Dapirolizumab pegol

2026 年 9 月 8 日 医麦客新闻 eMedClub News 超越「冷转热」：溶瘤病毒疗法作为肿瘤免疫治疗的下一块基石 逐节精读 Jia、Zhao、Kaufman、Martuza 发表于 Nature Reviews Clinical Oncology 的 Perspective 目录 一、文献基本信息与作者阵容 二、问题的提出：ICI 的效能天花板与「冷热范式」的不完整 三、历史轨迹与当前证据基础 四、核心诊断：TST 稀缺是限速步骤 五、支柱一 —— 瘤内接种作为免疫点火 六、支柱二 —— 载荷驱动的免疫致敏 七、支柱三 —— 试验终点的系统性改革 八、支柱四 —— Triple-A 与 OV 作为免疫治疗地基 九、联用策略的完整版图 十、给药路径之争：瘤内 vs 全身 十一、「打破 I 期天花板」：行业结构性诊断 十二、对在研管线与产业判断的含义 十三、证据分级与需要保持的审慎 一、文献基本信息与作者阵容 ▪ 期刊：Nature Reviews Clinical Oncology，2025 年 Journal Impact Factor 94.6，五年 IF 105.2，SJR 28.076。 ▪ 文章类型：Perspective （观点性长文），非系统综述——即提出原创性学术判断的评论文体。 ▪ 期刊指标来源：上述 IF/SJR 取自期刊官网 Journal Metrics 页面 （2025 年度）。 ▪ 作者贡献声明：W.J. conceived this Perspective, researched data for the article and wrote the manu. 即 贾为国教授构思、完成资料研究并撰写全文；Zhao、Kaufman、Martuza 三位对内容讨论有实质贡献，并参与审阅／编辑。 ▪ 通讯作者：Robert L. Martuza。 ▪ 单位：¹Virogin Biotech Ltd （温哥华）；²哈佛医学院麻省眼耳医院皮肤肿瘤中心；³Ankyra Therapeutics；⁴⁻⁵麻省总院布列根医疗神经外科／哈佛医学院神经外科。 ▪ 利益声明（原文披露）：W.J. 与 R.Z. 均任职于复诺健生物，现任职务分别为 首席科学官（CSO）与首席医学官（CMO）；H.L.K. 为 Ankyra Therapeutics 总裁兼 CEO；R.L.M. 因曾任复诺健科学顾问委员会成员而持有其股票期权。R.L.M. 的工作部分由 NIH/NCI 资助（R01CA285657）。 署名的学术意义 Martuza 教授于 1991 年在 Science 发表 Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant（252:854-856，本文引文 24），是基因工程溶瘤病毒的早期原始文献之一；其实验室于 1998—1999 年发表以单纯疱疹病毒实现 in situ cancer vaccination、诱导局部与全身抗肿瘤免疫的工作 （本文引文 26、27）。Kaufman 教授的 2015 年 Nat Rev Drug Discov 文章 Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs（本文引文 25）是该领域的标准引文之一。 需要说明的是，本文并未就「原位疫苗」概念的优先权作出表述；支柱一中「抗原不可知性肿瘤疫苗」的框架，原文归于 Russell 与 Barber。 因此，本文的结构可以理解为： 由领域开创者与第一代商业化推动者共同背书，由贾为国教授系统性地写出第二代路线图。 二、问题的提出：ICI 的效能天花板 与「冷热范式」的不完整 文章从免疫检查点抑制剂（ICI）的效能现状切入： ▪　对 FDA 已批准的 11 种 ICI、覆盖 20 个晚期癌种的分析显示，估计 ORR 约 20%。 ▪　双抗方向的进展并未根本改变这一格局：PD-1×VEGF 双抗 ivonescimab 在 HARMONi-2（III 期，中国 PD-L1 阳性晚期 NSCLC）中较单药抗 PD-1 改善 PFS；PD-1×CTLA-4 双抗 cadonilimab 于 2022 年在中国获批，但 COMPASSION-03 中跨瘤种 ORR 仅 16.7%–32.3%。 「多检查点代偿」假说的检验结果并不理想，文章逐一列出： 作者的推论：临床上对 PD-(L)1 的耐药， 不太可能仅仅归因于 T 细胞上多条抑制通路的并存。既然 「再多松几个刹车」没用，问题就在别处。 于是转向 TME 的冷／热分型。文章承认冷肿瘤对 ICI 通常难治，也承认存在「免疫排斥型」（T 细胞被挡在肿瘤边缘）这一中间态——但同时 明确指出，直接比较免疫排斥型与免疫荒漠型对抗 PD-(L)1 的 ORR 的头对头实证数据是缺乏的。这种对证据强度的逐句标注，贯穿全文。 核心判断：溶瘤病毒被整个行业定位为 「冷变热的转化器」，而其功能远不止于此； 如何把这一更广的功能谱正确整合进免疫肿瘤学，是本文的主题。 三、历史轨迹与当前证据基础 三代演进 ▪ 观察期（1950s）：宫颈癌、Burkitt 淋巴瘤患者中观察到病毒感染伴随肿瘤消退，当时归因于 直接病毒溶解。 ▪ 第一代工程化（1990s）：利用癌细胞的固有缺陷实现选择性复制——RAS 通路过度激活 （呼肠孤病毒）、p53/Rb 通路缺陷（腺病毒突变体）、干扰素通路缺陷（NDV、VSV、HSV）。此阶段确立了「病毒可被基因工程化以选择性在癌细胞中生长」这一原则。 ▪ 免疫认知期：瘤内接种可产生全身性抗肿瘤免疫的潜力被认识；随后临床数据显示 OV 可扩增患者体内既有的 T 细胞克隆；进一步武装 IL-12 等细胞因子可增强这一全身效应。 类别层面的 meta 分析（186 项试验，6,979 例） ▪ 疗效 因治疗策略、病毒科、给药途径与患者年龄而显著不同（各项分析校正后 P<0.05）； ▪ 联合方案优于单药； ▪ 瘤内给药 ORR 最高； ▪ 病毒科层面： 脊髓灰质炎病毒 ORR 最佳（25.0%），麻疹病毒 DCR 最佳（80.1%）。 安全性：最常见 AE 为疲乏 （2.0%）、发热（pyrexia 2.2%，95% CI 1.69–2.69；fever 3.3%）、寒战（1.7%）；最常见严重 AE 为中性粒细胞减少（1.1%）与淋巴细胞减少（0.7%）。 疱疹病毒科单药 AE 发生率最高；呼肠孤病毒科与痘病毒科的联合方案严重 AE 风险最低。 OV–ICI 联合专项分析（T-VEC + ipilimumab／pembrolizumab，pelareorep + pembrolizumab）： 汇总 ORR 39% vs OV+化疗 26%；但已报告 ≥3 级毒性，含至少一例治疗相关死亡，需谨慎监测。 已获批产品：覆盖四个病毒科 其中 OBP101JP II 期：瘤内 suratadenoturev + 放疗的局部 CR 率 40%，放疗单药 20%。 RP1 的 IGNYTE 试验（n=140，91 例可评价疗效）：批准标签载明 ORR 24.2%，中位 DOR 14.1 个月；获批前经历 两封 CRL，咨询委员会以 10:3 投票认为数据具临床意义。此案例在支柱三中被详细拆解。 进入 II–III 期的其他平台 ▪ pelareorep（未修饰呼肠孤病毒 3 型）：转移性胰腺癌与乳腺癌随机 II 期； ▪ CVA21（CAVATAK）：CALM II 期不可切除晚期黑色素瘤 ORR 28.1%，观察到远隔缓解；1 年 OS 75.4%；但 2022 年终止开发； ▪ T3011（HSV-1 编码 IL-12 + 抗 PD-1 抗体）：I–IIa 期 87 例；HNSCC 队列（n=24 可评价）RECIST 1.1 ORR 12.5%，DCR 33.3%；活检显示局部 CD8⁺ 浸润增加与 PD-L1 上调； ▪ Pexa-Vec（JX-594）：PHOCUS III 期（序贯索拉非尼，一线晚期 HCC）未达 OS 主要终点； ▪ Cretostimogene grenadenorepvec（CG0070）：BOND-003 Cohort C（n=112，BCG 无应答高危 NMIBC 伴 CIS），中心确认任意时点 CR 率 75%（95% CI 66.3–83.2）；中位随访 25.8 个月， 中位 DOR 27.9 个月；无 ≥3 级治疗相关 AE；已获 FDA 快速通道与突破性疗法认定 （2023 年 12 月）。 四、核心诊断：TST 稀缺是限速步骤 4.1 生物学前提 Tumeh 等（Nature 2014）确立了这一前提的临床重要性：抗 PD-1 的应答 要求侵袭性肿瘤边缘预先存在 CD8⁺ T 细胞；缺乏基线浸润的患者极少应答。 4.2 TST 的稀缺程度（原文引用的直接测量） 结论：在多数患者中，可供 ICI 「重新激活」的 TST 池 在数量级上就不足以支撑持久的抗肿瘤应答。这构成了 免疫学天花板。 4.3 落回 cancer–immunity cycle Chen 与 Mellman 的七步循环中，TST 的产生对应 第 3 步（priming and activation）。文章指出： ▪ 现有 ICI 只作用于终末效应期（第 6、7 步），把上游的限速步骤 完全留白； ▪ CTLA-4 抗体虽通过降低共刺激阈值部分作用于第 3 步，但它 只能在既有 TCR 库内扩增和多样化克隆，无法指令性地产生库中本来不存在的肿瘤抗原特异性。 4.4 De novo 致敏为何是 OV 的转化性功能 新一代 OV 与前几代的 质的差别在于： ▪ 内在携带 PAMP； ▪ 诱导感染细胞释放 DAMP； ▪ ICD 暴露肿瘤抗原（免疫原）； ▪ 工程化转基因载荷可调控 T 细胞分化，创造初次致敏条件。 早期临床确证已经出现： scRNA-seq 与 TCR 库分析记录到瘤内 OV 注射后肿瘤反应性克隆型的扩增。 这不太可能仅是「检测限以下克隆被放大」的伪象——关键的排除性证据来自 Batf3⁻/⁻ 小鼠（缺乏交叉呈递的 cDC1）：在病毒感染维持不变的前提下， T-VEC 诱导的 gp100／TRP2 特异性 CD8⁺ T 细胞扩增被显著消除。即：扩增依赖交叉呈递，因此是新的致敏事件。 原文同时明确指出，这一机制基础迄今仅在临床前 OV 模型中获得直接证明。 五、支柱一 —— 瘤内接种作为免疫点火 图 1　溶瘤病毒作为「原位癌症疫苗」：从瘤内感染到全身性抗肿瘤免疫 5.1 TME 作为原位疫苗接种位点 OV 注射把被感染的肿瘤转化为 高度免疫刺激性的抗原库：ICD 释放 ATP、HMGB1、钙网蛋白、热休克蛋白，与肿瘤抗原、病毒 PAMP 共存，激活专职 APC （主要是 DC），后者迁移至肿瘤引流淋巴结， 通过 MHC I 与 MHC II 双通路致敏初始 T 细胞，扩增多克隆 TST 群体。 Russell 与 Barber 提出的「抗原不可知性肿瘤疫苗」框架被本文继承并展开。与常规疫苗的系统性对比： 三者的同时性与共定位是本质差异：OV 同时提供抗原来源、佐剂与炎症环境，且全部由病毒复制放大。 5.2 TCR 库拓宽的临床证据链 ▪ pelareorep + pembrolizumab，晚期胰腺癌 Ib 期：CXCL10／CXCL11 升高、外周血 T 细胞克隆扩增、瘤内 CD8⁺ 密度增加； T 细胞克隆扩增程度与 OS 改善直接相关——原文表述为：溶瘤病毒 可能介导的（potential）de novo TST 致敏与患者生存获益之间的 首个临床关联。 ▪ Teserpaturev，胶质母细胞瘤 II 期（n=19）：1 年生存率 84.2%，中位 OS 20.2 个月；历史对照队列 1 年生存率 <15%。活检显示 CD8⁺ 浸润较基线显著增加。 ▪ CAN-3110（nestin 启动子控制 ICP34.5 的溶瘤 HSV-1），复发胶质母细胞瘤 I 期：HSV-1 血清阳性者中位 OS 14.2 个月 vs 血清阴性者 7.8 个月，并伴随瘤内 T 细胞丰度增加、TCRβ 克隆型多样性扩增。提示 既往抗病毒免疫是驱动因素而非阻碍。 5.3 远隔效应与免疫记忆 远隔效应（非注射病灶消退）被文章定义为 溶瘤病毒的机制学类效应（class effect），而非个别现象。 ▪ NDV 小鼠黑色素瘤模型：瘤内注射驱动对侧肿瘤消退，依赖适应性免疫，可被 CTLA-4 阻断增强，并形成持久的再攻击保护性记忆。 ▪ CALM 试验（CVA21，n=57，IIIC–IVM1c 黑色素瘤）：11 例（19.3%）持续 >6 个月的持久缓解， 注射与非注射病灶均观察到；扩展队列的序贯活检确认 CD8⁺ 浸润与 PD-L1 上调， 包括在既往对 ICI 耐药的病灶中重建免疫浸润。 ▪ VG161，晚期 HCC 首次人体 I 期：在多灶性疾病患者中， 非注射病灶常比注射病灶消退更明显——原文表述为：这一模式 与全身性免疫介导的肿瘤控制相一致，而非病毒的直接扩散。scRNA-seq、空间转录组与单细胞 TCR 测序共同确证治疗后肿瘤反应性克隆型的扩增。 六、支柱二 —— 载荷驱动的免疫致敏 6.1 免疫原性竞争：一个必须被主动纠偏的张力 OV 免疫治疗存在一个根本张力： OV 感染细胞表达的病毒抗原，其免疫原性通常远强于弱免疫原性的肿瘤抗原。这带来的风险是，OV 给药后的宿主免疫应答主要是抗病毒的，而非抗肿瘤的。 因此，仅仅同时递送病毒 PAMP 与释放肿瘤抗原是不够的；免疫应答必须被主动导向 TAA。 6.2 GM-CSF 悖论 T-VEC 采用 GM-CSF，设计意图是招募 DC 至注射位点并促进其成熟，实现交叉呈递。OPTiM III 期确实显示 T-VEC 优于皮下 GM-CSF 单药。 但文章指出其机制负债： GM-CSF 在稳态造血条件下促进 DC 分化与成熟， 但在肿瘤情境下同时是 MDSC 扩增的主要驱动因子之一。GM-CSF 经 STAT5信号占优 （相对于 STAT3 依赖的程序）， 将未成熟髓系前体从有效的 DC 分化方向转向 MDSC 表型。 而肿瘤浸润的 MDSC 高表达 PD-L1，通过多种机制直接抑制 CD8⁺ T 细胞——恰恰在最需要抗肿瘤免疫的位点制造了免疫抑制环境。 推论：在已建立的实体瘤内表达 GM-CSF，其净效应可能是扩增免疫抑制性髓系细胞，而非预期的免疫刺激性 DC 成熟。 这一机制负债有助于解释：为何 T-VEC 尽管溶瘤活性稳健，持久缓解率仍低于五分之一；也解释了为何新一代 OV 工程化正日益超越 GM-CSF。 6.3 cDC1 超活化：真正的瓶颈 ▪ 交叉呈递是 cDC1 的专属功能，该谱系依赖 BATF3 与 IRF8，表达 CLEC9A （DNGR1）。 ▪ 关键洞察： cDC1 必须达到完全成熟或「超活化」状态（高表达 CD80／CD86／CD40，上调 MHC I，并产生 IL-12）才能有效交叉呈递肿瘤抗原。 ▪ TME 通常不提供这一水平的活化：IL-10、TGFβ、PGE2 等致耐受信号使 DC 维持在未成熟、只捕获抗原的状态，倾向于诱导耐受而非致敏。 ▪ TAA 多为自身抗原、TCR 亲和力低，不像病毒或细菌表位那样能自发触发跨越 T 细胞活化阈值所需的共刺激与细胞因子信号。 ▪ 完全成熟的超活化 cDC1 具有 更强的稳定内体内蛋白水解加工能力与更高效的 MHC I 装载复合物抗原转运。 因此，由工程化 OV 载荷驱动的 DC 超活化，是分隔「炎症」与「有效免疫致敏」的关键瓶颈。 6.4 IL-12 / IL-15 的机制核心 文章以 VG161（IL-12、IL-15、IL-15Rα、PD-L1–PD-1 阻断肽）为多载荷范例，指出 IL-12 与 IL-15 构成 DC 超活化的机制核心，其协同是 VG161 载荷架构的中心理据： ◆ IL-12 的三重角色 1. 成熟 DC 指挥适应性免疫的主要信号：驱动 Th1 极化，刺激 T 与 NK 细胞产生 IFNγ； 2. 参与 自分泌正反馈：T/NK 细胞产生的 IFNγ 回馈 DC，强化 IL-12 分泌，维持免疫刺激状态； IL-15 + IL-15Rα 共表达 α 亚基以复制生理性 反式呈递；独立于 IL-2 激活 NK 细胞与记忆 CD8⁺ T 细胞，维持细胞毒性 T 细胞的存活与增殖；被 IL-15 激活的 NK 与 T 细胞亦产生 IFNγ，进一步驱动上述 DC–IL-12 自分泌环路， 形成自我强化的 NK–DC 正反馈回路，放大 cDC1 超活化与交叉呈递效率。 其他可强化 cDC1 超活化的载荷（原文列举）：FLT3L （扩增 cDC1 池，与 IL-12 协同诱导抗原不可知性肿瘤消退）、IL-18 （经 IFNγ 驱动 NK–DC 串扰）、CD40L （将致耐受 DC 转为完全免疫刺激性 APC）、I 型干扰素 （促 cDC1 成熟与 STING 依赖的交叉致敏）。 6.5 一处需要重点标注的学术审慎 文章明确写道： 严格地说，IL-12、IL-15 这类免疫刺激性转基因载荷并不以确定性的方式选择性地把免疫应答重定向到肿瘤抗原——它们是广泛地放大免疫应答，提供有效抗原呈递所需的共刺激与细胞因子环境。其将净应答偏向肿瘤抗原的机制，很可能是情境依赖且概率性的。 只有当局部抗原池中肿瘤抗原在绝对数量上远超病毒表位时，被致敏的 T 细胞库中才会有更高比例指向肿瘤。因此，OV 的溶瘤活性本身仍是决定应答的关键因素，因为它决定了通过病毒诱导的癌细胞裂解所释放的肿瘤抗原数量。 这是全文最具工程指导价值的一句话：载荷与溶瘤活性不是二选一，而是相乘关系。 6.6 载荷的其他方向 ▪ 混合策略：在细胞因子武装的 OV 骨架上编码共享 TAA （MAGE 家族、NY-ESO-1、survivin），可能是低 TMB、私有新抗原有限瘤种的务实折中。 ▪ α-Gal 异种抗原（NDV-GT，编码猪 α-1,3-半乳糖基转移酶）：一条机制上正交的路线。利用人体内最丰富的天然抗体 （抗 α-Gal）在 TME 内选择性触发 超急性排斥样反应——补体介导的细胞溶解、ADCC、瘤内血栓形成与下游 T 细胞级联放大， 绕开了对 de novo 免疫致敏的依赖。在 20 例复发/难治转移性实体瘤的先导干预性试验中， 静脉给药 NDV-GT 的 DCR 达 90%，安全性可接受。 6.7 抗病毒记忆并非只是障碍 文章提出一个「可能被低估的维度」：瘤内感染会招募 既有的抗病毒记忆 T 细胞。这些细胞被病毒抗原与 IL-12/IL-15 再刺激后产生大量 IFNγ， 进一步放大 DC 活化——这一机制 对缺乏转基因载荷的裸 OV 可能尤为重要。 CAN-3110 的 HSV-1 血清阳性 vs 阴性生存差异 （14.2 vs 7.8 个月）是这一假说的直接临床支持。 此外，OV 感染的肿瘤细胞可将 TAM 极化为 M1 样炎症表型；病毒感染的癌细胞下调 MHC I （NK 活化的经典信号）、部分情境下经基因毒应激通路上调 NKG2D 配体 （MICA/MICB、ULBP），成为 NK 的优先靶标—— NK 介导的杀伤提供了一波抗原非依赖的即时杀伤，放大 TAA 与 DAMP 释放，为 DC 交叉呈递富集底物（但文章标注此效应可能因病毒而异，并非普适）。 七、支柱三 —— 试验终点的系统性改革 7.1 RECIST 1.1 的双向误判 ◆ 误判方向一：把有效判成无效 ▪ RECIST 1.1 定义 PD 为最长径增加 ≥20% 且 ≥5 mm，或出现新病灶，通常触发停药； ▪ 假性进展（免疫浸润导致的影像学增大先于消退）使这一标准 不仅不充分，甚至可能有误导性。OPTiM 中 295 例 T-VEC 患者有 23 例 （7.8%）出现缓解前进展；而在 48 例达到持久缓解的患者中， 23 例（48%）呈现这一模式； ▪ iRECIST通过 「免疫未确认进展 （iUPD）」与确认性影像已在很大程度上解决了假性进展的设计问题； ▪ 但更根本的问题是「SD 到底意味着什么」。OV 常导致肿瘤坏死与纤维化， 病灶体积不变但已无存活癌细胞——RECIST 1.1 只量解剖学直径、不问组织活性，会将其误判为 「持久 SD」。 mRECIST（以动脉期强化界定存活肿瘤）恰好能捕捉这一类病理学缓解，故在 HCC 等适应症中被采用。 微转移灶假说：小肿瘤比大肿瘤在免疫学上更具反应性——随肿瘤生长，瘤内 CD4⁺ 丰度下降、Treg 扩增、淋巴/髓系比显著下降 （免疫编辑）。因此推论： OV（以及其他免疫治疗）最大的抗肿瘤效应，很可能作用于影像分辨率以下的隐匿性微转移灶，而非大的可测量病灶。若生存获益主要来自看不见的地方，则 ORR 必然系统性低估获益。 误判方向二：把无效判成有效（见 7.3 监管案例） 7.2 ORR–OS 脱节的量化证据 关键：脱节在 多线经治人群中最显著，而溶瘤病毒几乎全部在复发/难治人群中开发。 SD 的生物学含义：59 项 ICI 试验、14,280 例、12 个瘤种的系统综述显示，影像学 SD 常见 （16%–42%）；在 NSCLC 发现队列中， PFS ≥6 个月且无肿瘤增长的「SD 应答者」，其 OS 与轻度 PR 患者无法区分（HR 1.0，95% CI 0.7–1.5），并在两个独立验证队列中重复。 此外，nivolumab 的随机比较显示 超过 1 年继续用药 vs 固定 1 年改善 OS （中位未达到 vs 28.8 个月，HR 0.62，95% CI 0.42–0.92）；四项 nivolumab 试验的汇总标志物分析显示， 6 个月时 SD 的患者后续 OS 显著优于 PD（HR 0.52，95% CI 0.37–0.71），而这一关联在多西他赛组不成立 （HR 0.80，95% CI 0.61–1.04）—— 说明免疫治疗下的 SD 反映的是主动、持续的免疫介导疾病控制，而非被动平衡。 7.3 监管案例拆解：RP1 的两封 CRL 这是全文对监管现实最直接的分析： ▪ 2025 年 7 月第一封 CRL：单臂 IGNYTE 试验不构成能够分离 RP1 与 nivolumab 再挑战各自贡献的 充分且良好对照的研究； ▪ 2026 年 4 月第二封 CRL； ▪ FDA 的核心关切：单臂试验中瘤内注射药物的 ORR 易被高估，因为 局部而非全身的肿瘤消退也会计入。在 2026 年 7 月 CTGTAC 会议的简报文件中，FDA 报告：ORR 从 顶线 33.6% 降至全治疗人群敏感性分析的 15.7%，在可评价患者敏感性集为 24.7%（排除或重新加权那些靶病灶完全或主要为注射病灶的患者）； ▪ 2026 年 7 月 30 日，CTGTAC 以 10:3投票认为 IGNYTE 疗效数据可评价且具临床意义，倾向于申办方的全人群分析 （ORR 33.6%，含 16.4% CR）； ▪ 委员会审议明确权衡了两套分析：FDA 对 RECIST 1.1 非合规病灶选择的关切 vs 更广队列中缓解的持久性与一致性， 包括注射与非注射病灶可比的缓解率——提示存在真实的全身性抗肿瘤活性； ▪ 反对票的理由更尖锐：一位委员表示他 无法判断真实缓解率是多少、也无法确定该与什么比较——这反映的是对单臂非对照设计本身的质疑，而不只是分析人群选择的分歧。 