This is a phase 2, multicenter, open-label study to evaluate the efficacy of abivertinib with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

Sorrento Therapeutics, Inc.

NCT04528667

/ Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Study of the Safety and Efficacy of STI-5656 (Abivertinib Maleate) in Subjects Hospitalized Due to COVID-19

A phase 2, placebo-controlled study of the safety and efficacy of STI-5656 (Abivertinib Maleate) in subjects hospitalized due to COVID-19

开始日期2021-01-06

申办/合作机构

Sorrento Therapeutics, Inc.

NCT04440007

/ Completed临床2期

A Phase 2, Open Label, Randomized Study of the Efficacy and Safety of STI-5656 (Abivertinib Maleate) With Standard of Care Versus Standard of Care in Subjects Hospitalized With COVID-19

Study to assess the safety and efficacy of STI-5656 (Abivertinib Maleate) plus SOC versus SOC in subjects hospitalized with COVID-19

开始日期2020-10-09

申办/合作机构

Sorrento Therapeutics, Inc.

100 项与马来酸艾维替尼相关的临床结果

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项与马来酸艾维替尼相关的文献（医药）

2026-04-01·MedComm

Systematic Proteomic Characterization of EV‐A71‐Infected Mice Identifies Dynamic Molecular Changes and Therapeutic Targets

Article

作者: Rong, Na ; Liu, Kaihui ; Liu, Jiangfeng ; Peng, Wanjun ; Wang, Qiaochu ; Zhang, Lihong ; Wang, Zhaohua ; Wu, Jing ; Yang, Juntao ; Wei, Xiaohui ; Zhao, Binbin ; Liu, Jiangning

ABSTRACT:

Enterovirus A71 (EV‐A71) is recognized as the primary causative agent of hand, foot, and mouth disease (HFMD) and is prevalent worldwide. However, the precise pathogenic mechanisms of EV‐A71 remain unclear, and specific drugs targeting it have yet to be successfully developed. To explore the mechanisms underlying EV‐A71 pathogenesis and to identify potential therapeutic opportunities, we performed a comprehensive proteogenomic characterization of muscle tissues from BALB/c mice infected with EV‐A71, integrating transcriptomic, proteomic, and phosphoproteomic analyses. Our results showed that phagosome, complement, and coagulation cascade pathway‐related molecules were activated, and the expression of cell growth‐related molecules was downregulated. Concurrently, a rapid activation of the neutrophil extracellular trap pathway was observed at the protein level. Additionally, we mapped the global phosphorylation profiles to dysregulated kinases, predicting 32 drugs corresponding to 27 kinases. We found that kinase inhibitors have antiviral activity in vitro; vandetanib, nintedanib, dasatinib, avitinib, and nilotinib can inhibit virus replication in mice to some extent. Overall, this study provides a multi‐omics resource for elucidating EV‐A71‐induced alterations in target tissues and for linking omics‐based target discovery with drug screening and functional validation, providing new insights into both pathogenesis and therapeutic exploration.

2026-03-01·DRUG METABOLISM AND DISPOSITION

In vitro metabolism studies of 5 acrylamide covalent drugs: Comparison with metabolism and disposition in human

Article

作者: Li, Ruixing ; Shen, Liang ; Tao, Yi ; Cao, Weiqun ; Shi, Qingfeng ; Zhu, Mingshe

Targeted covalent inhibitors, such as acrylamide covalent drugs (ACDs), offer advantages in potency, selectivity, and duration of effect compared with traditional small-molecule inhibitors. However, ACDs undergo unique biotransformation pathways in humans, including CYP-mediated metabolism, protein covalent binding, and nonenzymatic glutathione (GSH) adduction, which make standard in vitro metabolism assays for small molecules unsuitable for characterizing ACDs. This study aimed to develop a specialized panel of in vitro metabolism experiments for characterizing ACDs. The approach included metabolism stability assays in human liver microsomes with or without NADPH, covalent binding to human serum albumin with or without GSH, and metabolite profiling in human liver microsomes with or without GSH. In vitro metabolic data were generated for 5 ACDs, abivertinib, afatinib, osimertinib, ibrutinib, and pyrotinib, and compared with reported human metabolism and disposition data. In general, in vitro biotransformation pathways determined in this study are consistent with major metabolic clearance pathways observed in humans. For example, osimertinib showed the highest nonspecific protein covalent binding, a high oxidation-to-GSH adduct ratio, and moderate NADPH-dependent metabolic rates, supporting protein covalent binding as the major metabolic pathway in humans. In contrast, afatinib exhibited minimal CYP-mediated metabolism after accounting for covalent binding to microsomal proteins, low serum protein binding, and a very low oxidation-to-GSH adduct ratio, consistent with GSH adduction being the predominant biotransformation pathway in humans. The results demonstrate that the newly developed in vitro metabolism workflow enables more accurate predictions of CYP-mediated clearance rates and clarifies the relative contributions of CYP metabolism, nonspecific protein covalent binding, and GSH adduction to overall metabolic clearance in humans. SIGNIFICANT STATEMENT: This study established a novel in vitro metabolism approach for characterizing acrylamide covalent drugs. By comparing in vitro metabolic data for abivertinib, afatinib, osimertinib, ibrutinib, and pyrotinib with reported human metabolism and disposition data, we demonstrated that this method improves the accuracy of predicting CYP-mediated metabolic rates. Furthermore, it provides clearer insights into the relative contributions of CYP metabolism, nonspecific protein covalent binding, and glutathione adduction to the overall metabolic clearance of acrylamide covalent drugs in humans.

2025-08-20·Nan fang yi ke da xue xue bao = Journal of Southern Medical University

[Avitinib suppresses NLRP3 inflammasome activation and ameliorates septic shock in mice].

Article

作者: Zeng, Yao ; Li, Tianzhen ; Shi, Xiaoke ; Liang, Yan ; Tao, Xunqian ; Yang, Yanqin ; Shang, Feifei ; Song, Chuanwang

OBJECTIVES:

To investigate the effect of avitinib for suppressing NLRP3 inflammasome activation and alleviating septic shock and explore the underlying mechanism.

METHODS:

Mouse bone marrow-derived macrophages (BMDM), human monocytic leukemia cell line THP-1, and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) isolated from healthy volunteers were pre-treated with avitinib, followed by activation of the canonical NLRP3 inflammasome using agonists including nigericin, monosodium urate (MSU) crystals, or adenosine triphosphate (ATP). Non-canonical NLRP3 inflammasome activation was induced via intracellular transfection of lipopolysaccharide (LPS). Western blotting was used to detect the secretory protein markers of NLRP3 inflammasome activation and assess pyroptosis, and the levels of inflammatory cytokines in cell culture supernatant were determined with ELISA. In a mouse model of LPS-induced septic shock, the effect of avitinib treatment on the levels of inflammatory cytokines in serum and peritoneal lavage fluid were examined with ELISA, and survival curves of the mice were plotted using the Kaplan-Meier method.

RESULTS:

Avitinib significantly inhibited NLRP3 inflammasome activation in multiple cell types, and dose-dependently reduced IL-1β secretion and caspase-1 cleavage while suppressing GSDMD-mediated pyroptosis without obviously affecting IL-6 or TNF-α levels. In the mouse models of LPS-induced septic shock, avitinib significantly lowered IL-1β levels in serum and peritoneal fluid and extended survival time of the mice.

CONCLUSIONS:

Avitinib suppresses NLRP3 inflammasome activation and alleviates septic shock in mice.

