BGB-A333

当创新药出海整体进入蓄力阶段时，百济神州仍然单骑突进。百悦泽（泽布替尼）海外放量速度远超国内，今年上半年，美国销售额为10.15亿元，同比增长504.5%，中国销售额为4.55亿元，同比增长83.5%。美股披露的第二季度财务数据显示，二季度百悦泽美国销售额达8840万美元，环比增长30%，中国销售额3670万美元，环比增长10%。百济神州是创新药国际化最重要的风向标，探索经验可启示全行业。而经历过医保控费、老龄化的日本，已有武田制药国际化的典范，成功模式亦可指引其它药企。武田制药2021财年营收35690亿日元（约275亿美元），海外收入占比82%。复盘历史，其国际化突破依赖于四大重磅产品，出乎意料的是，这些产品并非石破天惊的First-in-class，而是立足于广阔的临床需求，进行改良式创新。以第一个重磅亮丙瑞林微球1989年登陆美国为起点，武田制药国际化进程已有33年。在跨国药企的挤压中硬生生开出一条新路，注定曲折漫长，耐心与信心同等重要。百济神州全球自主研发管线 01 半数临床在海外百济神州出海走得最远，并且领先距离在扩大。为实现庞大的盈亏平衡任务，百济在全球市场的行军可谓波澜壮阔。员工比今年初增加500多名，达到超8500名。拥有超过800人的肿瘤研究团队，为全球最大规模之一，拥有超过2500名内部临床开发与医学事务员工，实现大部分项目无需依赖CRO。自主执行的临床开发达到世界级水平，较行业平均节约1/3的成本和耗时。成功完成大规模、全球多区域临床试验的能力是百济神州竞争优势之一，其开展的100多项临床项目中超过60%为全球性、多中心的临床试验。全球入组受试者超过16000名，其中约半数在海外。超100项临床试验，正在超过45个国家和地区开展，其中包括超过30项关键性或潜在注册可用临床试验。泽布替尼10项注册性临床试验，覆盖超过25个国家和地区，超过4500例受试者入组，其中超过3600例受试者来自于海外。替雷利珠单抗22项注册性临床试验，涵盖超过20个国家和地区，全球性临床试验已超过11000例受试者入组，为国产PD-1中全球入组患者最多的，其中超过3800例受试者来自于海外。百济神州在海外的销售收入、研发投入，全面领先于恒瑞医药。恒瑞医药今年初海外研发团队共计170余人，其中美国团队104人，欧洲团队50人。百济神州海外研发与医疗事务员工超过1000人。泽布替尼收入几何级增长，验证海外商业化能力。超过250名员工组成美国与欧洲商业化团队，并通过附属机构和经销商合作伙伴布局加拿大和拉丁美洲及欠发达地区。武田制药国际化历程   资料来源：公司公告、Bloomberg、招商证券  02 量变引起质变对比3家新旧Pharma的商业化效率，可能得到意外的结果。今年上半年商业化团队人效，百济神州为117万元，相比去年同期翻倍，而恒瑞医药为94万元，信达生物为74万元。商业化效率提升与产品竞争力正相关。今年上半年，泽布替尼头对头对比伊布替尼用于CLL/ SLL全球临床III期试验最终缓解评估结果显示更优ORR；替雷利珠单抗后来居上，同期销售额已超过信达和君实，跻身头部梯队。百济商业化团队已放慢扩容，现有人数与今年初大致持平，未来随着上市产品增多，边际效率还将提升。对比日本药企的发展史，或许对国内创新药企也有新的启示。尤其是武田制药的成长史也证明，国际化转机不是一锤定音的，而是由重磅产品的量变引起质变。武田享受早期发展红利，股价首轮上涨，随后经过一系列的洗牌和低谷期，国际化成为着重发力点。2007年，武田制药海外收入开始超过日本国内，四大全球级重磅产品最高峰2010年贡献约100亿美元收入。4个重磅产品虽然不是first-in-class，却尽量做到同类最佳，而且目标患者基数庞大。从仿制药到Me too/Me better，再到 BIC/FIC，武田制药逐步走向广阔的世界。这也一定程度上印证了，国际化才是创新药企发展壮大的破局之路。百济神州2022年业务进展里程碑展望 03 百济的重磅在哪里？国际化以产品为驱动力，百济神州的重磅在哪里？泽布替尼国产创新药出海至今最成功的产品。一切起源于2018年的冒险决定，百济神州开展全球头对头试验，以证明泽布替尼的同类最佳(BIC)。挑战伊布替尼成功。一代BTK抑制剂伊布替尼，2021年全球销售额97.77亿美元，这可能是辉煌的顶点，今年上半年首度出现下滑。