This early phase I trial studies the guanylyl cyclase C (GCC) agonist effect on cGMP signal in duodenal tissue. Plecanatide and linaclotide are drugs approved by the Food and Drug Administration for the treatment of conditions related to constipation. This trial aims to see the effects of taking either one of two drugs, plecanatide or linaclotide, or no drug, on a certain chemical found in the tissue collected from small intestine and how they compare.

开始日期2022-11-30

申办/合作机构

University of Wisconsin-Madison

[+1]

NCT05151328

/ Completed临床3期

A Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase III Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Plecanatide in the Treatment of Functional Constipation in Chinese Patients for up to 12 Weeks

This is a multi-center, randomized, double-blind, Placebo-controlled Phase III clinical study to evaluate the efficacy and safety of Plecanatide in the treatment of Functional Constipation in Chinese patients for up to 12 weeks.
Patients will enter a Screening period which must undergo a 2-week Pre-Treatment assessment, they will complete daily assessments of electronic dairy to demonstrate the eligibility.
Eligible subjects will be randomized into Plecanatide 3 mg group or Placebo group at Visit 1 at the ratio of 1:1 and take an oral dose of study treatment continuously for 12 weeks. For 2 weeks after complete dosing patients will continue to complete daily electronic dairy. Patients will then return to the clinical site for efficacy and safety assessment as part of an End of Study visit. The planned duration of participation in this study will be 154 days and up to 164 days with all windows considered.

开始日期2022-03-18

申办/合作机构

山东罗欣药业集团股份有限公司

CTRI/2022/03/040704

/ Completed临床3期

A Randomized, Double-Blind, Multicentric, Placebo-Controlled, Parallel Group Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Plecanatide in Subjects with Chronic Idiopathic Constipation or Irritable Bowel Syndrome with Constipation.

开始日期2022-03-05

申办/合作机构

MSN Laboratories Pvt Ltd.

100 项与普卡那肽相关的临床结果

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100 项与普卡那肽相关的转化医学

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100 项与普卡那肽相关的专利（医药）

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108

项与普卡那肽相关的文献（医药）

2026-04-01·HOSPITAL PHARMACY

Based on the FDA Adverse Event Reporting System Database, a Study on Signal Mining of Adverse Events for Guanylate Cyclase-C Receptor Agonists

Article

作者: Guo, Chiwei ; Lei, Da ; Zhao, Shujuan

Objective::

To analyze and evaluate adverse drug event (ADE) signals for two GC-C receptor agonists, Linaclotide and Plecanatide, thereby enhancing understanding of their clinical safety.

Methods::

Data on adverse reactions associated with Linaclotide and Plecanatide were extracted from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) for the period from Q1 2013 to Q4 2023. Signal detection was performed using the Reporting Odds Ratio (ROR) and the Proportional Reporting Ratio (PRR).

Results::

A total of 12 275 ADE reports for Linaclotide and 811 for Plecanatide were retrieved, resulting in 28 123 and 2230 ADE signals, respectively, across 24 and 19 System Organ Classes (SOCs). Both drugs predominantly exhibited gastrointestinal ADEs, including abdominal pain, bloating, and diarrhea. Linaclotide was associated with signals for urinary retention, incontinence, and bladder pain, which are not documented in its prescribing information. Plecanatide demonstrated signals for muscle spasms and sleep disorders, also absent from its instructions. Additionally, both drugs revealed signals related to water and electrolyte disorders.

Conclusion::

Clinical utilization of GC-C receptor agonists should take into account not only the prevalent gastrointestinal ADEs but also emerging signals associated with the urinary system, metabolic and nutritional disorders, and the nervous system. A comprehensive understanding of these signals is essential for evaluating medication risks and ensuring appropriate drug administration.

2026-03-01·AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY

The Safety of Pharmacotherapy for Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis

Review

作者: Busam, Jonathan A. ; Pimentel, Mark ; Rezaie, Ali ; Marshall, Caroline ; Joo, LiJin ; Batta, Nisha ; Shah, Eric D.

INTRODUCTION::

Understanding the safety of pharmacotherapy for irritable bowel syndrome (IBS) enables individuals to make informed treatment decisions. While many studies include the number needed to treat to highlight therapeutic benefits, adding the number needed to harm (NNH), a measure we evaluate herein, could enable more comprehensive risk-benefit assessments.

METHODS::

PubMed, Web of Science, and Cochrane databases were searched through October 2024. Clinical trials investigating IBS pharmacotherapies including discontinuation rates because of adverse events (AEs) were included. Data were pooled using a random-effects model. The primary outcome was NNH for each pharmacotherapy, defined as the reciprocal of the absolute difference in risk of AEs leading to treatment discontinuation between the experimental and placebo groups. Secondary outcomes included the relative risk of withdrawing because of an AE and the most common AEs for each drug.

RESULTS::

Fifty-four trials met inclusion criteria. For constipation-predominant IBS pharmacotherapies, the NNH for linaclotide, lubiprostone, plecanatide, tegaserod, and tenapanor was 35 ( P < 0.01), 53 ( P = 0.59), 59 ( P < 0.01), 58 ( P = 0.03), and 16 ( P < 0.01), respectively. For diarrhea-predominant IBS pharmacotherapies, the NNH for alosetron and eluxadoline was 14 ( P < 0.01) and 32 ( P < 0.01) whereas the NNH for both rifaximin and ramosetron was a negative, although statistically insignificant, value. For IBS global symptom pharmacotherapies, the tricyclics, the NNH was 24 ( P < 0.01). Many AEs were transient without long-term sequela.

DISCUSSION::

Among pharmacotherapies for IBS, tricyclics (especially at elevated doses), tenapanor, and alosetron have the highest absolute risk of discontinuation because of an AE when compared with rifaximin, the safest pharmacotherapy studied.

