Infliximab-QBTX

一、创新药行业发展概述1.1 创新药定义创新药也称为原研药，指以药物作用机理为源头开展研发具有自主知识产权、具备完整充分的临床安全性与有效性数据作为审评依据、首次获准上市的药物。按照药物研发的常规流程，一款药物从确定靶点到最后审批上市的整个研发周期通常耗时十年以上的时间。广义的创新药包括中药、生物、化学新药，通常来说，我们所指的创新药主要包括化学创新药和生物创新药。创新药按其创新程度不同分为Frist in class和Me too/better药物。创新药若按药物分子类型不同分为小分子、大分子、细胞治疗以及基因治疗药物等。1.2 创新药高回报的本质：具备垄断的竞争格局 创新药与仿制药的根本区别在于其拥有专利保护，创新药拥有一套包括申报路径、市场终端控制和专利网络等完善的方法论能够有效阻止竞争对手进入，从而维持其药物分子甚至在该治疗领域的垄断竞争格局，从而获得定价权和较高的渗透率。以艾伯维的Humira（修美乐，阿达木单抗注射液）为例，上市20多年以来，它蝉联全球药王10 年，累计卖出2280亿美元，最巅峰的时候，曾创下一年卖出212亿美元的纪录。修美乐20年涨价27次，能够维持10年全球药王地位，关键在于其打出了一套多治疗领域扩展、营销终端高影响力策略和完整专利网络的组合拳。图1- 1 修美乐全球销售数据（单位：百万美元）资料来源：公司公告、中康产业研究院首先，2002年获批上市后，基于修美乐抗TNF-α药物的特性，艾伯维进一步将其适应症扩大到其他自身免疫性疾病如银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等多个新适应症。其次，艾伯维通过高投入的营销策略引导和改变了患者和处方医生对修美乐的需求。数据显示，仅2021年3月，艾伯维就花费了4050万美元用于修美乐及其相似产品的电视广告。艾伯维同时还向患者推出经济援助计划，以维持品牌忠诚度。最后，为了尽可能延长艾伯维的市场独占周期，推迟竞品公司的生物类似药上市，雅培和艾伯维围绕修美乐的各种适应症、生产流程、产品细节，精心打造了一座茂密的专利丛林。在美国，艾伯维总共为修美乐提交了约250项专利申请，其中90%是在该药物获批上市后申请的，截至 2022年已有130项通过。尽管修美乐的主要专利于2016年就已过期，但强大的专利护盾让修美乐能够在美国维持一种合法的垄断地位。这期间，有生物类似药制造商试图通过诉讼形式让修美乐的专利失效，但最终还是与其达成谈判和解，从而将修美乐生物类似药在美国上市的时间推迟到2023年，以换取艾伯维不反对他们的产品提前进入欧盟市场。在艾伯维争取来的这段时间里，修美乐的销售额继续一路突飞猛进，蝉联药王宝座，在最巅峰的时候，曾创下一年销售收入212亿美元的纪录，即使是新冠疫情2021年，全球也只有辉瑞的新冠疫苗销售额超过修美乐。1.3 创新药竞争格局的关键：独一无二的临床价值 创新药的核心竞争力是独一无二的临床价值，这是其维持良好竞争格局的关键。以修美乐为例，在修美乐上市之前，另外2款抗TNF-α药物依那西普和英夫利昔单抗已获批，并同样可以治疗类风湿性关节炎。但是，修美乐展现出了2个核心竞争优势。首先，修美乐是FDA批准的第一款全人源单克隆抗体药物，而英夫利昔单抗则是一种人鼠嵌合型单克隆抗体。与英夫利昔单抗相比，阿达木单抗不存在诱导人抗嵌合抗体的可能，因此相对更为安全有效。其次，修美乐的推荐使用方法为皮下注射40mg，每两周一次，而依那西普需要每周注射2次，英夫利西单抗则需要静脉注射。另外，艾伯维则在给药方式上也下足了功夫，2006年在预填充注射器的基础上，继续推出了笔式自动注射器，对需要长周期治疗的慢性病患者而言，极大地提高了依从性。相比之下，修美乐的使用方法更为便捷，其强大临床价值成为其百亿美元销售额的基石。另外，创新药维持良好竞争格局不是依靠“创新药”概念，而是其独特的临床价值。以全球最早上市、目前销售额最高的2014 年上市的两个PD-1单抗为例，虽然BMS的O药（Opdivo）以创新药的注册分类上市，且起步阶段放量快于默沙东的K药（Keytruda），但由于两者是同靶点单抗，药理药效相似，并未形成垄断型竞争格局，而K药后来凭借肺癌一线等大适应症的疗效更优而后来居上。随着国内外其他同类单抗陆续上市，PD-1/L1单抗尚未过专利期便已面临激烈的竞争格局，其根本原因就在于没有实现明显优于同靶点竞争对手的临床价值。