Naloxone Hydrochloride/Oxycodone Hydrochloride

帕金森病睡眠障碍最新回顾 帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，睡眠障碍在PD患者中很常见，诊断PD约5年后，高达80%的PD患者会出现睡眠问题1。近期在Lancet子刊《The Lancet Neurology》（IF=46.6）发表了一篇题为“Sleep and sleep disorders in people with Parkinson's disease”的综述，该文章全新回顾了目前PD睡眠障碍的类型，影响因素，临床评估方法以及治疗管理。 01 帕金森病睡眠障碍的类型1 PD睡眠障碍具体类型主要包括失眠、日间过度嗜睡（EDS）、昼夜节律紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、不宁腿综合征（RLS）和快速眼动睡眠行为障碍（RBD），它们在神经退行性疾病的整个病程中频率随病程增加而增加，并影响患者生活质量。 失眠的特点是难以入睡和维持睡眠，以及早醒，从而导致患者白天易出现如疲劳、疲倦、注意力不集中、动力下降和易怒等情况。失眠是PD患者最常见的睡眠障碍，总体患病率约为44%。失眠随着PD的进展而增加，从诊断时的约 30% 的患者增加到疾病晚期的约 80%，尤其是睡眠维持性失眠类型。 在PD患者中，大约有1/3会出现EDS。EDS表现为白天无法保持清醒，导致出现患者能感知但无法抗拒的短暂入睡行为。一些患者还会出现在没有任何嗜睡情况下突然入睡（称为睡眠发作）。 PD患者的昼夜节律紊乱主要表现为睡眠时相前移障碍，即睡眠开始和结束时间早于预期。此外一些患者也可以出现不规则的睡眠-觉醒模式，即没有明确的昼夜节律周期，且每24小时内至少有3次睡眠。 OSA的特征是患者睡眠期间反复出现上气道阻塞，导致呼吸暂停，从而导致血液氧合血红蛋白饱和度下降和睡眠碎片化。 RLS表现为强烈的活动双下肢的欲望，不活动时加重，运动时改善，并倾向于夜间发生。在严重的情况下，RLS会导致入睡困难和维持性失眠。PD患者RLS的发病率为 10-55%，略高于一般人群（5-10%）。 RBD的特点是噩梦（例如被攻击或追逐）和剧烈的梦境演绎行为（例如明显的抽搐、拳打脚踢或大喊大叫），与快速眼动睡眠中肌肉失弛缓活动增加有关。在PD患者中，RBD可以在PD发病之前或之后发生。很难评估PD患者 RBD 的确切患病率和时间进程，因为一些RBD患者不知道做梦的行为（临床病史和问卷的假阴性），而其他患者在视频多导睡眠监测期间很少或没有快速眼动睡眠期（视频多导睡眠监测的假阴性，尤其是在服用抗抑郁药物的患者中）。总体而言，视频多导睡眠监测研究在25-50%的PD患者中发现了RBD，其中约20%的病例在PD发病之前。 02 帕金森病睡眠障碍的影响因素1 PD睡眠障碍的原因是复杂和多因素的，包括调节睡眠的神经结构退化、某些药物对睡眠的有害影响、影响床上活动和舒适的PD症状，以及影响睡眠质量和数量的共病。 在PD中，失眠与生活质量较差、病程较长、较高左旋多巴等效日剂量、抑郁和认知能力下降有关，且在女性中更常见。 EDS与生活质量较差、年龄较大、运动迟缓-肌强直运动表型、病程、疾病严重程度、较高左旋多巴等效日剂量、OSA、自主神经功能障碍、抑郁、幻觉和痴呆有关，且在男性中更常见。 在PD患者中，昼夜节律紊乱与晚期病程、白天使用镇静药物、抑郁和痴呆有关。 在正常人群中，OSA与肥胖、打鼾、夜尿、醒来后无法恢复睡眠和EDS有关，并且男性比女性更常见。而在PD患者中，OSA与年龄、性别、BMI、病程、疾病严重程度、多巴胺能药物无关，也与RBD无关。因此认为PD本身可能不会增加OSA的风险，PD患者经常出现这种情况可能反映了与年龄相关的上气道口径和阻力变化。