Tanezumab

美国时间12月13日，Vertex Pharmaceuticals（以下简称Vertex）股价一天暴涨13%，市值超1000亿美元，药企千亿美元俱乐部再添新成员。Vertex市值的飙升主要得益于其VX-548慢性疼痛药物获得了较好的临床数据。镇痛药一直是一个热门赛道，有广泛的需求和巨大的市场潜力，并且受到政府重视。为人熟知的阿片类镇痛药物暴露出许多问题，使得非阿片类镇痛靶点受到重视和发展。VX-548的积极结果，为新型镇痛药带来了希望的曙光。热门赛道产品和需求不匹配镇痛一直以来都是一个热门赛道，据Mordor Intelligence2023年的市场研究报告，2023年全球疼痛管理市场的规模预计为754亿美元，预计到2028年将达到900亿美元。所谓痛觉，是指身体组织受到实际或者潜在破坏所产生的感觉，并且其常常伴有不愉快的情绪或身体症状，它是机体的一种自我保护机制，也是临床上的常见症状之一。对于镇痛，面临广泛的临床需求。另一方面，尽管有着多种疼痛管理的药物和治疗方法，但仍有许多患者的疼痛没有得到有效缓解。因此，对于更有效、更安全的疼痛治疗方法，患者需求迫切，因而颇具市场潜力，特别是创新疗法和新型药物，都有机会占领市场。同时，政府对于慢性疼痛和镇痛药物滥用问题的关注，也使得该赛道颇受重视。这里所说的镇痛药，特指对中枢神经系统中痛觉传导通路有着针对性的作用效果，从而起到缓解疼痛效果的药物。也就是说，这类药物必须是作用于中枢神经系统中的靶点，而非“直接解决或缓解导致疼痛产生的病因”的药物，或是以麻醉药为代表的“非选择性地全面抑制了中枢神经系统活动”的药物。阿片类药物是中度和重度疼痛的主流缓解药物，它的核心作用机制是通过与阿片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知，对中枢和外周神经系统起到疼痛缓解作用。比较常见的受体包括μ受体、κ受体、δ受体以及伤害感受性阿片类肽受体（NOP）等，这些都是临床上缓解中重度疼痛最常用的镇痛靶点。另一方面，人体内并不仅仅只有痛觉传导通路上存在着阿片受体，在中枢神经系统中的其他部位也存在着阿片受体，因此在使用阿片类药物后会同时激动其他部位的阿片受体，从而产生其他副作用如便秘、呼吸抑制和成瘾。尤其因为成瘾性的关系，使其被重点管控，基数众多的神经性疼痛、急性痛、慢性痛患者，他们的临床需求并不能得到满足。此外，阿片类药物的耐受性也是一个问题，长期使用需要增加剂量。美国国会联合经济委员会2022年发表报告指出，滥用阿片类药物给美国造成近1.5万亿美元损失，约占当年国内生产总值的7%。《柳叶刀》杂志曾预测，伴随着甲苯噻嗪和阿片类药物混用的兴起，如果不采取新措施，从2020年到2029年累计将有约122万美国人死于过量服用阿片类药物。虽然阿片类药物镇痛效果极佳，但暴露出的诸多问题也使得临床上对于非成瘾性、特定性、更少副作用以及更长效的新型镇痛的需求非常强烈。在巨大的市场吸引之下，很多制药公司正在积极开发新一代的镇痛药产品。VX-548率先冲线Nav1.8抑制剂VX-548到达主要终点，关键试验即将展开。研究发现，疼痛信号传导依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(Nav)，抑制异常的钠离子通道活动、开发Nav抑制剂有助于疼痛的治疗、缓解。Nav家族存在9种亚型，除Nav1.8与Nav1.9仅分布于外周神经元中外，其他亚型均广泛分布于交感神经元、心肌细胞、骨骼肌、中枢神经系统等，抑制这些亚型会导致一些副作用。正因为不参与中枢神经相关活动，所以他们不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。因此，目前的研究主要针对Nav1.8和Nav1.9钠通道蛋白展开。美国时间12月13日，Vertex宣布其选择性NaV1.8抑制剂VX-548治疗疼痛性糖尿病外周神经病变（DPN）患者的2期剂量范围研究获得积极结果。该研究的主要终点是使用标准疼痛评估数字疼痛评级量表（NPRS）评估服用VX-548的DPN患者12周平均每日疼痛强度的基线变化。