Sodium Feredetate

本文共15320字丨预计阅读时长46分钟 引言 在科创板上市必然要面对上市审核机构就核心技术（人员）的各种问询。本系列选取其核心技术以商业秘密为主要保护形式（以下简称“核心技术秘密”或“技术秘密”）的拟上市企业，从技术秘密合规管理、技术秘密民事刑事风险防范，技术秘密（潜在）纠纷处理与企业独立持续经营能力的关系的视角，探讨科创板IPO企业涉核心技术秘密的信息披露、问询与答复等问题。 发行人基本情况 上海证券交易所（以下简称“上交所”）于2021年11月17日受理四川百利天恒药业股份有限公司（以下简称“四川百利天恒”、“发行人”或“公司”）的上市申请。发行上市机构于2021年12月10日和2022年2月11日提出两轮问询，公司于2022年2月11日和6月28日分别做了回复，7月28日公司通过上市委会议。 发行人曾于2012年12月21日申报创业板（以下简称“前次申报”），2014年6月27日和2015年12月23日向创业板报送了两版招股说明书，2015 年 4 月 3 日被抽中现场检查，后于2017年3月23日因部分银行账户以私人名义开具和主要产品均价出现下滑等原因被终止审核。 四川百利天恒是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业，在化药制剂与中成药制剂业务板块和创新生物药业务板块，具备包括小分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物（ADC药物）的全系列药物研究开发生产能力；在中、美两地设有研发中心（美国：Systimmune；中国：百利药业和多特生物等）。有1个大分子生物药及抗体偶联药物（ADC药物）生产企业（多特生物），2个化药制剂生产企业（百利药业和国瑞药业），1个化学原料药生产企业（精西药业），1 个化学中间体生产企业（海亚特科技）以及2个药品营销公司（百利天恒和拉萨新博）；具备从中间体、原料药到制剂的上下游一体化能力及“研发—生产—营销”完整全生命周期商业化的运营能力。经过10多年的自主研发与技术积累，发行人已形成了拥有自主知识产权的“多特异性抗体新型分子结构平台”、“全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台”、“全链条一体化ADC药物研发核心技术平台”、“柔性GMP标准多特异性抗体及ADC药物生产技术平台”等四大创新抗体/ADC相关的核心技术平台。发行人已构建创新性多特异性抗体及ADC药物相关的完备核心技术体系，可独立自主完成创新药物全程研发与早期商业化生产。公司已获得国内外授权发明专利46项，其中创新生物药相关专利6项，形成较为全面的专利保护体系。截至2021年6月30日，公司及其子公司共有授权专利83项。其中，发明专利46项（包括境内专利42项，境外专利4项），实用新型专利16项，外观设计专利21项。发行人的主要客户有国药控股股份有限公司、华润医药集团有限公司、重药控股股份有限公司、九州通医药集团股份有限公司和上海医药集团股份有限公司等。公司与高级管理人员及核心技术人员签订了含有保密条款和竞业禁止条款的相关协议。 核心技术秘密首轮问询问题与答复 （一）关于科创属性 根据招股说明书，公司主要产品中丙泊酚中/长链脂肪乳注射等8个品种10 个规格的产品为国内首仿的仿制药制剂产品；丙泊酚中/长链脂肪乳注射液4个 规格的产品、盐酸右美托咪定注射液2个规格的产品已通过仿制药一致性评价。 请发行人说明：发行人主营业务收入相关的发明专利9项，其中与在研创新生物药项目相关专利6项的情况。请发行人结合本次申报上市标准的选择以及发行人主营业务收入均来自于仿制药的情况，说明形成主营业务收入的专利数量是否符合科创属性相关要求。 【回复】 发行人是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业，拥有化药制剂与中成药制剂业务板块和创新生物药业务板块，具备包括小分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物（ADC 药物）的全系列药物研究开发生产能力。其中化药制剂与中成药制剂业务板块已产生收入，创新生物药业务板块尚未产生收入。截至2021年12月31日，公司拥有境内外已授权发明专利58项，包括境内发明专利50项和境外发明专利8项。其中与主营业务收入相关专利9项；与在研创新生物药有关的未来可形成主营业务收入的发明专利17项，合计26项。首先，发行人说明了与主营业务收入相关9项专利的具体情况，表格列示了专利权人、专利名称、专利号、专利申请日、取得方式和形成主营业务收入的产品；其次，发行人说明了与在研创新生物药及技术相关17项专利的具体情况，表格列示了专利权人、专利号、申请日、取得方式和对应在研创新生物药技术等。 （二）关于仿制药核心技术 根据招股说明书，发行人仿制药相关核心技术为高纯度原料药精益制造技术 及特殊制剂制造技术，与上述技术相关的专利涉及3个原料药和3个制剂产品。 请发行人说明：（1）列表说明报告期仿制药产品与核心技术、专利的对应关系，相关技术及专利来源；发行人多数仿制药产品未取得专利保护，如何体现对应产品及技术的先进性；（2）发行人高纯度原料药精益制造技术及特殊制剂制造技术在同类产品中的整体应用情况，发行人相关技术先进性的具体表征以及技术优势的具体体现。 