1.4 我国创新药行业发展历程虽曲折，但呈螺旋式上升1.4.1 创新药1.0发展阶段已经完成创新药1.0发展阶段对应的是国产创新药第一波浪潮，从无到有并催生泡沫，主要指2015年以来，经过前期漫长的积累，特别是2017年10月国办发文鼓励创新的顶层设计及配套政策激发了国产创新药第一波浪潮，其主要特点是快速模仿和跟进。第一波浪潮是速度和数量的竞争，主要由me too类创新产品获批及放量引领。该发展阶段对早期的技术能力要求并不高，核心在于快速推进临床和销售能力。受政策环境改善，以及一级市场投融资加速、IPO上市放宽（A股科创板、北交所开启、港交所18A）等催化，IND、NDA品种数量大大增加，一级市场涌现了一批明星biotech企业，科创板、北交所、港交所上市了不少创新药企业，如百济神州、信达生物、康方生物等。当然也催生了行业的泡沫。但从新兴技术发展的规律来看，适当的泡沫是行业发展必须的。图1- 2 国内创新药发展阶段及未来预期数据来源：中康产业研究院1.4.2 创新药2.0发展阶段：高壁垒、差异化策略是成功关键创新药2.0发展阶段对应的是创新药发展的第二波浪潮，主要处于“快速跟随”或“高质量跟随”阶段，从创新药1.0发展阶段主要关注数量、快速模仿和跟进，转变到关注质量和临床价值，其特点在于质量提升和国际化视野的拓展，对项目的要求更侧重于讨论药物分子的特性、创新性和改进潜力。然而，创新药2.0阶段在本质上仍带有模仿和跟进的性质，因为当前许多创新是基于对海外成功技术的模仿和跟进，但真正的创新才是行业发展的关键。在第一波泡沫消退后，市场会更关注创新的质量，该阶段的企业胜出的关键在于高壁垒的技术和差异化的竞争策略，创新企业在未来3-5年将会持续脱颖而出。1.4.3 创新药3.0发展阶段：处于萌芽阶段，星星之火可以燎原创新药3.0发展阶段对应的是国内创新药发展的第三波浪潮，从国内新到全球新，做到全球范围内FIC（First-in-Class）和BIC（Best-in-Class），这个阶段将在未来某个时期开启，目前国内市场只是萌芽阶段，只有极少部分企业的少数管线能够实现，但创新药未来发展的重要趋势肯定是FIC和BIC。FIC药物在所有药物类别中创新性最高，通常是首个针对某一新靶点、机制或疾病途径的药物。FIC药物开创了一类新的疗法或生物靶点。但是，这需要巨大的财务、时间、研发投入，风险也极高，而一旦成功后，几乎是能够垄断市场。由于FIC药物研发难度极大，门槛很高，后续要跟进研发的竞争对手需要做头对头实验，因此几乎很难完成，而仿制药需要过了相关专利期才能开展，像诺和诺德的减肥药司美格鲁肽、默沙东K药、艾伯维的阿达木单抗等。BIC就是通过结构改造、优化剂型、增强疗效或减少副作用等手段提升药物表现，也就是说在所有Me-better分子中做得最好的。康方生物依沃西单抗（商品名：依达方，PD-1/VEGF双抗）头对头默沙东K药单药，在一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）注册性Ⅲ期临床研究（HARMONi-2/AK112-303）试验中优于K药，就是走这个BIC路径，而百济神州的BTK和传奇生物的CAR-T疗法也是逐步从Me-better到BIC，然后实现出海的。实际上，创新药出海依托的就是FIC或BIC，只有FIC或BIC在海外市场才有真正的临床价值。表1- 1 创新阶段不同对企业的能力要求不同数据来源：中康产业研究院未完待续....（扫描下方二维码，立马进入大会报名通道）—END—

摘要：英夫利昔单抗（Infliximab）是一种广泛用于治疗免疫相关炎症性疾病的嵌合单克隆抗体，GP1111 作为其生物类似药，于 2018 年在欧洲获批 。本文回顾了 GP1111 的获批过程、关键临床证据和真实世界数据，重点聚焦于类风湿关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）领域 。临床试验如 REFLECTIONS 研究证实了 GP1111 与参照英夫利昔单抗在疗效和安全性上的相似性，且转换用药对疗效和耐受性无显著影响 。真实世界研究也显示，从其他英夫利昔单抗生物类似药转换为 GP1111 在 RA 和 IBD 患者中是安全有效的 。成本效益分析表明，GP1111 在常规合成改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗失败后使用具有成本效益 。综合 5 年的批准后经验和相关证据，GP1111 在所有英夫利昔单抗获批适应症中持续使用的安全性和有效性得到了支持 。