临床试验将患者随机分为四个治疗组：VX-548每天69毫克（高剂量）、46毫克（中剂量）、23毫克（低剂量），和普瑞巴林（Pregabalin）参考组100毫克，每天三次（TID），持续12周。VX-548临床试验数据，图片源于企业官网数据显示，从用药的第一周开始，所有VX-548剂量组患者的平均疼痛较基线持续减轻，疼痛持续减轻直至第5周，并在整个治疗期间保持镇痛效果，此外，所有VX-548治疗组均显示疼痛较基线有统计学和临床意义的减轻。高、中和低剂量下在第12周NPRS平均变化分别为-2.26、-2.11和-2.18。同时，第12周活性对照药物普瑞巴林组的NPRS较基线的平均变化则为-2.09。次要终点和其他终点分析也支持该试验的主要终点结果。在响应者分析中，与基线相比，所有剂量组中有超过30%接受VX-548治疗患者实现了超过50%的NPRS值的减少，中剂量和高剂量组中有超过20%的患者在第12周NPRS每周平均比基线减少了超70%。在普瑞巴林参考组中，与基线相比，有22%的患者在第12周时NPRS每周平均值降低超50%，有10%的患者降低超70%。在长达12周的治疗中，VX-548通常具有良好的耐受性。大多数不良事件为轻度或中度，未发生与VX-548相关的严重不良事件。在接受VX-548治疗的患者中，相关不良事件发生率为14.5%，而在接受普瑞巴林治疗的患者中为27.8%。Vertex计划与监管机构讨论后将VX-548推进至关键试验。目前，Vertex启动了VX-548在外周神经性疼痛中的第二次2期临床试验，这项试验将评估VX-548对于腰骶神经根病（LSR）患者的作用，LSR是由腰椎区域神经根受损或损伤引起的疼痛。此外，VX-548治疗急性疼痛的3期临床试验结果将于2024年第一季度公布。当下，最有效的镇痛药还是阿片类药物，可它的成瘾性等副作用使得临床使用上的管制非常严格，导致临床上存在明显的需求缺口，如果VX-548能够证明有路径去填补这一空缺，无疑将大大提振对于新型镇痛药物研发的信心。新一代镇痛药物研发现曙光今年8月，VX-548就曾登上过《新英格兰医学杂志》，显示对Nav1.8具有高度选择性（3万倍）。饶毅教授对此给出了高度评价：“这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。”之所以能给出如此高的评价，在于过去几十年研究非阿片类镇痛药的过程中，始终难以突破的安全性这个节点，而安全性的关键又在于选择性。以镇痛药物研发的主流靶点离子通道为例，痛觉信号产生与传输过程中的众多离子通道为何不能成药？核心问题在于每种离子通道存在多种亚型，不同亚型之间分布与功能各异，可结构相似度又极高，要针对研发获得某一种特定亚型的离子通道拮抗剂难度极大。多年以来，研究已经证实通过阻断外周神经系统中动作电位的形成，来阻断痛觉信号传导实现镇痛是可行的技术路径，也探明了Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9对于痛觉信号传递的重要性，却苦于没有一款基于该机制研发出的药物。VX-548对于Nav1.8高达30000倍的亚型选择性，并选择性产生抑制效应，安全性方面表现良好，在提供更好镇痛效果的同时，可以避免成瘾等副作用。为未来开发基于离子通道的高选择性镇痛药物夯实了信心，也一扫之前VX-150和辉瑞的PF-04531083止步于临床2期的阴霾。目前，也有一些其他新型镇痛药物上市，都很注重安全性。如爱尔兰Elan公司研制的N-型钙通道阻滞剂齐考诺肽（Ziconotide），因其给药途径也称为鞘内齐考诺肽，是一种用于缓解严重和慢性疼痛的非典型镇痛剂。它的生物体来源为一种锥形海蜗牛体内的芋螺毒素肽，能够通过与N-型钙离子通道结合，抑制大脑和脊髓中的促伤害性神经化学物质，如谷氨酸、降钙素基因相关肽 (CGRP) 和P物质的释放，从而产生镇痛作用。今年9月，诺华引进的依瑞奈尤单抗注射液安默唯正式获批上市，这是国内首个批准的靶向作用于降钙素基因相关肽（CGRP）受体的全人源单抗，用于预防成人偏头痛。