【回复】（1）首先，发行人说明了报告期仿制药产品与核心技术、专利的对应关系，相关技术及专利来源；发行人坚持以未满足的临床需求为导向，进行麻醉、肠外营养、抗感染、儿科等领域临床必需特色化学制剂类产品的开发，坚持自主研发并由此形成了“原料药—制剂”一站式生产技术平台，可以实现部分化学制剂产品高质量、低成本的研发和商业化生产，主要涉及高纯度原料药的精益制造技术和制剂的制备工艺技术。相关技术已在发行人的仿制药产品上得到广泛的使用，构建了发行人在相关领域的竞争优势。同时，发行人通过申请发明专利等手段，构建知识产权体系网络，对相关技术和产品进行保护。报告期内，公司仿制药产品与高纯度原料药的精益制造技术和制剂的制备工艺技术相关的产品、专利对应情况如下： 发行人原料药—制剂一站式生产技术核心技术平台，以及高纯度原料药精益制造技术、特殊制剂制造技术等有关技术为发行人自主研发，已在丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、盐酸右美托咪定注射液、中/长链脂肪乳注射液等多个药品的生产制备中得到使用。利巴韦林颗粒、注射用甲磺酸帕珠沙星、消旋卡多曲颗粒、黄芪颗粒等产品基于原料药—制剂一站式生产技术平台进行优化和改进。此外，发行人针对丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、脂肪乳注射液、加替沙星片、注射用盐酸尼非卡兰、利巴韦林颗粒、注射用甲磺酸帕珠沙星、消旋卡多曲颗粒等产品在制备方案或工艺上通过申请专利等形式进行知识产权保护，相关专利均系发行人或子公司自主研发取得。 除上述直接衍生的发明专利外，公司“原料药—制剂”一站式生产技术平台 还为其他在产和在销的化药制剂与中成药制剂的质量提升和降本增效提供了有 力支持。借助于该平台，公司丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液 和盐酸右美托咪定注射液在质量方面达到甚至高于原研参比制剂，同时在成本方 面也得以降低，从而可在即将到来的后续带量采购招投标中取得市场优势。其他 品种则根据市场情况以及重要性，陆续推进一致性评价，借助该技术平台积极寻 求优质低价的竞争优势。截至 2021年12月31日，公司已有3个品种9个规格 的产品通过一致性评价，公司24个重点化学药在研项目中有6个品种多个规格处于一致性评价过程中。 其次，发行人说明了多数仿制药产品未取得专利保护的原因；仿制药是与原研药具有相同的活性成分和治疗作用的药品，而原研药一般在化合物、晶型等方面拥有相关专利，因此仿制药往往需等待原研药产品相关专利过期后才能获批上市。对于仿制药而言，鉴于原研药的化合物、晶型等产品类专利多数已过期，而用途专利或者其他专利意义不大，故仿制药企业往往在制备方法上进行升级或创新，作为非专利技术运用于生产中，亦或者申请相关专利。但制备方法作为专利申请易导致商业秘密泄密，且不易查证。因此基于谨慎性考量，仿制药企业申请专利较少，且多为方法专利。公司部分仿制药产品对应的技术与成果为非专利技术，相关技术类型主要为方法相关的工艺路线、关键工艺指标等，涉及产品成本控制和质量控制等方面，均系公司基于自身多年的研发和生产经验获得的专有技术（Know-how）和工艺积累。公司建立了技术保护体系并施行有效的保护措施。根据相关技术类型，公司主动选择采用技术秘密的形式对多项非专利技术施以保护。相关技术未申请专利的原因如下： 公司在多年的研发和生产的管理实践中，积累了丰富的经验，采取有效的技术保护措施对相关技术进行保护，在保密措施制度、涉密人员管理等方面，安排了具体的保护措施，具体情况如下： 再次，发行人说明了其仿制药产品在成本控制、质量控制方面拥有的技术先进性；公司仿制药产品及技术的先进性主要体现在原料药和制剂的制备工艺方面， 突出体现在成本控制和质量控制两个方面，最终目标就是希望进一步降低产品成 本的同时，提升产品的质量，做到“高质低价”。发行人分别对其在成本控制和质量控制两个方面进行了说明。相关非专利技术的先进性，集中体现在在仿制药的成本控制和质量控制领域，并在丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、盐酸右美托咪定注射液等产品的中间体、原料药、制剂产品的生产过程中，得到广泛的应用。 （2）发行人说明了其高纯度原料药精益制造技术及特殊制剂制造技术在同类产品中的整体应用情况；通过对上游的原料药，到下游的制剂全环节进行一体化把控，公司可以在原料和制剂的制备过程中对关键步骤、关键参数、处方种类与用量、生产工艺等方面进行优化设计，达到相比现有技术安全性更好、环境更友好、质量稳定性更优的技术效果，同时实现研发和生产成本的有效降低；其次，发行人说明了发行人相关技术先进性的具体表征以及技术优势的具体体现；发行人以表格形式对高纯度原料药精益制造技术和特殊制剂制造技术的技术名称、制剂类型、技术应用情况、技术先进性的具体表征和技术优势的具体体现进行了说明。 （三）关于创新业务 根据招股说明书，（1）发行人创新药相关的核心技术包括多特异性抗体新型分子结构平台、全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台、全链条一体化ADC药物研发核心技术平台、柔性GMP标准多特异性抗体及ADC药物生产技术平台等四大创新抗体/ADC相关的核心技术平台。与创新药技术相关的专利6个；（2）发行人治疗非小细胞肺癌等上皮肿瘤的双特异性抗体SI-B001已进入II 期临床试验，是全球范围内基于HER3靶点进展最快的双特异性抗体药物；四特异性抗体GNC-038、GNC-039、GNC-035已进入I期临床试验，是全球前3个进入临床研究阶段的四特异性抗体；进入I期临床试验的双抗ADC药物BL-B01D1是全球第三个，中国首个进入临床研究阶段的靶向双靶点的双抗ADC候选药物。 