Infliximab-QBTX

一、公司概况：从国产干扰素先驱到国际化生物药平台科兴制药（688136.SH）是中国生物制药领域的先行者与探索者。其历史可追溯至1989年在深圳成立的科兴生物制品公司，该公司曾参与中国首个基因工程药物——重组人干扰素α1b（赛若金）的研发，打破了当时国外产品的垄断-。经过股权重组，公司于2008年整合确立为如今的科兴制药，并于2020年12月成功登陆上海证券交易所科创板，开启了资本市场的新篇章-。经过三十余年的发展，科兴制药已从单一产品企业，成长为一家专注于抗病毒、肿瘤与免疫、血液、消化及退行性疾病等治疗领域的创新型生物制药企业。公司当前的核心战略可概括为“创新+国际化”双轮驱动。在创新层面，公司搭建了自主的KX-BODY抗体技术平台，并布局了多条具有潜力的创新药管线。在国际化层面，公司凭借超过20年的海外市场经验，构建了覆盖全球70多个国家和地区的商业化网络，致力于打造“中国高品质生物药最具价值的出海平台”。目前，公司正筹划发行H股并在香港联交所上市，以期进一步拓宽国际融资渠道，加速全球化布局。二、业务板块分析：海外商业化引擎轰鸣，国内业务承压科兴制药的业务结构清晰，主要分为两大板块：海外商业化业务与国内业务（含自研创新药）。近年来，这两大板块呈现出截然不同的增长态势。1.快速增长板块：海外商业化平台这是当前公司业绩最核心的增长引擎。科兴制药采取“全球选品、全球覆盖”的策略，通过引进已获验证的重磅生物类似药或创新药，利用自身成熟的海外注册、营销网络实现快速商业化。业绩表现：2025年上半年，公司海外收入达到1.88亿元，同比大幅增长108.94%。推动增长的主力产品是白蛋白紫杉醇，该产品在欧盟市场持续放量，2025年第二季度销售收入环比增长35.84%。此外，公司已累计获得19款产品的海外商业化权益，产品矩阵涵盖肿瘤、糖尿病、自身免疫疾病等重大领域，形成了系列化、梯队化的产品储备。增长动力：增长主要来源于欧盟法规市场的突破以及新兴市场的持续开拓。白蛋白紫杉醇、英夫利西单抗、贝伐珠单抗等产品已在欧盟、英国、印尼、秘鲁等多国获批上市。公司近期还获得了博安生物阿柏西普类似药在新兴市场的商业权益，进一步扩大了平台价值。2.增长受限板块：国内业务与如火如荼的海外业务相比，国内业务面临较大压力。增长瓶颈：国内医药市场受药品集中带量采购（集采）政策常态化影响，仿制药及部分生物类似药价格承压，导致相关产品收入增长放缓甚至下滑。2025年上半年，公司营业总收入为7.00亿元，同比下降7.82%，主要即受国内业务调整的影响。战略定位：在国内市场，公司的重心正逐步向自研创新药倾斜。然而，创新药研发周期长、投入大，短期内难以贡献显著收入。因此，国内业务目前更多地扮演着“现金流基础”和“研发孵化地”的角色。这种“外热内冷”的业务格局，清晰地勾勒出科兴制药当前的发展模式：以海外商业化带来的强劲现金流，反哺和支持国内创新药的研发，最终实现“以贸养研、研贸结合”的良性循环。三、2025年三季报财务分析：利润端爆发式增长，现金流压力显现公司2025年第三季度报告显示，其业绩在2024年扭亏为盈的基础上，实现了跨越式的增长，尤其利润端表现极为亮眼。1.整体业绩同比大幅提升：2025年前三季度（1-9月）：实现营业总收入11.48亿元，同比增长10.54%；归母净利润1.11亿元，同比暴增547.70%；扣非归母净利润7044.66万元，同比增长190.65%。单第三季度（Q3）：增长势头更猛，营收4.47亿元，同比增长60.65%；归母净利润0.31亿元，同比增长483.27%；扣非净利润0.25亿元，同比增幅高达829.53%-。2.增长动力拆解：主营业务驱动：核心动力来自海外收入的高速增长。欧盟市场销售放量及营销端降本增效，显著提升了毛利率并降低了销售费用率。非经常性损益贡献：处置子公司及金融资产公允价值变动带来了额外的收益，进一步放大了净利润增幅。研发持续投入：公司保持了对未来的投入，前三季度研发费用1.66亿元，同比增长22.7%，表明其并未因短期利润增长而放缓创新步伐。3.需要关注的风险点：在亮眼利润数据的背后，报告也揭示出一些潜在风险。经营活动产生的现金流量净额在前三季度为-0.07亿元，同比下降113.62%。