新一代BTK抑制剂泽布替尼上扬，在海外市场获得医生极大认可，保持高速放量。泽布替尼在全球超50国家地区获批，仍处于爬坡初期，大适应症正待解锁。已在美国（更新决议目标日期为2023年1月）和加拿大提交CLL/SLL上市申请，欧洲EMA已受理CLL、MZL上市申请，中国NMPA已受理1L CLL/SLL和WM上市申请。据中金公司，随着新适应症在海外的拓展，泽布替尼有望于2028年在全球取得风险调整后142亿元人民币销售峰值。中泰证券预计随着大适应症CLL/SLL进入NCCN指南并在欧美获批，泽布替尼全球销售峰值有望超过30亿美元。替雷利珠单抗替雷利珠单抗具备差异化优势，全球主流大市场也正待解锁。在美国，针对二线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的新药上市许可申请获FDA受理，由于新冠肺炎疫情相关旅行限制无法如期在中国完成现场核查，FDA将延长此BLA审批时间直至现场核查完成，尚未提供更新的预期决议日期；在欧洲，NSCLC、二线治疗ESCC的上市申请已获EMA受理；在澳大利亚、英国，一线和二线治疗NSCLC、二线治疗ESCC的新药上市申请已获受理。还有11项其他关键性或潜在注册性临床试验正在进行。围绕 PD-1 开发联合疗法矩阵，与增强免疫功能的欧司珀利单抗（靶向 TIGIT）、BGB-A445（OX40激动剂抗体）、BGB15025（HPK1 抑制剂）、BGB-A333（PD-L1 抗体）、BGB-10188（PI3Kδ抑制剂）联合用药，并通过开发sitravatinib（多靶点小分子酪酸激酶抑制剂）、BGB-A425（靶向 TIM-3）解决PD-1 的耐药问题，全面覆盖肿瘤免疫疗法。欧司珀利单抗TIGIT单抗被视为下一个 PD-1，即使罗氏在两个适应症上接连失败，赛道热度仍旧未消退。全球处于III期研发阶段的TIGIT抗体药，分别是罗氏的 Tiragolumab、百济神州的欧司珀利单抗、默沙东的Vibostolimab 和吉利德/Arcus的Domvanalimab。欧司珀利单抗早在2020年10月已进入了临床III期，是继罗氏之后全球第2款TIGIT抗体药，全球入组超过1000例患者，包括两项全球3期和五项全球2期。欧司珀利单抗比罗氏Tiragolumab对TIGIT的亲和力强大约4倍，有助于提高药效。Fc 功能是衡量药物抗肿瘤活性的重要标准，欧司珀利单抗是目前具有完整 Fc 功能的3款TIGIT抗体之一。下一个重磅？百济神州的工具箱里还有多个种子选手。艾伯维Venetoclax 是全球第一款获批上市的Bcl-2抑制剂，2021年全球销售额18.2亿美元，预计未来销售峰值高达60亿美元。百济自主研发的BGB-11417（BCL-2抑制剂）表现出比Venetoclax更优的抗肿瘤活性和安全性，预计今年下半年启动关键性临床试验，国内进度为第二，竞争格局良好。OX40靶点也是后PD-1时代的潜在蓝海，全球尚未有药物获批上市，最快进度为临床II期。百济已启动 BGB-A445 联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的I期临床试验。还有多款处于早期临床阶段的潜力药物，包括surzebiclimab（TIM3抗体）、BGB-10188（PI3K抑制剂）、BGB-15025（HPK1抑制剂）、BGB-16673（靶向BTK的CDAC）、BGB-23330（TYK2抑制剂）及BGB-24714（SMAC模拟物）。百济储备的临床前项目超过50个，其中约一半有潜力成为同类首创或同类最佳项目，预计2024年开始每年将有10+项IND申请。百济同时也在探索管线合作模式，在新型联合治疗、新一代技术（ADC、mRNA、CAR-NK、双抗）上，成为多家头部企业的首选合作伙伴，license-in项目能够顺利融入整体布局，转化为内在竞争力，与每一波全球创新浪潮同步。医药产业暂时风雨交加，但创新的力量一直在生长，我们也终将有自己的跨国大药企。

