Tislelizumab

2025年，生命园生物医药领域迎来了一系列突破性进展。从肿瘤治疗、代谢疾病到罕见病、传染病防治，从靶向药、免疫疗法到基因治疗、核酸药物等前沿领域，百济神州、诺诚健华、诺和诺德、质肽生物、神济昌华、华辉安健等企业深耕技术研发、拓展临床边界、深化产业协同，交出了亮眼的发展答卷。以下梳理了2025年园区内部分企业的核心发展大事记，记录行业前行的关键足迹。 预计阅读时间：12分钟 百济神州 百泽安® 百泽安®已获欧盟委员会批准用于非小细胞肺癌患者新辅助/辅助治疗，及联合化疗用于鼻咽癌患者一线治疗 百泽安®已在澳大利亚获得批准，用于经验证的检测确定PD-L1表达≥1%的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（OSCC）患者的一线治疗。 百泽安®在西班牙被纳入国家医保报销系统，作为联合方案一线或单药二线用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。百泽安®还被纳入医保报销作为单药用于既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者的治疗。 百泽安®获得日本国内针对无法根治性切除的进展期/复发性食管癌的制造及销售许可。 百悦泽® 百悦泽®片剂已获欧盟委员会批准用于所有当地已获批适应症。 百悦泽®在日本同时获批多项适应症，可用于初治和复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）/淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）患者的治疗。 百悦泽®在保加利亚被纳入医保体系的适应症再添一项，现已可惠及符合条件的复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，目前共有三项适应症纳入当地医保体系。 1类新药注射用BGB-C354获得一项新的临床试验默示许可，拟联合替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者。 百济神州双特异性HER2抑制剂百赫安®（注射用泽尼达妥单抗）获得国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗既往接受过全身治疗的HER2高表达（IHC3+）的不可切除局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者。 索托克拉（一款新一代且具有同类最优潜力的在研BCL2抑制剂）获美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定（BTD），用于治疗复发或难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。 百济神州北京昌平新研发创新中心启用，该中心将依托北京昌平生命科学园的产业集聚优势，显著提升百济神州在肿瘤免疫治疗、炎症等领域的研发实力。 百济神州与Royalty Pharma达成协议，向其出售就安进公司授权合作产品塔拉妥单抗在中国以外的全球销售额收取特许权使用费的权利，交易金额最高达9.5亿美元。 公司自主研发的PD-1抑制剂百泽安®（替雷利珠单抗注射液）新增一项II期或IIIA期可切除非小细胞肺癌的新辅助/辅助治疗的适应症被纳入新版药品目录。至此，替雷利珠单抗共有13项获批适应症被纳入该目录。今年首次发布的商保创新药目录纳入了百赫安®（注射用泽尼达妥单抗）和凯泽百®（达妥昔单抗β注射液）这两款由百济神州引进并负责商业化的产品。 诺诚健华 宜诺欣®（佐来曲替尼，ICP-723）获得NMPA批准上市。 明诺凯（CD19单抗坦昔妥单抗）于2025年9月在全国多省市陆续供药。 宜诺凯®（奥布替尼）在中国获批一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤及在新加坡获批用于治疗边缘区淋巴瘤。 靶向B7-H3的新型ADC创新药ICP-B794获国家药品监督管理局药品审评中心批准开展临床研究。 BCL2抑制剂Mesutoclax（ICP-248）联合阿扎胞苷获CDE及FDA批准开展临床研究，治疗髓系恶性肿瘤。 坦昔妥单抗联合来那度胺在澳门获批用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。 ICP-248联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL的注册性III期临床试验获CDE批准。 新型TYK2抑制剂Soficitinib治疗慢性自发性荨麻疹II/III期临床试验获CDE批准。 诺诚健华和Zenas BioPharma就三款自免管线达成授权许可合作，并和康诺亚联合宣布就CD20xCD3双抗ICP-B02与Prolium达成授权许可合作。 