Pembrolizumab/Hyaluronidase

错过Revolution 9个月之后，默沙东终于在KRAS G12D拥有了一席之地。 撰文｜Kathy 在KRAS G12D的争夺中，晚了一步的默沙东开始提速了。 今年1月，默沙东曾与Revolution 有一场传得沸沸扬扬的收购案，最终因估值未能达成一致，而无疾而终，想要在RAS大展拳脚的默沙东也不得不放缓脚步。 彼时，Revolution最受关注的是一套围绕RAS（ON）搭建起来的产品组合：既有覆盖多种RAS突变的daraxonrasib，也有G12D选择性抑制剂zoldonrasib。 9个月过去，曾经的故事主角都有了新的剧情：Revolution的口服 RAS(ON) 多选择性抑制剂 daraxonrasib，已在FDA获批用于治疗先前至少接受过一次系统治疗或不适合接受多药系统治疗的转移性胰腺导管腺癌 (PDAC)。 而年初铩羽而归的默沙东，也终于如愿买到了一条G12D管线。 9月28日，默沙东宣布与思璞锐达成全球独家许可协议，获得SPR2015的开发、生产和商业化权利。思璞锐将获得4亿美元首付款，并有资格获得开发、商业化及其他里程碑付款，交易总潜在金额最高为21.3亿美元。 值得注意的是，思璞锐创始人胡滔此前是祐森健恒联合创始人兼CEO，曾在2023年主导祐森健恒将临床前G12D抑制剂UA022的全球独家权益以2400万美元首付款、最高3.95亿美元里程碑授权给阿斯利康。仅三年的时间。同一靶点、同一个创始人的又一次创业，交易首付款翻了16倍。 从试图买下一个已经进入后期开发的RAS平台，转向先锁定一个尚在临床前的G12D分子。在这条越来越拥挤的G12D赛道上，默沙东虽迟但到，成功补上了原本缺失的一环。 4亿美元首付款，默沙东买到了什么？ 首付4亿美元，总交易最高21.3亿美元，SPR2015的交易价格，让市场再次重新审视“临床前资产”的含金量。 思璞锐成立于2024年底，总部位于上海。2025年6月，公司宣布完成超过2亿元人民币天使轮融资；2026年1月又完成超过3500万美元Pre-A轮融资，两轮累计融资6500万美元。不到两年后，公司便凭借一款尚未进入人体临床的药物，从默沙东拿到4亿美元首付款。 默沙东看中的SPR2015，是一款口服、选择性KRAS G12D（ON）分子胶抑制剂。 正常情况下，RAS蛋白会在活化的“ON”状态与失活的“OFF”状态之间切换；发生G12D突变后，KRAS更容易持续处于活化状态，不断向下游发送促进肿瘤细胞生长和存活的信号。SPR2015选择直接瞄准活化态KRAS G12D，试图阻断其与下游效应蛋白的作用。 从靶点看，这是一块尚未被获批药物占领、却已经被临床数据不断加热的市场。 KRAS G12D是最常见的RAS突变类型之一，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中较为常见。截至目前，全球尚无专门针对KRAS G12D的靶向药获批。 SPR2015目前拿出的，仍是一份临床前“成绩单”。 在2026年AACR年会上，思璞锐披露，SPR2015在多种KRAS G12D突变细胞株中表现出纳摩尔级抗增殖活性，同时对KRAS野生型细胞保持选择性。在超过15个结直肠癌CDX和PDX模型中，以100 mg/kg、每日一次的给药方案，将SPR2015与另一款未具名的G12D（ON）抑制剂进行了比较。按照摘要披露的数据，SPR2015单药客观缓解率为64.7%，疾病控制率为94.1%。在28天啮齿类动物重复给药毒性研究中，该药也表现出较好的耐受性。 在交易披露后，有分析认为，一方面，动物模型中的客观缓解率和疾病控制率，不能与患者临床试验中的同类指标直接比较；另一方面，思璞锐没有公布“头对头”产品的名称，外界也无法据此判断SPR2015究竟领先谁、领先多少。进入人体后，它的暴露量、安全窗口、有效剂量，以及在不同瘤种中的真实疗效，都还是未知数。 与SPR2015 有相同机制的Revolution 在研管线zoldonrasib的数据，回答了SPR2015所处的G12D 这个亚型究竟能不能被选择性抑制。 SPR2015 与zoldonrasib两者都瞄准处于活化状态的KRAS G12D，也都借助分子胶或三元复合物的思路，阻断RAS向下游传递信号。