PD患者很少出现中枢性呼吸暂停，这表明延髓呼吸中枢不受影响。 PD患者RLS的特征与特发性RLS患者的特征没有区别，例如与低血清铁蛋白浓度和睡眠中周期性腿部运动有关。然而，在PD患者RLS的家族史比特发性RLS患者少见，症状也不太严重。PD的临床或人口学特征（如年长与年轻、男性与女性、病程长与短、运动严重程度）或所用治疗类型（如左旋多巴或多巴胺激动剂）均不能预测RLS的发生。值得注意的是，PD患者的RLS可能是多巴胺能治疗的长期并发症。 与RBD相关的PD是一种严重的临床表现，特征为高龄、运动症状快速进展、运动迟缓-肌强直运动表型、冻结步态、直立性低血压、EDS、异动症、冲动控制障碍、幻觉和痴呆。 03 帕金森病睡眠障碍的临床评估方法1 睡眠障碍的存在和特征可以通过主观测量（例如临床病史、睡眠日记、睡眠问卷和量表）和客观测量（例如活动记录仪、制动试验、呼吸多导睡眠监测、视频多导睡眠监测、多次睡眠潜伏期试验和清醒维持试验）来评估。 04 帕金森病睡眠障碍的治疗管理1 帕金森病合并睡眠障碍患者的管理具有挑战性，应个体化。治疗可包睡眠卫生教育、认知行为疗法、夜间持续多巴胺能刺激以及特定药物。 失眠的管理应根据失眠类型、疾病严重程度、药物使用以及合并症进行调整。治疗选择包括睡眠卫生教育、认知行为疗法、以改善PD的夜间持续多巴胺能刺激（例如沙非胺和夜间皮下注射阿扑吗啡）、评估共病情况（例如疼痛、抑郁、焦虑和RLS）和催眠药物。 考虑到PD的严重程度、导致EDS的不良药物以及可能导致EDS的合并症，治疗EDS应个体化。EDS管理包括尽量减少或去除镇静药物，治疗可能导致的合并症，例如OSA和抑郁，以及可使用催醒剂，例如莫达非尼和索林非妥。 治疗昼夜节律紊乱的主要方法是睡眠-觉醒时间表、控时照明和褪黑激素。在某些情况下，可能考虑使用劳拉西泮等催眠药物。 治疗OSA应考虑OSA严重程度（呼吸暂停次数-每小时睡眠呼吸不足）、PD的严重程度以及治疗的预期改善和可接受性。PD患者的治疗选择与没有PD的成年人相似，包括减肥、饮食、姿势测量、下颌前移疗法、口咽手术和气道正压通气疗法。 RLS的初始管理包括睡眠卫生教育和减少加重因素的数量，包括缺铁和调整加重RLS的药物（如多巴胺拮抗剂或5-羟色胺能抗抑郁药）。药物治疗可选择包括补充铁剂改善铁缺乏症，增加傍晚和夜间的多巴胺能活性，以及特定药物，如普瑞巴林、加巴喷丁和羟考酮-纳洛酮。 PD患者对 RBD 的管理与其他继发的RBD和孤立性RBD相似，旨在最大限度地降低对患者以及床伴造成伤害的风险。治疗包括确保床上环境，尽量减少使用加重RBD症状的药物（例如抗抑郁药和β受体阻滞剂），以及使用氯硝西泮和褪黑激素。在PD患者中，多巴胺能药物不能改善RBD，这表明多巴胺能缺乏在RBD的病理生理学中并不关键。而沙非胺可能有效，可能是由于其抗谷氨酸作用。其他治疗选择还包括 5-羟色氨酸和羟丁酸钠。此外乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐和透皮卡巴拉汀也可能有效，特别是对于患有认知障碍的PD患者。 Parkinson's disease 新药速递 PD睡眠障碍仍存在较大且未满足的需求，亟需更多的研发投入和转化来进一补充治疗手段。值得注意的是，新药甲磺酸沙非胺（简称沙非胺）已于2024年12月1日获得中国药监局的批准进入中国市场，沙非胺具有多巴胺能和抗谷氨酸能作用。在中晚期PD患者中，沙非胺可改善PD运动症状以及症状波动1，此外还能改善非运动症状, 一些研究提示该新药在改善帕金森病睡眠障碍具有一定证据。SAFINONMOTOR研究发现沙非胺对睡眠质量有益，可改善睡眠持续时间并减少EDS症状1，2。此外，还有研究提示沙非胺可以改善RLS和 RBD 症状1，3，4。 SAFINONMOTOR研究2是一项来自西班牙、多中心（5个）、观察性（IV 期）、前瞻性、开放标签的随访研究。