这反映出公司当期销售回款与采购付款之间存在时间差，可能由于业务快速扩张备货增加所致。同时，快速的增长也可能带来应收账款和存货的上升，对营运资金管理能力提出更高要求。此外，公司的偿债能力指标也被部分机构评价为“尚可”或“不佳”，需持续关注其资产负债结构的变化-。四、竞争格局、出海前景与未来展望1.竞争对比：差异化路径突围与恒瑞医药、石药集团等国内一线药企相比，科兴制药的差异化竞争策略十分明显。恒瑞医药等：以庞大的自主研发体系和国内市场收入为主，尽管也在推动国际化，但其海外收入占比（2023年约2.70%）仍较低，出海之路挑战重重。科兴制药：则选择了“海外商业化平台”作为突破口。其优势不在于研发管线数量上的比拼，而在于高效的产品引进、海外注册和商业化落地能力。这种模式使其能够快速将国内外优秀的生物药产品推向全球市场，特别是法规门槛较高的欧盟和广阔的新兴市场，从而在国际化进程上实现了“弯道超车”。截至2025年6月，其海外收入占比已显著提升，成为业绩支柱。2.出海现状与潜力：科兴制药的出海已进入收获期。市场覆盖从东南亚、拉丁美洲等新兴市场，成功延伸至欧盟、英国等法规市场-。公司设定了2025年外销收入相比2023年增长200%-400%的激励目标，彰显了其对出海业务的极高信心。未来增长潜力在于：①现有产品（如白蛋白紫杉醇）在已获批市场的持续渗透；②新引进产品（如曲妥珠单抗、阿柏西普类似药）陆续在各国上市带来的增量；③与更多国内外药企达成平台化合作，扩大“朋友圈”。3.未来发展方向与核心潜力：公司的未来取决于“双轮驱动”战略的平衡与协同。短期（1-3年）：业绩增长将主要依靠海外商业化平台的持续扩张和成熟品种的放量。H股上市若成功，将为其全球并购、引进更多产品提供强大资金支持。中长期（3年以上）：价值重塑的关键在于自研创新管线的兑现。公司基于KX-BODY平台布局了GB18（GDF15单抗，针对肿瘤恶病质）、GB12（特应性皮炎）、GB24（炎症性肠病）等具有First-in-Class或Best-in-Class潜力的管线。其中，GB18已对标辉瑞同靶点药物，并获中美IND批准，预计2026年提交多项中美IND申请。这些创新药一旦研发成功，并通过公司自身的国际化平台推向全球，将极大提升公司的盈利能力和估值天花板。总结：科兴制药凭借独特的海外商业化平台，在2025年实现了利润的爆发式增长，成功验证了其商业模式。当前股价反映的是其作为“高效出海渠道商”的价值。而公司更大的投资潜力，则蕴含在其“创新药研发+海外商业化平台”的双轮驱动故事中。若能成功将自主创新药通过自有平台销往全球，公司将完成从“渠道”到“渠道+品牌”的蜕变，打开更广阔的成长空间。投资者在享受其高增长的同时，需密切关注其现金流状况、偿债能力以及核心创新管线的临床研发进展。$科兴制药(SH688136)$

“这也给正在做类似药开发的研发人员画了一条隐形的‘红线’：你可以稍微强一点点，但千万别强太多，否则就不是类似药，而是Biobetter（生物改良药），得重做临床了。” 各位深夜还在实验室里跑胶、在电脑前分析图谱，或者在药企研发部为了一个杂质峰愁秃了头的朋友们，大家晚上好！欢迎回到咱们的“深夜学术陪聊”栏目。上一期我们聊了上游细胞株开发的筛选策略，今天我们要顺流而下，来到下游，甚至更后端——上市后药物的质量表征。 今天要带大家精读的这篇文献，份量极重。它发表在2025年的《BioDrugs》上，作者团队来自日本国立医药品食品卫生研究所（NIHS）。这可是日本官方的科研机构，相当于咱们的中检院。他们没收药企一分钱，自掏腰包把日本市面上能买到的重磅生物类似药及其原研药买了个遍，用最顶尖的仪器做了一次彻头彻尾的“大体检”。 为什么说这篇文章值得精读？因为在日常工作中，我们很难看到如此详尽的、跨品牌、跨批次的头对头（Head-to-Head）理化数据对比。通常这些数据都锁在药企的申报资料里，属于绝密。而今天，日本科学家把这些数据摊开在了阳光下。 在这篇文章里，你不仅会看到生物类似药与原研药之间惊人的差异（有些简直可以用“胖若两人”来形容），还会看到原研药自身在不同批次间的“漂移”。这将彻底重塑你对“生物相似性（Biosimilarity）”的认知。 准备好你的小吃和好奇心，咱们开始这场探险。 