请发行人说明：（1）国内及国外双抗、四抗以及双抗ADC药物的整体研发格局，与双抗、四抗及双抗ADC药物相关的技术先进性的具体表征；发行人相关技术的来源及技术先进性具体体现；（2）报告期创新药产品与核心技术及相关专利的对应关系，相关技术及专利来源；部分产品未取得专利或开展临床研究的主要区域未取得对应产品的专利权的原因，如何体现相关产品技术的先进性；（3）发行人核心技术人员在加入发行人前是否具备双抗、多抗及双抗ADC药物的开发经历；发行人上述双抗、多抗及双抗ADC候选药物临床前研发的主要参与人员、实施主体；（4）发行人于2011年即开始上述药物研发但在上次申报材料中并未披露相关内容的原因。 【回复】（1）首先，发行人说明了其国内及国外双抗、四抗以及双抗ADC药物的整体研发格局，与双抗、四抗及双抗ADC药物相关的技术先进性的具体表征；其次，发行人说明了双抗药物及相关技术的来源；发行人于2014年初，在美国西雅图设立全资子公司SystImmune Inc.，从招募第一个科学家、购买第一台实验仪器开始，通过大量的前期探索和技术积累，逐步形成了一个具有高度创新精神的专业的抗体药物研发核心科学家团队和一个先进的研发实验平台。发行人于 2014年即立项并开展了SI-B001（EGFR× HER3 双抗）和SI-B003（PD-1×CTLA-4 双抗）的早期研究。发行人于2014年12月提交了第一个双抗相关专利优先权的申请（双特异性四价抗体及其制造和使用方法，优先权申请号62/095,348，已授权），并独立自主完成了SI-B001、SI-B003两个项目的早期研究和开发。随后发行人完成了上述两个项目的3L小试工艺开发、500L规模中试放大工艺的开发与生产等工作，并于2017年建成了符合GMP标准的抗体生产基地。随着SI-B001、SI-B003体内药理药效评价工作、以及GLP标准的非临床安全性评价研究陆续完成。发行人于2019年向CDE提交了SI-B001、SI-B003的IND申请，SI-B001和 SI-B003分别于2019年11月和2020年1月，获批IND进入临床。 再次，发行人说明了四抗药物及相关技术的来源；发行人首席科学官朱义基于对抗体领域的前瞻性的认识和判断，于2015年6月向SystImmune科学家团队提出了GNC多特异性抗体概念。2015年9月，SystImmune正式立项 GNC 四特异性抗体的研发。2017年6月，发行人提交了第一个GNC四抗相关专利优先权（多特异性抗体及其制备和使用方法，优先权申请号62/524,557）。并于2018年3月，初步确定了GNC-038、GNC-039、GNC-035三个GNC四抗的先导分子，从2015年9月立项到2018年3月初定先导分子，发行人完全自主研发，克服解决众多技术难点、发展起了系列化的底层关键核心技术以及积累了大量的测试数据集。随后发行人完成了上述几个项目的3L小试工艺开发、500L规模中试放大工艺的开发与生产等工作。随着四抗项目的体内药理药效评价研究、GLP标准的非临床安全性评价等工作陆续完成，发行人于2020年6月、10月和2021年4月向CDE提交了GNC-038、GNC-039、GNC-035的IND申请，并于2020年9月、12月和2021年6月获批IND进入临床研究阶段。发行人还说明了双抗ADC药物及相关技术的来源。发行人子公司百利药业于2014年开始ADC药物的研发，独立自主的在偶联位点、偶联技术、不同类型的毒素、毒素的不同释放机制连接臂（Linker）、不同的接头技术/分子、以及集成的Payload分子（毒素+连接臂）等方面开展了全面性、多层次的开发与评价工作，并进行了大量探索与研究，构建起了完整、多样的技术储备。发行人基于在双抗领域的技术储备，以及小分子化药领域的技术积累，开展了系列ADC药物分子的构建与评价研究，最终形成并建立了发行人双抗ADC相关技术平台和双抗ADC药物分子。最后，发行人对双抗SEBA平台、四抗技术GNC平台和双抗ADC技术的先进性具体体现进行了说明。 （2）首先，发行人说明了报告期创新药产品与核心技术及相关专利的对应关系，相关技术及专利来源；截至2021年12月31日，发行人已进入临床研究阶段的创新生物药在研项目与相关专利、核心技术的对应关系情况以表格形式说明，表格列示了类型、药物、临床进展、临床地区、药物相关专利情况、专利来源、药物对应核心技术和技术来源。发行人创新生物药相关核心技术平台及有关技术，已在 SI-B001、SI-B003、GNC药物等产品中广泛使用，并取得众多里程碑式结果。除前述已授权专利外，截至2021年12月31日，发行人尚在14个国家或地区，拥有205项在申请中的发明专利，涉及发行人的多特异性抗体新型分子结构平台、全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台、全链条一体化ADC药物研发核心技术平台等核心技术平台。相关专利均系发行人自主研发获得，具有完全自主知识产权和全球权益，显示出其深厚的技术和管线积累以及严密的知识产权保护体系。 