当自发性偏头痛发作时脑血管收缩，CGRP从颅内血管周围的三叉神经纤维中释放出来，与CGRP受体结合，引起脑膜炎症，表现为剧烈疼痛。依瑞奈尤单抗通过阻断CGRP与CGRP受体的结合，阻断疼痛传导，进而预防性治疗偏头痛。针对CGRP，国外研发热度较高，诺华、默沙东、礼来和辉瑞都有布局，国内仅有君实生物的JS010进入1期临床阶段。对于临床来说，没有成瘾作用的高效镇痛药是长期存在的需求，Nav1.8等新靶点的突破，或将帮助我们打开这扇尘封已久的大门。国内药企全面布局据智研咨询的数据，中国麻醉镇痛类药物的市场规模已从 2016年的 197.5亿元增长至 2022年的303.4亿元，麻醉药和镇痛药是其中最重要的两个细分领域，合计占据整个市场的80%以上。面对这样一条赛道，国内药企显然不会放过。12月初，海思科药业发布公告，自主研发的神经病理性疼痛治疗药物HSK36357 IND获得受理，之前其神经痛新药HSK16149胶囊新适应症申报上市并获得受理。HSK16149是一种电压门控钙离子通道类新型镇痛药，该药用于糖尿病周围神经痛（DPNP）和带状疱疹后神经痛。今年6月的美国糖尿病协会（ADA）科学大会上，海思科公布了HSK16149在中国DPNP患者中有效性和安全性的多中心临床研究，取得了积极的结果，有望成为国内首个获批用于DPNP的治疗药物。除了新型镇痛药，对于阿片类药物的改进也是创新的一个方向。海思科的HSK-21542是一款外周选择性κ阿片受体激动剂，因其作用于外周不进入中枢、不通过血脑屏障所以成瘾性风险较低，避免了中枢作用的副作用，呕吐、便秘等不良反应发生率很低。对于Nav1.8抑制剂的研发，国内也有不少企业布局。如恒瑞医药的HRS-4800启动一项2期临床，用于阻生齿拔除术后镇痛的研究；上海济煜的JMKX000623，于2022年3月获批临床，同年5月，济民可信旗下子公司上海济煜与ORION达成合作，ORION获得该药大中华区以外的开发、生产及商业化权利，首付款超1亿元；海博为药业的HBW-004285也于今年4月在国内获批临床。广州费米子科技与健康元药业于今年11月签署协议，将其自主开发的镇痛新药FZ008-145在大中华区的独家权益授予上市公司健康元。FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8抑制剂，目前已获得5项POC验证临床数据。今年10月，FZ008-145已向CDE递交IND申请。其他包括明慧医药、彭济凯丰也处于临床前阶段。此外，神经生长因子抗体（NGF）抑制剂单克隆抗体也是一个布局方向。研究发现注射神经生长因子受体（NGF）会引起非炎性、持久的热痛觉过敏和机械性痛觉过敏，同时在多种神经病理性疼痛的动物模型神经系统中均出现NGF水平增高的现象。因此开发出的单克隆NGF抗体可以通过选择性靶向结合并抑制NGF发挥镇痛作用。之前，辉瑞的Tanezumab、强生的Fulranumab和再生元的Fasinumab先后因安全性问题而终止，不过国内一些药企并未就此放弃。达石药业的DS002是国内首款靶向NGF的单克隆抗体药物，在公布的1期临床试验结果中显示其有良好的安全性。未名医药的SMR7694于2021年3月在国内获批临床，用于治疗骨关节炎痛。泰诺麦博生物的TNM009于今年4月获批临床，用于治疗癌痛（包括骨转移癌痛），在临床前体内药效研究中也表现出良好的镇痛效果和安全性。目前，全球中度及重度疼痛还是以阿片类药物为主，这些药物普遍存在安全性和耐受性问题，临床和市场都在期待新药的加入。2024年第一季度，VX548将有3个关于急性疼痛的临床3期将公布，如能取得优异结果，镇痛药市场或将迎来大变局。* 参考资料：● https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-phase-2-study-vx-548-treatment● https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-publication-vx-548-positive-phase-2-proof● https://mp.weixin.qq.com/s/jOR90PvSVN4UhlhRV7OzIg*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