项与马来酸艾维替尼相关的新闻（医药）

2026-04-21

·e药安全

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-20外显子

EGFR 20ins肺友交流群(点击)肺癌，靶向及免疫治疗药物最新汇总表【附价格】肺癌丨EGFR突变靶向治疗系列研究汇总，我们分享了EGFR敏感突变一代二代三代TKI治疗的临床研究，耐药机制，联合治疗以及辅助治疗。接下来我们将陆续回顾EGFR18外显子，19外显子，20外显子，21外显子，EGFR“遗珠”（EGFR KDD，EGFR融合），EGFR胞外域（EGFR ECD），复合突变等研究现状。 20外显子篇概要 20外显子插入突变 1. EGFR Ex20包含的核苷酸翻译成EGFR的激酶结构域位点为762-823的氨基酸 2. 最常见的突变类型是D770_N771insSVD、V769_D770insASV 3. WU-KONG6研究：舒沃替尼，a.初治：ORR为77.8%；b.经治：ORR为60.8%，脑转移ORR为48.5% 4. WU-KONG1B研究(国际)：后线，舒沃替尼，200mg or 300mg，ORR约46%、PFS约8个月 5. PAPILLON研究：一线，埃万妥单抗+化疗 vs 化疗，PFS为11.4 vs 6.7个月 6. CHRYSALIS研究：后线，埃万妥单抗，ORR为40%，PFS为8.3个月，OS为22.8个月 7. FURMO-003研究：后线，高倍剂量伏美替尼，ORR为51.4%、PFS达8.3个月 8. 一项研究：CLN-081，ORR为39%，DCR为97%，PFS为12个月 9. BECOME研究：JMT101+奥希替尼，ORR为50%，PFS为6.9个月 10. 1/2代靶向药：疗效差，除外A763_Y764insFQEA突变 20外显子点突变 11. T790M、S768I、C797S/G、Q787Q等，EGFR-TKIs敏感 20外显子插入突变 EGFR基因由7号染色体上的28个外显子组成，EGFR的激酶结构域（18-24外显子）由一个较小的N-末端和一个较大的C-末端组成。激酶的活性位点位于两末端之间的缝隙中。EGFR Ex20包含的核苷酸翻译成EGFR的激酶结构域位点为762-823的氨基酸（位点为762的氨基酸位于N-末端，位点为823的氨基酸位于C-末端）。其中包括的C-螺旋的部分片段（762-766）在激酶活化过程中具有重要作用。大多数Ex20ins突变导致的激酶结构域改变发生于N-末端内的C-螺旋后，小部分位于C-螺旋中，可以导致非配体依赖性EGFR通路激活。 EGFR结构图[1] EGFR Ex20ins突变的结构及突变概率略图框内重复/插入突变 EGFR20外显子框内重复/插入突变约占EGFR突变总数的4%，为继19del、L858R之后比例最多的EGFR突变类型，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。90%以上的外显子20插入突变位于S768与V774之间、EGFR激酶区域C螺旋之后，少数（约4%）的插入位于C螺旋（G762-M766）内。与19 外显子缺失/插入突变不同，20外显子插入位点、序列、长度具有多样性。最常见的突变类型是D770_N771insSVD（等同于S768_D770dupSVD），其次为V769_D770insASV（等同于A767_V769dupASV），目前文献报道其他类型有A763_Y764insFQEA，A763_Y764insLQEA，Y764_V765insHH，M766_A767insASV，A767_S768insASVD，S768_V769insIL，S768_V769insPL，S768_V769insTLASV，S768_DV769insLDS，S768_D770dupSVD，V769_D770insSAVS，V769_D770insSGSV，V769_D770insSLRD，V769_D770insDNP，V769_D770insGTM，V769_D770insGTR，V769_D770insGVM，V769_D770insE，V769_D770insGTV，V769_N771delinsLSLPPGS，V769_N771dupVDN，V769_H773insLDNPNPH，D770delinsGT，D770delinsGY，D770delinsNNPH，D770_N771insG，D770_N771insY，D770_N771insH，D770_N771insNPY，D770_N771insGYN，D770_N771insGSVDN，D770_N771insGVVDN，D770_N771insQVH，D770_N771insAVD，D770_N771insGT，D770_N771insGV，D770_N771insNPG，D770_N771insEGN，D770_P772dupDNP，N771dupN，N771delinsSTH，N771delinsGF，N771delinsGY，N771delinsGT，N771delinsKG，N771delinsSH，N771delinsSVDS，N771dupN，N771_P772insKFP，N771_P772insKGP，N771_P772insRDP，N771_P772insSEDNS，N771_P772insSHP，N771_P772insSPHP，N771_P772insSVDSP，N771_P772insGTDN，N771_P772insGYP，N771_P772insNN，N771_P772insV，N771_P772insY，N771_P772insG，N771_P772insH，N771_P772insT，N771_P772insHH，N771_H773dupNPH，P772_H773insGT，P772_H773insDNP，P772_H773insGNP，P772_H773insRVDNP，P772_H773insPHP，P772_H773insNPNP，P772_H773dupPH，P772_C775dupHH，H773delinsPNPY，H773delinsYPNPY，H773_V774insAH，H773_V774dupHV，H773_V774insTH，H773_V774insSH，H773_V774insP，H773_V774insPNPYV，H773_V774insNPNPYV，H773_V774insHPH，H773_V774insPY，H773_V774insSH，H773_V774insNPY，H773_V774insY，V774_C775insAHVC，V774_C775insGNPHVC，V774_C775insGTNPHVC，M793_P794>ITQLMP等至少120种类型。 EGFR ex20ins突变当前治疗方案有效性[2] 舒沃替尼免费新药，舒沃替尼治疗EGFR 20插入突变患者（点击）肺癌，EGFR 20ins新药舒沃替尼初治ORR高达77.8%，经治60.8% 初治-国内舒沃替尼（DZD9008）是一款口服、不可逆的、针对多种EGFR突变亚型的、高选择性EGFR抑制剂。舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变型NSCLC的两项关键性研究正在进行中【包括全球II期关键研究“悟空1 B部分”（WU-KONG1 Part B ，NCT0397402和中国II期关键研究“悟空6”（WU-KONG6，NCT0571290】；WU-KONG6初步结果显示，舒沃替尼具有良好的疗效和安全性。此外，针对初治EGFR exon20ins突变患者的两项研究也在进行中【“悟空1 A部分”（WU-KONG1 Part A）和“悟空15”（WU-KONG15，NCT05559645）】，2023ASCO会议首次报道了舒沃替尼对该人群的初步疗效分析结果。 WU-KONG1是一项全球多中心I/II期研究，WU-KONG15是一项中国研究者发起的II期研究，两项研究均纳入了初治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者。入组患者接受舒沃替尼单药口服治疗（剂量：200mg QD或者300mg QD）。研究结果：截至2023年2月21日，共28例初治的EGFR exon20ins突变患者纳入疗效分析集，超过12种突变亚型。舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变患者，在RP2D剂量（300mg QD）下的最佳客观缓解率（ORR）达77.8%。汇总分析的基线特征临床疗效至数据截止日期，最长治疗持续时间＞9.8个月，超过80%的肿瘤缓解患者仍处于持续缓解中，中位 DoR仍未达到。靶病灶最佳缓解情况治疗持续时间安全性：舒沃替尼一线治疗耐受性良好，安全性和既往二/后线报道一致，大多数治疗期间不良事件 (TEAEs) 为 CTCAE 1-2 级，临床可管理可恢复。最常见的≥3级TEAEs包括CPK升高 (14.3%)、腹泻 (3.6%)、脂肪酶升高 (3.6%) 和皮疹 (3.6%)，没有患者因药物相关性TEAEs终止治疗。小结：舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性，且无论EGFR exon20ins突变亚型或插入位置，舒沃替尼均展示了良好的抗肿瘤活性。目前，一项舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变型NSCLC的III期、随机、全球多中心临床研究WU-KONG28（NCT05668988）正在进行中。经治-国内 WU-KONG6研究[3]：是一项在中国进行的开放、单臂、多中心II期注册研究，纳入既往接受过铂类化疗、携带EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼单药治疗（300mg QD），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是独立评审委员会（BICR）依据RECIST v1.1评估的客观缓解率。【舒沃替尼（DZD9008）是一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，凭借出色的疗效和安全性，成为肺癌领域首个且目前唯一获得中、美两国“突破性疗法认定（简称:BTD）”的国产“I类新药”，目前已有多项关键临床研究在全球范围内开展。2023ASCO年会报道更新了舒沃替尼首个中国注册研究WU-KONG6的疗效和安全性数据。】