在日本，生物类似药（Biosimilars）的处境其实挺尴尬。虽然政府为了省医保钱在大力推广，但医生和患者的接受度并不高。举个例子，英夫利西单抗（Infliximab）的生物类似药替代率只有20%，而在法国这个数字接近80%。为什么？因为日本医生心里没底：“这便宜货，质量真的跟原研一样吗？” 为了回答这个问题，同时也为了给未来的监管政策提供数据支持（比如是否可以减免临床试验），NIHS的研究人员开展了这项代号为“大家来找茬”的研究。 他们选取了日本市场上的五大金刚： 英夫利西单抗（IFX）：原研Remicade vs 3款类似药 曲妥珠单抗（TRA）：原研Herceptin vs 3款类似药 利妥昔单抗（RTX）：原研Rituxan vs 2款类似药 贝伐珠单抗（BEV）：原研Avastin vs 2款类似药 依那西普（ETN）：原研Enbrel vs 2款类似药 研究团队收集了这些药物的多个批次（Lots），利用糖基化分析、电荷异质性分析、结合活性测定（SPR）、以及目前最受关注的亚可见微粒分析技术，进行了一场全方位的“比武”。 结果如何？四个字形容：大跌眼镜。第一章：糖基化的“罗生门”——当小鼠细胞遇到仓鼠细胞 单抗药物的糖基化（Glycosylation），被誉为抗体的“指纹”。它不仅影响药物在体内的半衰期，还直接关系到药物的免疫原性和效应功能（如ADCC）。 在所有对比组中，英夫利西单抗（IFX）的数据最为震撼。请大家翻到原文的 Fig. 1（图1） 和 Fig. 2（图2）。 1. 跨物种的根本差异 原研药Remicade是上世纪90年代的老药，它使用的是 Sp2/0细胞（小鼠骨髓瘤细胞） 进行生产。而后来的生物类似药（如BS2和BS3），大多使用的是目前主流的 CHO细胞（中国仓鼠卵巢细胞）。 这就是问题的根源。Sp2/0细胞和CHO细胞的糖基化修饰系统有着本质的区别： Sp2/0细胞：拥有α-1,3-半乳糖基转移酶和CMP-N-乙酰神经氨酸羟化酶。这意味着它生产的抗体上会带有 α-半乳糖（α-Gal） 和 N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc）。 CHO细胞：缺乏上述酶，因此它生产的抗体通常不含Neu5Gc和α-Gal，只有人类常见的 N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）。 Fig. 1的色谱图清晰地展示了这种差异：原研药（REF）在保留时间较晚的位置（G2F之后）有一系列复杂的峰，那就是Sp2/0特有的唾液酸化糖型；而类似药BS2和BS3的图谱则干净得多，主要集中在G0F、G1F这些常规糖型上。2. 这里的“不同”是“更好”吗？ 这就引出了一个极其反直觉的监管逻辑。 按理说，做类似药讲究的是“Similar”，越像越好。如果你的糖型图谱跟原研药差这么多（Substantially different），怎么能获批呢？ 关键在于风险评估。Sp2/0特有的Neu5Gc和α-Gal对人类来说其实是异种抗原，具有潜在的免疫原性风险（虽然在Remicade几十年的使用中证明是安全的）。而CHO细胞生产的类似药，去掉了这些异种糖型，理论上讲，免疫原性风险反而更低了。 所以，尽管Fig. 2显示BS3的多个糖基化指标都飞出了原研药的质量范围（Quality Range，图中虚线所示），但监管机构依然开了绿灯。这告诉我们：“类似性”不是死板的复制粘贴，如果差异是向着“更安全”的方向偏离，或者是科学上可解释且无害的，那么这种“不相似”是可以被接受的。第二章：活性强就是好药吗？——利妥昔单抗的ADCC之谜 利妥昔单抗（RTX）是治疗淋巴瘤的神药，它的主要作用机制之一是ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性）。简单说，就是抗体的Fc段结合NK细胞表面的FcγRIIIa受体，召唤NK细胞杀伤癌细胞。 在这个机制中，抗体Fc段的去岩藻糖化（Afucosylation）程度至关重要。去岩藻糖比例越高，与FcγRIIIa的结合力越强，ADCC活性就越强。1. BS2的“超标”发挥 让我们聚焦Fig. 2中的RTX部分。