其次，发行人对其部分产品未取得专利或开展临床研究的主要区域未取得对应产品专利权的原因进行了说明；原因主要系相关专利多为在申请中的专利，由于发行人从事的行业领域及在研管线研究技术新颖，其探索性、独创性、创新性在全球范围内均属前列，因而出于商业秘密及技术保密的需要，为了在一定程度上避免被潜在竞争对手模仿，发行人会在有较大的技术领先性及在研项目成熟度的情况下，才去申请专利，因而专利申请时间相对较迟，导致目前境内外已授权专利数量相对较少，但在申请专利数量众多。截至2021年12月31日，发行人已累计在全球14个国家或地区申请创新生物药相关的专利，尚有205项正在审评中。前述已获授权及在申请的发明专利均系发行人自主研发，具有完全自主知识产权，不存在授权引进的情况，其专利权取得均不存在障碍，该等尚未取得的专利不存在侵权纠纷和风险。 最后，发行人对其相关产品技术的先进性进行了说明；主要从发行人拥有大量的已授权及在申请专利、核心技术平台及在研管线的技术先进性、发行人获得荣誉称号和相关项目获得国家支持四个角度进行说明。 （3）首先，发行人对其核心技术人员的背景情况进行了说明；以表格形式列示了姓名、专业背景、主要研发职责、加入公司时间、加入前是否有双/多抗、双抗ADC药物开发经历以及加入发行人前从事工作。 其次，发行人对发行人双抗、多抗及双抗ADC候选药物临床前研发的主要参与人员、实施主体进行了说明；发行人组建了中美两地的研发中心并承担不同的研发职责。双抗药物、多抗药物及双抗ADC药物等新型抗体药物的临床前研发工作，由中美两地的研究机构和科研人员配合完成。其中美国子公司SystImmun主要负责新型抗体药物研发的早期发现等上游环节；而中国的研发中心包括百利药业和多特生物，百利药业主要负责ADC药物中化学分子部分的研发和合成，多特生物主要负责抗体药物的生产工艺放大、结构确证和质量分析、药物药效和药代动力学研究等。 下表列示了双抗、多抗候选药物临床前研发的主要参与人员、实施主体。 由上表可知，SystImmun主要承担靶点筛选和抗体发现、抗体工程、先导抗体分子的评价与筛选、抗体细胞株构建、抗体小试工艺开发等抗体药物研发中较早期和上游环节的相关工作，主要参与人员包括朱义、Ole Olsen、William Brady、Jahan Salar Khalili、Nga Sze Amanda Mak、Daniella Cohen 等。百利药业和多特生物作为中国的研发中心，主要承担抗体中试放大工艺开发、生产工艺开发和确认、抗体的药效学和药代动力学研究等抗体药物研发和生产中偏后期和下游环节的相关工作，主要参与人员包括朱义、卓识、陈澜和李辉艳等。公司的各个研发主体分工明确，研发团队人员配备合理且合作良好，能够高效地完成公司的研发项目。 （4）根据《招股说明书（申报稿）》（签署日2016年9月29日）以及历次反馈意见回复，针对生物药相关的信息披露情况以表格形式列示了申报材料、章节、内容和说明。《招股说明书（申报稿）》（签署日 2016年9月29日）以及历次反馈意见回复等文件中已披露了生物药相关的机构设置和职能、研发及立项流程、在研项目类型、管线数量及进展等信息。前次申报期间，发行人定位为药品的研发、生产及销售公司，相比产生主营业务的仿制药和中成药而言，创新生物药相关在研项目均处于早期临床前实验室研究阶段，因而并未对创新生物药相关技术和在研管线进行重点分析。在本次申报期间，根据发行人的实际情况，已在相关申报材料中对创新生物药研究及开发相关的机构设置情况、部门设置情况、创新生物药相关的技术储备情况、生物药相关项目的研发流程、生物药未来发展战略等内容进行的描述和披露。 （四）关于重大新药创制 根据招股说明书，（1）发行人承担重大新药创制项目9项，其中包括儿童用 药项目；（2）发行人多处披露了在儿科领域的市场地位及儿童用药研发情况。      请发行人说明：（1）相关项目的具体内容，包括但不限于：相应的立项、考核、结项等时间节点、责任方及项目成果，相关成果的权属约定，是否存在潜在纠纷；上述国家重大科技专项是否为子课题；（2）发行人在项目中的主要职责、主要牵头人员、实际工作内容、取得的具体成果，合作方具体信息及其主要职责；（3）相关成果在发行人现有产品或研发管线中的运用情况。 【回复】（1）发行人所承担的项目具体情况如下所示： （2）发行人以表格列示了其在项目中的主要职责、主要牵头人员、实际工作内容、取得的具体成果，合作方具体信息及其主要职责情况。 （3）发行人说明了前述研发成果在发行人现有产品或在研管线中的应用情况，以表格形式列示了项目名称、研发成果的具体说明和相关产品或研发管线。 （五）关于研发团队和研发人员 根据招股说明书，发行人部分核心技术人员存在从业时间较短或近期加入公 司的情形。根据前次申报材料，发行人核心技术人员为朱义、王一茜等4人，除 朱义外与本次招股说明书披露核心技术人员完全不同。  请发行人说明：（1）发行人仿制药及创新药研发团队核心成员的主要背景、 与发行人产品相关技术的研究经历、入职发行人时间及在发行人处担任的职务、 研发工作主要内容及相应成果；发行人境内及境外研发团队主要分工情况；（2） 发行人成立以来自主研发的核心技术演变情况，结合已有研究成果、研发投入、 研发团队、在研项目情况说明发行人是否具备与当前产品结构及研发计划相匹配 的自主研发能力；（3）结合双抗、多抗药物研发的技术要求、经验要求、生产制备环节的要求以及前述问题等因素，分析发行人创新药的研发是否具备足够研 发条件和技术积累。 【回复】（1）首先，发行人在仿制药和创新药研发各环节配备相应的研发核心成员，均在各自负责领域具有扎实的专业基础和丰富的工作经验；研发团队的核心成员包括朱义、卓识、万维李、朱海、Daniella Cohen、Jahan Salar Khalili、Nga Sze Amanda Mak、Ole Olsen、William Brady、陈澜、赵书文、李辉艳等，前述人员均具有专业的医药学术背景。