zoldonrasib已经获得FDA 突破性疗法认定，在2026 年 AACR 中公布的早期数据显示其 ORR 52%、中位 PFS 11.1 个月，并且正在开展两项胰腺癌方向的III期临床，RASolute 305 针对一线胰腺癌联合化疗，RASolute 309 则是和 daraxonrasib 联用方案，截至7月已处于计划启动阶段。所以，SPR2015对默沙东来说，并不完全是摸着石头过河。 推荐阅读  *ASCO压轴王！拒2000亿收购，市值暴涨300%，医药界最强逆袭爽文，主角是他？ *拒绝默沙东、牵手百济！全球最"红"Biotech，究竟想干啥？ 留给默沙东的G12D，已经不多了 虽然有zoldonrasib的临床数据珠玉在前，面对SPR2015的未知，默沙东为什么不能再等一等？若按部分行业统计显示的国产临床前资产出海首付款占比约为交易总额的3%-8%，以此计算，这笔交易的首付款已经占到了总交易金额的18.8%，默沙东为何会掏出4亿美元首付款？ 答案或许很现实：等到数据更成熟时，SPR2015未必还在可供默沙东选购的货架上。 G12D赛道并不缺在研产品。真正稀缺的，是仍未绑定全球权益、具备差异化潜力，同时愿意在早期整体授权给跨国药企的产品。 过去三年，这个“货架”已经被快速清空。 2023年11月，阿斯利康以2400万美元首付款、最高3.95亿美元里程碑，引进祐森健恒临床前G12D抑制剂UA022的全球独家权益。签约时，UA022同样没有进入人体临床。公开资料显示，思璞锐创始人胡滔此前也是祐森健恒联合创始人兼CEO，并曾主导UA022的对外授权。 此后，更多产品陆续明确归属。Verastem从与劲方医药的合作项目中选定GFH375/VS-7375，并提前行使大中华区以外的许可选择权；到2026年，它已经公布I/II期初步临床数据，并启动多项注册导向的II期研究。 2025年8月，拜耳又与Kumquat Biosciences达成全球独家许可合作，围绕G12D抑制剂KQB548展开开发。交易总金额最高13亿美元，Kumquat负责完成Ia期，后续开发和商业化由拜耳接手。该产品随后以BAY 3771249的编号进入I期临床。 自研层面，Revolution的zoldonrasib、Incyte的INCB161734、安斯泰来的setidegrasib以及礼来的LY3962673，均在继续向前推进临床开发。 换句话说，默沙东能买、值得买，并且还能一次性买到全球权益的选择，远比想象中少。虽然等到临床I期或II期结果出炉可以降低科学风险，却会增加另一种风险：产品估值继续上升、竞争对手提前出价，或者Biotech公司干脆不再出售全球权益。 SPR2015对默沙东的意义，不只是在管线表上填补一个G12D空格，而是成为默沙东已经运转起来的KRAS开发体系中的一员。 默沙东的现有管线中，已经包含了KRAS G12C抑制剂calderasib（MK-1084），并且已经进入III期开发。在肺癌中，默沙东正在评估calderasib与Keytruda或Keytruda QLEX的联合；在结直肠癌中，默沙东又把calderasib与西妥昔单抗及化疗组合在一起。 默沙东已经围绕KRAS小分子建立了从单药、靶向联合到免疫联合的开发路径。SPR2015填补的，是G12C之外更大的G12D空白。如果SPR2015顺利进入临床，默沙东的KRAS布局就不再只围绕一个突变亚型，而是形成G12C和G12D两个支点。 从适应证看，calderasib当前最成熟的战场是非小细胞肺癌和结直肠癌，SPR2015则让默沙东有机会进一步切入胰腺癌，并在结直肠癌中覆盖另一批由G12D驱动的患者。在胰腺癌和微卫星稳定型结直肠癌中，过去免疫检查点抑制剂单药长期难以打开局面。 当然，拿到入场券并不等于拥有领先位置。 当SPR2015准备进入I期时，部分竞争对手已经推进至注册导向研究甚至III期。默沙东需要回答的不只是SPR2015能否在人体中起效，还包括它能否追上对手的临床速度，能否在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中找到最合适的切入口，以及能否在疗效、安全性和联合用药上拿出真正的差异。 在G12D这张牌桌上，默沙东解决了“有没有”，下一步该回答，未来能不能赢。 一审| 石宛佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