诺诚健华自主研发的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂宜诺凯®（奥布替尼）新增适应症被纳入2025年国家医保药品目录，用于一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。 诺和诺德 诺和诺德和Septerna将合作开发口服小分子药物，用于治疗肥胖症和其它心血管代谢疾病。 诺和泰®获NMPA批准新增慢性肾脏病适应症，开启GLP-1RA糖尿病肾病综合管理新时代。 诺和诺德11月宣布，已主动向Metsera, Inc.（Metsera）提交收购提案。通过此次收购，诺和诺德将获得Metsera处于早期及开发阶段的肠促胰素与非肠促胰素类似物多肽项目，有望充分挖掘Metsera在产品组合与研发能力方面的互补优势。 司美格鲁肽（Wegovy）的补充新药申请（sNDA）获FDA批准，用于结合减少卡路里饮食和增加体力活动治疗伴有中晚期肝纤维化（F2期或F3期）的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）患者。 长效生长激素（LAGH）注射液诺泽优（帕西生长激素）的上市申请获批准，用于治疗因内源性生长激素分泌不足所致生长迟缓的2.5岁及以上儿童患者。 诺和盈®获NMPA批准心血管适应症。 Wegovy®片剂在美国获批，成为首个用于体重管理的口服GLP-1产品。 欧洲药品管理局批准全球首个基础胰岛素GLP-1RA周制剂依柯胰岛素司美格鲁肽注射液Kyinsu®用于治疗成人2型糖尿病。 万泰生物 万泰生物与联合国UNOPS正式签署TB-IGRA长期供货协议。 全球首款HIV尿液自检试剂盒获WHO认证。 万泰生物与厦门大学联合开发的九价HPV疫苗获批上市，且“截短的人乳头瘤病毒16型L1蛋白”荣获中国专利金奖。 万泰生物与金源信通达成战略合作，双方将在智慧实验室建设和实验室质量管理等多个维度展开深度合作，共同推动医疗检测行业的标准化与智能化升级。 万泰生物推出全场景呼吸道检测方案、呼吸道病原体多重核酸检测试剂盒（荧光PCR法）正式完成注册升级、慢病管理核心标志物——壳酶蛋白、PIVKA-II和血栓六项、高敏心肌肌钙蛋白I等。 万泰生物子公司康彻思坦生物推出基孔肯雅病毒核酸检测质控品及HIV-2型质控品等。 万泰生物凭借在“创新驱动”及“社会责任”领域的卓越实践，双案例入选“2025年上市公司可持续发展优秀实践案例”榜单。 质肽生物 GLP-1/FGF21双重激动剂ZT003获FDA新药临床试验许可，其适应症为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的治疗。 ZT003注射液，在澳洲完成 I 期临床试验的首例受试者给药。 口服GLP-1类多肽ZT006片，获CDE临床试验默示许可，开发用于阿尔茨海默病的治疗。 ZT006片在中国完成减重II期临床研究的首例受试者给药。 质肽生物获批博士后科研工作站。 清辉联诺 全球首款靶向B7H3的现货通用型CAR-γδ T细胞注射液QH104A正式获得中CDE的临床试验默示许可，拟用于治疗复发或进展的中枢神经系统恶性肿瘤。此前，该产品已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的新药临床试验（IND）许可。 QH104A在首都医科大学附属北京天坛医院李文斌教授团队牵头的I期临床研究中，顺利完成对首例复发或进展的中枢神经系统恶性肿瘤患者的给药治疗。 宜明生物 宜明生物携手昌发展集团、思拓凡共建先进治疗药品转化与制造加速中心 宜明生物自主驯化的“悬浮293TH细胞库”近日已经完成了在美国FDA的DMF（Durg Master Files, 药品主文件）备案，并已收到确认函 宜明生物宣布与专注新一代环状RNA（circRNA）疗法开发的生物技术公司 Circurna 达成战略合作，共同推动新一代RNA疗法。 拓领博泰 拓领博泰罕见病1.1类新药正式获得FDA临床批准，此前已经获得NMPA临床批准，以用于治疗系统性硬化症。 TollB-001片Ⅱ期临床研究在北京协和医院正式启动。 华润双鹤  华润双鹤合成生物研究院主导研发、神舟生物实施产业化落地的“1,4-丁二胺”产品入选国家工信部生物制造标志性产品名单。 华润双鹤设立华润双鹤生物医药产业基金(呼和浩特) 投资合伙企业(有限合伙)，重点投资合成生物、创新药、生物科技等领域的高成长型企业，其中园内企业华润双鹤及全资子公司双鹤(北京)生物拟以自有资金出资不超过8,700万元人民币。 健达九州  GA001注射液正式获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可，获批开展I期临床试验。此前GA001注射液已经获得FDA批准进入II期临床。 GA001获美国FDA孤儿药资格认定。 华辉安健  华辉安健与诗健生物就某一未公开的全新肿瘤靶点达成全球独家合作开发协议，将共同研究、开发一款潜在“First-in-Class” ADC候选药物。