7.4 作者给出的两条可执行建议 1.RECIST 1.1 不适用于瘤内注射疗法。仅注射病灶缩小可在不反映真实全身效应的情况下抬高 ORR。 非注射远隔病灶的缓解——原位疫苗接种起效的机制学签名——应被单独报告并作为更具决策相关性的疗效指标加以权重。 2. 缓解持久性及其与标志时点与长期 OS 的相关性，比单纯 ORR 更可靠。 在终点选择上，文章建议以 CBR（CR+PR+持续 ≥24 周的 SD）优于 DCR（DCR 不区分短暂与持久 SD）；并建议引入 ctDNA 动力学： ctDNA 反映实时的全身肿瘤负荷而非单一延迟的生存事件，能在 OS 读出成熟之前很久，就区分持久应答者与需要早期换药的非应答者，同时比 ORR 更贴近最终生存。 在 IMpower150 III 期数据的机器学习再分析中， 早期治疗中 ctDNA 动力学（C3D1）将 OS 一致性指数从标准预测流程的 0.67 提升至 0.72，且快速、完全清除是持久获益的必要条件。类似关联已在 HNSCC、转移性食管腺癌、MSI 结直肠癌的抗 PD-(L)1 治疗中报告。 建议做法：ctDNA 动力学 + iRECIST 并用，在不放弃 OS 作为最终终点的前提下，获得早期的定量生存获益读出。 八、支柱四 —— Triple-A 与 OV 作为免疫治疗地基 图 2　Triple-A 三闸门：只有新一代武装溶瘤病毒同时打通三道关口 8.1 框架定义 作者将 Chen–Mellman 七步循环压缩为三个必须 依次通过的机制闸门： 1. Availability—— TST 克隆的可获得性； 2. Activation—— 通过解除抑制性信号与其他免疫刺激信号，使这些克隆获得持续活性； 3.Admission —— 免疫效应细胞进入 TME 的准入。 这是一个层级级联，而非三个独立的勾选框：Availability 是 Activation 的基础，Activation 又使功能性 Admission 成为可能。 从未被产生或激活的效应细胞，不可能贡献任何依赖「准入」的有效细胞毒性。 三者之中，Availability 是当今各类免疫肿瘤学治疗模态中最经常未被满足的前提，因而是被绝大多数模态留白的限速步骤。 8.2 各模态的三闸门评估（原文 Fig. 2 内容整理） 新一代载荷工程化 OV 是唯一同时高度满足三道闸门的模态：经趋化因子驱动的免疫细胞募集与 ICD 驱动的 TME 重塑增强 Admission；经 cDC1 超活化与交叉致敏提升 TST Availability；经 IL-12／IL-15／FLT3L／CD40L 程序改善 TST Activation。 8.3 战略结论 原位疫苗接种概念为每一个联用伙伴提供了统一的理据：OV 诱导的抗原不可知性 de novo TST 生成，提供了所有下游疗法都需要的上游免疫学底物。 因此，把 OV 定位为免疫肿瘤学的基础平台而非辅助手段，反映的是一条生物学逻辑：产生 TST 必须先于任何放大其活性的干预。 九、联用策略的完整版图 9.1 与 ICI 联用 OV 能在 ICI 已失败之后挽救应答——这一原理已在临床上确立： ▪ VG161，HCC/ICC Ib–II 期（迄今最有说服力的临床验证）： ◦ 既往 ICI 治疗 >3 个月者，VG161 后中位 OS 17.3 个月vs 短暴露者 7.4 个月（P=0.04）； ◦ VG161 后再接受 ICI者，中位 OS 20.1 个月 vs 8.8 个月（P=0.03）； ◦ ICC 中，既往对 ICI 有应答者中位 OS 10.3 个月vs 原发耐药者 6.1 个月。 ◦ 作者解读：既往 ICI 应答性与更大的 OV 获益相关， 对 ICI 的获得性耐药并不必然带来交叉耐药——可能因为既往应答者保留了 OV 可以重新点燃的免疫学基础设施。 ◦ 作者同时列出的替代解释：快速 ICI 失败者 （<3 个月）可能携带对多种免疫治疗普遍耐药的内在机制；长暴露者可能本身免疫逃逸机制更少、TME 抑制性更低、或疾病更惰性 （该分析中「ICI 应答」的定义并不要求客观缓解）；也可能是长期 ICI 有利地改变了全身免疫状态。 在小样本非随机设计下，这些可能性无法相互区分。 ◦ 若得到验证，支持「ICI–OV–ICI 三明治」序贯策略。 ▪ RP1 + 再引入 nivolumab：140 例确证的抗 PD-1 进展晚期黑色素瘤， ORR 32.9%；其中 65.7% 为原发 ICI 耐药，该亚组 ORR 34.8%；注射与非注射内脏病灶均观察到缓解； 中位 DOR 33.7 个月。 为什么 OV 需要 ICI 伙伴：OV 介导 ICD 所产生的 TST 库 在幅度上本质是有限的——TAA 多为自身来源、受中枢耐受约束，免疫原性内在较弱，导致 TST 克隆前体频率低、功能亲和力低。 这不是 OV 致敏机制的失败，而是肿瘤抗原生物学施加的内在天花板。推论：OV 产生的新生 TST 库虽然真实且功能完备， 但不足以在无进一步放大的情况下维持持久肿瘤控制——这正是 ICI 的定位。 给药顺序的证据： III 期失败的解释（作者列举，互不排斥）： 1. 术者异质性（最可处理的一条）：Ib 期在具备瘤内注射经验的高度专科化中心开展；III 期在影像引导瘤内给药经验参差的全球大网络中入组， 相当比例的给药可能未实现足够的瘤内沉积。→ OV 给药技术的标准化与术者培训，对未来试验成败的重要性可能不亚于分子载荷设计。 2. 序贯机制假说 A：在 OV 完成免疫致敏之前引入 ICI，可能面对 无 TST 底物可放大，同时释放抗病毒效应细胞， 在有效抗肿瘤应答建立前清除病毒。 3. 序贯机制假说 B：在 OV 致敏的效应 T 细胞扩增之前给予抗 PD-1 抗体，可能经 Fc 受体介导的 ADCC 反常地清除其本欲重新激活的新生 PD-1⁺CD8⁺ 效应细胞；pembrolizumab 的 IgG4 骨架 减弱但未消除这一理论风险。 作者的谨慎：由于两项 T-VEC–ICI 试验均未包含直接的序贯比较， 需要带有强制性相关性终点（序贯 TCR 库分析、瘤内 DC 亚群分析、MDSC 定量）的随机试验来解决这一问题。 9.2 与放疗联用 机制互补：放疗以类似 OV 溶瘤的方式诱导 ICD 与抗原释放，而 OV 驱动的炎症与 cDC1 交叉致敏可 抵消放疗倾向于招募免疫抑制性髓系细胞而非专职 APC 的偏向。 ▪ G207 + 单次放疗治疗儿童复发恶性幕上脑肿瘤：中位 OS 12.2 个月，治疗后瘤内 CD3⁺ 丰度增加； ▪ T-VEC + 术前同步外照射治疗软组织肉瘤：安全，caspase 3 表达较放疗单药升高， 但病理坏死主要终点未达到； ▪ 溶瘤腺病毒与痘苗构建体 + 放化疗在转移性 NSCLC 与局部晚期头颈癌中显示可行性与生物学活性，包括在 ICI 难治亚组中的临床获益。 作者结论：早期数据支持放疗作为机制上合理的联用伙伴， 但需要随机试验确立疗效。 9.3 与化疗联用（一个被低估的设计陷阱） 理论风险：骨髓抑制性化疗因其骨髓毒性与对 DC 稳态的扰动， 有可能降低瘤内 cDC1 密度，从而损害 OV 介导 TST 致敏所关键依赖的交叉呈递能力。 支持这一担忧的两条小鼠模型证据： 1. 体内清除 CD11c⁺ DC 完全消除 CD8⁺ T 细胞针对 TAA 的交叉致敏； 2. 在溶瘤病毒治疗中， 交叉呈递的 cDC1 对肿瘤特异性（而非抗病毒）T 细胞应答是严格不可或缺的。 TNBC II 期试验的启示：T-VEC 与新辅助紫杉醇 （可诱导 ICD）同期给药， 但不与随后的蒽环–环磷酰胺阶段同期；45.9% 的患者达到病理 CR（RCB 0）。文章指出，该设计 通过把 T-VEC 限制在诱导 ICD 的紫杉类阶段、避免与骨髓抑制阶段重叠，可能规避了 cDC1 耗竭风险——因此该试验并不构成对这一风险的反驳证据。 同时保持开放：烷化剂与抗代谢药的淋巴细胞耗竭动力学差异很大；节拍剂量环磷酰胺与吉西他滨可能 清除 Treg 与 MDSC，从而 促进而非抑制 OV 介导的 TST 致敏。 需要直接比较给药顺序的随机试验；在缺乏此类数据前，不应否定同期给药的潜在获益。 9.4 与手术联用（新辅助/围手术期的战略窗口） ▪ 手术可诱导全身性免疫抑制 （NK 功能障碍、Treg 扩增、MDSC 积累）， 为微转移病灶的免疫逃逸打开许可窗口； ▪ 新辅助 OV可在手术切除抗原来源之前，把完整的原发灶转化为覆盖全 TAA 谱的原位疫苗， 建立广泛的 TST 记忆； ▪ 临床前证据：新辅助 OV 可减少术后转移并延长生存， 依赖 NK 与 CD8⁺ T 细胞，已在 TNBC、NSCLC、胰腺癌模型中验证， IL-12 武装进一步放大这一获益；围手术期 OV 更广泛地逆转手术相关 NK 功能障碍； ▪ 纯术后给药的根本约束：所有大体病灶已切除时 没有靶病灶可注射。最接近的先例是复发胶质母细胞瘤中 DNX-2401 的切除腔壁注射 （切除组中位 OS 13 个月vs 未切除 9.5 个月）； ▪ 与 mRNA 新抗原疫苗的关系是互补而非替代：KEYNOTE-942 显示辅助 mRNA 新抗原疫苗 + ICI 延长已切除高危黑色素瘤的无复发生存，其成功可能正因为 疫苗效应不需要靶瘤块。→ 有可注射靶病灶时，OV 提供更优的抗原广度；没有靶病灶时，mRNA 疫苗提供可递送性。 9.5 与靶向治疗联用（一个原创性假说） 肿瘤对靶向治疗的耐药常源于靶点自身的突变。 这些耐药突变是真正新生的（非自身）且肿瘤特异的，其中一部分可产生免疫原性的、MHC 呈递的新表位。 由于 OV 介导的原位疫苗接种是抗原不可知的、且可能涵盖整个肿瘤蛋白组， 若在靶向治疗后不久给予 OV，耐药突变产生的新抗原可能在其出现的那一刻就被捕获，并与佐剂性 PAMP/DAMP 同时呈递。由此产生的 TST 将 精确针对靶向治疗未能清除的那些克隆；同时被靶向药杀死的癌细胞向已被 OV 致敏的 APC 环境中释放额外抗原。 体外制备的新抗原疫苗不具备这种内在的实时适应性。 证据分级标注：作者明确写道， 这一「OV + 靶向治疗耐药突变」的具体情境尚缺乏直接实验证据，但机制理据得到抗原不可知疫苗接种文献与临床前肿瘤模型数据的良好支持。 十、给药路径之争：瘤内 vs 全身 10.1 全身给药的临床探索 ▪ 静脉 pelareorep：通过与血液成分复合以屏蔽中和抗体实现肿瘤归巢；其复制依赖未修饰的 RAS 通路 （活化的 RAS–MAPK 使 PKR 介导的抗病毒关闭失效），把有效感染限制在恶性组织。 患者中已直接确证：尽管存在预存中和抗体，仍能从血细胞中回收活病毒 （提示细胞携带）；切除标本显示病毒蛋白在肿瘤中的表达优于邻近非恶性组织。 ◦ BRACELET-01/PrE0113 随机 II 期（HR+/HER2− 转移性乳腺癌）：静脉 pelareorep + 紫杉醇 vs 紫杉醇，ORR 数值更高 （31% vs 20%），PFS 有利趋势 （中位 12.1 vs 6.4 个月）； 但加入 avelumab 后疗效未改善（ORR 14%）且似乎减弱了 pelareorep 诱导的外周 T 细胞克隆扩增。需要注意，该试验每组仅 14–16 例、为非比较性设计，OS 数据尚不成熟。 ◦ 更早的全人群随机 II 期 （CCTG IND.213）中曾观察到 OS 数值获益 （中位 17.4 vs 10.4 个月），获益据报集中于 HR 阳性亚组。 ▪ 静脉 Pexa-Vec：I期剂量爬坡 （n=23）实现剂量依赖的肿瘤选择性递送与复制，最高剂量组 8 例可评价者中 7 例活检确认感染， 但未设计用于评价疗效；后续 Ib 期 （转移性结直肠癌，n=15，多线经治）耐受良好、无 DLT， 但抗肿瘤活性仅限于 67%（10/15）的疾病稳定，无客观缓解。 10.2 作者对「瘤内给药是缺陷」这一常见批评的三点反驳 1. 疗效优先于给药便利：在抗肿瘤活性尚未确立之前，不应优先考虑任何给药途径；瘤内给药能稳定实现有效原位疫苗接种与肿瘤抗原释放所需的高局部病毒滴度与载荷表达水平。尤其对于已证明抗癌活性但全身给药有毒性的药物 （如 IL-12），瘤内注射是实现 TME 限制性表达的理想方式。 2. 介入放射学与影像引导技术的进步已使深部内脏注射既可行又安全；多个 OV 项目已实现对 肝、肺、腹膜后病灶的瘤内递送，未出现严重操作并发症。 3. 「瘤内 OV 本质上是局部治疗」这一前提已不能成立：远隔缓解在多个平台上均有记录；在多灶转移性疾病患者中， 注射可及的浅表或内脏沉积灶即可产生足以控制解剖学远端疾病（含未注射的肝、肺及其他内脏转移）的全身抗肿瘤免疫。 作者的平衡陈述：尽管现有证据提示瘤内优于全身给药， 严格的头对头比较数据是缺乏的，该领域需要有意识地评估两条路径。对静脉 OV 而言， 降低免疫清除与增强肿瘤选择性生物分布的病毒工程，是先决条件而非可选的精修——包括病毒粒子 PEG 化与聚合物屏蔽、细胞载体系统 （NK 细胞、间充质干细胞）、以及肿瘤选择性启动子对 OV 基因表达的转录控制。 十一、「打破 I 期天花板」：行业结构性诊断 文章以一节篇幅坦率归纳了溶瘤病毒领域 机制上引人注目的 I 期数据积累，未能转化为同等规模的成功 II–III 期试验的三个原因： 第一，转化证据的深度不足。多数 OV 试验入组小规模、异质性队列；虽有不少显示免疫激活 （免疫浸润富集或冷→热转换）， 但很少提供足以回答免疫肿瘤学根本机制问题的转化证据深度——即 OV 治疗能否针对患者特异性新抗原产生 de novo TST 应答。 证明克隆性 T 细胞扩增与抗原特异性免疫所必需的 scRNA-seq 与纵向 TCR 库分析，在早期试验设计中大体是缺席的，留下了削弱推进注册性研究信心的关键证据缺口。 第二，资本长期不足。早期开发项目疗效平平，导致长期的治疗学怀疑主义与该领域长期投入不足； 少有公司积累了足以资助大型多中心试验、产出改变实践证据的资本。 第三（可能后果最严重），对 ORR–OS 脱节的普遍认识不足。其结果是， 大多数 OV 试验以 ORR 为主要终点设计，这可能系统性低估治疗获益，并在影像学缓解数据看似不足以令人信服时导致项目过早终止。而产出 OS 数据需要长随访、患者留存与持续资本投入——在缺乏令人鼓舞的早期 ORR 信号时，这些条件难以满足。 解决路径：把深度免疫分析标准化地纳入试验设计；在终点选择上促成学术研究者与产业申办方的更好一致；以及 观察那种区分免疫治疗与细胞毒机制的、延迟但持久的生存获益所必需的耐心。 十二、对在研管线与产业判断的含义 12.1 资产筛选：由本文论证可推导出的五条评估标准 以下五条由本文的论证链条归纳而来，并非原文的清单表述。 1. 载荷是否驱动 cDC1 超活化，还是同时扩增 MDSC（GM-CSF 悖论）； 2. 是否有远隔效应（非注射病灶缓解）的证据，而非仅注射病灶缩小； 3. 是否有 scRNA-seq + 纵向 TCR 库的 de novo 克隆证据，而非仅 「免疫浸润增加」； 4. 溶瘤活性是否足够——载荷与溶瘤活性是相乘关系，抗原总量决定被致敏库中肿瘤定向的比例； 5. 临床设计是否设置了 OV 先导期，以及终点是否包含 CBR／DOR／非注射病灶缓解率。 12.2 三个最站得住脚的临床生态位（作者明确列举） 1. ICI 耐药疾病：OV 生成的 de novo TST 可能补充已耗竭的 TST 库，或将其扩展至覆盖既有抗肿瘤应答未涵盖的、可能为亚克隆的新 TAA。支持证据：RP1 + nivolumab 在抗 PD-1 难治/耐药黑色素瘤中 ORR 32.9%（原发难治亚组 34.8%）；VG161 在 ICI 耐药 HCC 中 （既往 ICI 敏感者中位 OS 17.3 个月）。 2. ICI 初治的晚期疾病：OV 诱导 TST 致敏后由 ICI 放大，可能把 ICI 不敏感的冷肿瘤转为可应答——MASTERKEY-265 Ib 期的纵向 TME 免疫分析支持这一路径。 3. 新辅助或围手术期：原位疫苗接种的免疫原性在 分期更早、免疫编辑更少、负荷更低、且在手术移除抗原来源之前应用时可能最大。 定位命题：新一代 OV 的治疗学定位 不是「OV vs ICI」，而是「OV 作为 ICI 在 ICI 耐药或 ICI 初治人群中的使能者」。同时，作者明确指出：由于 ICI 已是黑色素瘤、NSCLC、尿路上皮癌、肾细胞癌等的一线标准治疗， 任何新的免疫治疗模态都必须在「相对疗效」这一比 T-VEC 获批时高得多的门槛上被评价；以 OS 为主要终点、在前瞻性随机试验中证明优于 ICI 单药，必须成为下一代 OV 开发项目的目标。 12.3 工程化优先级（原文列举） 1. 更安全但溶瘤性更强的病毒骨架——增强癌细胞裂解，从而释放更多肿瘤抗原； 2. 多臂载荷平台，用于克服 TME 免疫抑制，例如： ◦　工程化高效分泌腺苷脱氨酶以清除免疫抑制性胞外腺苷； ◦　TME 重编程 （TGFβ trap、CXCR4 拮抗剂）； ◦　T 细胞致敏增强 （IL-12、IL-15、FLT3L）； ◦　效应功能强化 （双特异性 T 细胞衔接器、共刺激分子）； 3.　把预存抗病毒免疫作为可利用的资源而非障碍来设计策略。 十三、证据分级与需要保持的审慎 本文的一个突出特征是 对证据强度的逐句标注。以下是需要与结论同等重视的限定条件： ▪ 关于早期 OV 试验的总体质量：作者把 VG161（HCC n=40，ICC n=24）、teserpaturev（复发 GBM n=19）、RP1（抗 PD-1 耐药黑色素瘤 n=140）一并列入 「效能不足、非随机、和/或在不太可能获得最大免疫治疗获益的人群中开展」的讨论，指出 既往免疫耗竭或多线经治状态可能限制了利用 OV 作为免疫致敏剂的治疗窗口。 ▪ 关于生存信号：原文结论明确—— 大多数 OV 试验入组不足 50–100 例、为单臂设计、未以 OS 为主要终点做效能设计；因此这些生存信号虽具假说生成价值且在生物学上令人信服，但在获得足够效能的随机试验前瞻性验证之前，尚不能得出 OS 获益的结论。 ▪ 关于 VG161 的 OS 分层数据：作者列出了三种以上互不排斥的替代解释，并明确指出小样本非随机设计下 无法相互区分。 ▪ 关于载荷的作用方式：IL-12/IL-15 并不以确定性方式把免疫应答重定向至肿瘤抗原，其偏向机制是 情境依赖且概率性的。 ▪ 关于 Rigvir：其改善 TTP 与 OS 的回顾性/观察性研究结果 未在随机对照试验中得到确认，应审慎解读；且其在拉脱维亚的上市许可已于 2019 年被暂停。 ▪ 关于免疫排斥型 vs 免疫荒漠型：缺乏直接的头对头 ORR 实证数据。 ▪ 关于 NK 细胞的作用：OV 感染上调 NKG2D 配体的效应 可能因病毒而异，并非普适。 ▪ 关于 ctDNA：作为替代终点、 特别是在 OV 试验中的验证仍属必要。 ▪ 关于 SD 应答者模式：其能否外推至 NSCLC 以外的瘤种 尚待正式确立。 判断这篇文章可信度的一个可操作指标是：它对自家管线的证据要求，与对同行的要求是同一把尺子。 结语 溶瘤病毒治疗正处在一个拐点：监管批准已验证了这一治疗平台，而在 ICI 难治性实体瘤中积累的证据，正指向溶瘤病毒治疗更广泛临床获益的新时代。归根结底，溶瘤病毒不是「碰巧产生全身效应的局部疗法」，它们是「碰巧通过局部给药的全身性免疫重编程平台」。 「After all, OVs are not local therapies that happen to have systemic effects, they are systemic immune-reprogramming platforms that happen to be delivered locally.」 — Jia W, Zhao R, Kaufman HL, Martuza RL. Nat Rev Clin Oncol (2026) 原文信息 主要延伸文献 ▪　Shen Y, et al. Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma. Nature 641:503–511 (2025). ▪　Martuza RL, et al. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. Science 252:854–856 (1991). ▪　Kaufman HL, et al. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov 14:642–662 (2015). ▪　Ribas A, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy. Cell 170:1109–1119.e10 (2017). ▪　Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature 541:321–330 (2017). ▪　Tumeh PC, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 515:568–571 (2014). 免责声明 本文为对已发表学术文献的解读，仅供医药行业专业人士学术交流之用，不构成任何诊疗建议、用药指导或投资建议。文中提及的 VG161 及其他在研产品尚处临床研究阶段，其安全性与有效性有待充分效能的随机对照试验进一步验证，在相关地区尚未获批上市。文中所引临床数据均来自公开发表文献；多数来自小样本、单臂、非随机的早期试验，跨试验比较存在方法学上的固有局限，不应据此推断不同产品间的疗效优劣。 声明及版权说明 声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。返回搜狐，查看更多

