Oxycodone Hydrochloride

今日药品批准件显示，苑东生物的2.2类新药氨酚羟考酮缓释片获批上市。 这是一款复方强效中枢性镇痛药，由阿片类镇痛药羟考酮与非甾体抗炎药对乙酰氨基酚组成，用于缓解中至重度疼痛。据悉，该产品采用速释 + 缓释双层设计，兼顾快速起效与长效镇痛，预计每12小时给药一次。 这是一款2.2类改良产品，目前国内仅有氨酚羟考酮片上市，尚无氨酚羟考酮缓释片剂型，成都苑东今日获批，成为国内首家。 氨酚羟酮速释片早在1998年就在国内上市，由美国仿制企业Specgx公司上市，商品名泰勒宁，而在美国，更为出名的是VINTAGE PHARMS的PERCOCET，未在国内上市。 泰勒宁的核心成分羟考酮，羟考酮是纯阿片受体激动药，如果不控制剂量长期服用，人体产生耐受性，药量会不断上升，并可能伴随欣快感，令人逐步上瘾。 最知名的就是美国普渡药业羟考酮成瘾导致天价罚款事件，1995年，美国批准了美国普渡制药公司开发的羟考酮OxyContin的上市申请，此品种一度成为美国最畅销的阿片类药物之一，然而OxyContin的大卖导致了美国历史上最知名的阿片类药物滥用事件之一，最终2007年，普渡制药对其误导医生和患者的刑事指控认罪，并为此支付了6.345亿美元的罚款。 也因此，1998年，泰勒宁进入国内时，因含有羟考酮被列为二类精神药品管控，但在2004年调整为普通处方药。 当时有临床研究认为，泰勒宁在临床应用广泛，特别是在影响生活疼痛症状明显的患者中，使用频率更高。大多数疼痛科、肿瘤科医生认为泰勒宁安全有效，不良反应发生率低，可提高患者的治疗依从性。 然而转为普通处方药之后的泰勒宁，滥用现象却愈演愈烈。 彼时泰勒宁药片被嗑药者称为“大片”，又因药片其中一面刻有“512”标记而得名“512”。泰勒宁成人常规剂量为每6小时服用1片，即每天不超过4片。但是，很多滥用者一次就吃几十片，以致身体出现呼吸抑制、循环衰竭、休克等严重不良反应，深受其害的家庭不计其数。 2019 年国家药监局重新将其纳入第二类精神药品实施严格管控。此后，泰勒宁滥用大大减少，但市场也随之大幅下降。 图源：摩熵医药 2020年，Vintage的氨酚羟考酮片被列为参比，2021年，国内首家仿制企业华泰晨光获批，打破了泰勒宁的垄断。2024年1月人福药业也成功上市，成为国内第二家。 从时间上看，泰勒宁自1998年进入中国，至首仿产品2021年上市，长达23年的独家，累计为美国Specgx贡献了超30亿人民币。最终，2025年，市场消耗殆尽的Specgx注册证到期未续，退出了中国市场。 此后，市场就仅剩下两家仿制企业，首仿华泰晨光和麻精龙头人福药业，二者平分泰勒宁剩下的市场。 人福虽是后来者，但势头非常迅猛，凭借着自身优势，仅一年时间销售额就突破了1亿，市场已基本与首仿持平。 图源：摩熵医药 氨酚羟考酮片的市场竞争格局由此落定，进口退市，国内两家平分市场。除这两家之外，无更多企业布局，仅剩一家河北立生药业提交了上市申请，目前处于补充资料阶段。 而本文的主人公成都苑东则选择了另辟蹊径，直接布局缓释片。 事实上， 苑东本非国内首家布局氨酚羟考酮缓释片的企业，首家布局的企业其实是人福，人福的氨酚羟考酮片于2024年获批，而其早在2021年底就拿到了缓释片的临床批件。 但人福却并未马上开展临床，反而转向了片剂，并于2023年下半年才正式开始缓释片的临床。 在这种情况下，最终被成都苑东钻了空，苑东稍晚于人福，于2022年7月获批临床，2024年8月上市申请获受理，而今首家获批。 