2023年，是礼来大展拳脚的一年：股价从年初的350美元左右，到最近的接近600美元每股，大幅上涨约70%。暴涨的股价，映衬出礼来在制药领域的卓越成就。作为一家美国百年药企，礼来一直处于药企第一梯队。其GLP-1药物爆火后，礼来稳步上升，一步步成为全球市值最高药企。市值超5000亿美元，礼来如何炼成？01创业时代礼来的旅程始于印第安纳州。1876年5月10日，退伍军人Eli Lilly上校在印第安纳波利斯开设了自己的实验室，开始生产药品。商店门口的招牌上写着：“化学家Eli Lilly”[2]。Lilly在创业初期，他雇佣了包括他的儿子乔西亚在内的三名员工。礼来最早生产的药品之一是用于治疗疟疾药物奎宁，并迅速因明胶包衣胶囊的创新而取得了成功，这是礼来的第一个创新产品。1876年底，礼来的销售额达到4,470美元，到1879年，公司已经发展到48,000美元的规模[3]。1881年，礼来正式将公司注册为Eli Lilly公司，并选举了董事会，向家族成员和亲近的合作伙伴发行股票。到19世纪80年代末，Lilly上校成为印第安纳波利斯地区的知名商人之一，他的公司拥有100多名员工，年销售额达20万美元。1894年，礼来购买了一家专门用于制造胶囊的制造厂。公司在制造过程中也取得了几项技术进步，包括自动化胶囊生产。在接下来的几年里，公司每年生产数千万颗胶囊和药丸。1898年，Lilly上校的独生子乔西亚礼来（Josiah K.Lilly Sr.）成为公司总裁，成为礼来公司的第二代领导人。此时，礼来已发展成为拥有2005种产品线，年销售额超过30万美元的制药厂[3]。02扩张时代乔西亚继续倡导对药物进行联邦监管。在乔西亚的领导下，公司引入了科学管理理念，组建了公司的研究部门，增加了销售人员，并开始国际分销产品。此外，乔西亚还推动了公司的大规模扩张。到1905年，公司销售额达到100万美元。第一次世界大战前后，礼来公司经历了快速变革。这期间，礼来扩大了厂房建设，新的科学楼（14号楼）、新的胶囊工厂（15号楼）于1911年、1913年相继开放，大大提高了公司的研发与生产能力。礼来是胶囊制造方面的创新者。它是最早将药物装入空心明胶胶囊中的制造商之一，这提供了更准确的剂量。《科学美国人》1917年的一篇文章写道，印第安纳波利斯的礼来工厂是“世界上最大的胶囊工厂”，“每天能生产250万颗胶囊”。礼来的创新之一是为药物添加水果味，并给药片糖衣，使药物更容易吞咽。在接下来的几年里，该公司开始每年生产数千万颗胶囊和药片[4]。在1920年代，礼来引入了直线生产的新概念，即原材料从设施的一端进入，成品从另一端出来。在礼来的监督下，1926年在印第安纳波利斯开放的22号楼实施了直线概念，以提高生产效率和降低生产成本。一位历史学家指出：“这可能是美国制药业中最复杂的生产系统。”这种更高效的生产过程使公司能够雇佣常规劳动力。1913年，礼来开始建设礼来生物实验室，这是一个位于印第安纳州格林菲尔德附近占地150英亩的研究和制造工厂。1919年，乔治亚聘请生物化学家乔治·亨利·亚历山大·克洛斯担任生化研究主任。克罗斯力推与多伦多大学研究胰岛素的科学家们合作，研发并销售胰岛素药物。1923年，礼来开始销售胰岛素产品Iletin。胰岛素是公司历史上“最重要的药物”，它“比其他任何药物”都使礼来成为“世界上主要的制药厂商之一”。礼来公司在美国销售胰岛素近两年的时间，直到1924年6月首家新的美国特许经营商弗雷德里克·斯特恩斯公司进入市场。胰岛素的成功使得公司能够吸引备受尊敬的科学家，并借此取得更多医学上的进展。到1926年公司成立50周年时，销售额达到900万美元，公司生产了2800多种不同的产品[3]。