研究结果：截至2022年10月17日，共入组104例经含铂化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，其中97例患者纳入疗效分析集，中位治疗年龄为58岁，中位既往治疗线数为2线，基线伴脑转移患者占比达31%。1）经IRC（独立影像评审委员会）确认的ORR为60.8%，达到主要研究终点；对于基线伴有脑转移的患者，ORR为48.5%。图1：靶病灶大小变化的最佳百分比；BM: brain metastasis，脑转移研究共纳入30种EGFR exon20ins突变亚型，其中71例患者插入突变发生在近环端（near-loop），ORR达62%；24例患者插入突变位置发生在远环端（far-loop），ORR达54.2%。图2：舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型的抗肿瘤活性；Helical insertion: C-螺旋插入突变；Near Loop: 近环端插入突变；Far Loop：远环端插入突变安全性：研究结果提示舒沃替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与传统EGFR-TKI类似，且绝大多数为1-2级不良反应，临床可管理及恢复。经治-国际 EGFR 20ins突变，舒沃替尼选200mg or 300mg？埃万妥单抗FDA丨EGFR20ins首个一线靶向疗法获批，埃万妥单抗联合化疗JCO丨肺癌20ins突变，Amivantamab后线治疗ORR高达40% 埃万妥单抗是一种EGFR-MET 双特异性抗体，能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。 CHRYSALIS研究：是一项首次在人体中进行的、开放标签、多中心、多队列的I期研究，评价埃万妥单抗作为单一疗法或联合其他药物（Lazertinib）治疗晚期 NSCLC 患者的疗效、安全性和药代动力学。研究分为剂量递增和剂量扩展，剂量递增阶段确定最大耐受剂量和推荐II期剂量 (RP2D)，剂量扩展阶段（6个队列，详见研究结果中图）在标准剂量的治疗下，评估Amivantamab的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。在疗效分析集中【81例患者，既往均接受过含铂化疗】，中位随访时间为9.7个月时，独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为40%（32/81）。包括3例确认的完全缓解（CR）和29例部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，75%的患者在第一次疗效评估时即观察到客观响应，临床获益率74%，所有临床亚组患者均观察到了客观响应。PFS和OS：数据统计时，共计47例（58%）患者出现进展或死亡；中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，6.5 至 10.9）。中位 OS 为 22.8 个月（95% CI，14.6 至未达到），尽管有 23 人死亡，但该终点仍不成熟。安全性：中位随访时间为 5.1个月时，114位接受过铂类化疗的EGFRex20ins突变型NSCLC患者，在接受Amivantamab标准剂量治疗后，分别有13%和4%的患者（n=15，n=5）因治疗相关不良反应而剂量减少和停药治疗，没有人发生5级治疗相关不良事件。伏美替尼 EGFR突变，伏美替尼新适应症获批 FURMO-003研究是一项II期、多中心、开放标签研究，旨在评估伏美替尼240mg用于既往接受过含铂化疗的EGFR Ex20ins突变局部晚期/转移性NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共纳入71例EGFR Ex20ins突变患者，其中22.5%存在中枢神经系统（CNS）转移，所有患者均接受伏美替尼240mg QD治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为经盲法独立中心评估（BICR）确认的客观缓解率（cORR）。2025ESMO会议公布了最新研究数据。在伏美替尼240mg标准剂量治疗下，患者的最佳ORR为51.4%，cORR为44.3%，伏美替尼治疗的中位PFS达8.3个月，中位OS达21.2个月。 CLN-081肺癌新药，Zipalertinib(CLN-081)治疗EGFR 20插入突变患者 2025ESMO丨EGFR20ins及罕见突变，Zipalertinib (CLN-081) 对脑转移的疗效 CLN-081（TAS6417）：是日本大鹏制药研发的一款新型小分子EGFR抑制剂，授权给美国Cullinan Oncology公司。2020年12月份Cullinan Oncology公司将该药在在大中华区的开发、生产和商业化工作交由再鼎医药负责，且已获批在国内开展临床研究。CLN-081（TAS6417）具有EGFR突变的广泛适应性，和更高的突变选择性，除了可用于EGFR ex20ins突变外，还可以适用于EGFR ex18、ex21等少见突变，因此CLN-081具有更大的临床治疗窗口。2021年ASCO大会公布了CLN-081的Ⅰ/Ⅱa期中期数据，同年12月Cullinan公司再次对外披露了该试验的最新进展。研究设计：该I/IIa期研究纳入既往接受含铂化疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。在I期剂量爬坡、剂量扩展阶段初步探索了CLN-081的安全性和初步疗效，并最终确定了Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为100mg BID。图1：体外数据；图2：研究设计；图3：药代动力学数据【药代动力学（PK）特性同临床安全性数据一致，100 BID剂量给药8小时后，药物暴露稳定在EGFR ex20ins突变的GI50值之上，而且暴露在EGFR野生型GI50以上的时间很短。】患者基线特征：截至2021年12月1日，纳入了73例EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者，中位年龄64岁，脑转移28例（38%），均接受过含铂化疗，27例使用过EGFR-TKI（非针对20插入突变），4例使用过波齐替尼单药或联合方案，39例接受过免疫治疗，中位治疗线程2。临床疗效：在36例接受100mg BID可评估患者中，ORR达39%（14/36），此外1例（3%）患者PR待确认，3例（8%）患者PR尚未确认；疾病控制率（DCR）达97%（35例）。不论前序接受EGFR TKI或免疫治疗，CLN-081均显示出疗效，此外在EGFR ex20ins突变的不同亚型中均观察到抗肿瘤活性。CLN-081起效快，86%的受试者在第一次评估即接受治疗第42天时出现肿瘤缩小。Ⅰ期阶段接受100mg BID剂量的13例患者中，中位缓解持续时间（mDOR）超15个月，中位无进展生存（mPFS）达12个月，DCR达92%，其中4例基线脑转移患者DCR达100%。左右滑动查看更多安全性：共39例患者接受了RP2D剂量（100mg bid），最常见的不良反应为皮疹（1级54%，2级18%）、腹泻（1级26%，2级8%）、ALT/AST升高（1级5%，2级5%，3级5%）、贫血（1级8%，2级3%，3级3%），因不良反应，5例（13%）患者减量，1例（3%）患者永久停药。1例患者发生3级药物相关肺炎。 JMT101+奥希替尼 2026ELCC丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总 2026ELCC，靶向研究最新进展(最后一项) BECOME研究是一项开放标签、单臂、多中心、前瞻性II期临床试验，旨在评估JMT101联合奥希替尼治疗在经含铂化疗失败的局部晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的疗效与安全性。研究共入组112例可评估疗效的患者（ITT集），患者中位年龄59岁，36.5%存在基线中枢神经系统转移，63.5%体力状态评分为1分，既往中位治疗线数为1线（范围1-5）。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的确认客观缓解率（ORR）。在2024年ELCC大会报道了JMT101联合奥希替尼的ORR达50%，中位PFS为6.9个月。本次ELCC大会上报道了BECOME更新随访的数据。研究设计 OS 研究结果：截至2025年8月18日，中位随访时间为26.7个月。 1. OS：ITT人群的中位OS为18.0个月（95% CI，13.4-22.5），显示了具有临床意义的生存获益。 2. 研究对EGFR ex20ins的不同突变位点进行了深入分析，将突变分为螺旋插入（HI, n=9）、近环插入（NL, n=64）和远环插入（FL, n=39）三类。远环区（FL）突变患者表现出显著更优的生存获益，其中位OS达到25.6个月，显著长于近环区（NL）突变患者的15.6个月。突变位点分层数据 ctDNA状态分层 3. 基线ctDNA状态亚组分析，ctDNA阴性（n=27例）患者的中位PFS显著更长，中位OS亦显著更长。两组的cORR和DCR无统计学差异。安全性方面，与既往报告一致，未发现新的安全性信号。 1/2代靶向药 EGFR在一级序列上包含配体结合的胞外区、单次跨膜区、激酶区和柔性的C末端片段。负责转录激酶区的EGFR基因中，经典的19del和L858R突变会引起激酶区构象改变，破坏EGFR失活状态的稳定性，使之向活化状态转变。Ex20ins突变中的敏感突变A763_Y764insFQEA突变（特殊类型），插入的FQEA将C-螺旋向N末端移动，改变了β3-aC环的长度，导致1759的A替换。而β3-aC环是19缺失突变的经典位置，I759A改变与L858R和L861Q突变紧邻。由此看来，A763_Y764insFQEA相比于其他的EGFR ex20ins突变，更像L858R和19del。有关携带EGFR A763_Y764insFQEA突变患者使用一代EGFR-TKI厄洛替尼后，对取得部分缓解（partial response，PR）疗效的报道，也提示了其与经典突变有着某种程度上的相似性。 EGFR20外显子插入突变的其他类型，如D770_N771insNPG（耐药），在其酶动力学的研究中，D770_N771insNPG突变体与野生型EGFR有类似的结合模式和表观亲和力。