2025-12-01·Lancet Child & Adolescent Health

Efficacy and safety of pharmacological therapies for functional constipation in children: a systematic review and meta-analysis

Review

作者: Sinopoulou, Vassiliki ; de Geus, Anna ; Gordon, Morris ; Benninga, Marc A ; Liu, Shiyao ; Tabbers, Merit M ; Thornton, Alexander J ; Arruda Navarro Albuquerque, Daniel ; Ajiboye, Aderonke

BACKGROUND:

There has been a substantial increase in studies on functional constipation in children as new therapies are deployed. We aimed to provide an up-to-date, methodologically robust systematic review and meta-analysis on the efficacy and safety of pharmacological therapies for functional constipation in children.

METHODS:

In this systematic review and meta-analysis, we searched PubMed, Medline, Embase, and the Cochrane library from inception to Feb 5, 2025. We included randomised controlled trials that involved children aged 0 years to younger than 18 years with functional constipation treated with pharmacological interventions compared with placebo, no treatment, or other interventions and with at least a 2-week follow-up period. Studies were excluded if there was no definition of functional constipation, children with organic causes for constipation or previous bowel surgery were included, children with faecal incontinence without the presence of constipation were included, or the aim of treatment was faecal disimpaction rather than maintenance therapy. Pairs of authors independently extracted summary data from published reports and critiqued studies. We assessed risk of bias with the Cochrane tool. Meta-analyses estimated risk ratios (RRs) or mean differences, and 95% CIs. Certainty of evidence was established with GRADE. Our main outcomes were treatment success (as defined by study authors), defecation frequency, and withdrawals due to adverse events. This study was registered on PROSPERO (CRD42022368719).

FINDINGS:

Our search identified 4595 articles, of which 59 randomised controlled trials were included, representing 7045 participants with functional constipation. Interventions included polyethylene glycol (n=36 studies), lactulose (n=18), magnesium oxide or magnesium hydroxide (n=7), picosulfate (n=1), liquid paraffin (n=4), prucalopride (n=1), lubiprostone (n=2), linaclotide (n=3), plecanatide (n=1), enemas (n=2), and domperidone (n=1). Meta-analyses for treatment success showed that polyethylene glycol was probably more effective than placebo (RR 1·74 [95% CI 1·25-2·41], moderate certainty of evidence) and may be more effective than lactulose (1·35 [1·11-1·64], low certainty of evidence). There might be no difference in treatment success for linaclotide compared with placebo (1·21 [0·69-2·13], low certainty of evidence), but linaclotide probably leads to higher defecation frequency per week (mean difference 1·10 [95% CI 0·40-1·80], moderate certainty of evidence). There is low to moderate certainty evidence that prucalopride is not more effective than placebo (RR 1·68 [95% CI 0·77 to 3·68]).

INTERPRETATION:

Polyethylene glycol is probably more effective than placebo and key comparator therapies and should be considered the standard of first-line care. Future studies should consider polyethylene glycol as an index therapy, and clearly describe methods, patient characteristics, and previous therapeutics.

FUNDING:

None.