继胰岛素之后，1928年，礼来与哈佛大学的两位科学家乔治·R·米诺特和威廉·P·墨菲共同合作推出了用于治疗恶性贫血的肝提取物343；1930年，礼来与罗切斯特大学的科学家乔治·惠普尔合作推出了肝提取物55号。米诺特、墨菲和惠普尔因他们的研究获得了1934年的诺贝尔医学奖[5]。尽管身处全球性经济危机，礼来的销售额在1932年依然达到1300万美元。同年，Eli·Lilly的孙子，伊莱·礼来(Eli Lilly Jr.)接替其父亲乔西亚被任命为公司总裁，乔西亚仍担任董事会主席直到1948年[6]。随着礼来的经营规模逐渐扩大，礼来开启了其全球扩展战略。1934年，礼来有限公司（Eli Lilly and Company Limited）成立，这是礼来的第一个海外子公司，总部设在伦敦[7]。二战期间，礼来公司的生产达到了新的高度，开始生产防腐及抗菌药物硫柳汞（Merthiolate）和青霉素。在战争期间，礼来还与美国红十字会合作进行血浆处理。到1940s初，礼来成为大规模生产青霉素的公司之一[8]。同时，礼来国际业务进一步扩展。1943年，礼来国际公司成立为子公司，以促进海外商业贸易。到1948年，礼来公司的销售业务发展到了全球三十多个国家。二战结束后，礼来公司继续增长。1945年，礼来开始了一项重大扩张计划，其中包括在印第安纳波利斯建立两个制造工厂。伊莱·礼来(Eli·Lilly Jr.)于1948年从公司的积极管理中退休，成为董事会主席，在伊莱的16年任期内，礼来销售额从1932年的1300万美元增长到1948年的1.17亿美元。伊莱将总裁职位让给他的兄弟乔赛亚·K·礼来（Josiah K.Lilly Jr.）[9]。乔赛亚在1948年至1953年担任公司总裁，然后成为董事会主席，并一直担任该职务直到1966年去世。03繁荣时代在接下来的几十年里，礼来公司继续开发和推出新药物，业务涉及抗生素、疫苗、兽药等。1970s~1980s，礼来公司迎来了一系列药物生产的繁荣期：1971年生产了一种抗生素Keflex；1977年推出了一种心脏药物Dobutrex；1979年推出了Ceclor，成为世界上销量最高的口服抗生素；还有一种白血病药物Eldisine、一种抗关节炎药物Oraflex和一种镇痛药物Darvon。当1950年代和60年代发现的药物专利过期后，仿制药在市场上泛滥，礼来公司开始向其他领域多元化发展，尤其是农业化学品、动物健康产品、化妆品和医疗器械[3]。为进一步扩大产品线，礼来公司在1971年进行了一次与其特点不同但最终获利的举措，以3800万美元收购了化妆品制造商伊丽莎白雅顿（Elizabeth Arden）公司。到1982年，雅顿公司的销售额比1978年增长了90%，利润增加了近3000万美元。礼来公司在1987年以6.57亿美元的价格将雅顿出售给了法伯格公司[10]。1977年，礼来公司收购了IVAC公司，开始进军医疗器械领域。此后，礼来开始收购医疗设备和诊断设备制造商。1980年和1984年通过股权交换，礼来收购了Physio-Control Corp.和Advanced Cardiovascular Systems Inc.，并于1985年收购了心脏除颤器制造商Intec Systems Inc.。1986年以3.5亿美元收购了加利福尼亚州的诊断产品公司Hybritech。礼来公司还于1989年和1990年收购了血管介入装置公司和太平洋生物技术公司。1990s初，礼来公司将这些医疗设备公司合并为一个医疗器械和诊断部门，该部门贡献了约20%的年度收入[3]。04国际合作时代这一阶段，礼来公司经历了长期的发展，体量越来越大，业务繁杂。1991年，沃恩·布莱森（Vaughn Bryson）被任命为礼来公司的首席执行官。此时，布莱森面临的局面是专利期满、新药品匮乏以及制药行业的普遍波动，在布莱森任职的18个月里，公司市值下跌。1992年秋季，礼来出现有史以来首个季度亏损。1993年6月，兰德尔·托比亚斯（Randall L.Tobias）被选为礼来公司的CEO和董事长。任职六个月后，托比亚斯宣布对这家古老的制药公司进行了旨在削减成本，缩小业务范围的重组。