企业造成不成比例的影响。 除上述成本压力外，监管与政策的整体不确定性也使投资者持谨慎态度。这些因素可能导致早期生物制药企业的研发管线收缩，迫使企业在资金受限且美国 FDA 审评能力可能下降的情况下，减少推进的资产数量并延长研发周期。为缓解这一局面，美国政府应考虑采取措施减轻企业成本压力，并维持高效的审评流程，以避免在全球生物制药创新的关键节点出现不必要的药物研发延迟。 尽管存在这些风险，法案最终版本纳入了一些行业友好型修改，软化了其影响。全球顶尖律所Morrison Foerster指出，更严格的知情要求将减少拥有庞大采购网络的企业的合规负担。此外，关于保护联邦退税协议的条款可避免药品价格飙升，且 “关注生物技术企业” 的 “关联方” 不再自动被纳入限制范围。这些都是企业在制定合规策略时需要考虑的重要因素。 授权合作交易走向 《生物安全法案》最终版本未包含跨境授权合作限制条款。尽管如此，该法案反映了两党在生物制药政策上向更具保护性方向转变的广泛势头，可能为未来影响授权合作安排或其他跨境伙伴关系的立法或行政行动奠定基础。早期信号表明，短期内相关交易受到的干扰有限：法案通过一周内，就有四项涉及中国资产的授权合作交易宣布。 在市场对早期资产的需求持续存在的背景下，交易活动可能仍将集中在精准肿瘤学领域（尤其是多特异性抗体项目）—— 企业希望复制近期后期临床试验的成功势头，并在肿瘤领域重大专利悬崖到来前补充研发管线。当前下一代抗体授权合作的热潮，为 2026 年的趋势提供了有益参考：多年的资本投入、制度化的专业知识积累及生产基础设施建设，已使中国企业能够快速生成并验证针对新兴靶点和技术类型的差异化资产。 细胞与基因治疗（CGT）领域也开始显现类似动态。NMPA近期的批准，有助于验证中国在这类技术领域的研发基础设施。与此同时，美国风险市场已向 CGT 平台投入大量资本，但迄今为止商业回报相对有限，这增加了企业寻求低成本资产和更专业递送解决方案的压力。在这一背景下，中国合作伙伴可能成为早期项目和递送技术赋能者的重要来源 —— 尤其是在腺相关病毒（AAV）介导递送的安全性担忧影响资产选择和交易结构的情况下。 5. 结论：中国早期资产优势持续存在 经过多年的持续资本投入与基础设施建设，中国已崛起为极具竞争力的生物制药创新者，在各类创新技术领域产出了高价值的早期资产。西方合作伙伴的授权合作活动，正日益验证着中国的这一进展。尽管《生物安全法案》给跨境生物制药合作带来了实质性摩擦，但其条款主要聚焦于下游执行环节，而非早期资产研发。与此同时，美国不断上升的成本与资金约束，正使其对外部创新的依赖度日益增加，这进一步强化了跨境授权合作与伙伴关系的动力。这些因素共同巩固了中国在早期资产领域的优势 —— 这一优势有望在未来数年持续保持。 若美国生物制药行业希望扭转这一趋势并削弱中国的优势，需要采取有针对性的资本投入、监管改革及创新举措： ① 恢复政府对创新项目的资金支持：早期生物制药企业依赖美国国立卫生研究院（NIH）和国家科学基金会（NSF）的资金，推进其最具创新性、高风险的项目。 ② 简化监管流程，加速向临床试验转化：由于中国拥有集中化的试验站点和庞大的患者群体，在提交临床试验申请（IND）后，项目进入临床试验阶段的速度几乎是美国的两倍。 ③ 战略性地披露靶点验证信息，避免 “快速追随者”：针对新靶点或新方法开展研究的生物制药企业，应尽可能限制信息披露，以防止庞大的followers跟风布局。 相关阅读：中国生物科技产业正在崛起，它会重塑美国制药业吗？