该研究的次要目标比较了V1（基线）和V4（6个月±1个月）的匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）和 Epworth嗜睡量表（ESS）的分数，即SAFINONMOTOR研究探讨了沙非胺对帕金森病患者睡眠的影响。该研究从2019年5月至2020年2月期间纳入了50例患者（其中年龄68.5±9.12岁; 58%为女性; 疾病诊断时间6.4±5.1年）。6个月后，44例（88%）患者完成了随访。其中患者ESS总分显著降低（-24.7%）（从9.20±5.64降低到6.93±5.11; p = 0.012；Fig.1），具体表现在“坐着阅读”（p=0.024）和“在公共场所坐着不活动”（p=0.027）时观察到白天嗜睡症状的改善。此外，从V1到V4患者的PSQI总分也降低了19.8%（从10.43±4.02降低到8.36 ± 4.41; p=0.001; Fig.2)，具体领域表现在主观睡眠质量（-23.9%; p=0.009）、睡眠潜伏期（-25%; p=0.025）、睡眠持续时间（-40%; p=0.001）和习惯性睡眠效率（-25.9%; p=0.023）的改善。最后11例（22%）患者共报告了21例不良事件，其中5例较为严重（但与沙非胺无关）。故总的来说沙非胺耐受性良好，可以改善PD患者的睡眠质量以及日间嗜睡症状。   参考文献 1. Iranzo A, Cochen De Cock V, Fantini ML, Pérez-Carbonell L, Trotti LM. Sleep and sleep disorders in people with Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2024 Sep;23(9):925-937. 2. Santos García D, Cabo López I, Labandeira Guerra C, Yáñez Baña R, Cimas Hernando MI, Paz González JM, Alonso Losada MG, Gonzalez Palmás MJ, Cores Bartolomé C, Martínez Miró C. Safinamide improves sleep and daytime sleepiness in Parkinson's disease: results from the SAFINONMOTOR study. Neurol Sci. 2022 Apr;43(4):2537-2544. 3. Plastino M, Gorgone G, Fava A, Ettore M, Iannacchero R, Scarfone R, Vaccaro A, De Bartolo M, Bosco D. Effects of safinamide on REM sleep behavior disorder in Parkinson disease: A randomized, longitudinal, cross-over pilot study. J Clin Neurosci. 2021 Sep;91:306-312. 4. Liguori C, Mercuri NB, Stefani A, Pierantozzi M. Effective treatment of restless legs syndrome by safinamide in Parkinson's disease patients. Sleep Med. 2018 Jan;41:113-114. 提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