礼来公司出售了医疗器械和诊断部门的公司，扩大了国际销售，进行了新的收购，并资助了额外的研究和产品开发。1998年，辛迪陶瑞尔（Sidney Taurel）被任命为首席执行官，接替了托比亚斯。陶瑞尔于1999年1月被任命为董事长。2000年，礼来公司的净销售额达到108.6亿美元。1998年，Lilly与总部位于华盛顿州Bothell的生物技术公司Icos Corporation（ICOS）组建了合资企业，共同开发和商业化用于治疗勃起功能障碍的产品Cialis，并于2007年1月29日完成了对Icos的收购[11]。2011年1月，勃林格殷格翰和礼来公司宣布全球协议，共同开发和营销新的糖尿病治疗活性成分。礼来因该项目的工作预计将获得超过10亿美元的收入，而勃林格殷格翰可能会因新药的开发获得超过8亿美元的收入。2014年4月，Lilly宣布计划以54亿美元现金收购瑞士制药公司诺华(Novartis AG)的动物保健业务，以加强和多元化其Elanco部门。礼来表示计划用约34亿美元的现金和20亿美元的贷款来完成这笔交易[12]。2015年3月，礼来公司宣布与韩美制药共同开发和商业化韩美的1期药物布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂HM71224，该交易可能带来6.9亿美元的收入[13]。一天后，礼来宣布与信达生物达成另一项协议，未来十年内共同开发和商业化信达生物至少三种治疗方案，该交易可能带来高达4.56亿美元的收入；根据信达生物的说法，这项合作在2022年得到了扩展。作为交易的一部分，该公司将提供其c-Met单克隆抗体，而信达将提供一个针对CD-20的单克隆抗体。信达的第二个化合物是一种临床前的免疫肿瘤学分子[14]。一周后，礼来宣布将重启与辉瑞公司有关Tanezumab第III期试验的合作。辉瑞预计将从该公司获得2亿美元的预付款。2017年1月，礼来的子公司Elanco Animal Health完成了对勃林格殷格翰兽药有限公司（Boehringer Ingelheim Vetmedica,Inc）的美国猫、狗和狂犬病疫苗组合的收购[15]。2017年3月，礼来又以9.6亿美元收购CoLucid Pharmaceuticals，特别是获得了已进入临床后期的偏头痛治疗候选药物lasmiditan[16]。2017年8月，礼来与日本塞诺基公司共同授权其产品varespladib给Ophirex，用于后者的新型蛇咬毒蛇治疗项目[17]。这一阶段的收购、并购等业务，与繁荣时代的动辄收购整个公司的模式不同，着重于对重点价值资产的精准收购或者联合开发。这样，既降低了收购成本，也更加灵活，避免了收购资产在未来成为历史包袱。05小结从其创立到如今作为全球制药巨头的地位，礼来的旅程绝对是非常了不起的。伴随着对以患者为中心的护理、科学卓越和开创性研究的坚定承诺，礼来改变了现代医学的面貌。通过其胰岛素生产、开创性的心理健康治疗和战略合作等开拓性里程碑，礼来继续塑造着医疗保健的未来。展望明天，礼来在可预见的未来，将会继续引领医药创新。参考资料[1]礼来官网：https://www.lilly.com/who-we-are/about-lilly;History and Founders.https://lillyendowment.org/about/history-and-founders/[2]HannahBlake(29 July 2013)."A history of...Eli Lilly&Co-".pharmaphorum.com.