此次合作将充分发挥华辉安健的高肿瘤特异性全人源抗体开发能力，结合诗健生物自主研发的EZWi-Fit® ADC平台技术优势，实现创新与技术的有机整合，使该合作的ADC药物更具市场竞争力与创新价值。 华辉安健HH-003注射液拟纳入优先审评，治疗丁肝。 维泰瑞隆 公司自主研发的神经领域疾病候选药物SIR2501顺利完成健康受试者I期临床试验。 维泰瑞隆与诺华达成一项战略协议，授予诺华一项独家选择权，以收购其专有的“脑部递送模组（Brain Delivery Module, BDM）”平台。该平台是一种差异化的血脑屏障穿透技术，旨在提高多种形式药物的脑部递送效率。同时，维泰瑞隆保留使用该平台继续开发选定项目的权利。 神济昌华 以TRIM72为靶点的基因治疗药物SNUG01正式获得国家药品监督管理局及美国食品药品监督管理局新药临床试验申请许可，适应症为肌萎缩侧索硬化（ALS）。 神济昌华SNUG01基因治疗药物多中心临床研究（IIT-02）在京启动。 新合生物 mRNA个性化肿瘤新抗原疫苗XH001获国家药品监督管理局药品审评中心批准开启临床研究，并于2025年10月在北京协和医院启动Ⅰ期临床研究。 炎明生物 公司自主研发的全新作用机制的小分子先天免疫激动剂PTT-936在获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准开展临床研究后又获得中国药监局审评中心（CDE）批准在中国开展临床研究。 新生巢 新生巢由薄荷天使基金管理团队于2019年10月创办，聚焦生命科学源头创新孵化转化及活跃创新产业生态建设。 2025年，新增引进企业23家，提供了4.4万小时共享实验服务，助力6家在孵企业完成融资，在研管线42条，获得5个药物临床批件，1项BD交易，培育国家高新技术企业5家，科技型中小企业入库1 家。举办各类产业活动 80场，对接国内外药企与早期项目交流10项，深度赋能生态伙伴。在孵企业累计入职1100余人，积极带动了本地就业。 飞镖国际创新平台 飞镖国际创新平台是生命健康领域一站式创新服务载体，整合研发、转化、孵化核心功能，搭建了大分子药物活性分析平台、基因治疗与合成生物学研发平台、核酸药物检测平台、工程菌研究平台等公共技术服务平台，已孵化企业26家、服务近50家，与礼来、诺和诺德等MNC深度合作。 2025年飞镖国际创新平台亮点纷呈，与辉瑞研发开放创新中心共建北京基地共享空间，联合百时美围绕肿瘤学、血液学、免疫学、神经科学和心血管等疾病领域开展研讨会和专题创新项目征集活动，创始人朱鹏程荣登2024福布斯中国青年海归菁英榜单。 注：以上信息来源于公开网络渠道，若存在疏漏，敬请谅解。

药物机制：解锁免疫系统的“刹车” Keytruda（帕博利珠单抗）是一款抗PD-1（程序性死亡受体-1）的免疫检查点抑制剂。它通过与T细胞表面的PD-1受体结合，阻断PD-1与其配体PD-L1/PD-L2的相互作用，从而解除肿瘤对免疫系统的抑制)。正常情况下，PD-1/PD-L1通路是机体维持自身耐受、防止自身免疫的重要“刹车”机制。当T细胞上的PD-1受体与肿瘤细胞等表达的PD-L1结合时，T细胞功能被抑制，无法有效杀伤癌细胞。Keytruda等PD-1抑制剂“松开刹车”，使T细胞重新活跃，识别并攻击肿瘤。这一机理能够激活患者自身的免疫防御，对多种癌症产生持续的抗肿瘤效应。 T细胞能够识别并摧毁癌细胞。它们受到严格调控，以防止误攻击健康细胞。例如，PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）。 PD-1 是 T 细胞表面的一种蛋白质，它的作用就像一个“关闭开关”。当 PD-1 与其伴侣蛋白PD-L1（程序性死亡配体 1）结合时，它会发出信号，使 T 细胞停止攻击。 然而，解除免疫抑制的同时也可能带来免疫相关不良反应（irAEs），例如甲状腺功能紊乱、结肠炎、皮疹等。这是由于免疫系统活化后可能攻击正常组织，是PD-1/PD-L1抑制剂类药物的典型副作用。总体而言，Keytruda的发明开创了利用人体免疫系统对抗癌症的新纪元。其抗体由Organon公司科学家于2006年设计（后经收购归属默沙东），2014年成为首个获FDA批准的PD-1抑制剂，为癌症免疫治疗奠定了重要里程碑。临床试验数据：多适应症的卓越疗效 自2014年上市以来，Keytruda在众多临床试验中展现出显著的疗效和持久生存获益。截至2024年中，Keytruda已获得FDA批准用于40种不同适应症，覆盖至少18种肿瘤类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌、头颈部鳞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、肾细胞癌、结直肠癌（MSI-H/dMMR高突变型）、胃癌/食管癌、宫颈癌、肝癌、胆道癌、梅克尔细胞癌、皮肤鳞癌和三阴性乳腺癌等。