该突变激活EGFR，并且没有显着降低其对ATP的亲和力，或增加其对EGFR-TKI的亲和力。其3D晶体结构揭示了，突变并未改变ATP结合口袋，而是在c-螺旋的末端形成的残基末端激活了酶构象。从结构来看，EGFR ex20ins突变体与吉非替尼的亲和力与野生型相似。这可能是携带EGFR ex20ins突变患者对一二代EGFR-TKIs不敏感的原因。[5] 20外显子点突变 EGFR-TKIs对不同突变类型的敏感性[7] T790M点突变尽管吉非替尼、阿法替尼治疗NSCLC EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的无进展生存期更长、生活质量更高、客观缓解率也更好，但总有治疗过程（约6-12个月）中均不可避免地会出现耐药和肿瘤复发。其中50%的获得性耐药与T790M突变有关。临床试验已证实，二代不可逆性EGFR-TKIs 如阿法替尼、达克替尼对T790M突变患者的有效率不足10%，并不能克服其导致的一代TKIs耐药。第三代EGFR-TKIs，包括奥希替尼、阿美替尼、艾维替尼等，主要针对的是TKIs治疗后出现继发T790M 耐药突变的患者，目前研究主要集中在奥希替尼（AZD9291）并已获得了可喜的战果。奥希替尼于2017年3月获CFDA批准用于EGFR-TKI治疗后进展、T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。基于以下几个研究，奥希替尼是口服的不可逆性小分子EGFR TKIs，选择性作用于EGFR突变（包括继发T790M突变）的NSCLC患者，而对野生型EGFR的NSCLC患者无效。在AURA系列研究证实奥希替尼对于TKIs继发T790M耐药突变的晚期NSCLC患者的临床优势和安全性之后，最新的AURAⅢ研究将奥希替尼与含铂双药化疗进行对比，结果显示，奥希替尼组患者中位无进展生存期明显得到延长（10.1个月vs 4.4个月，P<0.001），总体缓解率也明显更高（71%vs 31%，P<0.001），且相较于其他各代TKIs，奥希替尼透过血脑屏障的能力更强，因此对肺癌脑转移患者的疗效尤为突出。近来有研究表明，继发T790M突变的患者对TKIs的疗效反应与T790M/EGFR突变丰度的比值有明显的相关性，比值较高（≥0.4）的患者口服奥西替尼治疗的预后更好（P=0.024）。原发性T790M 耐药突变较少见，根据基因检测技术不同，原发性T790M突变在无治疗经过的晚期NSCLC 患者中发生率在1%-80%之间，且常与EGFR敏感突变同时出现。Hidaka 等的最新研究表明，不论原发还是继发，T790M突变与EGFR敏感基因突变总是顺位突变关系。与继发性T790M突变相比，原发T790M突变的患者对一代可逆性TKIs的疗效反应更差，生存期更短。目前关于T790M原发突变的研究不多。BELIEF研究曾表明，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变+/-的原发T790M突变的晚期NSCLC患者疗效突出（中位PFS 16.0个月），但原发性EGFR T790M在临床上仍是一种少见的情况，目前仍缺乏针对这部分患者的有效靶向治疗方案。 S768I点突变 S768I在EGFR突变的患者中发生率约为1.5%-3%。多与19del、G719X、E709X、L861X 等位点突变联合出现。一直以来S768I单突变对一代TKIs敏感性的研究结果存在争议。早期研究中，S768I突变类型的NSCLC患者对一代TKIs敏感性不一，经TKIs治疗后或PFS、OS延长，或较早表现出疾病进展。近来几项临床研究证明，S768I点突变同EGFR G719X、E709X 突变相似，亦对一代TKIs中度敏感，但敏感性不如经典的19del和L858R突变；且研究亦证实与一代TKIs 相比，二代TKIs对S768I患者疗效更具优势。提示我们对S768I突变的患者，临床使用二代TKIs更能使患者生存获益。但是众所周知，二代TKIs较一、三代TKIs 毒副反应更重，因此用药时仍需结合患者病情综合考虑。 C797S/G点突变外显子20C797S/G突变发生于T790M耐药突变后6-17个月，为三代TKIs获得性耐药突变。C797S点突变是指发生在EGFR第797号显子的胱氨酸/丝氨酸替换，可介导AZD9291、CO-1686、HM61713耐药。研究表明，EGFR继发性C797S突变与T790M突变等位基因存在顺式/反式两种不同关系，并且与靶向药的疗效有明显的相关性：T790M/C797S反式突变的患者对三代TKIs耐药，但是对一、三代TKIs联合用药敏感；而T790M/C797S顺式突变的患者对一、三代TKIs 单药和联合用药均不敏感。但遗憾的是，目前针对敏感突变/T790M/C797S三联突变的患者仍无有效的靶向药物。最新研究表明，ALK 抑制剂Brigatinib 识别并结合敏感突变/T790M/C797S三联突变的ATP结合槽，进而对下游信号通路及细胞生长表现出明显的抑制作用，而联用抗EGFR 抗体（西妥昔单抗）可以使此抑制作用大大增强。因此，Brigatinib联合抗EGFR抗体有望成为C797S继发三代TKIs耐药突变的晚期NSCLC 耐药突变患者的有效治疗方案。其他三代TKIs耐药突变位点包括（L171Q，L844V，M766Q，L718Q，L792H/F/Y，G796R/S/D/A/C，L798I，P794L，G719A，G724S，S768I）。 Q787Q突变 2018ASCO的一项研究调查了EGFR-TKI初治患者罕见外显子20突变使用厄洛替尼的疗效，回顾分析了86例未使用EGFR-TKIs的EGFR突变的NSCLC患者，通过PCR分析EGFR的外显子18至21，并进行直接测序法。其中3例男性患者（3.5％）有外显子20突变。一线化疗结束后，2例外显子20，Q787Q突变患者在二线治疗中对厄洛替尼治疗有反应。所呈现的两例是第一次报道的EGFR外显子20 Q787Q突变的肺腺癌。结果表明，这种罕见的突变（Q787Q）是NSCLC中EGFR-TKIs敏感的EGFR突变。新型EGFR突变的鉴定为可以使用TKI治疗的新预测性生物标志物，并且是成功使用靶向治疗所必需的。其他少见点突变回顾既往文献研究，20外显子上其他对一线TKIs 敏感的点突变尚有：V765A、H773L、V774A、V774M、R776H、L798F、L798H、Q812R、L814P，不敏感点突变尚有：A763V、S768R、S768N、P772R、C775Y、R776L、S784F、V786M、K806E等。参考资料 [1]Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e23-31. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70129-2. [2]Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, et al. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations from a Phase I/II Trial. Cancer Discov. 2021 Feb 25. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1598. [3]Wang M, Yang JC, Mitchell PL, et al. Sunvozertinib, a selective EGFR inhibitor for previously treated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. Cancer Discov. 2022 Apr 11:candisc.1615.2021. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1615. [4]Zhao S, Zhuang W, Han B, et al. Phase 1b trial of anti-EGFR antibody JMT101 and Osimertinib in EGFR exon 20 insertion-positive non-small-cell lung cancer. Nat Commun. 2023 Jun 12;14(1):3468. doi: 10.1038/s41467-023-39139-4. [5]周文盛,张伟,韩宝惠.EGFR基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(2):118-126. [6]Fang W, Huang Y, Hong S,et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer. BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595. doi: 10.1186/s12885-019-5820-0. [7]Costa DB. Kinase inhibitor-responsive genotypes in EGFR mutated lung adenocarcinomas: moving past common point mutations or indels into uncommon kinase domain duplications and rearrangements. Transl Lung Cancer Res. 2016 Jun;5(3):331-7. doi: 10.21037/tlcr.2016.06.04. e药安全加入组织添加好友 EGFR肺友咨询、交流免责申明：本文中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容，“e药安全”不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。版权归原作者所有，如有侵权，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。加入肿瘤（肺癌）知识库，获取PPT以及更多肿瘤相关资料推荐阅读肿瘤（肺癌）知识库检测费用高昂，无法负担怎么办？详情点击《有效降低超50%检测费用》肺癌系列文章汇总肺癌相关指南及专家共识大汇总肺癌靶向及免疫治疗药物最新汇总表本文作者