[3]Wikipedia：https://en.wikipedia.org/wiki/Eli_Lilly_and_Company[4]James H.Madison,Eli Lilly:A Life,1885-1977[5]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1934/summary/[6]Eli LillyJr.https://en.wikipedia.org/wiki/Eli_Lilly_(industrialist,_born_1885)[7]Eli Lilly and Company history.https://www.zippia.com/eli-lilly-and-company-careers-3812/history/[8]礼来官网：https://www.lilly.com/company/about-lilly/milestones-of-caring-and-discovery[9]Josiah K.Lilly Jr.https://en.wikipedia.org/wiki/Josiah_K._Lilly_Jr.[10]RetroIndy:Eli Lilly&Co.https://www.indystar.com/story/news/history/retroindy/2014/01/23/eli-lilly-retroindy/4801809/[11]Lilly To Acquire Partner ICOS.https://cen.acs.org/articles/84/i43/Lilly-Acquire-Partner-ICOS.html#:~:text=Lilly%20and%20ICOS%20formed%20their,several%2C%20including%20France%20and%20Brazil.[12]Sen,Arnab(22 April 2014).Warrier,Gopakumar(ed.).“Eli Lilly to buy Novartis’animal health unit for$5.4 billion”.Reuters.Archived from the original on 28 December 2015.[13]Eli Lilly to Co-Develop Hanmi BTK Inhibitor for Up-to-$690M".GEN News Highlights.Mary Ann Liebert,Inc.19 March 2015.Retrieved 21 April 2015.[14]Innovent and Lilly Expand Strategic Partnership in Oncology"(Press release).Innovent Biologics.27 March 2022.Archived from the original on 17 June 2022.Retrieved 17 June 2022.[15]Elanco Animal Health Completes Acquisition of Boehringer Ingelheim Vetmedica's U.S.Feline,Canine and Rabies Vaccines Portfolio.Elanco.3 January 2017.[16]Lilly to Buy CoLucid for$960M to Acquire Late-Stage Migraine Drug-GEN Genetic Engineering&Biotechnology News-Biotech from Bench to Business-GEN".18 January 2017.Archived from the original on 19 January 2017.[17]Lewin,Matthew(28 August 2017)."Ophirex Licenses Lilly-Shionogi Data for Novel Snakebite Treatment Development Program".Bloomberg.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八斤转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