如此广泛的适应症布局得益于一系列关键临床试验（代号多以KEYNOTE开头）取得的阳性结果： • 黑色素瘤：Keytruda最初在晚期黑色素瘤中崭露头角。III期KEYNOTE-006研究显示，相比CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，Keytruda使晚期黑色素瘤患者的10年总生存率提高到34.0%，而伊匹木单抗组为23.6%。这意味着接受Keytruda治疗的患者中有三分之一在十年后依然存活，生存曲线出现前所未有的长期平台期。Keytruda将患者中位生存期从伊匹木单抗的15.9个月延长至32.7个月，死亡风险降低了29%。这些突破性数据使Keytruda在2014年9月率先获得FDA加速批准用于经治晚期黑色素瘤。 • 非小细胞肺癌（NSCLC）：肺癌是Keytruda最大的重要战场。2016年发表的KEYNOTE-024研究奠定了其在一线治疗中的地位：PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期NSCLC患者中，Keytruda使死亡风险降低约50%，疾病进展风险降低40%，相较化疗显著改善总生存。正是凭借这项成果，Keytruda于2016年成为首个获批用于肺癌一线免疫治疗的PD-1抑制剂)。随后，KEYNOTE-189等试验进一步证明，在所有PD-L1表达水平的非鳞NSCLC中，Keytruda联合化疗一线治疗可将患者死亡风险大幅降低，并于2018年获FDA批准扩展适应症。迄今Keytruda在NSCLC已获得5项FDA批准（涵盖不同亚型和治疗线），包括最新的新辅助+辅助治疗适应症。例如2023年公布的KEYNOTE-671研究显示，在可切除肺癌中，围手术期（术前化疗联合Keytruda，术后继续Keytruda）方案将患者死亡或复发风险显著降低，FDA于2023年10月批准了这一新辅助/辅助疗法在局。晚期和转移性NSCLC一线治疗中的卓越表现，肺癌领域贡献了Keytruda最大份额的业绩（仅美国市场肺癌适应症就占Keytruda销量的43.5%）。 • 经典霍奇金淋巴瘤（cHL）：在血液肿瘤中，Keytruda同样有所斩获。KEYNOTE-087研究在复发/难治cHL患者中取得高达69%的客观缓解率，引领Keytruda于2017年获批用于经多线治疗后复发的霍奇金淋巴瘤，提高了这一罕见病的治疗效果)。这是免疫检查点抑制剂在血液系统肿瘤中的首次突破，使部分难治性淋巴瘤患者获得持久缓解。 • “无瘤种限制”适应症：2017年5月，FDA破天荒地基于生物标志物批准Keytruda用于任何高微卫星不稳定（MSI-H）或DNA错配修复缺陷（dMMR）的无法切除或转移性实体瘤。这是FDA历史上首个“不限肿瘤类型”的疗法批准。决定源自一系列basket研究显示，无论肿瘤来源何处，只要存在MSI-H/dMMR基因特征，使用Keytruda均可获得显著疗效。此举确立了“以生物标志物而非肿瘤解剖来源选药”的范式，彰显了Keytruda卓越的抗肿瘤谱，也让许多罕见肿瘤患者获得了新希望。 • 其他实体瘤适应症：Keytruda的临床开发几乎遍及所有主要癌种。例如，在难治性膀胱癌中，KEYNOTE-045证明Keytruda显著延长总生存期，2017年获批用于既往治疗后进展的尿路上皮癌；在头颈部鳞癌中，KEYNOTE-048证明Keytruda一线治疗改善生存，于2019年获批；在晚期胃癌/食管癌中，Keytruda用于PD-L1阳性患者显示一定疗效，2018-2020年间多项批准落地。妇科肿瘤方面，一项代号NRG-GY018（KEYNOTE-868）的III期临床显示，Keytruda联合化疗使晚期子宫内膜癌患者的疾病进展风险降低了约70%，显著改善无进展生存期；据此，FDA于2024年6月迅速批准了Keytruda一线治疗晚期子宫内膜癌的适应症。同样，Keytruda联合仑伐替尼用于晚期子宫内膜癌的二线治疗（KEYNOTE-775研究）也获得成功。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，KEYNOTE-355证明了Keytruda可提升转移性TNBC的一线疗效（针对PD-L1阳性肿瘤），而更具突破性的是KEYNOTE-522研究显示新辅助化疗联合Keytruda可提高早期TNBC的病理完全缓解率并降低复发风险。这使Keytruda在2021年成为首个获批用于早期TNBC新辅助+辅助治疗的免疫药物。随着这些研究成果，Keytruda不断向早期治疗阶段推进，试图提高更多患者的治愈机会。 庞大的临床试验计划奠定了Keytruda在肿瘤治疗中的基础地位。超过40项FDA批准背后是众多关键数据的支撑，包括多项研究显著延长患者的总体生存（OS）和无进展生存（PFS）。凭借对多种癌症类型的疗效，Keytruda已被WHO列入基本药物目录，被誉为“革命性的肿瘤免疫疗法”。值得注意的是，仍有上百项关于Keytruda的新临床研究在全球开展，探索更多适应症和组合疗法，这预示其适应症版图可能进一步扩张。