2026 年 9 月 8 日 医麦客新闻 eMedClub News 超越「冷转热」：溶瘤病毒疗法作为肿瘤免疫治疗的下一块基石 逐节精读 Jia、Zhao、Kaufman、Martuza 发表于 Nature Reviews Clinical Oncology 的 Perspective 目录 一、文献基本信息与作者阵容 二、问题的提出：ICI 的效能天花板与「冷热范式」的不完整 三、历史轨迹与当前证据基础 四、核心诊断：TST 稀缺是限速步骤 五、支柱一 —— 瘤内接种作为免疫点火 六、支柱二 —— 载荷驱动的免疫致敏 七、支柱三 —— 试验终点的系统性改革 八、支柱四 —— Triple-A 与 OV 作为免疫治疗地基 九、联用策略的完整版图 十、给药路径之争：瘤内 vs 全身 十一、「打破 I 期天花板」：行业结构性诊断 十二、对在研管线与产业判断的含义 十三、证据分级与需要保持的审慎 一、文献基本信息与作者阵容 Jia W, Zhao R, Kaufman HL, Martuza RL. Beyond cold to hot: oncolytic virotherapy as the next cornerstone of immuno-oncology. Nature Reviews Clinical Oncology (2026). DOI: 10.1038/s41571-026-01198-z ▪ 期刊：Nature Reviews Clinical Oncology，2025 年 Journal Impact Factor 94.6，五年 IF 105.2，SJR 28.076。 ▪ 文章类型：Perspective（观点性长文），非系统综述——即提出原创性学术判断的评论文体。 ▪ 期刊指标来源：上述 IF/SJR 取自期刊官网 Journal Metrics 页面（2025 年度）。 ▪ 作者贡献声明：W.J. conceived this Perspective, researched data for the article and wrote the manuscript. 即贾为国教授构思、完成资料研究并撰写全文；Zhao、Kaufman、Martuza 三位对内容讨论有实质贡献，并参与审阅／编辑。 ▪ 通讯作者：Robert L. Martuza。 ▪ 单位：¹Virogin Biotech Ltd（温哥华）；²哈佛医学院麻省眼耳医院皮肤肿瘤中心；³Ankyra Therapeutics；⁴⁻⁵麻省总院布列根医疗神经外科／哈佛医学院神经外科。 ▪ 利益声明（原文披露）：W.J. 与 R.Z. 均任职于复诺健生物，现任职务分别为首席科学官（CSO）与首席医学官（CMO）；H.L.K. 为 Ankyra Therapeutics 总裁兼 CEO；R.L.M. 因曾任复诺健科学顾问委员会成员而持有其股票期权。R.L.M. 的工作部分由 NIH/NCI 资助（R01CA285657）。 署名的学术意义 Martuza 教授于 1991 年在 Science 发表 Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant（252:854-856，本文引文 24），是基因工程溶瘤病毒的早期原始文献之一；其实验室于 1998—1999 年发表以单纯疱疹病毒实现 in situ cancer vaccination、诱导局部与全身抗肿瘤免疫的工作（本文引文 26、27）。Kaufman 教授的 2015 年 Nat Rev Drug Discov 文章 Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs（本文引文 25）是该领域的标准引文之一。 需要说明的是，本文并未就「原位疫苗」概念的优先权作出表述；支柱一中「抗原不可知性肿瘤疫苗」的框架，原文归于 Russell 与 Barber。 因此，本文的结构可以理解为：由领域开创者与第一代商业化推动者共同背书，由贾为国教授系统性地写出第二代路线图。 二、问题的提出：ICI 的效能天花板 与「冷热范式」的不完整 文章从免疫检查点抑制剂（ICI）的效能现状切入： ▪　对 FDA 已批准的 11 种 ICI、覆盖 20 个晚期癌种的分析显示，估计 ORR 约 20%。 ▪　双抗方向的进展并未根本改变这一格局：PD-1×VEGF 双抗 ivonescimab 在 HARMONi-2（III 期，中国 PD-L1 阳性晚期 NSCLC）中较单药抗 PD-1 改善 PFS；PD-1×CTLA-4 双抗 cadonilimab 于 2022 年在中国获批，但 COMPASSION-03 中跨瘤种 ORR 仅 16.7%–32.3%。 「多检查点代偿」假说的检验结果并不理想，文章逐一列出： 作者的推论：临床上对 PD-(L)1 的耐药，不太可能仅仅归因于 T 细胞上多条抑制通路的并存。既然「再多松几个刹车」没用，问题就在别处。 于是转向 TME 的冷／热分型。文章承认冷肿瘤对 ICI 通常难治，也承认存在「免疫排斥型」（T 细胞被挡在肿瘤边缘）这一中间态——但同时明确指出，直接比较免疫排斥型与免疫荒漠型对抗 PD-(L)1 的 ORR 的头对头实证数据是缺乏的。这种对证据强度的逐句标注，贯穿全文。 核心判断：溶瘤病毒被整个行业定位为「冷变热的转化器」，而其功能远不止于此；如何把这一更广的功能谱正确整合进免疫肿瘤学，是本文的主题。 三、历史轨迹与当前证据基础 三代演进 ▪ 观察期（1950s）：宫颈癌、Burkitt 淋巴瘤患者中观察到病毒感染伴随肿瘤消退，当时归因于直接病毒溶解。 ▪ 第一代工程化（1990s）：利用癌细胞的固有缺陷实现选择性复制——RAS 通路过度激活（呼肠孤病毒）、p53/Rb 通路缺陷（腺病毒突变体）、干扰素通路缺陷（NDV、VSV、HSV）。此阶段确立了「病毒可被基因工程化以选择性在癌细胞中生长」这一原则。 ▪ 免疫认知期：瘤内接种可产生全身性抗肿瘤免疫的潜力被认识；随后临床数据显示 OV 可扩增患者体内既有的 T 细胞克隆；进一步武装 IL-12 等细胞因子可增强这一全身效应。 类别层面的 meta 分析（186 项试验，6,979 例） ▪ 疗效因治疗策略、病毒科、给药途径与患者年龄而显著不同（各项分析校正后 P<0.05）； ▪ 联合方案优于单药； ▪ 瘤内给药 ORR 最高； ▪ 病毒科层面：脊髓灰质炎病毒 ORR 最佳（25.0%），麻疹病毒 DCR 最佳（80.1%）。 安全性：最常见 AE 为疲乏（2.0%）、发热（pyrexia 2.2%，95% CI 1.69–2.69；fever 3.3%）、寒战（1.7%）；最常见严重 AE 为中性粒细胞减少（1.1%）与淋巴细胞减少（0.7%）。疱疹病毒科单药 AE 发生率最高；呼肠孤病毒科与痘病毒科的联合方案严重 AE 风险最低。 OV–ICI 联合专项分析（T-VEC + ipilimumab／pembrolizumab，pelareorep + pembrolizumab）：汇总 ORR 39% vs OV+化疗 26%；但已报告 ≥3 级毒性，含至少一例治疗相关死亡，需谨慎监测。 已获批产品：覆盖四个病毒科 其中 OBP101JP II 期：瘤内 suratadenoturev + 放疗的局部 CR 率 40%，放疗单药 20%。 RP1 的 IGNYTE 试验（n=140，91 例可评价疗效）：批准标签载明 ORR 24.2%，中位 DOR 14.1 个月；获批前经历两封 CRL，咨询委员会以 10:3 投票认为数据具临床意义。此案例在支柱三中被详细拆解。 进入 II–III 期的其他平台 ▪ pelareorep（未修饰呼肠孤病毒 3 型）：转移性胰腺癌与乳腺癌随机 II 期； ▪ CVA21（CAVATAK）：CALM II 期不可切除晚期黑色素瘤 ORR 28.1%，观察到远隔缓解；1 年 OS 75.4%；但 2022 年终止开发； ▪ T3011（HSV-1 编码 IL-12 + 抗 PD-1 抗体）：I–IIa 期 87 例；HNSCC 队列（n=24 可评价）RECIST 1.1 ORR 12.5%，DCR 33.3%；活检显示局部 CD8⁺ 浸润增加与 PD-L1 上调； ▪ Pexa-Vec（JX-594）：PHOCUS III 期（序贯索拉非尼，一线晚期 HCC）未达 OS 主要终点； ▪ Cretostimogene grenadenorepvec（CG0070）：BOND-003 Cohort C（n=112，BCG 无应答高危 NMIBC 伴 CIS），中心确认任意时点 CR 率 75%（95% CI 66.3–83.2）；中位随访 25.8 个月，中位 DOR 27.9 个月；无 ≥3 级治疗相关 AE；已获 FDA 快速通道与突破性疗法认定（2023 年 12 月）。 四、核心诊断：TST 稀缺是限速步骤 4.1 生物学前提 T 细胞杀伤癌细胞的唯一途径是 TCR 识别 MHC 呈递的肿瘤抗原肽。缺少这一特异性相互作用，无论 TME 炎症程度如何，都不会产生效应功能。适应性抗肿瘤应答因此完全取决于 TCR 库中是否预先存在肿瘤特异性 T 细胞（TST）。 Tumeh 等（Nature 2014）确立了这一前提的临床重要性：抗 PD-1 的应答要求侵袭性肿瘤边缘预先存在 CD8⁺ T 细胞；缺乏基线浸润的患者极少应答。 4.2 TST 的稀缺程度（原文引用的直接测量） 结论：在多数患者中，可供 ICI「重新激活」的 TST 池在数量级上就不足以支撑持久的抗肿瘤应答。这构成了免疫学天花板。 4.3 落回 cancer–immunity cycle Chen 与 Mellman 的七步循环中，TST 的产生对应第 3 步（priming and activation）。文章指出： ▪ 现有 ICI 只作用于终末效应期（第 6、7 步），把上游的限速步骤完全留白； ▪ CTLA-4 抗体虽通过降低共刺激阈值部分作用于第 3 步，但它只能在既有 TCR 库内扩增和多样化克隆，无法指令性地产生库中本来不存在的肿瘤抗原特异性。 4.4 De novo 致敏为何是 OV 的转化性功能 新一代 OV 与前几代的质的差别在于： ▪ 内在携带 PAMP； ▪ 诱导感染细胞释放 DAMP； ▪ ICD 暴露肿瘤抗原（免疫原）； ▪ 工程化转基因载荷可调控 T 细胞分化，创造初次致敏条件。 早期临床确证已经出现：scRNA-seq 与 TCR 库分析记录到瘤内 OV 注射后肿瘤反应性克隆型的扩增。 这不太可能仅是「检测限以下克隆被放大」的伪象——关键的排除性证据来自 Batf3⁻/⁻ 小鼠（缺乏交叉呈递的 cDC1）：在病毒感染维持不变的前提下，T-VEC 诱导的 gp100／TRP2 特异性 CD8⁺ T 细胞扩增被显著消除。即：扩增依赖交叉呈递，因此是新的致敏事件。 原文同时明确指出，这一机制基础迄今仅在临床前 OV 模型中获得直接证明。 五、支柱一 —— 瘤内接种作为免疫点火 图 1　溶瘤病毒作为「原位癌症疫苗」：从瘤内感染到全身性抗肿瘤免疫 5.1 TME 作为原位疫苗接种位点 OV 注射把被感染的肿瘤转化为高度免疫刺激性的抗原库：ICD 释放 ATP、HMGB1、钙网蛋白、热休克蛋白，与肿瘤抗原、病毒 PAMP 共存，激活专职 APC（主要是 DC），后者迁移至肿瘤引流淋巴结，通过 MHC I 与 MHC II 双通路致敏初始 T 细胞，扩增多克隆 TST 群体。 Russell 与 Barber 提出的「抗原不可知性肿瘤疫苗」框架被本文继承并展开。与常规疫苗的系统性对比： 三者的同时性与共定位是本质差异：OV 同时提供抗原来源、佐剂与炎症环境，且全部由病毒复制放大。 5.2 TCR 库拓宽的临床证据链 ▪ pelareorep + pembrolizumab，晚期胰腺癌 Ib 期：CXCL10／CXCL11 升高、外周血 T 细胞克隆扩增、瘤内 CD8⁺ 密度增加；T 细胞克隆扩增程度与 OS 改善直接相关——原文表述为：溶瘤病毒可能介导的（potential）de novo TST 致敏与患者生存获益之间的首个临床关联。 ▪ Teserpaturev，胶质母细胞瘤 II 期（n=19）：1 年生存率 84.2%，中位 OS 20.2 个月；历史对照队列 1 年生存率 <15%。活检显示 CD8⁺ 浸润较基线显著增加。 ▪ CAN-3110（nestin 启动子控制 ICP34.5 的溶瘤 HSV-1），复发胶质母细胞瘤 I 期：HSV-1 血清阳性者中位 OS 14.2 个月 vs 血清阴性者 7.8 个月，并伴随瘤内 T 细胞丰度增加、TCRβ 克隆型多样性扩增。