一、引言：英夫利昔单抗与 GP1111 概述英夫利昔单抗是一种对膜结合和可溶性肿瘤坏死因子 α（TNF-α）具有高亲和力的嵌合单克隆抗体 。自 1998 年问世以来，它在免疫相关炎症性疾病治疗中应用广泛，获批适应症包括类风湿关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和斑块状银屑病等 （原文 Table 1，展示欧盟和美国关于英夫利昔单抗在各获批适应症中的使用指南推荐，让读者清晰了解不同疾病的用药建议）。生物类似药在理化、生物、免疫、疗效和安全特性等方面与参照药相似，虽并非完全相同，但必须具有相同的氨基酸序列 。GP1111（Zessly®，山德士公司）是欧洲最新获批的英夫利昔单抗生物类似药，本文将回顾其批准过程、关键证据，并总结真实世界数据，重点关注其在 RA 和 IBD 方面的应用 。二、GP1111 的研发与获批2018 年 5 月，GP1111 获得欧洲药品管理局批准 （原文 Table 2，呈现英夫利昔单抗及其生物类似药在欧洲和美国的获批适应症，明确 GP1111 的适用范围）。生物类似药的监管审批需基于与已获批参照生物药在质量特性、结构、生物活性、临床安全性、疗效和免疫原性等方面的广泛比较，还要求有稳健一致的生产过程 。GP1111 的获批是基于全面的证据，包括分析、临床前和临床研究，这些证据表明它在各方面与参照英夫利昔单抗相匹配，支持其用于所有相关适应症 。在理化特性方面，GP1111 与参照药在一级、二级和三级结构上相似；药代动力学方面，在健康志愿者和 RA 患者中均证明了其与参照药的相似性；药效学方面，在 Fab 相关和 Fc 相关特性上也表现出相似性 。关键的 III 期 REFLECTIONS 研究进一步确立了其在安全性、疗效和免疫原性方面与参照药的相似性 （原文 Figure 1，以时间轴形式突出 GP1111 的关键研究，展示其研发和验证历程）。三、GP1111 在免疫介导炎症性疾病中的应用RA 临床试验数据：REFLECTIONS 是一项 III 期、双盲、平行组、确证性研究，纳入 650 例对甲氨蝶呤（MTX）治疗反应不佳的中重度活动性 RA 患者，评估静脉注射 GP1111 或参照英夫利昔单抗联合 MTX 的疗效 （原文 Figure 2，展示 REFLECTIONS 研究的设计流程，帮助读者理解研究的操作过程）。研究结果显示，14 周治疗后的主要终点美国风湿病学会 20% 改善标准（ACR20）缓解率，GP1111 组为 62.7%，参照英夫利昔单抗组为 64.1%，均在参照药历史注册试验范围内 。各时间点的 ACR20、ACR50 和 ACR70 缓解率在两组间相似，亚组分析也表明不同年龄、性别、种族等分层患者中，两组疗效相似 。在安全性上，两组治疗相关不良事件发生率相近，治疗中出现的特殊不良事件（如输液反应、过敏、感染、恶性肿瘤等）和抗药抗体（ADA）发生率也无显著差异 。从参照英夫利昔单抗转换为 GP1111 治疗，对疗效和耐受性无显著影响，在转换后的不同阶段，ACR20、ACR50、ACR70 缓解率和疾病活动评分（DAS28-CRP）在各治疗组间相似 。一项荟萃分析纳入包括 REFLECTIONS 在内的七项随机对照临床试验，涉及 3168 例对 MTX 治疗反应不佳的活动性 RA 患者，结果表明英夫利昔单抗生物类似药与参照药在 ACR20 缓解率和严重不良事件方面无显著差异 。从其他生物类似药转换为 GP1111 的真实世界证据：在丹麦 DANBIO 登记处的一项观察性队列研究中，对 1605 例 RA、银屑病关节炎或轴向脊柱关节炎患者进行研究，在全国范围内将生物类似药 CT-P13 转换为 GP1111 后，发现 1 年治疗保留率较高，且有英夫利昔单抗使用经验的患者停药率更低，患者疾病活动度在转换前后保持稳定 ，这表明在 RA 及相关疾病患者中，从其他英夫利昔单抗生物类似药转换为 GP1111 是安全有效的 。在 IBD 患者中，两项真实世界研究对 GP1111 与其他生物类似药（SB2 或 CT-P13）之间的多次转换进行了调查 。西西里 IBD 网络的一项多中心、观察性、回顾性研究中，87 例儿科 CD 或 UC 患者在中位随访 15 个月内，20 例（23%）进行了多次转换，12 个月时 66% 的患者达到临床缓解，91% 的患者持续接受治疗，非严重不良事件发生率较低 。