其中，与仿制药相关的核心成员包括朱义、万维李、朱海、赵书文、李辉艳。与创新药相关的核心成员包括朱义、卓识、万维李、朱海、Daniella Cohen、Jahan Salar Khalili、Nga Sze Amanda Mak、Ole Olsen、William Brady、陈澜。发行人的研发团队核心成员所属公司及职务情况如下： 发行人以表格形式列示了研发团队的研究经历、入职时间、担任职务、研发工作主要内容及相应成果情况。 发行人组建了中美两地的研发中心并承担不同的研发职责。双抗药物、多抗药物及双抗ADC药物等创新药的临床前研发工作，由中美两地的研究机构和科研人员配合完成。其中美国西雅图研究中心SystImmune主要负责新型抗体药物研发的早期发现等上游环节；中国的研发中心包括百利药业和多特生物，百利药业主要负责ADC药物中化学分子部分的研发和合成，多特生物主要负责新型抗体药物的工艺验证、放大生产、临床前药效药代动力学评价等环节。创新药的临床研究工作，目前由百利药业负责开展。化学仿制药的研究开发，主要包括前期调研及立项、原料药工艺优化及确认、制剂工艺优化及确认、试生产及工艺验证、药效学、药代动力学、安全性评价、药物临床试验等环节，前述环节均由国内研发团队进行。 （2）发行人成立以来经历了仿制药企业发展阶段（1996-2010年）、创新转型探索阶段（2010-2013年）和创新生物制药企业发展阶段（2014年至今）；每个发展阶段公司所处的行业背景、公司发展历程、自主研发的核心技术、主要在产和在研品种情况如下表所示： 公司的发展历程和核心技术演变主要基于科学技术的进展、行业环境的变化 以及自身的战略决策所展开。在各个发展阶段，公司都努力构建自身的核心竞争 力，并拥有相应的研发能力。发行人从化药制剂和中成药制剂业务板块和创新生物药业务板块两个方面说明了公司具备与当前产品结构及研发计划相匹配的自主研发能力。 （3）发行人从技术要求、经验要求和生产制备三个角度说明了发行人创新药的研发是否具备足够研发条件和技术积累；发行人双抗药物及四抗药物，由于其药物结构和作用机制的特殊性，与单抗药物相比在技术难点、经验要求和生产制备环节存在诸多壁垒，对于相关研发生产企业和从业人员的要求极高。发行人基于其多年的技术探索和经验积累，已形成了针对双抗/四抗药物研发和生产环节的、系统性全套全流程解决方案，并在多个已进入临床研究阶段的药物中实现成功应用。因而已具备进行相应创新药的研发所需的研发条件和技术积累。 （六）关于合作研发 根据招股说明书，（1）报告期内，公司坚持自主研发，不存在合作研发情形； （2）公司先后与中科院上海药物研究所、四川大学、第四军医大学、日本DNAVEC 株式会社等知名院校机构合作，开展创新药物研发，为后续的创新研发体系建设 积累了经验和技术。根据前次申报文件，发行人在“与其他单位合作研发情况”部分披露了发行人与部分高校、医院、科研机构签订合作协议并开展合作的情况，并披露了“脂肪乳注射剂技术”系合作研发。 请发行人说明：（1）发行人与相关单位开展合作的具体情形，报告期内不存在合作研发的表述是否客观、准确反映发行人情况；（2）发行人报告期内各项产品及相关技术是否系合作研发、外购或授权引进形成，若存在，说明关于相关专利及技术的权属约定情况，是否存在纠纷，同时修改招股说明书相关表述。 【回复】（1）首先，在前次申报文件中，发行人在“与其他单位合作研发情况”部分披露了发行人与部分高校、医院、科研机构签订合作协议并开展合作的情况，并披露了“脂肪乳注射剂技术”系合作研发；前次申报文件中所提及的合作情况除发行人与中国科学院上海药物研究所签订的关于哒嗪酮抗肿瘤1.1类化学新药候选化合物的合同为合作研发外，其余均为委托研发性质。以“脂肪乳注射剂技术”为例，发行人 2007年8月与上海医药工业研究院签订了关于丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的产品研究和开发的合同，约定由上海医药工业研究院完成部分综述、药学研究、药理毒理及临床研究的文献综述资料的编写，并协助百利药业完成三批丙泊酚中/长链脂肪乳注射液申报及生产样品的配制和注册申报；合同金额共70万元，全部由百利药业承担；相关技术成果均归百利药业所有。 2018年之前，公司曾与中国人民解放军第四军医大学、中国科学院上海药物研究所进行合作研发，具体情况如下： 报告期内，公司坚持自主研发，一方面通过委托研发，即委托外部专业机构开展部分药物的临床前研究、临床试验及检验检测等非核心研发环节或政策法规要求须由具备相关资质机构完成的环节或事项，另一方面通过合作研发加快公司创新生物药的临床进度。2021年12月17日，多特生物与阿斯利康签署合作协议，阿斯利康免费为多特生物提供一定剂量的化合物（奥西替尼），针对SI-B001 联合奥西替尼治疗野生型非小细胞肺癌的II期临床试验开展合作研发。双方协议约定，阿斯利康为多特生物提供化合物和化合物使用相关信息，多特生物承担实验及保险费用，并与阿斯利康共享包括组合数据、进展报告、临床数据、最终研究报告在内的组合试验成果；除各方已有的知识产权所有权为各方独家所有外，合作研发所产生的发明所有权与化合物合并相关的组合数据归双方共有，并可由任何一方用于所有目的；该等合作自协议签署之日开始，至合作研发完成、终止或其中一方提前提出终止时到期。发行人已在《招股说明书》中客观、准确反映发行人合作研发的情况。 