近期，南京绿叶制药有限公司（以下简称“绿叶制药”）自主研发的LY09607顺利获得临床试验许可，拟用于术后镇痛。 在LY09607的研发过程中，上海美迪西生物医药股份有限公司（以下简称“美迪西”）作为绿叶制药的合作伙伴，为LY09607的研发提供了药代动力学和GLP安全性评价研究服务，为药物的顺利获批奠定了坚实基础。 绿叶制药LY09607 疼痛治疗领域的新希望 据统计，全球每年实施各种外科手术超过3.13亿例次，大多数接受外科手术的患者会经历急性术后疼痛，其中约75%的术后疼痛为中度、重度疼痛。目前，阿片类药物是术后疼痛治疗的常用药物，但由于其潜在的成瘾性和副作用，以及给药时间通常不超过72小时的限制，使得其应用受到了一定的制约。 绿叶制药LY09607，正是针对这一市场需求而研发的。该药有望为术后疼痛患者提供新的治疗选择。今年6月，绿叶制药的镇痛药米美欣®（羟考酮纳洛酮缓释片）已获批上市，适用于成人需阿片类镇痛药控制的重度疼痛（包括癌痛和非癌痛）。LY09607成功获批临床，不仅标志着绿叶制药在镇痛领域的又一次重要突破，也展现了绿叶制药在该领域的持续创新和深耕。 MEDICILON 美迪西镇痛药效评价模型 加速镇痛药物研发进程 在镇痛药物研发中，高效、准确的药效评价模型至关重要。美迪西作为一站式生物医药临床前研发服务平台，已经建立了涵盖急性镇痛、炎症性镇痛和神经性镇痛的多种镇痛模型，包括热板法、光热甩尾法、压痛法、Von Frey hairs法、醋酸扭体模型、福尔马林致痛模型等，并开发了多种诱导与临床镇痛综合征相关的各种镇痛表型的常用方法，以及评估镇痛的主要行为测试方法。这些模型经过严格验证，能够有效地测试候选药物的疗效和安全性。 此外，美迪西还可以为镇痛药物提供一站式生物医药临床前研发服务，加速镇痛药物临床前研发。 美迪西祝贺绿叶制药在LY09607的研发上取得这一重要里程碑进展，并期待LY09607在临床试验中取得更多突破。美迪西也将持续迭代一站式生物医药临床前研发服务平台，为全球客户提供更加高效、专业的服务。 关于绿叶制药 绿叶制药集团是致力于创新药物的研发、生产和销售的国际化制药公司。绿叶制药在中国、美国和欧洲设有研发中心，拥有超过30个中国在研药物和10多个海外在研药物。绿叶制药在微球、脂质体、透皮释药等先进药物递送技术领域达到国际先进水平，在新分子实体、生物抗体领域收获多项创新成果，并在细胞治疗、基因治疗等领域进行了积极布局和开发。 绿叶制药深度布局全球供应链体系，已在全球建有8大生产基地并建立了与国际接轨的GMP质量管理和控制体系。公司现有30余个上市产品，产品覆盖肿瘤、中枢神经系统、心血管、消化与代谢等治疗领域；业务遍及全球80多个国家和地区，其中包括中国、美国、欧洲、日本等全球主要医药市场，以及高速增长的各地新兴市场。 往期推荐 ＋ 美迪西助力 | 英矽智能MAT2A抑制剂中美双报获批 ＋ 美迪西助力 | 祥根生物首款创新药SG1001口服片剂中国IND获批 ＋ 美迪西助力 | 全球首款，璃道医药IBD治疗FIC新药IND申请获美国FDA批准 ＋ 美迪西助力 | 正大天晴创新药贝莫苏拜单抗获批上市 ＋ 美迪西一站式助力 | 宝太生物首个中美双报创新药获批 ＋ 美迪西助力 | 中国生物上海生物制品研究所创新型ADC药物获批临床 ＋ 美迪西助力 | 石四药集团化学药品1类新药SYN045片获批临床 直播预告 关于美迪西 美迪西（股票代码：688202.SH）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。至2024年6月底，美迪西已为全球超2000家客户提供药物研发服务，参与研发完成的新药及仿制药项目已有490件IND获批临床，与国内外优质客户共同成长。美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！