意大利一项单中心观察性回顾性研究中，10 例 IBD 患者在参照英夫利昔单抗和三种生物类似药（GP1111、SB2 和 CT-P13）之间转换，经过 2 - 4 次转换后，所有患者的疾病活动度保持稳定或下降 。这些数据表明，在 IBD 患者的临床实践中，多次在 GP1111 与其他英夫利昔单抗生物类似药之间转换似乎是有效的，且安全性可接受 。四、GP1111 的给药方式理化和生物学分析表明，在临床实践中，GP1111 的重构、稀释以及稀释制剂的延长储存都不会对其产生负面影响 。重构后（10mg/mL），在冷藏（5°C [±3°C]）条件下，其理化和生物学稳定性可维持 30 天，在室温（25°C [±2°C]，相对湿度 60% [±5%]）下可维持 14 天 。稀释后（0.4mg/mL 或 4.0mg/mL）用于静脉输注时，在冷藏或室温下稳定性可维持长达 30 天 。生物类似药的竞争使得更多患者能从生物治疗中受益 。在泰国，对三种或更多常规合成 DMARDs 治疗失败的 RA 患者进行不同治疗序列的预算影响分析，结果显示，以利妥昔单抗为一线治疗，接着使用 GP1111、托法替布和托珠单抗的治疗序列，对中重度 RA 治疗 5 年的预算影响最小；将 GP1111 作为一线治疗，利妥昔单抗作为二线治疗，接着使用托法替布和托珠单抗的方案，预算影响也较低 。这表明，在常规合成 DMARDs 治疗失败后使用 GP1111 具有成本效益 。在意大利对 26 个儿科 IBD 科室的调查中，大多数中心（20 个）在日常临床实践中从参照药转换为生物类似药，且多数中心未记录到急性副作用 。所有中心都使用英夫利昔单抗生物类似药，其中两个中心使用 GP1111，并且所有中心都认为节省成本是使用生物类似药的主要好处 。六、讨论与结论与参照英夫利昔单抗相比，GP1111 的全面证据使其在 2018 年获批用于多种免疫介导的炎症性疾病 。获批后的 5 年里，积累的证据进一步强调了 GP1111 的安全性和有效性 。临床和真实世界数据表明，从参照英夫利昔单抗或其他英夫利昔单抗生物类似药转换为 GP1111，似乎不会影响疗效、安全性或免疫原性 。在实际临床中，患者可能会多次在 GP1111 和其他生物类似药之间转换，而现有数据显示这样做能维持疗效和安全性 。这些批准后的数据对于指导治疗决策非常重要，能让医护人员和患者在考虑转换生物类似药时更放心 。对于免疫介导炎症性疾病患者来说，获得生物制剂并在适当时间开始治疗十分关键 。在考虑疗效、安全性和治疗建议后，成本也是决定使用哪种生物制剂以及何时使用的重要因素 。虽然相关数据有限，但现有数据表明 GP1111 是一种具有成本效益的治疗选择，可能有助于改善患者对生物治疗的可及性或使其更早接受治疗 。总之，基于临床试验和真实世界证据，GP1111 在获批 5 年后，在 RA 和 IBD 患者中的使用经验支持其继续安全有效地应用 。七、专家观点自 GP1111 在欧洲获批的 5 年里，真实世界证据支持了其在 RA 和 IBD 患者中的安全性和有效性，包括从其他英夫利昔单抗生物类似药或参照药转换为 GP1111 的情况 。预计在未来 5 年，会有更多真实世界数据支持 GP1111 在所有参照英夫利昔单抗获批适应症中的常规使用 。随着英夫利昔单抗生物类似药在全球医疗系统中的广泛使用，其积极的经济影响证据也会增加 。从参照生物治疗转换为生物类似药治疗所节省的费用，可能会重新投入到符合英夫利昔单抗治疗条件的患者护理中，从而扩大患者的治疗可及性 。在许多医疗系统中，医生更倾向于开具生物类似药处方，且并未观察到患者预后变差 。这可能会改变支付方对使用英夫利昔单抗的态度，在优化患者护理的同时更好地管理有限的医疗资源 。此外，在政府支付医疗费用的国家，开具英夫利昔单抗生物类似药节省的费用，也可能为其他创新治疗提供更多资源，使更多患者受益 。随着英夫利昔单抗生物类似药处方的日益普遍，持续更新关于参照英夫利昔单抗和生物类似药（包括 GP1111）之间依从性差异的文献十分必要，这有助于更好地了解随着生物类似药的发展，治疗模式的变化 。目前已有研究显示，参照英夫利昔单抗的依从性高于其生物类似药，但需要更大的样本量来准确评估生物类似药的依从性 。未来 5 年，预计会有更多研究探讨不同因素如何影响医生开具生物类似药处方的可能性以及患者接受生物类似药治疗的意愿 。年龄、教育程度、合并症的存在以及疾病相关并发症等因素，对生物类似药依从性的影响也值得关注 。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。