全球市场表现：从零到药王的十年 Keytruda已成为全球最畅销的抗癌药物，其商业表现堪称传奇。从2014年上市之初仅5500万美元的销售额起步，Keytruda销量呈指数级增长：2016年销售额即跃升至14亿美元，2018年达72亿美元，并在2021年突破170亿美元。2022年Keytruda全球销售额进一步增长22%，达到209亿美元；2023年则高涨至250亿美元。据默沙东财报，2023年Keytruda单品销售已占公司总营收近一半。这一数字比排名第二的同类竞品高出数倍，彰显了其在肿瘤市场的主导地位。2024年，Keytruda更是以约295亿美元的年销售荣登全球药品销量榜首，取代了长期蝉联冠军的修美乐（Humira）。 图：Keytruda全球销售额年度增长（2014-2024）。2014年上市首年销量仅约0.55亿美元，至2023年已达250亿美元，十年间实现爆炸式增长。2024年销售预计进一步增长至近300亿美元，成为新的全球“药王”。 Keytruda销售迅猛攀升的背后，有以下几点原因： • 适应症扩张驱动业绩：正如上文所述，Keytruda每一次重大适应症的新获批，都为其打开新的患者群体和市场空间。例如，自2016年进入肺癌一线治疗后，其销量在2017年和2018年分别飙升至38亿和72亿美元。肺癌作为全球发病率最高的癌种，贡献了Keytruda销售的大头——据估计约四至五成收入来自肺癌领域。随后，黑色素瘤、肾癌、头颈癌、膀胱癌等适应症的接连获批也带来了可观增量。到2024年，Keytruda已覆盖多数高发肿瘤，这种广谱性使其拥有庞大的患者基础和持续增长动力。下图显示了Keytruda按主要适应症划分的销售占比，其中肺癌无疑是最大的单一市场。 (=图：Keytruda主要适应症销售分布（估算）。肺癌适应症约占销售的45%，是最大市场；其次为黑色素瘤（约15%）、肾细胞癌（10%）、头颈癌（10%），以及包括膀胱癌、胃肠道癌症、淋巴瘤等在内的其他癌种合计约20%。肺癌的一线及辅助治疗是Keytruda收入的主要来源。多元化的适应症布局确保了其销售的稳步增长。 • 卓越疗效与口碑：Keytruda在多项临床中显著改善生存的成果，使其迅速成为临床肿瘤科的基石用药。例如在晚期NSCLC中，Keytruda相较化疗的显著生存获益，令其一线治疗地位在指南中稳固确立，医生乐于开具。又如黑色素瘤10年随访数据证明相当一部分患者或许被“功能性治愈”，这些振奋人心的结果不断通过医学会议和顶尖期刊传播，提升了Keytruda在患者和医生群体中的信心和声誉。良好的口碑效应叠加适应症扩展，使得Keytruda即使面临竞品，也 often被优先选择。 • 市场独占与竞争优势：尽管PD-1/L1市场竞争者众多，Keytruda在多个大适应症上首创性地取得成功，赢得了先发优势。尤其在一线肺癌领域，竞争对手Opdivo因试验设计失误未能抢先获批。默沙东精准的策略——先在PD-L1高表达人群取得突破，再迅速拓展至联合化疗惠及更广患者--使Keytruda几乎垄断了肺癌免疫治疗的头把交椅。这一差异直接体现在销售上：2016年Opdivo尚以14亿美元对14亿美元与Keytruda齐平，但Opdivo用于肺癌一线失败后，默沙东后来居上；截至2023年，Keytruda销售额约为Opdivo的近3倍。竞争中的胜出巩固了Keytruda的市场主导地位。 • 全球推广与可及性：默沙东在全球范围积极推广Keytruda，使其较早进入多个主要市场。在美国和欧洲，Keytruda通过优先审评、突破疗法认定等政策加速了审批。截至目前，Keytruda已在超过100个国家和地区获批上市，并被多个国家的临床指南列为一线治疗标准。在一些新兴市场，尽管价格高昂，但默沙东通过患者援助和慈善项目提高了药物可及性。例如前美国总统吉米·卡特在2015年因黑色素瘤脑转移使用Keytruda获得了完全缓解，极大提高了公众对该药的认知度和需求。这些都助推了Keytruda的全球销量增长。 值得一提的是，Keytruda已连续多年被各大分析机构评为“未来最畅销药物”。早在2019年EvaluatePharma就预测其2024年销售将达260亿美元并登顶药王。这一预测如今已成现实。更有预测显示，到2030年前后，Keytruda年销售峰值可能超过300亿美元。在截至2024年的短短十年间，Keytruda创造了年复合增长率近90%的惊人业绩。这样的成长轨迹在制药史上极为罕见，充分体现了免疫疗法的巨大临床价值和市场需求。默沙东商业化策略：挖掘潜能与护航生命周期 面临如此庞大的“明星药物”，默沙东(Merck & Co.)针对Keytruda制定了全面的商业化策略，涵盖适应症扩展、定价与市场准入以及生命周期管理等方面，以最大化其价值并延长独占期。适应症扩展与组合疗法开发 默沙东深知，不断拓展Keytruda的适用人群是保持业绩增长的关键。