2026-03-30

·Giboy talk

中国力量：创新突破与全球影响力

中国药物分子设计领域四十余年的研究成果，从技术方法创新、工具平台共享、药物研发实践、产业发展模式等多维度为全球医药产业注入了中国力量，打破了欧美在该领域的长期技术主导格局，推动了全球药物研发的普惠化、智能化和多元化发展，同时为解决人类重大疾病诊疗难题提供了全新方案，其影响已渗透到全球医药研发的理论、技术和产业各层面，具体体现在以下方面： 01 核心技术与算法创新，丰富全球药物设计方法论体系中国科研团队在药物分子设计关键技术上的原创性突破，填补了国际领域多项空白，成为全球药物设计方法学的重要组成部分。提出全新计算方法与模型，如上海交通大学张健团队开发的 Allosite 是国际首例公开的蛋白质变构位点识别方法，其使用频率和识别性能自 2013 年发布后长期位居同类方法前列，为全球 “难成药靶标” 的变构药物设计提供了核心技术支撑；来鲁华团队提出的 C–H・・・O 氢键相互作用定量描述方法，填补了蛋白质相互作用研究的理论空白，被国际同行广泛引用和应用。优化经典技术体系，如陈凯先团队将神经网络方法创新性引入 3D-QSAR 研究，蒋华良团队开发的 GAsDock 柔性分子对接方法计算速度和精度均优于同期国际同类方法，李洪林团队的 SHAFTS 分子三维相似性计算方法被国际著名药物设计软件公司 Accelrys 整合进商业软件包 Discovery Studio，成为全球科研人员的通用工具，推动了经典技术的升级迭代。开创特色研究方向，张健团队提出的 “Allosterome” 变构药物设计体系，建立了变构分子数据库 ASD，为全球变构药物研发搭建了理论框架和数据基础；唐赟团队开发的基于网络推理（NBI）的药物 - 靶标相互作用预测算法，成为国际 “老药新用” 和药物重定位研究的核心方法之一，相关论文成为 ESI 高被引论文，被全球多个研究团队验证和应用。 02 自主研发工具平台开源共享，推动全球药物研发普惠化中国研发的多款计算机辅助药物设计（CADD）软件、在线平台和数据库，以开源、免费、高效为特色，打破了欧美商业软件的技术垄断和使用壁垒，为全球尤其是发展中国家的药物研发提供了低成本、高质量的工具支撑，实现了技术资源的全球普惠。全链条工具平台覆盖研发各环节，从靶标识别（AlloDriver、PharmMapper）、虚拟筛选（SCORE、X-SCORE）、ADMET 性质预测（admetSAR、ADMETlab）到多功能设计平台（ChemMapper、iDrug），中国研发的工具平台覆盖了药物分子设计从靶标发现到成药性评价的全流程，且均提供免费在线服务，全球超千家高校、研究机构和药企使用。大型数据库成为全球公共资源，唐赟团队的 admetSAR 数据库收录了超 96000 个化合物的 21 万余条 ADMET 实验数据，被国际著名药物信息学网站 DrugBank 从 2014 年起纳入其药物分子性质预测体系；蒋华良团队的 PDTD 蛋白靶标数据库、张健团队的 ASD 变构分子数据库成为全球药物靶标研究的重要数据来源，为国际科研人员提供了免费的高质量数据支撑。软件工具获得国际商业机构认可，来鲁华团队的 LigBuilder 从头药物设计软件注册用户超 3500 名，涵盖默克、强生、诺华等国际顶级药企和美国 DE SHAW 研究所等知名科研机构；杨胜勇团队的 PhDD、RASA 等软件获得国家软件著作权，成为国际药物分子从头设计和化合物可合成性评价的常用工具，实现了中国自主研发软件从 “国内应用” 到 “全球落地” 的跨越。 03 创新药物研发实践，为全球重大疾病诊疗提供中国方案中国将药物分子设计技术与临床需求深度结合，研发出多款针对肿瘤、糖尿病、真菌感染、艾滋病等重大疾病的创新药物，部分药物成为全球同类研究的标杆，为人类疾病治疗提供了新的治疗选择，同时推动了全球相关疾病药物研发的方向。首创新药填补全球临床空白，原第二军医大学张万年、盛春泉团队研发的艾迪康唑是我国首个具有自主知识产权的抗真菌创新药，也是全球基于 CYP51 靶点从头设计的代表性抗真菌药物，其 3 期临床试验结果显示对浅表真菌感染的有效率、痊愈率显著优于传统药物，为全球真菌感染治疗提供了新的候选药物；西达本胺作为全球首个口服亚型选择性 HDAC 抑制剂，获批治疗外周 T 细胞淋巴瘤，成为全球淋巴瘤治疗的重要药物，且已在多个国家开展临床研究。针对耐药性问题的药物设计成为国际典范，李洪林团队针对非小细胞肺癌 EGFR T790M 耐药突变设计的 ZW-W-33 ，具有安全性好、选择性突出、口服生物利用度高等优点，为全球 EGFR 耐药突变肺癌患者提供了新的结构新颖的候选药物；贝达药业的 BPI-15086 作为基于结构设计的 EGFR 抑制剂，对晚期非小细胞肺癌的抑制活性显著，成为全球肺癌靶向药物研发的重要成果。慢病治疗药物研发实现国际同步，深圳微芯生物的西格列他钠作为基于 PPAR 靶点结构设计的糖尿病药物，进入 3 期临床，其作用机制和疗效与国际同类新药相当，为全球 2 型糖尿病治疗提供了新的选择；中国科学院上海药物研究所的欣格列汀作为 DPP-4 抑制剂，在糖尿病治疗中表现出良好的降糖效果，推动了全球糖尿病药物的研发多元化。 04 推动全球药物研发的智能化转型，引领 AI 药物设计新方向在大数据和人工智能时代，中国科研团队率先将深度学习、图神经网络、网络药理学等新技术融入药物分子设计，相关研究成果处于国际前沿，推动了全球药物研发从 “传统实验筛选” 向 “智能精准设计” 的转型，引领了全球 AI 药物设计的发展方向。 AI 算法在药物设计各环节的率先应用，来鲁华团队 2015 年率先将深度学习技术应用于药物肝损伤（DILI）预测，模型对 198 个外部测试药物的预测准确率达 86.9%，优于当时国际所有同类模型，为全球 AI 在药物成药性评价中的应用奠定了基础；蒋华良团队开发的 Attentive FP 图神经网络模型，在分子表征预测方面达到国际最优水平，且具有可解释性，成为全球 AI 药物分子设计的经典模型；开发的 KinomeX 激酶谱预测工具，基于多任务深度神经网络实现了药物激酶谱的精准预测，为全球激酶靶向药物研发提供了智能工具。智能化研发模式的全球示范，中国团队构建的 “ 计算模拟 + 实验验证 ” 一体化研发模式，将 AI、分子动力学模拟等技术与湿实验紧密结合，大幅提升了药物研发效率，如李洪林团队通过 ChemMapper 平台进行骨架跃迁，3 个月内即完成 EGFR 耐药突变候选药物的设计、合成及生物学验证，这一高效研发模式被国际同行借鉴，推动了全球药物研发效率的提升。跨学科融合的研究范式输出，中国将计算机科学、人工智能、结构生物学、系统生物学与药物化学深度融合，开创了网络药理学、系统药物设计等新兴研究方向，来鲁华团队基于系统生物学揭示的癌细胞 Warburg 效应机制，为全球抗癌靶标选择提供了新的启示；唐赟团队的中药网络药理学研究方法，为全球天然药物的现代化研发提供了中国范式。 05 打破欧美产业技术垄断，重构全球医药研发竞争格局中国药物分子设计领域的快速发展，改变了全球医药研发长期由欧美国家和跨国药企主导的格局，形成了欧美、中国双核心的技术研发和产业应用格局，为全球医药产业的多元化发展注入了新动能。技术话语权显著提升，2009-2018 年中国学者在基于结构的药物设计领域的论文发表量位居世界第二，仅次美国，论文被引数量为亚洲第一，成为全球药物分子设计领域的重要学术力量；在国际顶级期刊《Nature》《Cell》《J Med Chem》等发表的一系列原创性成果，让中国在该领域的国际学术会议中拥有了重要话语权，多个中国学者担任国际药物设计领域顶级期刊的编委。产业创新能力实现国际并跑，中国已形成从药物分子设计、先导化合物优化到临床研究、药品上市的完整创新链条，80 余所高校和研究机构、100 多个专业研究团队与国内药企形成协同创新网络，艾瑞昔布、艾维替尼、盐酸安妥沙星等多个由 CADD 技术辅助研发的药物成功上市，上市数量和研发速度与国际跨国药企同步，成为全球创新药物研发的重要力量。推动全球医药产业的合作与分工，中国的药物设计技术平台和研发能力吸引了众多国际药企和研究机构开展合作，如默克、强生等国际药企使用中国研发的 LigBuilder、SCORE 等软件进行药物研发，中国与欧美、东南亚等国家和地区在抗疟、抗病毒、抗肿瘤药物研发方面开展深度合作，推动了全球医药产业的协同创新和分工优化，为全球医药产业的可持续发展提供了支撑。 06 为发展中国家医药产业发展提供可借鉴的中国经验中国药物分子设计领域从引进消化吸收到自主创新的发展路径，以及国家政策支持 + 高校科研引领 + 企业产业转化的协同创新模式，为其他发展中国家发展本土医药产业提供了可复制、可借鉴的经验，推动了全球医药产业的均衡发展。国家层面的科研布局经验，中国通过 863 计划、973 计划、国家自然科学基金等国家级科研项目，持续支持药物分子设计领域的基础研究和技术创新，为该领域的发展奠定了坚实的资金和人才基础，这一 “国家主导的基础研究布局” 模式被印度、巴西等发展中国家借鉴。产学研融合的产业转化经验，中国构建了以中科院上海药物研究所、北京大学、华东理工大学等科研机构为技术核心，以贝达药业、微芯生物、艾森医药等药企为产业转化载体的产学研融合体系，实现了技术创新与产业应用的无缝对接，解决了 “实验室技术向产业转化” 的全球难题，为发展中国家打通医药创新链条提供了经验。低成本技术研发的普惠经验，中国始终坚持研发低成本、易操作的药物设计工具和平台，适应发展中国家的医药研发条件，如郭宗儒团队早年研发的微机版药物分子设计系统，打破了图形工作站的硬件制约，这一 “适配本土条件的技术研发” 思路，为发展中国家开展本土化药物研发提供了重要启示。 07 总结中国药物分子设计领域的研究成果，不仅实现了自身从 “跟跑” 到 “并跑” 再到部分领域 “领跑” 的跨越，更从技术、工具、药物、模式、经验等多方面为全球医药产业发展做出了中国贡献。其创新成果推动了全球药物设计方法论的升级，降低了药物研发的技术和成本壁垒，为人类重大疾病诊疗提供了新方案，同时重构了全球医药研发的竞争格局，为发展中国家医药产业发展提供了可借鉴的路径。未来，随着量子计算、人工智能、单细胞测序等新技术与药物分子设计的进一步融合，中国将继续在全球医药研发中发挥重要作用，通过更深度的国际合作，推动全球药物研发向更精准、更高效、更普惠的方向发展，为人类健康事业贡献更多中国智慧和中国方案。