项与普卡那肽相关的新闻（医药）

2026-04-21

·夏尔巴生物

Journal Club|大分子口服前沿解读：解锁胃肠道递送新可能

提到打针，多少人会眉头一皱？对于糖尿病、肥胖症以及自身免疫疾病患者来说，日复一日的注射，不仅是肉体上的折磨，更是长期被“束缚”的心理负担，不能随心出行，不敢遗漏给药，生活被冰冷的针头反复拉扯。因此，将多肽和大分子抗体药物做成口服药，一直是制药界公认的“圣杯”(Holy Grail)，是无数研究者渴望攀登的“医药珠峰”。而在这场从“针尖”到“舌尖”的跨越中，夏尔巴生物正如喜马拉雅山脉的夏尔巴人，以专业与坚守，期望为创新药企搭建起通往顶峰的桥梁——作为信达生物旗下专注CDMO领域的领军者，夏尔巴生物凭借“比客户更懂得如何做药”的核心优势，始终紧盯大分子递送前沿技术，以专业的技术解读能力，期望助力合作伙伴把握行业创新趋势，见证“口服给药”从梦想照进现实，守护患者治疗尊严。长久以来，科学界普遍认为：大分子药物口服就是“见光死”，一进肠胃，就会被当成“食物”消化殆尽，药效无法发挥。但这一延续多年的“不可能”，如今正在被改写。 2024年，诺和诺德的口服司美格鲁肽片（Rybelsus）交出了一份震撼行业的答卷：全年销售额高达32.8亿美元，预计2035年将突破126亿美元 1，2。这不仅是一场商业奇迹，更正式宣告：口服大分子时代，已然来临。图1. 口服司美格鲁肽片（Rybelsus）销售数据从“针尖”到“舌尖”，这短短一步，却藏着无数技术难关。这些娇贵的生物大分子，究竟要练就怎样的“金钟罩铁布衫”，才能闯过人体最严酷的胃肠道“鬼门关”？作为已完成400多个批次商业化生产、批次成功率100%的CDMO企业，夏尔巴生物今天将带大家拆解其中奥秘：从口服大分子面临的递送屏障到主流递送技术平台，读懂制药界的这场给药革命，更看懂夏尔巴生物对前沿技术的敏锐洞察与专业解读，助力行业把握创新机遇。 01 胃肠道“鬼门关”：大分子口服的四道“生死劫” 口服药物的旅程，堪比一场“九死一生”的闯关游戏。多肽和抗体这类大分子药物，本质上和我们吃的牛排、鸡蛋一样，在胃肠道眼里，它们就是“待消化的营养”。为了抵御外来大分子入侵并消化营养，人体进化出了4道密不透风的“防御关卡”，每一道都足以让大分子药物折戟沉沙。图2. 胃肠道生理屏障示意图3 我们用最通俗的话，拆解这4道“生死劫”，看懂技术突破的难点所在：生化屏障（Biochemical Barrier）：强酸+酶解的“双重绞杀”，胃肠道里藏着极端酸碱陷阱。胃里pH 1-4（堪比白醋的强酸），小肠pH值 6.5-7、结肠pH值 5-7，强酸环境会直接让大分子变性失活；更重要的是，胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶等消化酶，就像一把把锋利的剪刀，会把多肽链剪的支离破碎，再加上结肠菌群的二次破坏，药物刚进肠胃，就可能丧失结构完整与活性、彻底失效。这是口服大分子最核心的“生死关”，也是夏尔巴生物重点解读、助力合作伙伴洞察技术突破方向的核心难点。黏液层屏障（Mucus Barrier）：黏糊糊的“陷阱网”。肠道表面覆盖着一层黏稠的“黏液膜”，就像一张致密的网，不仅会阻碍药物渗透，还会把大分子“困住”，最后跟着肠道蠕动一起排出体外。相当于药物刚到“战场”，就被直接“驱逐”，连肠壁都碰不到。上皮屏障（ Epithelial Barrier）：严丝合缝的“铜墙铁壁”。肠上皮细胞之间的紧密连接（Tight Junctions）严丝合缝，间隙极小，通常只能允许分子量＜500 Da的小分子通过（比如普通感冒药），而大分子量动辄上万Da，根本无法通过该途径渗透，只能被拦在门外。跨膜吸收（ Transcellular Absorption )：“油水不容”的理化难题。肠上皮细胞膜是“亲脂性”的（像一层油），而大分子药物大多是强亲水性的（像一滴水），油和水不相容，导致药物很难穿过细胞膜被吸收渗透，吸收效率低到可以忽略不计。这4道关卡层层叠加，让口服大分子药物长期陷入“研发难、落地难、产业化更难”的困境。而这正是夏尔巴生物的价值所在，凭借丰富的制药经验和强大的技术实力，精准洞察行业前沿趋势，以全生命周期CDMO服务，助力客户把握技术创新方向，陪伴客户推动创新技术从实验室走向临床、走向市场，实现从“0到1”的研发突破与“1到100”的产业化跨越。 02 破局之道：两大技术路线，解锁口服大分子“通关密码” 面对胃肠道的4道“无解”关卡，研究者们走出了两条截然不同的技术路线：机械递送路线和生物化学改造路线，就像“硬刚”和“智取”，各显神通。 1. 机械派：把“注射器”吃进肚子里，硬刚屏障思路很简单：既然药物靠吸收太难，那就跳过吸收环节，直接在肠胃里“打针”！不用针头扎皮肤，无痛又便捷，完美解决患者的注射恐惧，也为大分子药物口服提供了“另辟蹊径”的可能。 u RaniPill：肠道里的“微型机器人胶囊” 这是一款长得像普通胶囊（000号尺寸）的“机器人”，外壳做了肠溶包衣，里面藏着气囊、气体发生器和微型注射器（图3）。患者吞下后，胶囊外壳能保护药物安全穿过胃酸；等到达小肠（pH值升高）时，外壳溶解，引发胶囊内部化学反应产生二氧化碳，气囊膨胀，推出一根可溶性针头，直接刺入肠壁血管丰富部位，注射药物（视频1）。由于肠壁没有痛觉神经，整个过程完全无痛。给药完成后，气囊萎缩，随肠道蠕动排出体外，不留残留。它能装载实现200 µL液体药物，单颗胶囊可递送20-50mg药物，理论上能可递送任何类型的大分子药物，生物利用度可媲美皮下注射，且不受食物影响。目前，Rani公司正将其 RaniPill® 平台GLP-1、乌司奴单抗、阿达木单抗等重磅靶点。图3. RaniPill 胶囊各组成部件的示意图4 视频1. RaniPill 胶囊的人体内过程5 u SOMA：豹龟灵感的“不倒翁微针” 由MIT与诺和诺德联合研发，灵感来自非洲豹龟：它的高耸龟壳能让它无论怎么翻滚，都能快速复位。SOMA胶囊进入胃部后，靠重力自主调整姿态，始终贴合胃壁，随后弹射微针完成药物注射。该技术2019年登顶《Science》主刊，2021年升级后，液体药物载药量提升至4mg，更贴合临床需求。与RaniPill®不同，它直接在胃壁给药，无需等待胃排空，起效更快。目前已在动物实验中成功递送阿达木单抗、胰岛素等药物，只是受限于载药量与产业化难度，暂未进入人体临床。图4：SOMA的技术雏形6 图5：SOMA的版本升级7 2. 生物/化学派：给药物穿上“隐形斗篷”，智取通关相比于机械派的简单硬核，生化派更侧重通过化学修饰、吸收促渗、酶抑制、靶向载体等技术，巧妙地“骗”过胃肠道，规避胃肠道降解、突破黏膜吸收屏障，提高多肽、抗体等大分子药物的口服生物利用度。 u SNAC促渗剂：诺和诺德的“印钞机”密码口服司美格鲁肽（Rybelsus）的成功，核心归功于一种名为 SNAC (N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠) 的吸收促进剂，其机制为：局部中和胃酸：SNAC呈弱碱性，可在胃内局部短暂升高pH，创造更有利于多肽稳定的微环境；减少药物降解：pH升高可抑制胃蛋白酶活性，降低司美格鲁肽在胃内的酶解损耗；促进跨膜吸收： SNAC为两亲性分子，可以有效地插入胃上皮细胞膜脂质双分子层，增加膜流动性，有利于司美格鲁肽的跨细胞转运，促进其在胃内的吸收，作用快速且可逆。 u Soteria® ＋ Phloral®：结肠精准“投送” Intract Pharma依托 Soteria® 和 Phloral® 两大核心技术，搭建了大分子药物结肠靶向递送平台。其中，Phloral® 是pH＋菌群双响应包衣技术，整合pH敏感聚合物与肠道菌群降解聚合物，互为独立补充，即便胃肠道内pH波动，也能通过结肠菌群分泌的酶特异性降解包衣，实现药物的结肠定位精准释放。根据Intract Pharma公开信息，首个基于Phloral® 的产品已完成三期临床。