“PD-(L)1抑制剂市场正面临强劲的逆风。”近日，IQVIA发布报告《In the Eye of the Storm: PD-(L)1 Inhibitors Weathering Turbulence》，对全球PD-(L)1市场现状以及前景进行了分析。据IQVIA统计，2021年全球PD-(L)1抑制剂的市场规模为360亿美元，K药（Keytruda）、O药（Opdivo）和T药（Tecentriq）三款PD-(L)1占据了全球91%的市场，其中K药占据了54%，O药占据26%，Tecentriq占据11%，其他PD-(L)1抑制剂仅占9%。值得注意的是，2016-2021年，K药的复合增长率高达40%，Tecentriq的复合增长率高达74%。庞大的市场规模造就了拥挤的市场，全球有超过5600项临床试验在研究PD-(L)1抑制剂，未来的免疫治疗景观是走向压倒性的复杂性和机会碎片化，这令监管者感到震惊。与此同时，EQRx等低成本快速追随者和中国创新者正寻求通过激烈的价格竞争来在市场中分一杯羹。但随着PD-(L)1市场的成熟，预计未来5年的复合增长率将放缓至15%，IQVIA预测到2025年全球销售额将达到580亿美元。然而，未来随着适应证的不断扩张，K药和T药的市场规模将进一步增长。来源：IQVIA报告这也为其他PD-(L)1的增长带来挑战，K药、O药和T药将成为适应证的标准疗法，新适应证的获批将必须与标准疗法做头对头试验，这就意味着必须有所突破。但在当前MNC强大的研发推动下，后来者已经很难撼动既有的产品格局。毕竟光K药、O药、T药三款药的联合疗法临床试验数量几乎已经相当于其他所有PD-(L)1的总和。来源：IQVIA报告回看国内，包括PD-1四小龙信达、君实、恒瑞、百济在内，一共有9款国产PD-(L)1获批上市，但迄今还没有1款国产PD-(L)1进入美国市场。国产PD-(L)1距离K药还有多远？面对拥挤的竞争赛道以及K药庞大的适应证帝国，国产PD-(L)1还有机会吗？01 差距有多大？差距有多大？市场规模是最直观的证据。如上文所述，2021年全球PD-(L)1抑制剂的市场规模为360亿美元，K药、O药和Tecentriq三款PD-(L)1占据了全球91%的市场，其中K药占据了54%，O药占据26%，Tecentriq占据11%。而IQVIA统计在内三款国产PD-1——信达的信迪利单抗、百济神州的替雷利珠单抗以及恒瑞的卡瑞利珠单抗，这三者分别占据了2021年全球PD-(L)1抑制剂的市场的0.45%、0.18%和0.09%。显而易见，差距高达百倍。那后续PD-(L)1就完全没有机会了吗？并非如此。IQVIA认为，组合方法的兴起塑造了未来的治疗格局，PD-(L)1未来的真正价值在于将作为联合疗法的一部分，而不是作为单药疗法本身的商业潜力。而针对目前PD-(L)1疗法未达到最佳疗效和安全性的患者群体中未满足的需求也是未来的选择。本土药企已经在联合疗法上进行了多种尝试，甚至有的药企还将其作为双抗的一部分来开发。根据恒瑞医药2022年半年报披露的信息，目前卡瑞利珠单抗在国内已经获批了8个适应证，治疗领域涉及淋巴瘤、肝细胞癌、食管鳞癌、鼻咽癌以及非小细胞肺癌。此外，卡瑞利珠单抗还有16项新适应证在研发中，其中仅有一项复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤适应证是作为单药在研发，其余15项新适应证全都是联合疗法的开发，联合用药涉及化疗、阿帕替尼、法米替尼等。值得注意的是，除了卡瑞利珠单抗，恒瑞在研管线中还有一款PD-L1阿得贝利单抗以及一款PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701在开发。其中阿得贝利单抗有6项适应证在研，全部为联合疗法，联合卡铂+依托泊苷用于治疗一线广泛期小细胞肺癌的适应证上市申请已经获受理，联合化疗用于一线局限期小细胞肺癌和可切除的Ⅱ期或Ⅲ期非小细胞肺癌围手术期治疗两个适应证进行到了III期临床。PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701有12项适应证在研，其中晚期结直肠癌、晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌、可切除胃癌或胃食管结合部癌围手术期治疗以及EGFR 突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌等4项适应证进行到了临床III期。