除成都苑东外，仅一家宜昌人福药业提交了氨酚羟考酮缓释片上市申请，于2026年3月获受理；还有一家上海理想制药于26年4月获批临床。 从竞争上看，苑东未来最大的对手还是人福，一旦人福获批，将成为国内唯一同时拥有氨酚羟考酮片剂和缓释片剂的企业，竞争优势进一步扩大。 信息来源：药通社 往期推荐 ! 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。  喜欢的点个“看一看”和"喜欢"吧 不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~

“2021 年，一位年轻的母亲在手术后被医生开出了‘止痛神药’——奥施康定（OxyContin）。短短几个月后，她却因为呼吸骤停永远离开了这个世界。同一类药物，在医院里拯救了无数重度癌痛患者，却也制造了全球最严重的药物成瘾危机。为什么同一种‘阿片类药物’，既能带来近乎奇迹的镇痛效果，又能轻易夺走生命？ 它的神奇与危险，究竟界限何处？又在机体中起着这么样的作用呢？01—阿片类药物的分类（注：本文统一使用“阿片类药物（Opioids）”，涵盖天然、半合成及全合成类阿片（如吗啡、奥施康定、芬太尼等），均指能作用于阿片受体的化合物。）类型例子来源备注天然类阿片吗啡、可待因罂粟植物经典代表半合成类阿片羟考酮、氢可酮、海洛因天然阿片修饰临床常用强效镇痛药全合成类阿片芬太尼、哌替啶、美沙酮、曲马多实验室合成芬太尼效力极强（是吗啡的50-100倍）类型例子来源备注天然类阿片吗啡、可待因罂粟植物经典代表半合成类阿片羟考酮、氢可酮、海洛因天然阿片修饰临床常用强效镇痛药全合成类阿片芬太尼、哌替啶、美沙酮、曲马多实验室合成芬太尼效力极强（是吗啡的 50-100倍）阿片类药物的历史古代起源（公元前数千年）人类使用鸦片（Opium，从罂粟植物中提取的乳汁）已有超过 5000 年的历史。古苏美尔人、古埃及人、希腊人和中国人等早已将其用于止痛、止咳、止泻和安神。在古埃及的《埃伯斯伯草纸》中记载了鸦片用于平息哭闹的婴儿。现代研究表明，这是利用了其对呼吸中枢的抑制和镇痛作用，但在古代，这被视为一种神奇的“静谧剂”。希腊神话中有“Nepenthe”（忘忧药）的记载，用于缓解痛苦。19 世纪——天然类阿片的科学时代1803-1806 年德国药剂师弗里德里希·塞尔蒂纳（Friedrich Sertürner）首次从鸦片中分离出纯的活性成分——吗啡（Morphine），并以希腊睡梦之神 Morpheus 命名。这是现代阿片类药物的开端。1832 年可待因（Codeine）被分离出来，毒性较吗啡低，常用于止咳和轻中度镇痛。 这一时期，吗啡成为手术和战伤止痛的重要药物（尤其是克里米亚战争和美国内战中被广泛使用），但也迅速暴露了其强烈的成瘾性。19 世纪末至 20 世纪初——半合成类阿片的出现1898 年德国拜耳公司商业化推出了二乙酰吗啡，命名为“海洛因（Heroin）”。最初它被宣传为吗啡的“非成瘾性”安全替代品，广泛用于止咳和镇痛。然而，其极强的脂溶性使其进入大脑的速度远超吗啡，成瘾性更高，最终在 20 世纪初被多国列为违禁毒品。20 世纪上半叶随着半合成技术的发展，化学家通过对阿片生物碱（如蒂巴因）进行修饰，开发出了羟考酮（1916 年）和氢可酮（1920 年）。这些药物在临床上提供了比吗啡更灵活的镇痛选择。20 世纪中后期——全合成类阿片的快速发展1930-1960 年代科学家开始在实验室完全合成阿片类药物，不再依赖罂粟植物。