因此，公司投入巨资开展各类临床试验，将Keytruda推进到更早疾病阶段和更多瘤种组合： • 从晚期到辅助：在巩固晚期转移性癌症一线/二线治疗的同时，默沙东积极布局Keytruda在术后辅助、术前新辅助等早期治疗中的应用。例如针对高风险早期三阴乳腺癌，KEYNOTE-522证明新辅助+辅助Keytruda疗法显著降低了复发风险。又如针对可手术肺癌的KEYNOTE-671研究，实现了围手术期治疗的突破。这些早期用药适应症一旦获批，患者将在治愈性治疗阶段就接受Keytruda，有望延长疗程周期（例如辅助治疗通常为半年至一年），从而扩大用药量并提高治愈率。 • “广撒网”临床策略：截至2025年，默沙东在全球开展的Keytruda相关临床试验超过1000项 （含公司和合作方发起）。这些试验涵盖各种瘤种、治疗线别和联合疗法。例如，为争取胃癌市场，默沙东在不同亚型人群开展了KEYNOTE-061/062/181等多项试验；在肝癌领域也布局了KEYNOTE-240/394等研究。广泛的临床投入增加了找到新适应症的概率。每当试验取得阳性结果，默沙东便火速向FDA提交补充申请（sNDA）。这种高效的适应症滚动开发策略使Keytruda能够频繁获得新适应症批准（平均每年数个），持续保持产品的新鲜度和竞争力。正如业内评价的：“哪里有临床需求，哪里就有Keytruda试验在进行。” • 联合疗法与新靶点搭配：为进一步提升Keytruda疗效并开拓更广患者人群，默沙东大力探索联合疗法策略。一方面，与传统疗法联合，如与化疗（已成一线标准方案）、放疗（如联合放疗用于鼻咽癌等）、抗VEGF靶向药（如联合仑伐替尼用于子宫内膜癌和肾癌）等。另一方面，探索与新兴疗法联合，如肿瘤疫苗、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等。例如默沙东与Moderna合作开发的个性化mRNA癌症疫苗mRNA-4157，在黑色素瘤III期试验中与Keytruda联用将高风险黑色素瘤患者的复发率降低近50%。再如Keytruda正与协和药物Padcev（Enfortumab vedotin，ADC药物）联合用于尿路上皮癌，并在III期试验中将中位总生存期提高一倍。此外，默沙东也在试验Keytruda与新型免疫靶点抑制剂的联合，如TIGIT抑制剂、LAG-3抑制剂等，以期进一步提高对免疫抵抗或进展患者的疗效。通过丰富的联合方案，默沙东希望延长Keytruda在患者身上的有效治疗时间（如一些患者可从单药半年疗程延长为联合治疗两年以上），既有利于患者，也在商业上延长了用药持续性。 得益于以上策略，Keytruda目前拥有远超竞品的广泛适应症版图和组合疗法布局。这不仅奠定了其市场主导地位，也为其将来面对专利悬崖时开发“升级版”或联合疗法提供了基础（所谓Keytruda的“续集”开发）。定价策略与医保报销 高价策略和平衡可及性：作为创新免疫疗法，Keytruda自上市起定价高昂。2014年美国上市时，年治疗费用约为15万美元；此后默沙东多次提高价格，到2020年美国年疗程费用已涨至约16.5万美元，5年内价格上调了147%尽管价格高企，考虑到Keytruda对晚期癌症独特的疗效，市场需求依然旺盛。默沙东采取的定价策略是在保证创新价值的同时，提供一定的患者支持计划。例如在美国，通过患者援助项目为无力支付的患者提供免费用药或费用减免在欧洲，各国通过集中议价降低价格、纳入医保。例如英国NHS最初因成本效益问题未能及时使用Keytruda，后与默沙东达成保密折扣协议将其纳入Cancer Drugs Fund，加速了患者获得 剂量与给药优化：默沙东在Keytruda上市后对给药方案进行了改进，从而影响实际用药成本。最初Keytruda按照体重给药（2mg/kg），这意味着低体重患者用药少、费用略低。2018年起，公司推出了固定剂量方案（每次200mg，无论体重），并在2020年进一步获批400mg每6周给药的新方案。固定高剂量方案虽然提供了给药便利，但也被指出增加了药物总用量和支出。一项研究估算，固定剂量将使美国每年多支出约10亿美元的医保费用。对此默沙东的立场是，固定剂量简化了临床操作且未影响疗效，同时6周一次给药提高了患者生活质量。虽然外界对此有争议，但从商业角度看，固定剂量确实有助于提高Keytruda的总销售额。另外，2023年默沙东推出了Keytruda的皮下剂型（商品名“Keytruda Qlex”，与透明质酸酶结合的固定剂量制剂），可在几分钟内皮下注射完成，而不需要30分钟静脉输注。皮下剂型不仅提升患者便利性，也有新的专利保护（详见下节），默沙东预计很多患者会在未来改用皮下Keytruda，从而在专利期后与生物仿制药IV制剂竞争 医保谈判与市场准入：在美国，Keytruda属抗肿瘤静脉注射药，大部分患者通过医疗保险Part B报销。由于适应症广泛，Keytruda已成为美国医保支出最高的药物之一——2023年Medicare对Keytruda的支出约48亿美元，排名第一根据2022年通过的《降低通胀法案》（IRA），联邦医保有权与厂商就高支出药物价格谈判。