2026-02-06

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精准克癌：三代EGFR靶向药如何改写晚期肺癌治疗格局

01 前言根据最新癌症统计数据，肺癌发病率与死亡率在所有恶性肿瘤中分别位列第二和第一。中国现有数据显示，肺癌的发病率和死亡率均居首位。肺癌组织学类型主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%。患者就诊时多已处于晚期，治疗手段有限且预后较差。由于肺癌五年生存率低于15%，其治疗一直备受关注。目前肺癌的治疗主要包括手术切除、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗。靶向治疗因选择性强、不良反应小等优势，在精准医疗时代广泛应用于肿瘤领域，并成为近年来的研究热点。表皮生长因子受体是一种酪氨酸激酶受体，是非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动突变基因，其突变会显著促进癌细胞的生长与增殖。约15%的白种人和50%的亚洲晚期非小细胞肺癌患者存在该基因的结构突变。其中，外显子19缺失和外显子21 L858R点突变占所有EGFR突变的90%。针对该特定靶点的抗癌药物开发，极大改变了非小细胞肺癌患者的治疗方式及预后效果。EGFR是肺癌领域首个被发现并应用的靶点，其发现对肺癌治疗具有里程碑意义。随着目前三代靶向药物的应用，肺癌患者的生存时间已从化疗时代的超过1年延长至约3年，3级或4级不良事件发生率也从61%降至28.7%，患者生活质量较化疗显著改善。 02 EGFR靶向药的历史以表皮生长因子受体为靶点的药物，即EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可分为第一、二、三及四代。第一代与第二代EGFR-TKI用于治疗携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，第一代代表药物包括吉非替尼、厄洛替尼等，第二代包括阿法替尼、达克替尼等。尽管第一、二代药物的客观缓解率可达60–70%，但多数患者在治疗8–14个月后出现耐药，中位无进展生存期约为9–15个月。因此，第三代药物应运而生，包括奥希替尼、阿美替尼等。目前全球已有多款三代靶向药物获批，其中在中国已获批使用的有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。第四代药物主要针对第三代药物常见的获得性耐药突变C797S而研发，如EAI045、CH7233163等，目前尚未进入临床使用。奥希替尼是全球首个上市的三代靶向药，由美国阿斯利康公司研发，于2015年11月获美国食品药品监督管理局批准，用于既往接受EGFR TKI治疗后进展且携带T790M突变的非小细胞肺癌患者。罗西替尼由中国武汉化学星生物技术公司开发，因其疗效不及奥希替尼，且三级不良反应中高血糖发生率较高，最终于2016年5月终止研发。奥穆替尼由勃林格殷格翰与韩美药品共同开发，2016年5月在韩国获批用于治疗局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌，后因疗效有限及严重不良反应而停止开发。奥希替尼于2017年3月在中国获批上市。那奎替尼由日本安斯泰来公司研发，在SOLAR试验中因疗效一般且不良反应发生率高，于2017年5月终止开发。2018年11月，美国国家综合癌症网络非小细胞肺癌指南将奥希替尼纳入EGFR阳性患者的一线治疗选择。阿美替尼由江苏豪森药业研发，是中国首个自主研发的三代靶向药，于2020年3月上市，用于EGFR敏感突变合并T790M突变患者的二线治疗。拉泽替尼由柳韩与杨森生物技术共同开发，2021年1月在韩国获批用于非小细胞肺癌的二线治疗。那扎替尼由诺华制药研发，于2021年1月获韩国食品药品安全部批准。伏美替尼是中国上海艾力斯医药自主开发的不可逆第三代EGFR-TKI，于2021年3月获国家药监局批准，用于经检测确认存在T790M突变、且经一代或二代靶向药物治疗后耐药的非小细胞肺癌患者。2021年12月，国家药监局批准阿美替尼用于EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线治疗。2022年6月，伏美替尼也获批一线适应症。目前，第四代靶向药物的临床试验已取得积极进展，期待其早日获批上市。上述药物的开发历程如图1所示。图1 EGFR靶向药的开发历程 03 EGFR三代靶向药临床结果奥希替尼（AZD9291） AURA17试验是一项在亚太人群中开展的II期、开放标签、单臂临床研究，旨在评估奥希替尼作为二线治疗，用于经EGFR-TKI或化疗后进展的EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。数据显示，奥希替尼的客观缓解率为62%，疾病控制率为88%，中位缓解持续时间为9.9个月，中位无进展生存期为9.7个月，中位总生存期为23.2个月。3级及以上不良事件发生率为35%，最常见的是腹泻（29.24%）和白细胞减少（12.87%），仅1%患者出现3级及以上腹泻或皮疹。这些数据与全球多中心试验AURA2和AURA3的结果相似，表明奥希替尼在亚太人群中的疗效、持久性和安全性与全球数据一致，为其在该地区的临床应用提供了支持。 FLAURA试验是一项III期、双盲、随机、多中心临床研究，比较了奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR敏感突变非小细胞肺癌的疗效与安全性。中国地区数据显示，奥希替尼在所有终点上均显著优于第一代药物：无进展生存期从9.8个月延长至17.8个月，中位缓解持续时间从10.9个月延长至16.4个月，客观缓解率从70.8%提升至76.1%，疾病控制率从95.4%提升至97.2%，中位总生存期从25.7个月延长至33.1个月。奥希替尼组3级及以上不良事件发生率为54%，标准EGFR-TKI组为28%，常见不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少和皮疹等，但均未导致具有临床意义的后遗症。间质性肺病发生率约为3.3%，进展为危及状态的概率仅为0.5%。在合并中枢神经系统转移的患者中，奥希替尼组的中位无进展生存期未达到，而标准治疗组为13.9个月，风险比为0.48；奥希替尼组中枢神经系统进展发生率为20%，显著低于标准治疗组的39%。除3级及以上不良事件发生率差异外（全球数据中奥希替尼组为34%，标准治疗组为45%），中国数据与全球趋势基本一致。奥希替尼在一线治疗中展现出明显优势，不仅能显著延长无进展生存期，还能有效控制中枢神经系统转移，因此在晚期EGFR突变阳性肺癌的靶向治疗中确立了重要地位。阿美替尼（HS-10296） APOLLO试验是一项在中国开展的II期、开放标签、单臂临床研究，评估阿美替尼二线治疗经一/二代EGFR-TKI进展后出现T790M突变患者的疗效与安全性。研究显示，阿美替尼的客观缓解率为68.9%，疾病控制率为93.4%，中位缓解持续时间为15.1个月，中位无进展生存期为12.4个月，中位总生存期尚未达到。最常见不良事件为血肌酸磷酸激酶升高（20.9%）、皮疹（13.9%）和天冬氨酸转氨酶升高（12.3%），16.4%患者出现3级及以上不良事件。在合并中枢神经系统转移的患者中，中枢神经系统客观缓解率为60.9%，疾病控制率为91.3%，中位缓解持续时间为12.5个月，中位无进展生存期为11.8个月。结果表明，阿美替尼疗效优异、耐受性良好，且对中枢神经系统转移具有活性。该研究的局限性在于缺乏对照组且受试者种族单一。 AENEAS试验是一项在中国开展的III期、双盲、随机临床研究，比较阿美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的疗效与安全性。阿美替尼的客观缓解率（73.8%）和疾病控制率（93.0%）与吉非替尼组（分别为72.1%和96.7%）相似，但其中位无进展生存期（19.3个月对比9.9个月）和中位缓解持续时间（18.1个月对比8.3个月）均显著延长近10个月。最常见不良事件为血肌酸磷酸激酶升高（35.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（29.9%）和丙氨酸转氨酶升高（29.4%），阿美替尼组36.4%患者出现3级及以上不良事件。值得注意的是，阿美替尼显著降低了皮肤和胃肠道不良事件发生率，并通过抑制野生型EGFR改善了患者生活质量。对于中枢神经系统转移患者，阿美替尼组的中位无进展生存期为15.3个月，较吉非替尼组（8.2个月）延长超过7个月，风险比（0.38）优于奥希替尼（0.48）。该试验表明阿美替尼在一线治疗中优势明显，其局限性在于受试者均为同一种族。伏美替尼（AST2818） ALSC003试验是一项在中国开展的II期、开放标签、单臂临床研究，评估伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为74%，疾病控制率为94%，中位无进展生存期为9.6个月，中位缓解持续时间为8.3个月，中位总生存期尚未达到。