来源：恒瑞2022年半年报根据信达生物官网，信迪利单抗目前已经有6项适应证在国内获批并且有四项已成功纳入国家医保目录。其中于2022年上半年，信迪利单抗注射液新获批两项适应证，包括一线胃癌及一线食管鳞癌。信迪利单抗注射液是首个获批用于五大癌种（即1L非鳞状NSCLC、1L鳞状NSCLC、1L HCC, 1L GC及1L ESCC）一线免疫治疗的PD-1抑制剂。此外，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的上市申请已获NMPA受理审评，预期于2022年年底将收到监管决定。截至目前，信达有超过二十多个临床研究（其中10多项是注册临床试验）正在进行，其中，二线鳞状非小细胞肺癌、联合雷莫芦单抗一线胃癌、联合ICE二线经典型霍奇金淋巴瘤等6项适应证正在进行临床III期。值得注意的是，根据半年报披露，信达生物还有3款涉及PD-(L)1靶点的双抗在研，分别为CD47/PD-L1双抗IBI-322、LAG-3/PD-L1双抗IBI-323以及PD1/IL2双抗IBI-363，三款双抗全部用于治疗恶性肿瘤，信达预计2022年下半年开展IBI-322和IBI-323的临床1B研究，并将IBI-363推进到临床研究。来源：信达生物2022年半年报百济神州2022半年报披露，上半年替雷利珠单抗销售额为1.93亿美元（约13.26亿人民币），同比增长54.8%。根据百济神州公告，截至8月23日，替雷利珠单抗共有9项适应证在国内获批，包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、尿路上皮癌、肝细胞癌、鼻咽癌等多个癌肿。此外，联合化疗用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)和联合化疗，用于一线治疗肿瘤表达PD-L1的晚期或转移性胃或胃食管结合部(G/GEJ)腺癌患者的sBLA两个新适应证上市申请已经获得国家药监局受理。百济神州并未在其半年报中披露替雷利珠单抗具体的研发进展，但根据E药经理人此前统计，CLINICALTRIALS.GOV数据显示，关于替雷利珠单抗（BGB-A317）的临床试验有76项。百济神州的PD-1最值得注意的在于其全球多中心临床的数量，几乎每条临床在研管线都是全球多中心。此外，在百济神州披露的2021年年报中显示，其也有一款PD-L1单抗BGB-A333和一款PD-1+IL21双抗AMG-256在研。百济神州曾在2020年的美国癌症研究协会（AACR）线上年会披露过BGB-A333作为单药以及联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的初步安全性与有效性数据，目前进展到了临床II期研究。后者AMG-256作为百济神州从安进授权引进的项目之一，目前仍在临床Ib研究，百济神州未曾披露过更多相关进展。君实生物的特瑞普利单抗是首个获批上市的国产PD-1，但与其他几个几乎同期进入医保的国产PD-1不同的是，君实采取的是从小适应证扩围的方式，最先获批的是黑色素瘤，这也导致了特瑞普利单抗在2021年在仅有小适应证纳入国家医保目录，适用人群较大的适应证尚未获批上市的情况下，2021 年销量虽然有所提升，但未能实现“以价换量”，导致销售收入出现负增长。根据君实生物7月7日最新公告，特瑞普利单抗有5项适应证已于中国获批，包括黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管鳞癌、非小细胞肺癌等。特瑞普利单抗已在中国、美国、东南亚和欧洲等地累计开展了覆盖超过15个适应证的30多项临床研究。来源：君实生物2021年年报同样，根据君实生物2021年年报披露，君实生物的管线中也布局了PD-L1和PD-(L)1相关双抗，分别为PD-1/TGF-β双抗JS201、PD-1单抗JS001sc、PD-L1单抗JS003、PD-L1/未披露双抗JS211以及IL-2/PD-1双抗JS206，其中JS201进展较快，已完成首例临床患者给药，JS001sc也获批了临床试验。来源：君实生物2021年年报对于上述四家已经进入医保的PD-1企业而言，未来的竞争是适应证的扩张与出海，而对于康方、誉衡、基石、复宏汉霖等后来者而言，或许当下是要先面临2022医保谈判的考验。