默沙东预计Keytruda将于2026年前后进入医保谈判名单，并在2028年1月起执行调降后的价格。这将显著压低其在美销售收入。默沙东对此提出法律挑战的同时，也未雨绸缪在研发管线中寻找替代增长点。 中国市场策略：中国作为全球增长最快的医药市场，对Keytruda而言既是机遇也是挑战。Keytruda中国商品名为可瑞达注射液，于2018年7月在华获批上市（首批适应症为黑色素瘤，此后迅速扩展至肺癌等）。默沙东在中国采取了与本土企业不同的定价和推广策略： • 定价与赠药：Keytruda在中国上市初期定价为17918元/100mg（约合每瓶$2600），这个价格虽然高于国内同类产品，但已是全球最低定价之一（美国约合￥33000/100mg，香港约￥26200/100mg）。为降低患者经济负担，默沙东推出了“买三赠三”等慈善赠药方案，即患者自费购买3瓶后，可免费获得3瓶，以此将年治疗费用有效减半。尽管如此，自费一年的费用仍在20万元人民币以上**，对大多数家庭而言非常沉重。 • 医保谈判取舍：面对国内迅速涌现的多款低价国产PD-1，国外原研药若想占据市场份额，通常需要通过大幅降价进入国家医保目录。然而默沙东在2019-2021年的几轮国家医保谈判中，一直持谨慎态度。媒体报道称，2019和2020年默沙东曾考虑降价谈判，但因全球定价体系和利润考虑最终放弃；2021年更是主动避开医保谈判，转而走商业保险和患者自费报销渠道。这一策略虽保证了全球价格体系的完整（避免在中国“大跳水”影响他国参考价），但也意味着放弃了通过大幅降价换取销量的大众市场。相比之下，同期国产PD-1如信迪利单抗、特瑞普利单抗等纷纷以70-85%的惊人降幅进入医保，将年治疗费用降至5-10万元以内。这些产品在中国迅速放量，占据了大部分市场。而可瑞达和Opdivo等进口产品因未纳入医保，市场份额受到挤压。据报道，可瑞达在中国的适应症和销量均落后于本土竞品，主要服务于富裕及有商业保险的人群。默沙东中国也尝试通过慈善赠药、商业保险合作等方式，提高自费患者的可负担性，但总体来看，高价策略限制了可瑞达在中国的普及。 • 本地合作与布局：尽管未在价格上妥协，默沙东依然重视中国市场的长期布局。公司在华建立了研发中心，与中国肿瘤医院合作开展临床研究。同时，默沙东积极寻求与中国生物技术公司的合作，以丰富其产品管线。例如2023年默沙东与四川科伦博泰（Kelun-Biotech）达成合作，引进后者数款处于研发阶段的抗体偶联药物（ADC）。这些举措表明默沙东希望在下一个创新周期中，与中国创新力量共同开发新药，从而弥补未来可瑞达专利到期后在中国乃至全球市场的业绩空白。 综合来看，默沙东对Keytruda实行的是“高价值、广覆盖”的商业策略：维护核心市场定价权的同时，通过科学证明价值来说服支付方，并辅以患者援助和商业创新来扩大可及性。这种策略在欧美取得了巨大商业成功，但在新兴市场（如中国）受到本土低价竞争的挑战。如何在全球不同市场平衡利润和份额，是默沙东面对的考验。竞争格局：群雄逐鹿的PD-1/L1战场 自2014年Keytruda和Opdivo先后问世以来，PD-1/PD-L1免疫疗法领域迅速成为肿瘤药物市场最炙手可热的“战场”之一。截止2025年，全球已有十余款PD-1或PD-L1单抗获批上市，包括跨国药企的产品和中国本土创新药。全球主要竞品概览 药物（公司） 靶点 首次批准年份 2023年全球销售额 主要适应症（部分）Keytruda  (默沙东) PD-1 2014年 $250亿) 黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、头颈癌等 ≥20种适应症()Opdivo  (百时美施贵宝) PD-1 2014年 $90亿() 黑色素瘤、NSCLC（二线）、肾细胞癌、头颈癌、胃癌、食管癌等 ≥11种适应症Tecentriq  (罗氏) PD-L1 2016年 $42亿) 小细胞肺癌、NSCLC、三阴性乳腺癌、膀胱癌等Imfinzi  (阿斯利康) PD-L1 2017年 $42亿(index=97) III期不可切除NSCLC（辅助放化疗后）、小细胞肺癌、肝癌（联合治疗）等Libtayo  (再生元/赛诺菲) PD-1 2018年 $~10亿（估计） 皮肤鳞癌、NSCLC（部分）、基底细胞癌等百济神州替雷利珠单抗  (BeiGene) PD-1 2019年（中国） ~$3亿（估计） 霍奇金淋巴瘤、NSCLC、食管癌等（中国批准，多项全球III期进行中） 表：全球PD-1/PD-L1主要药物简表（销售数据为2023年左右，美元）。Keytruda与Opdivo同为2014年获批的PD-1抑制剂，在适应症覆盖和销售额上遥遥领先其他竞品Tecentriq、Imfinzi等PD-L1抑制剂亦占据重要市场。中国企业的PD-1单抗近年来异军突起，在本土市场占有一席之地。 从上表可以看出，Keytruda和Opdivo是一对主要竞争对手：二者同年问世，均为PD-1单抗，最初适应症相似（如黑色素瘤、二线肺癌）。