其次，发行人报告期内主要在销产品及重点化学药在研项目中，不存在合作研发或授权引进的情形，存在部分产品及相关专利技术系公司外购临床批件及技术所形成，具体情况以表格形式列示了品种名称/专利名称、在销/在研、时间、履行情况、对方单位、购买方式、相关专利及技术的权属约定。 仿制药绝大部分都需等待原研药产品专利过期后才能仿制并上市，因此主要 的技术难点不在药物开发方面，而更多集中在非专利技术，包括工艺路线设计、 关键生产参数、关键制备工序、后处理的选择与优化、杂质分析与跟踪控制、从 小试到中试到大规模生产的全流程控制、制剂处方设计与筛选、制剂工艺研究和 放大等，涉及产品成本控制和质量控制等方面。公司在企业发展早期阶段，由于规模有限，更多将研发投入到化学仿制药的工艺制备技术及工艺放大方面，建立起从原料药到多剂型制剂的生产线，以具备快速反应、兼具柔性和规模化的生产能力。而将专利已公开的药物的前端开发委托给第三方CRO公司、院校、科研机构等进行，或向第三方CRO公司、院校、科研机构等购买临床批件或专利/非专利技术，从而加快产品的开发进度。公司在外购中都采用买断式，并不涉及产品上市后的销售提成等需要持续支付费用的情形，上述协议均已在报告期外履行完毕，不存在相关临床批件、专利及技术的权属约定纠纷。随着公司规模的不断扩大，研发实力的增强，报告期内，公司新研发的仿制药品种，除依地酸铁钠原料及口服溶液、盐酸胍法辛缓释片等项目系从CRO公司技术转让取得外，其他大部分仿制药药品都已自行筛选和开发；多特生物与阿斯利康于2021年12月17日签署合作协议，针对SI-B001联合用药试验开展合作研发，目前尚未形成相关产品或技术。依地酸铁钠原料及口服溶液、盐酸胍法辛缓释片这两个项目在公司取得临床批件后，分别承接了国家重大新药创制的两个任务，要求完成生产工艺、质量控制体系研究，使制备产品与原研产品一致。而一致性评价也是对生产工艺、质量控制体系的更高要求，这些都进一步说明了生产工艺和质量控制体系对仿制药的重要性。此外，公司创新生物药不存在合作研发、外购及授权许可的情形。 核心技术秘密二轮问询问题与答复 （一）关于仿制药业务 根据招股说明书及问询回复，发行人原料药—制剂一站式生产技术平台包括高纯度原料药精益制造技术及特殊制剂制造技术，公司部分仿制药产品对应的技术与成果为非专利技术，相关技术类型主要为方法相关的工艺路线、关键工艺指标等，涉及产品成本控制和质量控制等方面。 请发行人说明：发行人主要仿制药产品申报上市时的专利申请情况，相关专利的具体内容及对产品性能的提升作用。 【回复】发行人自成立以来，坚持以未满足的临床需求为导向，围绕麻醉、肠外营养、抗感染、儿科等临床必需特色药物领域，以及国家鼓励的特殊制剂产品、首仿药品、化药一类新药等方向开展技术攻关和产品研发，取得一定的技术成果，集中体现在丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、脂肪乳注射液、注射用盐酸尼非卡兰、注射用甲磺酸帕珠沙星、消旋卡多曲颗粒、加替沙星片等产品的相关专利方面。其中，丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、脂肪乳注射液等产品属于静脉注射脂肪乳类的特殊制剂产品。注射用盐酸尼非卡兰、注射用甲磺酸帕珠沙星、消旋卡多曲颗粒等产品系发行人的首仿产品。加替沙星片属于原化学一类新药产品。发行人针对前述产品均取得授权发明专利，相关专利在产品合成工艺、生产成本、产品质量等性能提升方面发挥重大作用，相关情况如下表所示： 发行人在产的主要品种多为具有较高合成难度或者质量要求，以及静脉注射脂肪乳类、颗粒剂、儿童药这些特殊剂型，相关发明专利分别对发行人产品的合成路线、处方组成、制备工艺、质量控制等方面进行了保护，在产品的合成工艺、生产成本、产品质量等方面，具有较明显的提升作用。发行人在部分产品申请及获批上市后，结合市场环境变化及产品质量要求，主动针对相关药品生产技术进行创新升级和迭代更新，以实现更高的生产效率、更低的生产成本和更优的产品质量。相关专利及技术为发行人建立自主研发的“原料药—制剂一站式生产技术平台”核心技术平台奠定了基础；为丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、脂肪乳注射液、消旋卡多曲颗粒等产品的一致性评价研究工作提供了技术支持；为相关仿制药产品提高生产效率、降低生产成本、提升产品性能和质量建立了工艺保障。 （二）关于创新药业务 根据问询回复，（1）发行人 SI-B001 双抗已进入临床Ⅱ期，SI-B003 双抗、 GNC-038、GNC-039、GNC-035 四抗、BL-B01D1双抗 ADC、SI-F019 融合蛋白均进入临床Ⅰ期，除SI-F019融合蛋白为双臂试验外，其他均为单臂试验；（2）发行人核心技术人员均无抗体药物研发经历，但研发人员中其他人员存在抗体药研发经历；部分存在相关研究经历的研发团队核心成员已从发行人处离职；（3）发行人SI-B001双抗相比EGFR单抗、HER3单抗及两个单抗联用方案均展现出了更强的肿瘤抑制效应和肿瘤富集效应。 请发行人说明：（1）发行人部分研发团队核心成员离职的原因及离职去向，在发行人药物开发过程中起的具体作用，离职对发行人研发进度的影响，发行人保障研发团队稳定性的措施及有效性；（2）发行人核心技术人员认定依据，境外子公司与抗体药开发相关的研发人员较少被认定为核心技术人员的原因，是否与发行人向多抗、多抗ADC创新药研发转型策略相匹配。 