对于中枢神经系统转移患者，中枢神经系统客观缓解率为66%，疾病控制率为100%。26%患者出现3级及以上不良事件，最常见的是γ-谷氨酰转移酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高。伏美替尼与奥希替尼的中位无进展生存期相似，但均低于阿美替尼。其局限性在于缺乏对照组且受试者人群单一。 FURLONG试验是一项在中国开展的III期、双盲、随机临床研究，比较伏美替尼与吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌的疗效与安全性。两组的客观缓解率（89%对比84%）和疾病控制率（96%对比93%）相近，但伏美替尼的中位无进展生存期（20.8个月）显著长于吉非替尼（11.1个月），中位缓解持续时间也从11.0个月延长至19.7个月。伏美替尼组11%患者出现3级及以上不良事件，低于吉非替尼组的18%，最常见的是QTc间期延长和腹泻。对于中枢神经系统转移患者，伏美替尼的中枢神经系统客观缓解率为89%，疾病控制率为96%，中位缓解持续时间为19.7个月，中位无进展生存期为18.0个月。其中位无进展生存期和风险比数据优于奥希替尼和阿美替尼，且中枢神经系统穿透活性更佳。该研究表明伏美替尼疗效显著，安全性良好，为EGFR阳性患者提供了新的治疗选择，其局限性同样在于受试者人群单一。奥穆替尼（HM61713） ELUXA1试验是一项II期、开放标签、单臂、多中心临床研究，评估奥穆替尼二线治疗T790M阳性非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为51.9%，疾病控制率为86.4%，中位缓解持续时间为12.7个月，中位无进展生存期为9.4个月，中位总生存期为19.7个月。尽管疗效尚可，但48.2%患者出现3级及以上药物相关不良事件，且皮肤毒性严重（包括中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合征），导致后续ELUXA试验终止，该药物于2018年4月停止开发。拉泽替尼（YH25448） LASER201试验是一项I/II期、开放标签、单臂、多中心临床研究，评估拉泽替尼二线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为55.3%，疾病控制率为89.5%，中位缓解持续时间为17.7个月，中位无进展生存期为11.1个月，中位总生存期尚未达到。对于中枢神经系统转移患者，客观缓解率为85.7%，疾病控制率为100%，中位缓解持续时间为15.1个月，无进展生存期为26.0个月（超过2年），显示出卓越的血脑屏障穿透效果。34.6%患者出现3级及以上不良事件，最常见的是皮疹（38.5%）、瘙痒（34.6%）、感觉异常（33.3%）、头痛（28.2%）和肌肉痉挛（28.2%）。结果表明拉泽替尼安全性可控，抗肿瘤活性持久，尤其在中枢神经系统活性方面表现突出。 LASER301试验是一项III期、双盲、随机、多中心临床研究，比较拉泽替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的疗效与安全性。两组的客观缓解率均为76%，疾病控制率为93.9%。拉泽替尼的中位缓解持续时间为19.4个月，显著长于吉非替尼的8.3个月；中位无进展生存期分别为20.6个月和9.7个月；中位总生存期均未达到。在基线脑转移患者中，拉泽替尼的中位无进展生存期为16.4个月，优于吉非替尼的9.5个月。拉泽替尼组41%患者出现3级及以上治疗相关不良事件，最常见的是感觉异常（39%）、皮疹（36%）、瘙痒（27%）和腹泻（26%）。该试验证实拉泽替尼能显著改善无进展生存期，对脑转移患者活性良好，安全性可控，疗效与其它第三代EGFR-TKI相当。该研究涵盖了亚洲与非亚洲人群，结果更具代表性，为未来在中国的应用提供了有力支持。最新研究还显示，拉泽替尼联合amivantamab有望克服奥希替尼耐药。那扎替尼（EGF816）一项II期、开放标签、单臂、多中心临床研究评估了那扎替尼一线治疗非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为69.0%，疾病控制率为91.0%，中位缓解持续时间为25个月，中位无进展生存期为18个月，中位总生存期未达到。对脑转移患者，中枢神经系统客观缓解率为67%，中位缓解持续时间为15个月，中位无进展生存期为17个月。31%患者出现3级及以上不良事件，最常见的是斑丘疹（11%）、脂肪酶升高（11%）和低钾血症（7%）。那扎替尼显示出良好的疗效和可控的安全性，尤其对基线脑转移患者有效，是一款有前景的第三代EGFR-TKI。一项计划比较那扎替尼与吉非替尼或厄洛替尼一线疗效的III期研究在开始入组前被撤回。罗西替尼（CO-1686） TIGER-2试验显示，口服500毫克剂量的罗西替尼二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌，客观缓解率为34.0%，疾病控制率为76.3%，中位缓解持续时间为9.1个月，中位无进展生存期为5.9个月，疗效不显著。TIGER-1试验比较其与厄洛替尼一线疗效，其中位无进展生存期和中位缓解持续时间均劣于厄洛替尼组。由于高血糖（34%）和QT间期延长（11%）等不良事件发生率高，且疗效不及其他第三代药物，美国食品药品监督管理局暂缓批准，该药物最终于2016年5月终止开发。其他第三代靶向药物阿比特尼（AC0010）：一项中国I/II期研究显示其二线治疗T790M突变患者的客观缓解率为52.2%，疾病控制率为88.0%，中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期为7.5个月，中位总生存期为24.9个月，32.6%患者出现3级及以上治疗相关不良事件。一项比较其与吉非替尼一线疗效的III期试验结果尚未公布。那奎替尼（ASP8273）：SOLAR III期试验显示其一线治疗的客观缓解率（33.0%）和无进展生存期（约9.3个月）甚至不及吉非替尼或厄洛替尼组（客观缓解率47.9%，无进展生存期9.6个月），且46.0%患者出现3级及以上药物相关不良事件，因此试验于2017年5月终止。一项II期研究曾报告其客观缓解率为45%，疾病控制率为94%，但样本量较小。瑞泽替尼（BPI-7711）：一项中国II期研究显示其二线治疗T790M阳性患者的客观缓解率为64.6%，疾病控制率为89.8%，中位缓解持续时间为12.5个月，中位无进展生存期为12.2个月，中位总生存期为23.9个月，19.9%患者出现3级及以上不良事件。对中枢神经系统转移患者，其中枢神经系统客观缓解率为69%，疾病控制率为100%，中位无进展生存期为16.6个月，显示出良好潜力。一项比较其与吉非替尼一线疗效的III期试验预计于2023年10月完成。此外，马维替尼（PF-06747775）、利美替尼（ASK120067）、贝福替尼（D-0316）、奥拉替尼（CK-101/RK518）、凯纳替尼、SH-1028及TAS-121等第三代靶向药物目前均处于研发和试验阶段。 04 总结 EGFR靶向治疗是晚期非小细胞肺癌精准医疗的典范。从克服一/二代药物耐药而生的三代药物，尤其是奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，通过关键临床试验确立了其卓越地位。它们不仅在二线治疗中针对T790M耐药突变高效，更在一线治疗中完胜老药，将中位无进展生存期延长至约20个月，并大幅提升了总生存期。其突出优势在于强大的血脑屏障穿透能力，能有效防治脑转移这一临床难题，显著改善了患者预后与生活质量。尽管各类药物在疗效与安全性上各有特点，但共同推动了治疗模式的根本性转变。当前，针对三代药耐药（如C797S突变）的四代药物及联合疗法正在探索中，预示着晚期肺癌的全程管理策略将更加精准与完善。参考文献 Cheng Z, Cui H, Wang Y, Yang J, Lin C, Shi X, Zou Y, Chen J, Jia X, Su L. The advance of the third‑generation EGFR‑TKI in the treatment of non‑small cell lung cancer (Review). Oncol Rep. 2024 Jan;51(1):16. doi: 10.3892/or.2023.8675. Epub 2023 Dec 8. PMID: 38063215; PMCID: PMC10739988. 《蓝沙生物》蓝沙集团成立于2017年，总部位于中国武汉。集团致力于采用对DNA、RNA、蛋白定量的生物检测技术以及高性能算法，自主研发多项发明专利，为客户提供精准、可靠的医学检验产品和服务。集团旗下上海蓝沙为专精特新企业，武汉蓝沙、苏州蓝沙为高新技术企业，国内自建超3500㎡研发运营基地，并在香港、金边设有海外中心和实验室。当前，公司正以国际化视野拓展多元领域，同步推进资本化战略，致力于成为横跨多行业、兼具全球影响力的生物科技领军者。