Soteria®则是基于“氨基酸库”的双效增强剂，既能保护蛋白/抗体类药物抵御消化道酶解，又能促进结肠黏膜药物吸收，适配单克隆抗体等大分子口服。基于Soteria®＋Phloral® 平台开发的口服英夫利昔单抗（TH023，原INT-023），于2024年9月授权给Tharimmune公司，后者获得该产品的全球独家开发及商业化权（韩国除外），同时获得Soteria®＋Phloral® 平台的使用权。 u 纳米抗体：天生适配口服的“迷你抗体” 纳米抗体（Nanobody），又称单域抗体（sdAb）、重链抗体可变区（VHH），是源自骆驼科动物（如骆驼、羊驼）、软骨鱼的天然重链抗体可变区片段，仅含单一重链可变结构域，分子量约15 kDa，为传统抗体的1/10，结构稳定，抗酶解能力强，天然具备口服给药潜力。口服纳米抗体代表性技术平台包括Sorriso Pharmaceuticals的VorabodiesTM、国内洛启生物OrabodyTM。Sorriso Pharmaceuticals成立于2020 年，聚焦炎症性疾病（尤其是炎症性肠病，IBD）口服抗体药物的研发。其核心技术源自收购英国生物技术公司 VHsquared ——该公司率先开发 “可口服、肠道局部起效、全身暴露极低” 的抗体药物，旗下V565是全球首个进入临床的口服抗 TNFα 纳米抗体8 ，虽然II期临床未达主要终点，但验证了纳米抗体口服给药的可行性，开创了口服抗体治疗 IBD的新范式。在此基础上迭代的SOR102，是全球首款口服抗TNF-α/IL-23p19双特异性单域抗体，通过胰蛋白酶可切割连接子，将V565（抗TNF-α单域抗体）和V900（抗IL-23p19的单域抗体）偶联而成。2023年10月SOR102正式启动I期临床，2026.01披露的结果表明：SOR102整体安全性与耐受性优异，治疗42天的临床应答率、症状缓解率显著优于安慰剂，每日两次给药效果优于每日一次，支持继续推进至II期临床开发。图6：V565的人体过程示意图8 u 口服环肽：多肽的口服突围之路在SNAC等技术成熟之前，环肽就是口服多肽的主力，如环孢素 A（商品名：Sandimmune）、伏环孢素（商品名：Lupkynis）、普卡那肽（商品名：Trulance）和醋酸去氨加压素（商品名：Ddavp）。通过将线性肽链首尾或侧链环化，锁定优势构象、屏蔽酶切位点，环肽天然具备抗胃肠道降解、提升膜穿透与口服生物利用度的核心机制，成为早期口服多肽药物的主力军。 Icotrokinra (JNJ-2113)：环肽口服的里程碑式突破 2026年3月，强生与Protagonist联合开发的口服IL-23受体拮抗剂Icotrokinra获FDA批准用于中重度斑块状银屑病，成为全球首款获批的口服IL-23R靶向药物，更是环肽口服技术的集大成者。Icotrokinra采用L‑青霉胺（Pen）介导的二硫键环化构建刚性骨架，锁定活性构象并增强胃肠道稳定性；配合末端修饰与甲基化，实现高亲和力（Kd≈7 pM）、抗酶解与跨膜吸收的协同优化，在III期中显示出超越已有口服小分子的疗效，并接近注射生物制剂。其里程碑意义在于首次让抗体级靶点实现口服给药，标志环肽从“能口服”升级为“口服=生物药疗效”。值得一提的是，Icotrokinra的口服生物利用度不足0.5%，其“高亲和力补偿低暴露”策略在维持有效受体占有率、实现系统性药效方面起到了关键作用。 03 结语：共赴口服大分子新时代从“不可能”到“可能”，再到“必然”，口服大分子药物的研发，是一场跨越技术天堑的攀登，就像攀登珠峰，每一步都充满挑战，却也满是希望。而夏尔巴生物，正如喜马拉雅山脉的夏尔巴人，以“专业、坚守、赋能”为初心，凭借400多个批次商业化生产的成熟经验、100%的生产成功率，以及海外战略合作的突破，成为这场攀登路上的“向导与伙伴”，以专业的前沿技术解读能力和全生命周期CDMO服务，助力全球创新者把握技术趋势、应对技术卡点，加速口服大分子药物的落地。展望未来，口服大分子的发展将聚焦三大方向：突破生物利用度低于1%的瓶颈、实现多靶点协同、精准局部递送——而这些，也正是夏尔巴生物重点解读、持续关注的前沿创新方向，助力客户精准把握行业趋势，抢占创新先机，照亮更多患者的未来，攀登医药创新的新高峰。 Reference 1. Novo Nordisk. 2024 Annual Report[R]. Novo Nordisk official website, 2024. 2. Grand View Research. Rybelsus (Oral Semaglutide) Market Statistics[EB/OL]. (2024)[2026-04-13].https://www.grandviewresearch.com/horizon/statistics/semaglutide-market/ product/rybelsus-oral-semaglutide/global. 3. Zhu Q G, Wang Y, Li J, et al. Oral delivery of proteins and peptides: Challenges, status quo and future perspectives[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2021, 11(8): 2348-2374. 4. Abramson A, et al. A robotic pill for oral delivery of biotherapeutics: safety, tolerability, and performance in healthy subjects[J]. Drug Delivery and Translational Research, 2021, 11(3): 1045-1056. 5. Rani Therapeutics. About Rani Pill[EB/OL]. [2026-04-13]. https://www.ranitherapeutics.com. 6. Abramson A, Melamed J R, Walsh E G, et al. An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules[J]. Science, 2019, 363(6427): 611-615. 7. Abramson A, Caffarelli T D, Ali M R, et al. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors[J]. Nature Biotechnology, 2022, 40(1): 103-109. 关于夏尔巴生物夏尔巴生物专注于提供抗体、融合蛋白、ADC（抗体偶联药物）、基因治疗、细胞治疗等药物的研发和商业化生产，致力于“帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药”。公司已组建了一支具有丰富经验的国际化人才团队，并助力完成了100多个项目的申报注册以及18个产品的国内外上市。目前，夏尔巴生物在苏州已有60,000L的总产能，杭州已有172,000L总产能，生产线的建设标准同时符合NMPA、FDA和EMA等GMP要求。夏尔巴生物致力于为优质客户提供优质的技术服务，可提供行业领先的一站式解决方案，协助客户加速将创新成果实现商业化，惠及更多患者。 “利他以恒，匠心致远”，以分享、帮助、成就、共赢的理念，帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药，是夏尔巴生物的理想和目标。业务合作垂询：bd@altruistbio.com 利他以恒，匠心致远提供一站式生物药CDMO服务长按二维码，关注我们第一时间获取最新动态资讯