【回复】（1）发行人的研发团队核心成员所属公司及职务情况以表格形式列示了所负责开发领域、姓名、所属公司、入职年月和职务；上述研发团队核心成员中，SystImmune负责抗体创新药的Ole Olsen和 William Brady已离职，相关工作已由SystImmune其他科学家接任。Ole Olsen先生在2015-2019年间担任SystImmune抗体发现部高级总监。在职期间，负责构建全球领先的B细胞抗体发现平台及抗体工程平台。其离职主要系其自身职业规划与公司发展规划之间存在差异所致。根据领英网的信息，其离职后，先后短期任职于iQ Biosciences、Abcam Plc 两家生物医药企业后，于2021年3月在英国伦敦创立MabMax Biologics Ltd.并担任常务董事（Managing Director）。William Brady先生在2016年6月至2018年9月期间担任SystImmune抗体工程部副总监。在职期间，主要参与多特异性抗体的抗体工程，指导员工构建哺乳动物细胞系的表达、纯化及蛋白质构建等抗体生产方面的工作。其离职主要系SystImmune于2018年进行部门调整，调整后职位与其职业规划不符而离职。根据领英网的信息，其离职后，任职于一家癌症免疫治疗公司Trio Pharmaceutials, Inc.担任免疫疗法设计总监。公司多特异性抗体设计理念的提出、靶点选择与分子结构、研发路径的规划、 关键核心技术平台的构建、临床研究策略及试验方案的制定主要由董事长朱义博 士具体领导。Ole Olsen 先生在任职的四年内，负责构建抗体发现平台及抗体工 程平台；William Brady 先生在任职的两年多时间内，主要指导公司员工进行抗 体工程和抗体生产方面的工作。两人所涉及的技术均已由公司熟练掌握并形成成 熟的平台和体系，且由于西雅图得天独厚的生物医药园区环境，公司也能迅速补 充到具备专业知识的相关人员。截至2021年12 月31日，SystImmune共有员工28人，其中博士16人，绝大部分都具备抗体药物研发及抗体工程相关经验。因此，公司不会因为某一人员的离职而对研发进度产生重大不利影响。 发行人研发团队核心成员较为稳定，报告期内，除朱海博士系2019年10月新加入SystImmune团队外，其余研发团队核心成员均未发生重大不利变化。 （2）截至2021年12月31日，发行人核心技术人员的工作职责和对公司研发的具体贡献情况如下表所示： 公司六名核心技术人员，都深度参与了公司的双抗、多抗及ADC药物的研发工作，部分人员还很好的兼顾了仿制药的研发和生产工作，与发行人从传统仿制药企业向双抗、多抗及ADC创新药研发转型策略相匹配。 （三）关于重大新药创制 根据问询回复，发行人承担重大新药创制项目9项，其中1项为课题，1 项为子课题，其余为课题项下的某一任务；发行人承担的重大新药创制项目中，仅 1项的相关成果应用于在售项目，其余均为在研项目。 请发行人说明：（1）重大新药创制项目中课题、子课题、任务的关系；重大新药创制项目为任务或子课题的，其所属课题的基本情况，包括主要内容、牵头单位、下属子课题或任务的情况，发行人承担的任务或子课题在整个课题中的作用及重要程度；发行人仅承担某项任务或子课题能否体现发行人在该领域具有独立自主研发能力；（2）重大新药创制项目相关成果对应在研项目的具体情况，是否为发行人重点在研产品。 【回复】（1）课题、子课题、任务之间为相互包含的关系，较复杂的课题经过拆解后形成多个子课题，而子课题根据工作内容、分工差异及管理需要等亦可进一步拆分成不同的任务。编码是各个预算编报单元的唯一标识，根据项目编号可以判断各项目的层级。但对于定向择优课题和公开择优课题，存在着采取课题集成、任务归类、子课题二级合同单独管理的方式，此时各子课题或任务都是相互独立的关系。 发行人累计承担了包括1项课题、1项子课题、7项任务在内合计9项重大新药创制项目，其中重大新药创制之托伐普坦片的临床评价及产业化研究项目 （项目编号 2013ZX09202001）为课题，口服固体高端制剂共性技术国际化研究 项目（项目编号 2017ZX09201003-007）为子课题，其余 7 项为任务。除重大新 药创制之新型哒嗪酮类抗肝癌新药 YHHU-756 临床前研究（2013ZX09102008） 外，其他任务或子课题均为定向择优课题的课题集成整合，各任务或子课题，发行人对口服固体高端制剂共性技术国际化研究项目、儿童用药品种及关键技术研发项目基本情况以及新型哒嗪酮类抗肝癌新药YHHU-756临床前研究项目基本情况进行了说明。 （2）发行人借助自主研发的核心技术平台“原料药—制剂一站式生产技术平台”的优势以及在特殊剂型领域拥有多年的生产和技术经验优势进行产品布局，并借助重大新药创制项目的契机进行技术创新升级和研发管线的扩充；发行人承担的重大新药创制项目所取得的具体成果，以及对应的在研项目情况以表格形式列示，表格列示了项目名称、项目编号、取得的具体成果、项目创新性、项目对应的在研药物情况、注册分类、项目进度、预计上市时间和适应症及市场容量。发行人紧密结合自身发展战略，围绕麻醉、儿科等重点治疗领域进行产品布局和重大科研项目积累，同时进行了缓控释制剂、口腔膜剂等高端类型制剂的探索，在研产品储备丰富，体现了优秀的科技研发实力，并形成了较强的产品迭代能力。预计未来将不断有在研项目转化为上市产品，为公司提供新的业绩增长点。 发行人审核中心意见落实函及回复 请发行人进一步说明：（1）创新生物药各管线最新进展及临床数据对比情况，进一步分析发行人创新药研发的风险；（2）核心技术人员离职对发行人创新药研发的影响。 