免疫疗法临床结果申请上市

100 项与马来酸艾维替尼相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	申请上市	中国	浙江艾森药业有限公司	2018-06-25
非小细胞肺癌	申请上市	中国	杭州艾森医药研究有限公司	2018-06-25
新型冠状病毒感染	临床3期	美国	Sorrento Therapeutics, Inc.	2021-01-06
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	杭州艾森医药研究有限公司	2019-03-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Sorrento Therapeutics, Inc.	2025-09-01
复发性非小细胞肺癌	临床2期	中国	安捷伦生物（杭州）有限公司	2017-05-18
复发性非小细胞肺癌	临床2期	中国	杭州艾森医药研究有限公司	2017-05-18
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床2期	中国	安捷伦生物（杭州）有限公司	2015-01-01
转移性非小细胞肺癌	临床2期	中国	安捷伦生物（杭州）有限公司	2015-01-01
B细胞淋巴瘤	临床2期	中国	ACEA Therapeutics, Inc.	-

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04440007 (SOC, CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	96	Standard of Care+Abivertinib	鏇廠積鬱淵襯製網構遞 = 築鹹鑰網觸網選蓋簾壓鏇顧簾壓鏇遞繭夢選衊 (襯餘艱製構餘繭鏇糧膚, 醖窪鬱壓積蓋鹽遞積築 ~ 淵鹹襯築顧淵壓簾憲顧) 更多	-	2023-01-18
NCT02330367 (Biospace) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌	209	Avitinib	窪壓齋淵壓鏇遞網製衊(範觸範齋糧鹹窪願顧顧) = 鑰繭憲醖憲遞淵鏇構顧選觸遞網鹽獵醖鑰獵製 (願齋糧繭憲淵廠淵顧遞 ) 更多	积极	2022-08-23
NCT02330367 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR T790M Mutation	368	Abivertinib (phase I)	糧範醖衊鹹選廠糧鹹衊(鏇範憲範餘選窪壓鬱壓) = 鬱遞製繭範鹹淵願糧糧壓夢糧淵壓觸襯鏇餘淵 (衊範願襯壓憲鹹鬱築簾 )	积极	2021-11-05
NCT02330367 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR T790M Mutation	368	Abivertinib (phase II)	淵願廠願願衊艱壓製製(鏇繭淵齋艱鏇願鑰顧蓋) = 窪艱簾餘選窪觸願齋淵齋夢壓壓觸範遞顧襯膚 (糧壓獵觸憲廠壓鑰網鹹, 45.2 ~ 59.1) 更多	积极	2021-11-05
NCT03856697 (GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	非小细胞肺癌	227	Abivertinib	蓋選繭餘願築觸遞餘範(糧襯鏇襯廠獵願膚鏇艱) = 窪襯鑰淵膚繭鑰鏇構觸網願範蓋鏇齋鑰鬱衊醖 (選選糧膚鹽鏇窪觸鹹簾 ) 更多	积极	2020-05-21
NCT02330367 (ASCO2019)	临床2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	227	Abivertinib 300 mg BID	鹽顧積積鏇壓齋範簾築(構餘範糧鹽獵衊選鑰積) = 顧糧憲糧構鹽鹽淵觸鏇鏇壓鏇衊鹹醖鑰醖網夢 (築艱網繭顧範壓壓顧衊 ) 更多	积极	2019-05-26
NCT02330367 (WCLC2018)	临床1/2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌 \| 转移性非小细胞肺癌	368	AC0010	齋繭鏇築製顧艱網壓膚(繭鏇壓鬱鬱範蓋膚獵網) = 淵醖膚餘廠憲鹹製襯觸築醖製憲壓願觸憲襯窪 (夢膚夢顧鏇網簾構構鏇 ) 更多	-	2018-09-25
NCT02330367 (Pubmed \| Lung Cancer)	临床1/2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	16	Avitinib (150-300 mg)	鹽鹹繭製觸製壓壓鹽築(壓網艱鹽獵選築餘製憲) = diarrhea (4/16, 25.0%) 艱鹽糧糧積網齋積淵鏇 (觸醖觸鹽蓋衊淵範範齋 ) 更多	积极	2018-08-01
NCT02274337 (Pubmed \| J Thorac Oncol) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	52	AC0010	觸鏇醖襯築衊觸襯簾襯(範顧憲築齋網窪選鬱製) = 300 mg twice daily 選衊蓋積構齋憲遞範網 (淵壓醖鹽壓網壓積窪醖 ) 更多	积极	2018-07-01
NCT02330367 (ASCO2017)	临床1期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	16	Avitinib	鑰膚製窪選鬱夢顧簾選(醖艱糧簾積齋構觸廠壓) = 簾鬱鬱願鏇蓋鏇遞齋網築醖艱繭鹹壓憲糧鑰遞 (構鹹壓淵淵築鏇築餘壓 ) 更多	积极	2017-05-30