2026-04-19

·Bio药研新境

第106期：口服PCSK9抑制剂即将上市：环肽药物如何改写千亿美元赛道规则？（中）

原创日更｜口服PCSK9抑制剂即将上市：环肽药物如何改写千亿美元赛道规则？（中）三、作用机理：环肽如何实现 “精准打击 + 长效留存”？环肽的核心竞争力在于 “结合小分子药物的穿透性与抗体药物的特异性”，其作用机理可概括为三大核心模式： 3.1 靶向结合：“刚性指环” 锁定靶点，特异性提升数倍环肽的刚性结构使其与靶点结合时形成 “锁钥匹配” 的紧密构象，减少脱靶概率。例如： BMS 公司的 PD-L1 抑制剂 BMS-986238采用大环肽结构，临床前研究显示其与 PD-L1 的结合亲和力较早期线性肽类似物提升 10 倍以上，目前处于早期临床开发阶段，且避免了抗体药物的免疫原性风险；富士胶片的整合素靶向环肽，可特异性结合癌细胞表面过表达的整合素，引导寡核苷酸药物精准富集于肿瘤组织，降低对正常细胞的损伤。通俗类比：线性多肽与靶点的结合如同用绳子捆包裹，容易松动；环肽则像定制的戒指，完美贴合靶点的 “轮廓”，一旦戴上就难以脱落。 3.2 局部激活：“肿瘤靶向 + 免疫激动” 的协同作战传统免疫激动剂（如 CD137 抗体）因系统性激活免疫细胞，易引发肝毒性等副作用，临床开发屡屡受阻。环肽通过 “靶向域 + 激动域” 的双模块设计，实现了 “肿瘤局部免疫激活”：以 Bicycle Therapeutics 的 BT7480 为例：结构设计：包含两个靶向 Nectin-4 的环肽域（肿瘤识别）和一个 CD137 激动环肽域（免疫激活），分子量仅 7kDa 左右；作用过程：Nectin-4 在多种实体瘤中高表达，BT7480 通过双靶向域与肿瘤细胞结合并聚集，随后在肿瘤微环境中激活 CD137 + 免疫细胞，启动局部抗肿瘤免疫反应；临床进展与状态：已完成 Phase 1 临床试验（与 nivolumab 联合用药），Bicycle Therapeutics 于 2026 年 3 月宣布将不再内部开发该药物，计划寻求外部合作伙伴推进后续开发；优势体现：在临床前安全性研究中（大鼠和非人灵长类），未观察到传统 CD137 激动剂相关的肝毒性信号，最高耐受剂量达 10mg/kg，安全性显著优于抗体类药物。机理创新：这种 “肿瘤靶向免疫激动剂（TICA）” 策略，如同给免疫细胞装上 “肿瘤导航”，只在病灶区域启动攻击，实现 “精准治疗 + 低毒” 的双重目标。 3.3 口服给药：突破多肽 “注射依赖” 的关键路径口服给药是多肽药物的终极追求，环肽通过三大策略实现口服生物利用度的提升：结构修饰：以司美格鲁肽为代表的脂肪酸修饰线性肽通过 C18 脂肪二酸侧链增强白蛋白结合，实现每周一次给药；而环肽则通过闭环结构（如环孢素 A）或订书化修饰（如 Enlicitide 的三环结构）实现口服生物利用度提升；构象调节：环孢素 A 的 “变色龙” 行为 —— 在脂质环境中呈现脂溶性构象穿透细胞膜，进入细胞后恢复水溶性活性构象，实现高效口服吸收；订书环化：通过碳 - 碳键交联稳定 α- 螺旋构象，增强蛋白酶抗性并改善膜穿透性，同时通过构象限制降低有效极性表面积，提升膜相容性；制剂辅助：采用渗透增强剂（如 SNAC、癸酸钠）或前药技术（如 Enlicitide 的癸酸酯前药），进一步提升肠道吸收效率。临床突破：默沙东的 Enlicitide 通过三环结构与口服制剂技术，在三项关键 III 期临床试验（CORALreef Lipids、CORALreef HeFH、CORALreef AddOn）中均达到主要终点，显著降低 LDL-C（约 60%），FDA 已于 2025 年 12 月授予其 Commissioner's National Priority Voucher，有望取代现有注射类 PCSK9 抑制剂。四、全球前沿案例：环肽药物的临床应用爆发近三年，环肽药物进入临床收获期，国内外企业在肿瘤、代谢、感染等领域取得多项突破，以下为代表性案例： 4.1 国外标杆案例：从技术平台到重磅药物（1）默沙东：Enlicitide—— 口服降脂的 “环肽革命” 药物类型：PCSK9 靶向口服环肽抑制剂；技术亮点：采用 mRNA 展示技术筛选，三环订书结构设计，分子量约 1.6kDa，肾脏代谢避免肝蓄积，搭配癸酸酯前药提升口服吸收；临床数据：三项 III 期临床均达到主要终点，LDL-C 降低效果显著优于安慰剂及传统口服降脂药，耐受性良好，无严重不良反应；市场意义：打破 PCSK9 靶点由抗体、siRNA 垄断的格局，成为首个有望获批上市的口服制剂，预计上市后年销售额有望突破数十亿美元。