【回复】公司已自主研发了16个创新生物药，其中8个已进入临床研究阶段，8个候选生物药已进入临床前药理、毒理等研究阶段。药物涵盖双/多特异性抗体、ADC 药物、融合蛋白等不同类型，聚焦于肿瘤治疗等领域，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、头颈鳞癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、脑胶质瘤等临床亟需解决的重大疾病。发行人以图片形式展示了公司创新生物药研发管线的整体进展情况。截至2022年7月15日，发行人已进入临床研究阶段的创新生物药包括双特异性抗体 SI-B001、SI-B003；融合蛋白药物 SI-F019；四特异性抗体药物GNC-038、GNC-039、GNC-035；双抗ADC药物BL-B01D1、单抗ADC药物BL-M02D1。其中SI-B001已在多个适应症上进入II期临床研究阶段。各管线的临床试验进展、已入组人数和研究进度情况以表格列示，表格列示了药物、临床试验及进展、入组人数/人和研究进度。 发行人对双特异性抗体药物SI-B001的临床数据、双特异性抗体药物SI-B003的临床数据、融合蛋白药物 SI-F019 的临床数据、四特异性抗体药物 GNC-038的临床数据、四特异性抗体药物GNC-039的临床数据、四特异性抗体药物GNC-035 的临床数据、双抗ADC药物BL-B01D1的临床数据和单抗ADC药物BL-M02D1的临床数据进行了说明。 （2） 2022年7月初，原核心技术人员Daniella Cohen因个人及家庭原因离职，其基本情况如下：Daniella Cohen 女士，1971 年 9 月出生，美国国籍，美国华盛顿大学化学博士学历。Daniella Cohen 博士作为原公司核心技术人员，在任期间围绕创新生物药建立检测方法和检测工具、建立质谱检测工作流程等，相关检测方法和工作流程已被标准化并建立起了中美两套完整且平行的QC/QA平台体系，可应用于后续公司创新生物药在研项目的开发和在产品种的生产过程中。Daniella Cohen博士原负责的生物药质谱检测分析以及相关蛋白表征分析工作，并不涉及早期发现相关的专利事项，其所负责的工作完全可以并已经由 SystImmune及多特生物的其他员工接任，不会对公司的正常研发及生产经营活动产生重大不利影响。 涉技术秘密继续问询的分析与判断 （一）关于仿制药核心技术 根据公开资料，发行人仿制药相关核心技术为高纯度原料药精益制造技术及特殊制剂制造技术，与上述技术相关的专利涉及3个原料药和3个制剂产品，发行人多数仿制药产品未取得专利保护。发行人披露了其对非专利核心技术的保护措施，包括保密措施制度和涉密人员管理。 对此建议进一步问询，请发行人说明：（1）发行人是否对仿制药非专利技术的对应载体进行分类保密管理；（2）发行人仿制药核心技术秘密是否因核心技术人员的流动有侵权或被侵权的风险，发行人是否采取了降低前述风险的措施。 （二）关于委托研发 根据发行人问询回复，报告期内公司通过委托研发，即委托外部专业机构开展部分药物的临床前研究、临床试验及检验检测等非核心研发环节或政策法规要求须由具备相关资质机构完成的环节或事项。    对此建议进一步问询，请发行人说明：（1）发行人委托研发的过程中是否有核心技术的泄密风险；（2）发行人对于委托研发中可能涉及核心技术秘密的技术人员与载体采取了哪些保密措施。 （三）关于合作研发 根据发行人问询回复，2021年12月17日，发行人子公司多特生物与阿斯利康签署合作协议约定，除各方已有的知识产权所有权为各方独家所有外，合作研发所产生的发明所有权与化合物合并相关的组合数据归双方共有，并可由任何一方用于所有目的。 对此建议进一步问询，请发行人说明：发行人子公司多特生物与阿斯利康的合作研发成果是否包含技术秘密，双方是否对技术秘密的保密措施以及归属进行详细约定。 （四）关于技术转让 根据发行人问询回复，报告期内，公司新研发的仿制药品种，除依地酸铁钠原料及口服溶液、盐酸胍法辛缓释片等项目系从CRO公司技术受让取得外，其他大部分仿制药药品都已自行筛选和开发。 对此建议进一步问询，请发行人说明：从CRO公司技术受让取得的依地酸铁钠原料及口服溶液、盐酸胍法辛缓释片等项目是否有侵犯第三方技术秘密的风险，在技术受让调查中是否已核查并评估过此类风险。 （五）关于创新药 根据发行人问询回复，发行人部分产品未取得专利或开展临床研究的主要区域未取得对应产品的专利权的原因主要系相关专利多为在申请中的专利，出于商业秘密及技术保密的需要，为了在一定程度上避免被潜在竞争对手模仿，发行人会在有较大的技术领先性及在研项目成熟度的情况下，才去申请专利，因而专利申请时间相对较迟，导致目前境内外已授权专利数量相对较少，但在申请专利数量众多。 对此建议进一步问询，请发行人说明：（1）创新药业务中的在研技术是否有以技术秘密形式保护的技术;（2）发行人在研究中对以技术秘密形式保护的技术和尚且不成熟暂未申请专利的在研项目采取了哪些保护措施。   特别说明   本文首发于2022年，借“李白论商秘”公众号正式运营之际重新发表并收录于“科创板技术秘密”系列。 以上文章仅代表作者本人观点，不代表任何形式之法律意见或建议。如需转载或引用该等文章的任何内容，请私信沟通授权事宜。如您有意就相关话题进一步交流或探讨，欢迎与本团队联系。 期待你的  点赞 分享 评论 #科创板技术秘密  #商业秘密仿制药 #仿制药核心技术