提示既往抗病毒免疫是驱动因素而非阻碍。 5.3 远隔效应与免疫记忆 远隔效应（非注射病灶消退）被文章定义为溶瘤病毒的机制学类效应（class effect），而非个别现象。 ▪ NDV 小鼠黑色素瘤模型：瘤内注射驱动对侧肿瘤消退，依赖适应性免疫，可被 CTLA-4 阻断增强，并形成持久的再攻击保护性记忆。 ▪ CALM 试验（CVA21，n=57，IIIC–IVM1c 黑色素瘤）：11 例（19.3%）持续 >6 个月的持久缓解，注射与非注射病灶均观察到；扩展队列的序贯活检确认 CD8⁺ 浸润与 PD-L1 上调，包括在既往对 ICI 耐药的病灶中重建免疫浸润。 ▪ VG161，晚期 HCC 首次人体 I 期：在多灶性疾病患者中，非注射病灶常比注射病灶消退更明显——原文表述为：这一模式与全身性免疫介导的肿瘤控制相一致，而非病毒的直接扩散。scRNA-seq、空间转录组与单细胞 TCR 测序共同确证治疗后肿瘤反应性克隆型的扩增。 六、支柱二 —— 载荷驱动的免疫致敏 6.1 免疫原性竞争：一个必须被主动纠偏的张力 OV 免疫治疗存在一个根本张力：OV 感染细胞表达的病毒抗原，其免疫原性通常远强于弱免疫原性的肿瘤抗原。这带来的风险是，OV 给药后的宿主免疫应答主要是抗病毒的，而非抗肿瘤的。 因此，仅仅同时递送病毒 PAMP 与释放肿瘤抗原是不够的；免疫应答必须被主动导向 TAA。 6.2 GM-CSF 悖论 T-VEC 采用 GM-CSF，设计意图是招募 DC 至注射位点并促进其成熟，实现交叉呈递。OPTiM III 期确实显示 T-VEC 优于皮下 GM-CSF 单药。 但文章指出其机制负债： GM-CSF 在稳态造血条件下促进 DC 分化与成熟，但在肿瘤情境下同时是 MDSC 扩增的主要驱动因子之一。GM-CSF 经 STAT5信号占优（相对于 STAT3 依赖的程序），将未成熟髓系前体从有效的 DC 分化方向转向 MDSC 表型。 而肿瘤浸润的 MDSC 高表达 PD-L1，通过多种机制直接抑制 CD8⁺ T 细胞——恰恰在最需要抗肿瘤免疫的位点制造了免疫抑制环境。 推论：在已建立的实体瘤内表达 GM-CSF，其净效应可能是扩增免疫抑制性髓系细胞，而非预期的免疫刺激性 DC 成熟。 这一机制负债有助于解释：为何 T-VEC 尽管溶瘤活性稳健，持久缓解率仍低于五分之一；也解释了为何新一代 OV 工程化正日益超越 GM-CSF。 6.3 cDC1 超活化：真正的瓶颈 ▪ 交叉呈递是 cDC1 的专属功能，该谱系依赖 BATF3 与 IRF8，表达 CLEC9A（DNGR1）。 ▪ 关键洞察：cDC1 必须达到完全成熟或「超活化」状态（高表达 CD80／CD86／CD40，上调 MHC I，并产生 IL-12）才能有效交叉呈递肿瘤抗原。 ▪ TME 通常不提供这一水平的活化：IL-10、TGFβ、PGE2 等致耐受信号使 DC 维持在未成熟、只捕获抗原的状态，倾向于诱导耐受而非致敏。 ▪ TAA 多为自身抗原、TCR 亲和力低，不像病毒或细菌表位那样能自发触发跨越 T 细胞活化阈值所需的共刺激与细胞因子信号。 ▪ 完全成熟的超活化 cDC1 具有更强的稳定内体内蛋白水解加工能力与更高效的 MHC I 装载复合物抗原转运。 因此，由工程化 OV 载荷驱动的 DC 超活化，是分隔「炎症」与「有效免疫致敏」的关键瓶颈。 6.4 IL-12 / IL-15 的机制核心 文章以 VG161（IL-12、IL-15、IL-15Rα、PD-L1–PD-1 阻断肽）为多载荷范例，指出 IL-12 与 IL-15 构成 DC 超活化的机制核心，其协同是 VG161 载荷架构的中心理据： ◆ IL-12 的三重角色 1. 成熟 DC 指挥适应性免疫的主要信号：驱动 Th1 极化，刺激 T 与 NK 细胞产生 IFNγ； 2. 参与自分泌正反馈：T/NK 细胞产生的 IFNγ 回馈 DC，强化 IL-12 分泌，维持免疫刺激状态； 3. 在 DC–T 突触中直接作用于 T 细胞，充当「第三信号」——与信号 1（肽–MHC I 识别）、信号 2（CD80/CD86 共刺激）并列。缺少第三信号，初始 CD8⁺ T 细胞仅有限增殖、无法获得效应功能，即使交叉呈递成功也会走向耐受。 IL-15 + IL-15Rα 共表达 α 亚基以复制生理性反式呈递；独立于 IL-2 激活 NK 细胞与记忆 CD8⁺ T 细胞，维持细胞毒性 T 细胞的存活与增殖；被 IL-15 激活的 NK 与 T 细胞亦产生 IFNγ，进一步驱动上述 DC–IL-12 自分泌环路，形成自我强化的 NK–DC 正反馈回路，放大 cDC1 超活化与交叉呈递效率。 其他可强化 cDC1 超活化的载荷（原文列举）：FLT3L（扩增 cDC1 池，与 IL-12 协同诱导抗原不可知性肿瘤消退）、IL-18（经 IFNγ 驱动 NK–DC 串扰）、CD40L（将致耐受 DC 转为完全免疫刺激性 APC）、I 型干扰素（促 cDC1 成熟与 STING 依赖的交叉致敏）。 6.5 一处需要重点标注的学术审慎 文章明确写道： 严格地说，IL-12、IL-15 这类免疫刺激性转基因载荷并不以确定性的方式选择性地把免疫应答重定向到肿瘤抗原——它们是广泛地放大免疫应答，提供有效抗原呈递所需的共刺激与细胞因子环境。其将净应答偏向肿瘤抗原的机制，很可能是情境依赖且概率性的。 只有当局部抗原池中肿瘤抗原在绝对数量上远超病毒表位时，被致敏的 T 细胞库中才会有更高比例指向肿瘤。因此，OV 的溶瘤活性本身仍是决定应答的关键因素，因为它决定了通过病毒诱导的癌细胞裂解所释放的肿瘤抗原数量。 这是全文最具工程指导价值的一句话：载荷与溶瘤活性不是二选一，而是相乘关系。 6.6 载荷的其他方向 ▪ 编码定义性 TAA 或共享新抗原：把 OV 从抗原不可知的原位疫苗转为精准癌症疫苗。最成熟的例子是 AdMA3（腺病毒编码 MAGE-A3）prime + MG1MA3（Maraba 弹状病毒编码同一抗原）boost 的异源 prime–boost 平台，已推进至 I–II 期（NCT02285816、NCT02879760），于 2021 年关闭。 ▪ 混合策略：在细胞因子武装的 OV 骨架上编码共享 TAA（MAGE 家族、NY-ESO-1、survivin），可能是低 TMB、私有新抗原有限瘤种的务实折中。 ▪ α-Gal 异种抗原（NDV-GT，编码猪 α-1,3-半乳糖基转移酶）：一条机制上正交的路线。利用人体内最丰富的天然抗体（抗 α-Gal）在 TME 内选择性触发超急性排斥样反应——补体介导的细胞溶解、ADCC、瘤内血栓形成与下游 T 细胞级联放大，绕开了对 de novo 免疫致敏的依赖。在 20 例复发/难治转移性实体瘤的先导干预性试验中，静脉给药 NDV-GT 的 DCR 达 90%，安全性可接受。 6.7 抗病毒记忆并非只是障碍 文章提出一个「可能被低估的维度」：瘤内感染会招募既有的抗病毒记忆 T 细胞。这些细胞被病毒抗原与 IL-12/IL-15 再刺激后产生大量 IFNγ，进一步放大 DC 活化——这一机制对缺乏转基因载荷的裸 OV 可能尤为重要。 CAN-3110 的 HSV-1 血清阳性 vs 阴性生存差异（14.2 vs 7.8 个月）是这一假说的直接临床支持。 此外，OV 感染的肿瘤细胞可将 TAM 极化为 M1 样炎症表型；病毒感染的癌细胞下调 MHC I（NK 活化的经典信号）、部分情境下经基因毒应激通路上调 NKG2D 配体（MICA/MICB、ULBP），成为 NK 的优先靶标——NK 介导的杀伤提供了一波抗原非依赖的即时杀伤，放大 TAA 与 DAMP 释放，为 DC 交叉呈递富集底物（但文章标注此效应可能因病毒而异，并非普适）。 七、支柱三 —— 试验终点的系统性改革 7.1 RECIST 1.1 的双向误判 ◆ 误判方向一：把有效判成无效 ▪ RECIST 1.1 定义 PD 为最长径增加 ≥20% 且 ≥5 mm，或出现新病灶，通常触发停药； ▪ 假性进展（免疫浸润导致的影像学增大先于消退）使这一标准不仅不充分，甚至可能有误导性。OPTiM 中 295 例 T-VEC 患者有 23 例（7.8%）出现缓解前进展；而在 48 例达到持久缓解的患者中，23 例（48%）呈现这一模式； ▪ iRECIST 通过「免疫未确认进展（iUPD）」与确认性影像已在很大程度上解决了假性进展的设计问题； ▪ 但更根本的问题是「SD 到底意味着什么」。OV 常导致肿瘤坏死与纤维化，病灶体积不变但已无存活癌细胞——RECIST 1.1 只量解剖学直径、不问组织活性，会将其误判为「持久 SD」。mRECIST（以动脉期强化界定存活肿瘤）恰好能捕捉这一类病理学缓解，故在 HCC 等适应症中被采用。 微转移灶假说：小肿瘤比大肿瘤在免疫学上更具反应性——随肿瘤生长，瘤内 CD4⁺ 丰度下降、Treg 扩增、淋巴/髓系比显著下降（免疫编辑）。因此推论：OV（以及其他免疫治疗）最大的抗肿瘤效应，很可能作用于影像分辨率以下的隐匿性微转移灶，而非大的可测量病灶。若生存获益主要来自看不见的地方，则 ORR 必然系统性低估获益。 误判方向二：把无效判成有效（见 7.3 监管案例） 7.2 ORR–OS 脱节的量化证据 关键：脱节在多线经治人群中最显著，而溶瘤病毒几乎全部在复发/难治人群中开发。 SD 的生物学含义：59 项 ICI 试验、14,280 例、12 个瘤种的系统综述显示，影像学 SD 常见（16%–42%）；在 NSCLC 发现队列中，PFS ≥6 个月且无肿瘤增长的「SD 应答者」，其 OS 与轻度 PR 患者无法区分（HR 1.0，95% CI 0.7–1.5），并在两个独立验证队列中重复。 此外，nivolumab 的随机比较显示超过 1 年继续用药 vs 固定 1 年改善 OS（中位未达到 vs 28.8 个月，HR 0.62，95% CI 0.42–0.92）；四项 nivolumab 试验的汇总标志物分析显示，6 个月时 SD 的患者后续 OS 显著优于 PD（HR 0.52，95% CI 0.37–0.71），而这一关联在多西他赛组不成立（HR 0.80，95% CI 0.61–1.04）——说明免疫治疗下的 SD 反映的是主动、持续的免疫介导疾病控制，而非被动平衡。 7.3 监管案例拆解：RP1 的两封 CRL 这是全文对监管现实最直接的分析： ▪ 2025 年 7 月第一封 CRL：单臂 IGNYTE 试验不构成能够分离 RP1 与 nivolumab 再挑战各自贡献的充分且良好对照的研究； ▪ 2026 年 4 月第二封 CRL； ▪ FDA 的核心关切：单臂试验中瘤内注射药物的 ORR 易被高估，因为局部而非全身的肿瘤消退也会计入。在 2026 年 7 月 CTGTAC 会议的简报文件中，FDA 报告：ORR 从顶线 33.6% 降至全治疗人群敏感性分析的 15.7%，在可评价患者敏感性集为 24.7%（排除或重新加权那些靶病灶完全或主要为注射病灶的患者）； ▪ 2026 年 7 月 30 日，CTGTAC 以 10:3 投票认为 IGNYTE 疗效数据可评价且具临床意义，倾向于申办方的全人群分析（ORR 33.6%，含 16.4% CR）； ▪ 委员会审议明确权衡了两套分析：FDA 对 RECIST 1.1 非合规病灶选择的关切 vs 更广队列中缓解的持久性与一致性，包括注射与非注射病灶可比的缓解率——提示存在真实的全身性抗肿瘤活性； ▪ 反对票的理由更尖锐：一位委员表示他无法判断真实缓解率是多少、也无法确定该与什么比较——这反映的是对单臂非对照设计本身的质疑，而不只是分析人群选择的分歧。 