数据显示，生物类似药BS2的去岩藻糖比例比原研药高出了约3%。 这3%的差异带来了什么后果？请看Fig. 4中的FcγRIIIa结合力数据，以及Fig. 8中的回归分析。 Fig. 8清晰地展示了：去岩藻糖比例越高，KD值越低（亲和力越强）。 因此，BS2对FcγRIIIa的亲和力显著高于原研药。2. 临床困境：Too Good is Bad? 如果这是个创新药，活性强当然是好事。但对于生物类似药，这就尴尬了。 活性太弱：疗效可能打折，不行。 活性太强：可能导致过度的免疫反应，甚至引发“细胞因子风暴”等毒副作用，也不行。 但最终BS2还是获批了。这说明在监管机构（PMDA）看来，这3%的糖型差异以及随之带来的活性提升，仍处于“临床相关性不显著”的范围内。或者说，这种程度的“强”不足以引发安全性担忧。这也给正在做类似药开发的研发人员画了一条隐形的“红线”：你可以稍微强一点点，但千万别强太多，否则就不是类似药，而是Biobetter（生物改良药），得重做临床了。第三章：看不见的幽灵——微粒检测中的“技术代差” 这一章节非常硬核，涉及到分析方法的革新。 传统的药典方法检测不溶性微粒（Subvisible Particles）使用的是光阻法（Light Obscuration, LO）。它的原理是测量颗粒通过光束时遮挡的光量。 但LO有个死穴：它对透明度高、折射率与水接近的颗粒（比如蛋白聚体、硅油滴）很不敏感，经常“视而不见”。 NIHS这次引入了更先进的武器：流式成像技术（Flow Imaging, FI, 也就是大家熟知的FlowCam）。它就像给流动的液体拍显微照片，什么妖魔鬼怪都藏不住。1. 依那西普（ETN）的硅油风波 请看Fig. 6。 对比LO（左图）和FI（右图）的数据，你会发现FI测出的微粒浓度比LO高出了10到50倍！这说明大量的透明微粒在传统检测中被漏掉了。 更有意思的是依那西普（ETN）的数据。 Vial（西林瓶）版：微粒很少。 Syringe（预充针）版：微粒数暴增，无论是原研还是BS2。 为什么？因为预充针为了保证推杆顺滑，内壁必须喷涂硅油。这些硅油在长期储存中会剥落，形成微小的油滴。这些油滴在LO下很难看见，但在FI镜头下无所遁形。2. 并没有超标 虽然FI测出了成千上万的微粒，这是否意味着产品不合格？ 并不是。药典标准目前只基于LO法（≥10μm粒子<6000个/容器）。而且硅油滴通常被认为是安全的惰性物质。 但这个发现给工艺开发提了个醒：剂型选择（Container Closure System）对产品质量属性（尤其是微粒）的影响是巨大的。 如果你的产品对聚集敏感，或者对硅油敏感，选择预充针时要格外小心。第四章：原研药自己也在“飘”——质量漂移（Drift）的真相 很多医生反对用类似药的理由是：“类似药批次间质量不稳定，还是原研药稳。” 但这篇研究用数据狠狠打了这个观点的脸。1. 批次间变异（Lot-to-lot Variability） 研究团队测试了每个产品的多个批次。请看Fig. 3（电荷异质性）和Fig. 5（高分子聚体HMW）。 数据表明，原研药的不同批次之间，同样存在显著的波动。 IFX原研药：电荷异质性各批次间跳动明显。 RTX和ETN原研药：HMW（聚体）含量的波动甚至比某些类似药还要大。2. 质量漂移（Drift） 生物药的生产是基于活细胞的，随着传代次数增加、培养基原材料的波动、甚至是生产场地的变更，产品的质量属性发生缓慢的漂移（Drift）是不可避免的自然规律。 过往研究甚至发现，赫赛汀（Herceptin）原研药在某些年份因为更改了工艺，导致ADCC活性发生了显著变化，甚至一度影响了临床疗效的对比。 NIHS的研究表明，大部分生物类似药的批次间一致性，并不比原研药差，有些甚至控制得更好（比如TRA的类似药）。这说明现在的类似药厂家在CMC控制水平上，已经完全达到了国际一线水准。第五章：监管的哲学——Totality of Evidence 读到这里，你可能会问： IFX糖型不一样、RTX活性不一样、ETN微粒那么多，为什么它们都能在日本作为“生物类似药”上市？ 这就回到了生物类似药审评的核心哲学：证据权重整体评估（Totality of the Evidence）。 