（2）Bicycle Therapeutics：BT7480—— 双功能环肽挑战双抗药物类型：Nectin-4/CD137 双靶点肿瘤靶向免疫激动剂；技术亮点：双环肽结构，分子量仅 7kDa，肿瘤局部激活免疫，临床前研究未显示肝毒性；临床进展：已完成 Phase 1 临床试验（与 nivolumab 联合用药），2026 年 3 月宣布停止内部开发，计划寻求外部合作，Phase 1 数据将于 2026 年上半年公布；技术创新：开创 “肽类双抗” 新模式，结构比双抗更小巧（分子量仅为双抗的 1/10），组织穿透性更强，生产成本更低。（3）Protagonist Therapeutics：Icotrokinra（JNJ-2113）—— 大环肽的结构突破药物类型：IL-23R 靶向环三十肽抑制剂；技术亮点：包含 34 个氨基酸的大环结构，专利覆盖广泛，结构稳定性显著提升，采用 N - 甲基化修饰增强抗酶解性；临床进展：关键性三期临床试验（ICONIC 项目）结果于 2025 年 AAD 年会上公布，用于治疗自身免疫性皮肤病（如银屑病）效果显著，达到主要疗效终点，2025 年 7 月提交 NDA；市场前景：若获批，将成为首个 IL-23R 靶向口服环肽药物，为自身免疫病患者提供便捷治疗选择。 4.2 国内进展：从技术突破到产业化布局浙江大学：CycloPepper+CycloBot——AI + 自动化合成平台核心成果：CycloPepper 实现环化位点精准预测，CycloBot 将合成时间压缩至分钟级；应用价值：已用于抗菌环肽筛选，活性远超传统抗生素，为抗感染新药研发提供工具；产业化前景：平台技术已具备对外服务能力，可缩短国内环肽研发周期 50% 以上，相关成果发表于 2026 年 2 月 Nature Communications。中肽技术：BT7480 类似物 —— 多结构域环肽布局研发方向：借鉴 BT7480 的三环结构，开发针对肿瘤免疫靶点（如 PD-L1/CD40）的双功能环肽；技术特点：融合 PROTAC 与双抗机制，实现 “靶向降解 + 免疫激活” 协同作用；进展阶段：已在 WIPO 申请相关专利（WO2025125648 同族），进入临床前研究阶段。药明康德：环肽 DMPK 优化平台 —— 提升成药率核心服务：提供环肽代谢稳定性、膜渗透性优化服务，采用 N - 甲基化、非天然氨基酸替换等修饰技术；成功案例：帮助客户将环肽口服生物利用度从不足 5% 提升至 20% 以上；行业价值：解决国内环肽成药率低的痛点，加速本土创新药研发进程。国内头部企业管线布局（公开信息显示）恒瑞医药：布局 PD-L1/CTLA-4 双靶点环肽，目前处于临床前研究阶段；信达生物：IBI302（VEGF/Ang2 双靶点环肽融合蛋白）进入 I 期临床，探索眼底疾病治疗；百济神州：与 Bicycle Therapeutics 合作，引进 CD40 靶向环肽药物，推进实体瘤临床开发。五、监管进展：环肽药物的审批现状与分类截至 2026 年，全球已获批的环肽药物覆盖抗感染、免疫抑制、代谢疾病等多个领域，监管分类逐渐清晰：获批药物靶点 / 机制获批年份给药方式监管分类环孢素 A 钙调磷酸酶抑制剂 1983 口服 / 注射 / 外用大环肽类免疫抑制剂奥曲肽生长抑素受体激动剂 1988 注射 / 缓释微球二硫键环化肽利那洛肽 guanylate cyclase C 激动剂 2012 口服二硫键环化肽普卡那肽 guanylate cyclase C 激动剂 2017 口服二硫键环化肽泽勒普肽补体 C5 抑制剂 2023 皮下注射大环肽类自身免疫药物监管趋势：FDA 与 EMA 均将环肽药物归类为 “肽类药物”，但针对订书肽、多环肽等新型结构，要求提供额外的构象稳定性数据与毒理学研究，口服环肽需重点验证胃肠道吸收机制与食物影响。下期预告这个主题的内容较多，分为多期发布，敬请期待！免责声明：本文数据来源于公开学术文献、监管文件及企业公告，部分未发表数据来自学术会议摘要，可能存在后续调整。文中观点不代表本平台立场，不构成任何疾病诊断、治疗方案或投资建议。医疗健康决策请咨询专业医生，投资行为请独立判断并承担风险。内容仅供学习交流，如有侵权请联系删除。原创日更｜关注小编 --获取生物制药行业的前沿动态-- --感谢点赞、关注、转发-- 点击上方关注小编