7.4 作者给出的两条可执行建议 1. RECIST 1.1 不适用于瘤内注射疗法。仅注射病灶缩小可在不反映真实全身效应的情况下抬高 ORR。非注射远隔病灶的缓解——原位疫苗接种起效的机制学签名——应被单独报告并作为更具决策相关性的疗效指标加以权重。 2. 缓解持久性及其与标志时点与长期 OS 的相关性，比单纯 ORR 更可靠。 在终点选择上，文章建议以 CBR（CR+PR+持续 ≥24 周的 SD）优于 DCR（DCR 不区分短暂与持久 SD）；并建议引入 ctDNA 动力学： ctDNA 反映实时的全身肿瘤负荷而非单一延迟的生存事件，能在 OS 读出成熟之前很久，就区分持久应答者与需要早期换药的非应答者，同时比 ORR 更贴近最终生存。 在 IMpower150 III 期数据的机器学习再分析中，早期治疗中 ctDNA 动力学（C3D1）将 OS 一致性指数从标准预测流程的 0.67 提升至 0.72，且快速、完全清除是持久获益的必要条件。类似关联已在 HNSCC、转移性食管腺癌、MSI 结直肠癌的抗 PD-(L)1 治疗中报告。 建议做法：ctDNA 动力学 + iRECIST 并用，在不放弃 OS 作为最终终点的前提下，获得早期的定量生存获益读出。 八、支柱四 —— Triple-A 与 OV 作为免疫治疗地基 图 2　Triple-A 三闸门：只有新一代武装溶瘤病毒同时打通三道关口 8.1 框架定义 作者将 Chen–Mellman 七步循环压缩为三个必须依次通过的机制闸门： 1. Availability —— TST 克隆的可获得性； 2. Activation —— 通过解除抑制性信号与其他免疫刺激信号，使这些克隆获得持续活性； 3. Admission —— 免疫效应细胞进入 TME 的准入。 这是一个层级级联，而非三个独立的勾选框：Availability 是 Activation 的基础，Activation 又使功能性 Admission 成为可能。从未被产生或激活的效应细胞，不可能贡献任何依赖「准入」的有效细胞毒性。 三者之中，Availability 是当今各类免疫肿瘤学治疗模态中最经常未被满足的前提，因而是被绝大多数模态留白的限速步骤。 8.2 各模态的三闸门评估（原文 Fig. 2 内容整理） 新一代载荷工程化 OV 是唯一同时高度满足三道闸门的模态：经趋化因子驱动的免疫细胞募集与 ICD 驱动的 TME 重塑增强 Admission；经 cDC1 超活化与交叉致敏提升 TST Availability；经 IL-12／IL-15／FLT3L／CD40L 程序改善 TST Activation。 8.3 战略结论 原位疫苗接种概念为每一个联用伙伴提供了统一的理据：OV 诱导的抗原不可知性 de novo TST 生成，提供了所有下游疗法都需要的上游免疫学底物。 因此，把 OV 定位为免疫肿瘤学的基础平台而非辅助手段，反映的是一条生物学逻辑：产生 TST 必须先于任何放大其活性的干预。 九、联用策略的完整版图 9.1 与 ICI 联用 OV 能在 ICI 已失败之后挽救应答——这一原理已在临床上确立： ▪ VG161，HCC/ICC Ib–II 期（迄今最有说服力的临床验证）： ◦ 既往 ICI 治疗 >3 个月者，VG161 后中位 OS 17.3 个月 vs 短暴露者 7.4 个月（P=0.04）； ◦ VG161 后再接受 ICI 者，中位 OS 20.1 个月 vs 8.8 个月（P=0.03）； ◦ ICC 中，既往对 ICI 有应答者中位 OS 10.3 个月 vs 原发耐药者 6.1 个月。 ◦ 作者解读：既往 ICI 应答性与更大的 OV 获益相关，对 ICI 的获得性耐药并不必然带来交叉耐药——可能因为既往应答者保留了 OV 可以重新点燃的免疫学基础设施。 ◦ 作者同时列出的替代解释：快速 ICI 失败者（<3 个月）可能携带对多种免疫治疗普遍耐药的内在机制；长暴露者可能本身免疫逃逸机制更少、TME 抑制性更低、或疾病更惰性（该分析中「ICI 应答」的定义并不要求客观缓解）；也可能是长期 ICI 有利地改变了全身免疫状态。在小样本非随机设计下，这些可能性无法相互区分。 ◦ 若得到验证，支持「ICI–OV–ICI 三明治」序贯策略。 ▪ RP1 + 再引入 nivolumab：140 例确证的抗 PD-1 进展晚期黑色素瘤，ORR 32.9%；其中 65.7% 为原发 ICI 耐药，该亚组 ORR 34.8%；注射与非注射内脏病灶均观察到缓解；中位 DOR 33.7 个月。 为什么 OV 需要 ICI 伙伴：OV 介导 ICD 所产生的 TST 库在幅度上本质是有限的——TAA 多为自身来源、受中枢耐受约束，免疫原性内在较弱，导致 TST 克隆前体频率低、功能亲和力低。这不是 OV 致敏机制的失败，而是肿瘤抗原生物学施加的内在天花板。推论：OV 产生的新生 TST 库虽然真实且功能完备，但不足以在无进一步放大的情况下维持持久肿瘤控制——这正是 ICI 的定位。 给药顺序的证据： III 期失败的解释（作者列举，互不排斥）： 1. 术者异质性（最可处理的一条）：Ib 期在具备瘤内注射经验的高度专科化中心开展；III 期在影像引导瘤内给药经验参差的全球大网络中入组，相当比例的给药可能未实现足够的瘤内沉积。→ OV 给药技术的标准化与术者培训，对未来试验成败的重要性可能不亚于分子载荷设计。 2. 序贯机制假说 A：在 OV 完成免疫致敏之前引入 ICI，可能面对无 TST 底物可放大，同时释放抗病毒效应细胞，在有效抗肿瘤应答建立前清除病毒。 3. 序贯机制假说 B：在 OV 致敏的效应 T 细胞扩增之前给予抗 PD-1 抗体，可能经 Fc 受体介导的 ADCC 反常地清除其本欲重新激活的新生 PD-1⁺CD8⁺ 效应细胞；pembrolizumab 的 IgG4 骨架减弱但未消除这一理论风险。 作者的谨慎：由于两项 T-VEC–ICI 试验均未包含直接的序贯比较，需要带有强制性相关性终点（序贯 TCR 库分析、瘤内 DC 亚群分析、MDSC 定量）的随机试验来解决这一问题。 9.2 与放疗联用 机制互补：放疗以类似 OV 溶瘤的方式诱导 ICD 与抗原释放，而 OV 驱动的炎症与 cDC1 交叉致敏可抵消放疗倾向于招募免疫抑制性髓系细胞而非专职 APC 的偏向。 ▪ G207 + 单次放疗治疗儿童复发恶性幕上脑肿瘤：中位 OS 12.2 个月，治疗后瘤内 CD3⁺ 丰度增加； ▪ T-VEC + 术前同步外照射治疗软组织肉瘤：安全，caspase 3 表达较放疗单药升高，但病理坏死主要终点未达到； ▪ 溶瘤腺病毒与痘苗构建体 + 放化疗在转移性 NSCLC 与局部晚期头颈癌中显示可行性与生物学活性，包括在 ICI 难治亚组中的临床获益。 作者结论：早期数据支持放疗作为机制上合理的联用伙伴，但需要随机试验确立疗效。 9.3 与化疗联用（一个被低估的设计陷阱） 理论风险：骨髓抑制性化疗因其骨髓毒性与对 DC 稳态的扰动，有可能降低瘤内 cDC1 密度，从而损害 OV 介导 TST 致敏所关键依赖的交叉呈递能力。 支持这一担忧的两条小鼠模型证据： 1. 体内清除 CD11c⁺ DC 完全消除 CD8⁺ T 细胞针对 TAA 的交叉致敏； 2. 在溶瘤病毒治疗中，交叉呈递的 cDC1 对肿瘤特异性（而非抗病毒）T 细胞应答是严格不可或缺的。 TNBC II 期试验的启示：T-VEC 与新辅助紫杉醇（可诱导 ICD）同期给药，但不与随后的蒽环–环磷酰胺阶段同期；45.9% 的患者达到病理 CR（RCB 0）。文章指出，该设计通过把 T-VEC 限制在诱导 ICD 的紫杉类阶段、避免与骨髓抑制阶段重叠，可能规避了 cDC1 耗竭风险——因此该试验并不构成对这一风险的反驳证据。 同时保持开放：烷化剂与抗代谢药的淋巴细胞耗竭动力学差异很大；节拍剂量环磷酰胺与吉西他滨可能清除 Treg 与 MDSC，从而促进而非抑制 OV 介导的 TST 致敏。需要直接比较给药顺序的随机试验；在缺乏此类数据前，不应否定同期给药的潜在获益。 9.4 与手术联用（新辅助/围手术期的战略窗口） ▪ 手术可诱导全身性免疫抑制（NK 功能障碍、Treg 扩增、MDSC 积累），为微转移病灶的免疫逃逸打开许可窗口； ▪ 新辅助 OV 可在手术切除抗原来源之前，把完整的原发灶转化为覆盖全 TAA 谱的原位疫苗，建立广泛的 TST 记忆； ▪ 临床前证据：新辅助 OV 可减少术后转移并延长生存，依赖 NK 与 CD8⁺ T 细胞，已在 TNBC、NSCLC、胰腺癌模型中验证，IL-12 武装进一步放大这一获益；围手术期 OV 更广泛地逆转手术相关 NK 功能障碍； ▪ 纯术后给药的根本约束：所有大体病灶已切除时没有靶病灶可注射。最接近的先例是复发胶质母细胞瘤中 DNX-2401 的切除腔壁注射（切除组中位 OS 13 个月 vs 未切除 9.5 个月）； ▪ 与 mRNA 新抗原疫苗的关系是互补而非替代：KEYNOTE-942 显示辅助 mRNA 新抗原疫苗 + ICI 延长已切除高危黑色素瘤的无复发生存，其成功可能正因为疫苗效应不需要靶瘤块。→ 有可注射靶病灶时，OV 提供更优的抗原广度；没有靶病灶时，mRNA 疫苗提供可递送性。 9.5 与靶向治疗联用（一个原创性假说） 肿瘤对靶向治疗的耐药常源于靶点自身的突变。这些耐药突变是真正新生的（非自身）且肿瘤特异的，其中一部分可产生免疫原性的、MHC 呈递的新表位。 由于 OV 介导的原位疫苗接种是抗原不可知的、且可能涵盖整个肿瘤蛋白组，若在靶向治疗后不久给予 OV，耐药突变产生的新抗原可能在其出现的那一刻就被捕获，并与佐剂性 PAMP/DAMP 同时呈递。由此产生的 TST 将精确针对靶向治疗未能清除的那些克隆；同时被靶向药杀死的癌细胞向已被 OV 致敏的 APC 环境中释放额外抗原。 体外制备的新抗原疫苗不具备这种内在的实时适应性。 证据分级标注：作者明确写道，这一「OV + 靶向治疗耐药突变」的具体情境尚缺乏直接实验证据，但机制理据得到抗原不可知疫苗接种文献与临床前肿瘤模型数据的良好支持。 十、给药路径之争：瘤内 vs 全身 10.1 全身给药的临床探索 ▪ 静脉 pelareorep：通过与血液成分复合以屏蔽中和抗体实现肿瘤归巢；其复制依赖未修饰的 RAS 通路（活化的 RAS–MAPK 使 PKR 介导的抗病毒关闭失效），把有效感染限制在恶性组织。患者中已直接确证：尽管存在预存中和抗体，仍能从血细胞中回收活病毒（提示细胞携带）；切除标本显示病毒蛋白在肿瘤中的表达优于邻近非恶性组织。 ◦ BRACELET-01/PrE0113 随机 II 期（HR+/HER2− 转移性乳腺癌）：静脉 pelareorep + 紫杉醇 vs 紫杉醇，ORR 数值更高（31% vs 20%），PFS 有利趋势（中位 12.1 vs 6.4 个月）；但加入 avelumab 后疗效未改善（ORR 14%）且似乎减弱了 pelareorep 诱导的外周 T 细胞克隆扩增。需要注意，该试验每组仅 14–16 例、为非比较性设计，OS 数据尚不成熟。 ◦ 更早的全人群随机 II 期（CCTG IND.213）中曾观察到 OS 数值获益（中位 17.4 vs 10.4 个月），获益据报集中于 HR 阳性亚组。 ▪ 腹腔给药 Olvi-Vec（GL-ONC1）：铂耐药卵巢癌 III 期 OnPrime（NCT05281471）进行中； ▪ 静脉 VSV–IFNβ–NIS：I 期（NCT03017820），双转基因分工明确——IFNβ 利用恶性细胞常见的干扰素信号缺陷把有效复制限制在肿瘤、并使干扰素功能正常的非恶性细胞进入抗病毒状态（应对未修饰 VSV 的神经毒性倾向）；NIS 支持放射性碘摄取成像以无创追踪病毒生物分布； ▪ 静脉 Pexa-Vec：I 期剂量爬坡（n=23）实现剂量依赖的肿瘤选择性递送与复制，最高剂量组 8 例可评价者中 7 例活检确认感染，但未设计用于评价疗效；后续 Ib 期（转移性结直肠癌，n=15，多线经治）耐受良好、无 DLT，但抗肿瘤活性仅限于 67%（10/15）的疾病稳定，无客观缓解。 10.2 作者对「瘤内给药是缺陷」这一常见批评的三点反驳 1. 疗效优先于给药便利：在抗肿瘤活性尚未确立之前，不应优先考虑任何给药途径；瘤内给药能稳定实现有效原位疫苗接种与肿瘤抗原释放所需的高局部病毒滴度与载荷表达水平。尤其对于已证明抗癌活性但全身给药有毒性的药物（如 IL-12），瘤内注射是实现 TME 限制性表达的理想方式。 2. 介入放射学与影像引导技术的进步已使深部内脏注射既可行又安全；多个 OV 项目已实现对肝、肺、腹膜后病灶的瘤内递送，未出现严重操作并发症。 3. 「瘤内 OV 本质上是局部治疗」这一前提已不能成立：远隔缓解在多个平台上均有记录；在多灶转移性疾病患者中，注射可及的浅表或内脏沉积灶即可产生足以控制解剖学远端疾病（含未注射的肝、肺及其他内脏转移）的全身抗肿瘤免疫。 作者的平衡陈述：尽管现有证据提示瘤内优于全身给药，严格的头对头比较数据是缺乏的，该领域需要有意识地评估两条路径。对静脉 OV 而言，降低免疫清除与增强肿瘤选择性生物分布的病毒工程，是先决条件而非可选的精修——包括病毒粒子 PEG 化与聚合物屏蔽、细胞载体系统（NK 细胞、间充质干细胞）、以及肿瘤选择性启动子对 OV 基因表达的转录控制。 十一、「打破 I 期天花板」：行业结构性诊断 文章以一节篇幅坦率归纳了溶瘤病毒领域机制上引人注目的 I 期数据积累，未能转化为同等规模的成功 II–III 期试验的三个原因： 第一，转化证据的深度不足。多数 OV 试验入组小规模、异质性队列；虽有不少显示免疫激活（免疫浸润富集或冷→热转换），但很少提供足以回答免疫肿瘤学根本机制问题的转化证据深度——即 OV 治疗能否针对患者特异性新抗原产生 de novo TST 应答。证明克隆性 T 细胞扩增与抗原特异性免疫所必需的 scRNA-seq 与纵向 TCR 库分析，在早期试验设计中大体是缺席的，留下了削弱推进注册性研究信心的关键证据缺口。 第二，资本长期不足。早期开发项目疗效平平，导致长期的治疗学怀疑主义与该领域长期投入不足；少有公司积累了足以资助大型多中心试验、产出改变实践证据的资本。 第三（可能后果最严重），对 ORR–OS 脱节的普遍认识不足。其结果是，大多数 OV 试验以 ORR 为主要终点设计，这可能系统性低估治疗获益，并在影像学缓解数据看似不足以令人信服时导致项目过早终止。而产出 OS 数据需要长随访、患者留存与持续资本投入——在缺乏令人鼓舞的早期 ORR 信号时，这些条件难以满足。 解决路径：把深度免疫分析标准化地纳入试验设计；在终点选择上促成学术研究者与产业申办方的更好一致；以及观察那种区分免疫治疗与细胞毒机制的、延迟但持久的生存获益所必需的耐心。 十二、对在研管线与产业判断的含义 12.1 资产筛选：由本文论证可推导出的五条评估标准 以下五条由本文的论证链条归纳而来，并非原文的清单表述。 1. 载荷是否驱动 cDC1 超活化，还是同时扩增 MDSC（GM-CSF 悖论）； 2. 是否有远隔效应（非注射病灶缓解）的证据，而非仅注射病灶缩小； 3. 是否有 scRNA-seq + 纵向 TCR 库的 de novo 克隆证据，而非仅「免疫浸润增加」； 4. 溶瘤活性是否足够——载荷与溶瘤活性是相乘关系，抗原总量决定被致敏库中肿瘤定向的比例； 5. 临床设计是否设置了 OV 先导期，以及终点是否包含 CBR／DOR／非注射病灶缓解率。 12.2 三个最站得住脚的临床生态位（作者明确列举） 1. ICI 耐药疾病：OV 生成的 de novo TST 可能补充已耗竭的 TST 库，或将其扩展至覆盖既有抗肿瘤应答未涵盖的、可能为亚克隆的新 TAA。支持证据：RP1 + nivolumab 在抗 PD-1 难治/耐药黑色素瘤中 ORR 32.9%（原发难治亚组 34.8%）；VG161 在 ICI 耐药 HCC 中（既往 ICI 敏感者中位 OS 17.3 个月）。 2. ICI 初治的晚期疾病：OV 诱导 TST 致敏后由 ICI 放大，可能把 ICI 不敏感的冷肿瘤转为可应答——MASTERKEY-265 Ib 期的纵向 TME 免疫分析支持这一路径。 3. 新辅助或围手术期：原位疫苗接种的免疫原性在分期更早、免疫编辑更少、负荷更低、且在手术移除抗原来源之前应用时可能最大。 定位命题：新一代 OV 的治疗学定位不是「OV vs ICI」，而是「OV 作为 ICI 在 ICI 耐药或 ICI 初治人群中的使能者」。同时，作者明确指出：由于 ICI 已是黑色素瘤、NSCLC、尿路上皮癌、肾细胞癌等的一线标准治疗，任何新的免疫治疗模态都必须在「相对疗效」这一比 T-VEC 获批时高得多的门槛上被评价；以 OS 为主要终点、在前瞻性随机试验中证明优于 ICI 单药，必须成为下一代 OV 开发项目的目标。 12.3 工程化优先级（原文列举） 1. 更安全但溶瘤性更强的病毒骨架——增强癌细胞裂解，从而释放更多肿瘤抗原； 2. 多臂载荷平台，用于克服 TME 免疫抑制，例如： ◦　工程化高效分泌腺苷脱氨酶以清除免疫抑制性胞外腺苷； ◦　TME 重编程（TGFβ trap、CXCR4 拮抗剂）； ◦　T 细胞致敏增强（IL-12、IL-15、FLT3L）； ◦　效应功能强化（双特异性 T 细胞衔接器、共刺激分子）； 3.　把预存抗病毒免疫作为可利用的资源而非障碍来设计策略。 十三、证据分级与需要保持的审慎 本文的一个突出特征是对证据强度的逐句标注。以下是需要与结论同等重视的限定条件： ▪ 关于早期 OV 试验的总体质量：作者把 VG161（HCC n=40，ICC n=24）、teserpaturev（复发 GBM n=19）、RP1（抗 PD-1 耐药黑色素瘤 n=140）一并列入「效能不足、非随机、和/或在不太可能获得最大免疫治疗获益的人群中开展」的讨论，指出既往免疫耗竭或多线经治状态可能限制了利用 OV 作为免疫致敏剂的治疗窗口。 ▪ 关于生存信号：原文结论明确——大多数 OV 试验入组不足 50–100 例、为单臂设计、未以 OS 为主要终点做效能设计；因此这些生存信号虽具假说生成价值且在生物学上令人信服，但在获得足够效能的随机试验前瞻性验证之前，尚不能得出 OS 获益的结论。 ▪ 关于 VG161 的 OS 分层数据：作者列出了三种以上互不排斥的替代解释，并明确指出小样本非随机设计下无法相互区分。 ▪ 关于载荷的作用方式：IL-12/IL-15 并不以确定性方式把免疫应答重定向至肿瘤抗原，其偏向机制是情境依赖且概率性的。 ▪ 关于 Rigvir：其改善 TTP 与 OS 的回顾性/观察性研究结果未在随机对照试验中得到确认，应审慎解读；且其在拉脱维亚的上市许可已于 2019 年被暂停。 ▪ 关于免疫排斥型 vs 免疫荒漠型：缺乏直接的头对头 ORR 实证数据。 ▪ 关于 NK 细胞的作用：OV 感染上调 NKG2D 配体的效应可能因病毒而异，并非普适。 ▪ 关于 ctDNA：作为替代终点、特别是在 OV 试验中的验证仍属必要。 ▪ 关于 SD 应答者模式：其能否外推至 NSCLC 以外的瘤种尚待正式确立。 判断这篇文章可信度的一个可操作指标是：它对自家管线的证据要求，与对同行的要求是同一把尺子。 结语 溶瘤病毒治疗正处在一个拐点：监管批准已验证了这一治疗平台，而在 ICI 难治性实体瘤中积累的证据，正指向溶瘤病毒治疗更广泛临床获益的新时代。归根结底，溶瘤病毒不是「碰巧产生全身效应的局部疗法」，它们是「碰巧通过局部给药的全身性免疫重编程平台」。 「After all, OVs are not local therapies that happen to have systemic effects, they are systemic immune-reprogramming platforms that happen to be delivered locally.」 — Jia W, Zhao R, Kaufman HL, Martuza RL. Nat Rev Clin Oncol (2026) 原文信息 Jia W, Zhao R, Kaufman HL, Martuza RL. Beyond cold to hot: oncolytic virotherapy as the next cornerstone of immuno-oncology. Nature Reviews Clinical Oncology (2026). DOI: 10.1038/s41571-026-01198-z 补充材料（Supplementary Tables 1–2：已完成与进行中的 OV 临床试验汇总）见期刊在线版。 主要延伸文献 ▪　Shen Y, et al. Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma. Nature 641:503–511 (2025). ▪　Martuza RL, et al. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. Science 252:854–856 (1991). ▪　Kaufman HL, et al. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov 14:642–662 (2015). ▪　Ribas A, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy. Cell 170:1109–1119.e10 (2017). ▪　Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature 541:321–330 (2017). ▪　Tumeh PC, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 515:568–571 (2014). 免责声明 本文为对已发表学术文献的解读，仅供医药行业专业人士学术交流之用，不构成任何诊疗建议、用药指导或投资建议。文中提及的 VG161 及其他在研产品尚处临床研究阶段，其安全性与有效性有待充分效能的随机对照试验进一步验证，在相关地区尚未获批上市。文中所引临床数据均来自公开发表文献；多数来自小样本、单臂、非随机的早期试验，跨试验比较存在方法学上的固有局限，不应据此推断不同产品间的疗效优劣。 声明及版权说明 声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发文章至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。如需转载请在文章下方留言获取授权。 点点“分享”、“点赞”和“在看”给我充点儿电吧~