哌替啶（Meperidine，杜冷丁）于 1930 年代合成，是早期重要的合成镇痛药。曾广泛用于分娩镇痛和内脏绞痛，但因其代谢产物具有神经毒性，现代临床地位已被逐渐取代。美沙酮（Methadone）在二战期间由德国开发，其半衰期长、戒断症状相对平缓的生化特性，使其在 20 世纪 60 年代后成为阿片成瘾替代疗法（MAT）的金标准。芬太尼（Fentanyl）于 1960 年代由比利时科学家保罗·杨森（Paul Janssen）合成，其效力是吗啡的 50-100 倍。临床医学用于麻醉前给药及全身麻醉诱导，手术前中后各期的疼痛管理，以及为癌症患者和插管患者作为止痛剂和镇静剂，但也因极高 potency （效价强度）成为后续滥用的重大隐患。曲马多（Tramadol）弱阿片类药物也在这一时期出现，它们兼具阿片受体激动和单胺再摄取抑制作用。1990 年代至今——“止痛革命”与阿片危机1990 年代，美国大力推动“疼痛管理”，将疼痛列为“第五生命体征”。制药公司（尤其是普渡制药）积极推广奥施康定（OxyContin，羟考酮缓释片），宣称其成瘾风险低、适合慢性疼痛。这导致阿片类药物处方量大幅增加，引发了著名的美国阿片类药物危机（Opioid Crisis）。 危机大致分为三波：第一波（1990s-2010）：处方阿片类药物（如奥施康定）滥用。第二波（2010 年后）：海洛因替代处方药。第三波（2013 年后至今）：非法芬太尼及其类似物主导，成为过量死亡的主要原因。如今，阿片类药物仍在临床上发挥重要作用（尤其是癌症痛、术后痛和急性重症疼痛），但医学界已转向多模式镇痛、阿片减量策略和开发信号偏向激动剂，以期保留镇痛效果的同时降低成瘾和呼吸抑制等副作用。02—阿片受体的类型（本文仅总结常见的阿片类受体）核心亚型/靶点亚型功能μ受体（MOR）μ₁ μ₂脊髓上和脊髓水平的强效镇痛(μ₁)也是致命副作用罪魁祸首(μ₂)κ受体（KOR）κ₁ κ₂ κ₃（NOP）脊髓层面的镇痛以及诱发镇静和烦躁感δ受体（DOR）δ₁ δ₂镇痛效力较弱 兼具抗抑郁和抗焦虑的作用（注：历史上κ3 受体（KOR-3）。随着科学家的深挖，发现不与其κ受体的传统配体（强啡肽）反应，反而有着专属配体（痛敏肽 N/OFQ）。因此，现代学界已经重新分类为一个独立的一级受体——NOP 受体。）03—阿片类药物的药理作用μ κ δ类阿片受体激动后共有的药理作用抑制腺苷酸环化酶(AC)→cAMP(细胞第二信使)减少（生成减少）→PKA 活性下降→电压门控 Ca²⁺通道(尤其是 N 型、P/Q 型)磷酸化减少→Ca²⁺内流减少→突触前神经递质释放减少→产生“轻中度镇痛”效果μ受体激动后药理作用激活内向整流钾通道(GIRK)→K⁺外流激增→“神经细胞”进入“超级化”状态→产生“镇痛” “呼吸抑制”作用抑制 GABA(γ-氨基丁酸)释放→解除对多巴胺的约束→致使突触间隙的多巴胺浓度升高→产生“欣快感”（成瘾性来源）κ受体激动后药理作用抑制多巴胺神经元末端→导致末端神经元突触间隙的多巴胺浓度降低→产生“厌恶感” （多出现在戒断后期/大剂量激活时）激活脑干中缝背核（DRN）的 CRF 系统（促肾上腺皮质激素释放因子）→产生“焦虑”（多出现在戒断后期/大剂量激活时）δ受体激动后药理作用减少杏仁核（杏仁核 PV 中间神经元微电路）兴奋性（因δ受体作用靶点为“杏仁核”/“前额叶”）→产生“抗焦虑” “抗抑郁”效果（无成瘾性）04—临床启示与新药方向临床启示镇痛与成瘾是可分离的：μ受体引发欣快感是因为抑制 GABA(γ-氨基丁酸)释放，而非镇痛本身。