康方生物的派安普利单抗已经于2021年8月开展商业化，2022上半年销售额为2.79亿元，派安普利单抗的鼻咽癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌适应证也已经进入到临床III期或NDA阶段。上半年，基石药业舒格利单抗的获批上市，成为国内唯一获准用于III期和IV期NSCLC的抗PD-1/PD-L1单克隆抗体。斯鲁利单抗于2022年3月在国内获批上市，用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High，MSI-H）实体瘤。但这几家后来者也在开发PD-(L)1相关双抗，例如康方的PD-1/VEGF双抗AK112和PD-1/CTLA-4双抗AK104，二者都已经进入了临床III期的研发。02 谁将实现首个出海？随着国产PD-(L)1打破原有4家竞争的格局，PD-(L)1在国内的竞争愈发激烈，出海成为各家企业的必要策略，而各家也有不同策略选择。首先是已经进入医保的4家PD-1都已经进入到了关键的审评审批阶段。2022年3月，信达生物的PD-1出海遭到了FDA的“拒绝”。FDA在回复函中表示，需要在获批前补充额外临床试验，证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性，以及建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。但这并非预示信达在PD-1领域折戟，除了继续与礼来合作将信迪利单抗推向美国市场外，根据信达的半年报，上述的PD-L1/CD47双抗IBI-322也正在美国推进临床。与信达和礼来合作的方式不同的是，恒瑞似乎选择了公司的方式将PD-1出海到美国。美东时间5月18日，恒瑞旗下一家新的全资子公司Luzsana BiotechnologyTM（以下简称Luzsana）正式在美国新泽西州普林斯顿亮相。在Luzsana最初选择了11个高潜力项目中，卡瑞利珠单抗就位列其中。根据当时的报道，Luzsana计划与FDA讨论PD-1单抗卡瑞利珠与VEGFR-2抑制剂阿帕替尼联用潜在的申请。一旦获得批准，卡瑞利珠可能成为第二款进入肝癌一线治疗的PD-1。在恒瑞的半年报中也披露，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心III期研究已在中国递交上市申请，项目团队已经启动美国 FDA BLA/NDA递交前的准备工作。从进展上来看，四家公司似乎在争当PD-1出海No.1，但似乎都在监管层面遇到了阻碍。根据百济神州半年报披露，因旅行相关限制无法完成现场核查工作，FDA延长了替雷利珠单抗针对不可切除或转移性ESCC患者的二线（2L）治疗的新药上市许可申请(BLA)的审批时间。目前该项BLA仍在审批中，尚未提供更新的预期批准日期。同样在7月，君实生物也发布公告称，FDA受理了君实生物重新提交的特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）。FDA 已将处方药用户付费法案（PDUFA）的目标审评日期定为 2022 年 12 月 23 日。FDA 早前表示，由于其需要在中国进行现场核查，重新提交BLA的审评时限将为六个月。如获批准，公司的合作伙伴 Coherus计划于2023年第一季度在美国推出特瑞普利单抗，特瑞普利单抗也将成为美国首个且唯一用于鼻咽癌治疗的肿瘤免疫药物。基石药业则选择将舒格利单抗海外商业化权利交给EQRx。但不得不提的是，EQRx是一家致力于开发低价同质药物的公司，舒格利单抗就被其作为估值时的核心产品。据悉，舒格利单抗单药治疗成人复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/RENKTL）曾获得FDA的突破性疗法认定，舒格利单抗用于治疗T细胞淋巴瘤也获得了孤儿药资格。相关阅读：集采、寒冬、裁员、相信……20个行业关键词，你PICK哪一个？本文参考资料：1.IQVIA报告《In the Eye of the Storm: PD-(L)1 Inhibitors Weathering Turbulence》2.各企业年报、半年报