没有“双胞胎”：科学上已经承认，生物类似药不可能跟原研药一模一样（Identical），只能是高度相似（Highly Similar）。 差异的临床意义：如果理化属性有差异，关键看这个差异是否会影响临床疗效和安全性。 IFX的糖型差异去掉了免疫原性风险——接受。 RTX的活性差异在安全范围内——接受。 ETN的微粒差异源于剂型且符合药典——接受。 未来趋势：作者在文末不仅总结了现状，还展望了未来。随着分析技术的进步（如本研究展示的深度表征），如果我们能从分子层面把药物看得清清楚楚，证明它结构功能与原研一致，那么昂贵且耗时的临床三期比对试验（Clinical Efficacy Trials）是否可以减免？ 目前，英国MHRA、美国FDA、欧洲EMA都在向着“减少临床试验”的方向迈进。NIHS的这篇研究，通过展示上市后产品的实际质量分布，为这一趋势提供了强有力的CMC数据支持：既然原研药自己都在飘，且类似药的许多差异都在可控范围内，那么只要CMC做得够深够好，也许真的不需要再折腾几百个病人去做等效性试验了。结语 这篇来自日本NIHS的硬核测评，像一把手术刀，剖开了生物类似药“黑匣子”的一角。 它告诉我们： 生物类似药不是原研药的“廉价复印件”，它们是基于同样氨基酸序列重新构建的复杂蛋白，拥有自己独特的指纹。 质量属性不是一个点，而是一个范围（Range）。只要落在这个范围内（或者有理由地偏离），就是合格的。 分析技术的进步（如HILIC-FL测糖型、FlowCam测微粒）正在让我们拥有上帝视角。 对于身处研发一线的我们来说，这篇文献是极好的参考资料。当你下一次在组会上被老板质疑“为什么我们的糖型跟原研药差了0.5%”时，你可以底气十足地拿出这篇文章的Fig. 2甩在屏幕上：“老板你看，人家差了3%都获批了，咱们这叫工艺稳健！” 最后，虽然数据很枯燥，但每一个数据点背后，都是无数研发人员熬过的夜和掉过的头发。正因为有了这些锱铢必较的对比，患者才能用上更便宜、更放心的救命药。这，大概就是我们做药人的浪漫吧。 祝大家实验都Smooth，批次都不Drift。晚安！ 觉得有用的话，别忘了点个“♥”或者转发给你的实验搭子，咱们下期再见！ 文献信息：Shibata, H., Harazono, A., Kiyoshi, M. et al. Characterization of Biosimilar Monoclonal Antibodies and Their Reference Products Approved in Japan to Reveal the Quality Characteristics in Post-approval Phase. BioDrugs 39, 645–667 (2025). https://doi.org/10.1007/s40259-025-00722-4  （公众号后台回复“260109”获取原文PDF） 往期推荐 文献精读 | 剑桥大学联合GSK：用机器学习重新定义“Lead Clone” Genentech经典综述：细胞培养工艺的武功心法 告别实验“盲盒”！全球首株身世完全公开的CHO参考细胞系是如何炼成的？ 鸡你太美！2025 mAbs重磅：当“只会一招”的鸡遇上“多才多艺”的鼠，谁才是双抗王者？ 重磅实测：复杂分子也能“Pool for Tox”？默沙东提速3个月的CLD新策略 拒绝“玄学”：用 QbD 把 ExpiCHO 瞬转工艺盘得明明白白 电转优化的“通用语言”：能量密度模型及其应用 纳秒电穿孔新前沿：从缓冲液选择到构建脉冲模式的全方位优化指南 你的细胞株“不给力”？JBC“神文”揭秘：选错“筛选标记”，产量“拉胯”十倍！ 免费的午餐？详解一个“简单”操作如何让CHO细胞产量和稳定性双双提升 Best-in-Class抗TL1A药物ABS-101解读：生成式AI从头设计抗体新篇章 辉瑞教你“抠门”：如何在ExpiCHO里用PEI跑出克级抗体，顺手把糖型也修了？ 文献解读：PF-68原料差异导致CHO细胞培养活力骤降之谜 pH 7.2 还是 6.8？调控一个参数，如何“拿捏”CHO细胞的抗体产量与质量 告别“剪切力焦虑”：生物反应器流体损伤的量化重构 【文献精读】生物制药工艺的“微观战争”——培养基组分如何决定抗体质量