这意味着我们可以设计出只有镇痛效果的特定的μ受体激动剂。多靶点平衡优于单靶点强攻：单纯猛攻μ受体必然导致耐受和便秘；联合κ或δ受体，能起到更好的药理作用结果。新药方向G 蛋白偏向性激动剂核心逻辑：让μ受体只走“镇痛（G 蛋白）”的路，堵死“副作用（β-arrestin2）”的桥（μ受体激活后可偶联两条下游信号通路：G 蛋白通路（介导镇痛与呼吸抑制）与β-arrestin2 通路（介导便秘、耐受及潜在成瘾风险）。G 蛋白偏向性激动剂旨在通过结构优化，选择性地激活 G 蛋白信号，同时最小化对β-arrestin2 通路的招募，从而在保留强效镇痛的同时，显著降低副作用负荷。）代表药物：富马酸泰吉利定临床现状：由中国恒瑞医药研发，2024 年 1 月国内获批上市。临床数据显示，它在强效止痛的同时，恶心、呕吐和便秘的发生率大幅降低，是目前最接近理想吗啡的升级版μ激动 + κ拮抗复方核心逻辑：利用κ受体促进肠道蠕动的特性，去中和μ受体导致的“肠麻痹”代表药物：羟考酮纳洛酮缓释片临床现状：绿叶制药出品，2024 年 6 月刚在国内获批。“大脑里止痛，肠道里通便”，完美解决了晚期癌痛患者最痛苦的“阿片致便秘（OIC）”外周选择性κ受体激动剂核心逻辑：专攻κ受体的止痛和止痒效果，但把药锁死在外周，不让进大脑代表药物：HSK21542临床现状：海思科研发的全球 1 类新药。2023 年申报上市，用于术后镇痛，也能高效缓解慢性肾病患者的顽固性瘙痒，且无中枢副作用δ受体激动剂核心逻辑：利用δ受体抑制“杏仁核 PV 中间神经元”的特性，专攻焦虑和抑郁。代表药物：KNT-127临床现状：2024 年 12 月《Nature》子刊《Molecular Psychiatry》发表重磅论文。实验证实其通过调节前额叶微电路，在不影响运动功能的前提下，发挥极速抗抑郁作用，为难治性精神障碍提供了全新靶点（本文提及的药物及企业仅为机制阐述之客观需要，非商业推广）05—结语本文旨在从分子机制层面探讨阿片受体与新药研发的科学进展，绝不构成任何医疗建议必须严正提醒：阿片类药物（如吗啡、芬太尼、羟考酮等）属于国家严格管制的特殊药品。根据我国《麻醉药品和精神药品管理条例》第三条及第四条规定，此类药品已被列入严格管制的麻醉药品和精神药品目录，国家对其实行严格的准入与全流程管控。非法提供或滥用此类药品不仅面临行政处罚，更将触犯《中华人民共和国刑法》第三百五十五条规定的“非法提供麻醉药品、精神药品罪”请务必遵医嘱用药，切勿自行调整剂量或随意停药。本文提及的任何在研或已上市药物，均需在正规医疗机构由专业医师开具处方。对于因无视用药安全、擅自解读文中内容而产生的任何后果，本文作者及发布平台概不承担任何法律责任© 版权声明与原创认证原创性：本文（含所有文字、数据图表及版面设计）均为作者独立创作，系作者基于对阿片受体领域的长期追踪与文献研读所形成的原创智力成果。非 AI 生成声明：本文内容经由作者人工撰写、校验及修订，绝非由人工智能（AI）模型自动生成，保留完整的创作痕迹与逻辑脉络。版权归属：根据《中华人民共和国著作权法》，作者享有本文全部著作权，未经书面授权，严禁任何单位或个人以任何形式（包括但不限于复制、截图、洗稿、去除来源转载）进行非法传播或商业使用。侵权追责：对于侵犯本文知识产权的行为，作者将依法保留追究法律责任的一切权利。本文首发于微信公众号【随身听的博客】