2026-04-17

·生物谷

Commun Med：治肠道的药会“伤心”？近67万人大数据揭示两类常用药的风险

这项覆盖近67万人的真实世界研究传递了一个清晰而谨慎的信号：肠易激综合征患者长期使用抗抑郁药，以及腹泻型患者使用洛哌丁胺或地芬诺酯，可能与全因死亡风险升高有关。肠易激综合征是一种以腹痛伴排便习惯改变为特征的功能性肠道疾病，可表现为腹泻型、便秘型或混合型。全球范围内，肠易激综合征的患病率估计为10%至15%，美国的情况与此相近，这意味着大量患者长期承受着腹部不适和排便紊乱的困扰，生活质量显著下降。该病虽不直接威胁生命，但其慢性、反复发作的特点使得许多患者需要长期甚至终身服药来控制症状。然而，一个尴尬的现实摆在面前：临床上广泛使用的肠易激综合征药物中，不少属于“标签外用药”，其长期安全性数据并不充分。医生在开具处方时，往往更多考虑短期疗效而非远期风险。近期，一则来自美国的大型真实世界研究结果引发了消化病学领域的广泛讨论—某些常用药物竟与全因死亡风险升高存在关联。这不禁让人思考：我们在缓解肠道症状的同时，是否忽略了药物本身可能带来的“远忧”？六十六万患者数据揭示的风险信号这项发表在国际杂志Communications Medicine上题为“Association of pharmacotherapy with all-cause mortality among patients with irritable bowel syndrome”研究报告中，来自美国西达赛奈医学中心等机构的研究人员利用TriNetX平台，提取了2005年1月至2023年1月期间全美106家医疗机构、覆盖1.429亿患者的电子健康记录数据，最终筛选出669083名18至65岁的肠易激综合征成年患者。研究采用倾向评分匹配方法平衡了56个潜在混杂因素，通过Cox比例风险模型评估不同药物使用者的全因死亡风险，随访时间为6个月至15年不等。研究人员发现，抗抑郁药和部分止泻药的使用与全因死亡风险升高显著相关，而解痉药、FDA批准的多数专病药物以及便秘治疗药物则未发现类似风险。文章中，研究人员首先分析了所有类型肠易激综合征患者中最常用的两类药物。数据显示，52.3%的患者使用过抗抑郁药，22.1%使用过解痉药，在平衡基线特征后，抗抑郁药使用者的死亡率为1.6%，而非使用者为1.0%，风险比达到1.35，这种风险在不同类别的抗抑郁药中均存在：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的风险比为1.32，三环类抗抑郁药为1.27，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂为1.32，而米氮平的风险比更是高达2.05—使用者死亡率为5.29%，非使用者为2.27%。分层分析显示，无论按性别、年龄、体重指数还是种族划分，抗抑郁药使用者的死亡风险均持续升高。相比之下，解痉药使用者的死亡率为1.44%，非使用者为1.60%，风险比仅为0.95，差异无统计学意义。研究人员进一步将解痉药使用者作为阳性对照组进行靶向试验模拟，结果显示，抗抑郁药组与解痉药组的生存曲线在随访五年后开始明显分离，提示抗抑郁药的长期风险并非偶然。针对腹泻型肠易激综合征患者的分析则发现了另一类高风险药物。在排除了抗抑郁药使用者的干扰后，研究人员发现，洛哌丁胺使用者的死亡率为2.1%，非使用者为0.98%，风险比高达2.39；地芬诺酯使用者的死亡率为2.34%，非使用者为1.38%，风险比为1.89。而其他指南推荐的腹泻型药物，包括考来烯胺/考来替泊、艾沙多林、利福昔明以及解痉药，均未发现与死亡风险升高存在关联。对于便秘型肠易激综合征患者，聚乙二醇3350、促分泌剂和解痉药的使用均未显示死亡风险显著增加。然而，抗抑郁药在该亚组中同样与死亡风险升高相关，风险比为1.56。为了探明潜在原因，研究者分析了抗抑郁药使用者中次要结局的发生率。结果显示，这些患者的高血压、心律失常、心力衰竭、缺血性心脏病、吸入性肺炎、跌倒、脑梗死、血清素综合征、自杀意念、消化道出血和肥胖的发生风险均显著升高，风险比从1.21到5.19不等。此外，随着抗抑郁药处方续方次数的增加，死亡风险呈现剂量依赖性上升—续方20次者的风险比达到1.91。作为稳健性检验，研究还设置了睑缘炎、冻疮、急性阑尾炎等阴性对照结局，这些事件在两组之间均无显著差异，说明主要分析结果不太可能由未测量的混杂因素完全解释。研究流程图安全用药，不能只盯着肠道这项覆盖近67万人的真实世界研究传递了一个清晰而谨慎的信号：肠易激综合征患者长期使用抗抑郁药，以及腹泻型患者使用洛哌丁胺或地芬诺酯，可能与全因死亡风险升高有关。而那些通过美国FDA批准的专病药物（包括鲁比普罗通、利纳洛肽、普卡那肽、替纳帕诺、艾沙多林和利福昔明）在本次研究中均未显示死亡风险增加。一个耐人寻味的对比是，尽管这些FDA批准的药物安全性数据良好，但现实中只有不到20%的便秘型患者和不到10%的腹泻型患者曾接受过这些药物的治疗，而抗抑郁药的使用率却高达52.3%。这并不是说肠易激综合征患者应该立即停用正在服用的抗抑郁药或止泻药，但这项研究提醒医生和患者，在权衡治疗方案时，需要将长期安全性纳入考量，尤其是对于那些需要多年维持治疗的慢性病患者。毕竟，治疗的目标不仅是让肠道“安静下来”，更是让整个人健康地活下去。（生物谷Bioon.com）参考文献： Mehravar, S., Yeo, Y.H., Pimentel, M. et al. Association of pharmacotherapy with all-cause mortality among patients with irritable bowel syndrome. Commun Med 6, 176 (2026). doi：10.1038/s43856-026-01498-6

100 项与普卡那肽相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09948	普卡那肽	A06AX07	DB13170

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肠易激综合征	加拿大	Bausch Health Cos., Inc.	2022-01-12
便秘型肠易激综合征	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	2018-01-24
慢性特发性便秘	美国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	2017-01-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
功能性便秘	临床3期	中国	Salix Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-03
功能性便秘	临床3期	中国	山东罗欣药业集团股份有限公司	2022-03-03
便秘	临床3期	美国	Bausch Health Americas, Inc.	2014-12-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02493452 \| NCT02387359 (Pubmed \| J Gastroenterol Hepatol)	临床3期	肠易激综合征	605	Plecanatide 3 mg	壓蓋構膚糧襯淵築襯網(範齋鹽願襯蓋餘積願齋) = Plecanatide/placebo baseline mean symptom scores were 6.2/6.4 for abdominal pain and 6.4/6.6 for bloating; both had a mean of 0.2 CSBMs/week. 膚壓遞壓襯鹹襯築壓遞 (鬱簾鑰醖範齋構繭膚窪 ) 更多	积极	2025-11-10
				Placebo
NCT02493452 \| NCT02387359 \| NCT01982240 \| NCT02122471 (Pubmed \| Neurogastroenterol Motil)	临床3期	慢性特发性便秘 \| 便秘型肠易激综合征	4,815	Plecanatide 3 mg	積夢糧積齋製遞廠觸觸(蓋夢餘遞簾網醖築鏇壓) = 鑰獵選憲淵窪獵壓鹹製構網衊夢積壓壓淵襯蓋 (齋鹹鑰淵憲夢範廠壓願 ) 更多	积极	2023-09-01
				Plecanatide 6 mg	積夢糧積齋製遞廠觸觸(蓋夢餘遞簾網醖築鏇壓) = 鏇鏇鹹壓鹹膚積鬱憲鏇構網衊夢積壓壓淵襯蓋 (齋鹹鑰淵憲夢範廠壓願 ) 更多
UEGW2020	N/A	便秘型肠易激综合征	-	Plecanatide 3 mg	簾鏇構願齋衊窪積鹽鬱(範觸積憲齋獵餘積積鏇) = 糧夢選簾蓋廠構糧積齋糧觸鹹鹹廠鹽壓廠簾積 (製觸鹹襯鑰鬱範鹹蓋願 ) 更多	-	2020-10-11
				Plecanatide 6 mg	簾鏇構願齋衊窪積鹽鬱(範觸積憲齋獵餘積積鏇) = 鏇襯製鏇鹹簾蓋繭淵餘糧觸鹹鹹廠鹽壓廠簾積 (製觸鹹襯鑰鬱範鹹蓋願 ) 更多
NCT02706483 (IBS-C, CTgov)	临床3期	便秘型肠易激综合征	2,272	Plecanatide	製鏇齋繭構願築選鹹鏇 = 積選壓鹹選憲積選鏇鏇壓鬱襯製築壓構範衊膚 (憲積窪選鏇淵窪餘齋鹹, 艱窪築糧鹽衊壓鹹簾醖 ~ 網範網廠範願願蓋網憲) 更多	-	2020-08-18
NCT01053962 (CIC, CTgov)	临床2期	慢性特发性便秘	84	SP-304 0.3 mg (SP-304 0.3 mg)	網廠窪遞積餘願簾鏇憲 = 餘鏇選製壓襯壓鬱選積壓醖鹽窪鹽顧窪鹹獵繭 (簾蓋觸蓋鬱構壓齋觸積, 壓窪衊糧獵壓壓糧鹽艱 ~ 鏇鹹壓淵鹹鏇遞糧廠鏇) 更多	-	2020-01-02
				SP-304 1.0 mg (SP-304 1.0 mg)	網廠窪遞積餘願簾鏇憲 = 淵鹽製鏇襯膚艱憲積製壓醖鹽窪鹽顧窪鹹獵繭 (簾蓋觸蓋鬱構壓齋觸積, 製淵鑰遞鬱製膚選淵壓 ~ 簾夢糧繭鹽獵鏇憲淵遞) 更多
NCT03120520 (CTgov)	临床2期	慢性特发性便秘	124	Matching placebo (Matching Placebo)	鹹觸鏇獵鹹艱選製製齋 = 選鹽鹽顧獵窪獵遞網鏇膚繭蓋糧獵廠廠築齋範 (繭選廠齋簾餘觸繭夢構, 餘鹽製構蓋構餘鑰構憲 ~ 鏇糧艱糧鬱選鏇觸壓繭) 更多	-	2019-09-19
				Plecanatide (Plecanatide 0.5 mg)	鹹觸鏇獵鹹艱選製製齋 = 憲壓遞蓋獵鹹餘鏇夢廠膚繭蓋糧獵廠廠築齋範 (繭選廠齋簾餘觸繭夢構, 鹽衊鹽構廠壓鬱積築齋 ~ 鏇鏇構網簾夢膚選衊廠) 更多
NCT01919697 (CTgov)	临床3期	慢性特发性便秘	2,370	Plecanatide (Plecanatide 3 mg)	簾築遞鏇鹹獵鑰衊鏇襯 = 鹽鏇觸壓憲膚鬱餘淵鬱鬱鏇糧廠鏇膚窪壓鬱夢 (簾醖憲鑰願範鹹鹽襯鹽, 鏇憲繭窪構顧積願廠窪 ~ 憲艱鹽襯艱範窪衊窪衊) 更多	-	2019-07-02
				Plecantide (Plecantide 6 mg)	簾築遞鏇鹹獵鑰衊鏇襯 = 獵觸獵鹹齋網憲鹽窪壓鬱鏇糧廠鏇膚窪壓鬱夢 (簾醖憲鑰願範鹹鹽襯鹽, 醖鬱鏇鑰艱願鏇獵廠鏇 ~ 獵壓網範窪網簾願鏇艱) 更多
NCT02493452 (IBS-C, CTgov)	临床3期	便秘型肠易激综合征	1,135	Placebo (Matching Placebo)	淵遞築廠獵夢憲鏇衊憲 = 網觸齋繭願繭範觸構製顧網積艱齋窪選憲壓遞 (蓋糧製顧鹽製醖淵糧蓋, 範積壓壓糧範獵製鏇積 ~ 積壓齋製鬱蓋憲鏇積蓋) 更多	-	2019-06-14
				Plecanatide (3.0 mg Plecanatide)	淵遞築廠獵夢憲鏇衊憲 = 網餘築夢膚範壓顧衊遞顧網積艱齋窪選憲壓遞 (蓋糧製顧鹽製醖淵糧蓋, 鏇顧蓋範糧襯製繭鬱獵 ~ 繭襯艱遞觸築網窪淵醖) 更多
NCT02387359 (IBS-C, CTgov)	临床3期	便秘 \| 便秘型肠易激综合征	1,054	Placebo (Matching Placebo)	鏇糧鬱襯願觸淵夢膚鹹 = 糧願淵糧憲觸淵醖窪壓觸網鑰窪選憲壓觸網襯 (獵衊窪鹽糧醖鹹網鏇鬱, 築壓夢鹹衊醖廠窪窪製 ~ 繭鹹憲願憲遞齋築襯蓋) 更多	-	2019-06-14
				Plecanatide (3.0 mg Plecanatide)	鏇糧鬱襯願觸淵夢膚鹹 = 鏇廠夢築遞選獵窪網壓觸網鑰窪選憲壓觸網襯 (獵衊窪鹽糧醖鹹網鏇鬱, 製鏇鹹蓋鬱鏇簾鹹窪範 ~ 觸窪壓積艱襯餘餘壓積) 更多
NCT01982240 (CTgov)	临床3期	慢性特发性便秘	1,394	Placebo (Placebo)	製憲積齋壓鬱鬱鹹遞廠 = 築淵糧範願糧積範構築繭觸鹹餘襯餘蓋繭觸積 (窪憲選淵獵夢網蓋選鏇, 範齋鹽醖衊網選願繭積 ~ 製鑰觸衊築壓觸網構鹹) 更多	-	2019-03-21
				Plecanatide (Plecanatide 3.0 mg)	製憲積齋壓鬱鬱鹹遞廠 = 餘鹹選醖積廠廠鏇選壓繭觸鹹餘襯餘蓋繭觸積 (窪憲選淵獵夢網蓋選鏇, 艱選蓋艱選鏇構艱壓鹽 ~ 築製遞壓窪餘壓顧製鑰) 更多