起初Opdivo稍领先——2015年销售额9.4亿美元对比Keytruda的5.66亿美元。然而默沙东与百时美在一线肺癌试验策略上的差异，成为了竞争转折点。BMS选择不设严格PD-L1筛选、力求覆盖更广患者，但其CheckMate-026一线肺癌试验（PD-L1≥5%人群）在2016年告败。反观默沙东采取“先窄后宽”的策略，在Keynote-024中聚焦PD-L1高表达患者取得成功，率先抢占了肺癌一线适应症。此消彼长之下，Keytruda自2017年起反超Opdivo，并一路扩大领先优势。2023年Keytruda销售约是Opdivo的2.8倍。可以说，对生物标志物的正确运用，让默沙东赢下了肺癌这块最大蛋糕。 在其他适应症上，Opdivo亦不断追赶。例如，Opdivo在肾癌、头颈癌、膀胱癌等领域也有布局，并与CTLA-4抑制剂Yervoy组合在部分瘤种展现特色（如黑色素瘤中的Opdivo+Yervoy双免疫方案）。但总体而言，Opdivo的适应症数量仍略少于Keytruda，在肺癌一线、胃癌等大适应症上落后。此外，Opdivo全球销售主要来自美国等成熟市场，而Keytruda通过更广泛的全球试验和审批，占据了更多市场份额，包括一些Opdivo尚未进入的国家。行业分析认为，百时美在关键战略上“一步之差”导致了Opdivo丢掉数十亿美元的潜在市场。 PD-L1抑制剂方面，罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi为代表。二者均避开了直接与Keytruda在一线非小细胞肺癌的竞争，而是找到差异化定位：Tecentriq率先在小细胞肺癌广泛期一线（结合化疗）取得成功，2018年成为首个改善小细胞肺癌生存的免疫疗法；另外在PD-L1阳性的TNBC一线也有批准。Imfinzi则主攻局限期III期不可切除NSCLC（PACIFIC研究），用于根治性放化疗后的维持治疗，2017年成为该亚组标准疗法。这些差异化策略使Tecentriq和Imfinzi在各自细分市场站稳脚跟。但在更广泛的适应症和销售规模上，两者仍远不及Keytruda。例如2023年Tecentriq全球销售约42亿美金、Imfinzi约42亿美金，仅相当于Keytruda的1/6到1/7。罗氏和AZ也在尝试拓展新适应症（如Tecentriq用于肝癌联合Avastin一线，Imfinzi联合新CTLA-4抗体Imjudo用于肝癌等），但这些市场总体规模有限。可以预见，在无重大疗效差异的情况下，医生更倾向使用适应症更齐全、数据更成熟的Keytruda。这一“强者恒强”的效应使得后来者很难撼动Keytruda的主导地位。中国PD-1赛道的竞争 中国市场的PD-1/L1竞争格局与全球略有不同。由于中国本土公司几乎与国际同步开发了多款PD-1/L1抗体，近年来国产PD-1全面开花，在国内市场形成“群雄混战”的局面。目前中国已有不下6款PD-1单抗和3款PD-L1单抗获批上市，包括信达生物的信迪利单抗（商品名达伯舒）、君实生物的特瑞普利单抗（拓益）、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）、百济神州的替雷利珠单抗（百泽安）、荣昌/施贵宝的纳武利尤单抗（Opdivo代理）等。它们大多以显著低于进口药的价格，通过国家医保谈判进入医院，获得了快速放量。例如，信迪利单抗通过2021年医保谈判后年治疗费用降至约5万元人民币，使其在一线肺癌等领域大幅获取患者。 相比之下，进口的Keytruda（K药）和Opdivo（O药）因未进入医保，临床使用受到限制。据报道，在中国PD-1市场中，国产药占据了超过80%的市场份额，K药/O药仅满足少部分高端自费患者需求。尤其在肺癌这样的大适应症上，国内至少4款PD-1获批一线治疗，加上价格优势，医生更倾向优先使用国产药，从而对K药形成“围剿”之势。 然而，进口PD-1也并非全无优势：Firstly，Keytruda拥有大量全球临床数据支持，其在部分适应症（如黑色素瘤、肾癌等）上的循证医学证据更充分，一些医生在疗效考虑上可能青睐K药。Secondly，某些适应症在中国尚无国产替代，例如MSI-H泛瘤种适应症目前只有Keytruda获批，经典霍奇金淋巴瘤国内获批的仅有K药和信迪利单抗。此外，默沙东积极推动K药与本土创新疗法的联合研究，比如与国内靶向药或放疗方案的联合，以寻求疗效提升，这可能为K药开拓新机会。 总的来说，中国PD-1市场呈“两超多强”格局：国产龙头企业恒瑞、信达等与默沙东、BMS分庭抗礼，各有侧重。国产PD-1凭借价格和本土资源占优，K药凭借全球领先的证据和品牌效应保有高端市场。一些国产PD-1也不甘心局限国内，正积极冲击国际市场：如百济神州的替雷利珠单抗已在多国开展III期，并于2021年向FDA提交申请（虽因试验种族局限被要求补充研究）；君实生物的特瑞普利单抗已获得FDA优先审评用于鼻咽癌（成为首个潜在登陆美国的中国PD-1）。可以预见，未来全球PD-1市场的竞争将更加白热化，中国企业有望参与其中，对Keytruda等现有巨头发起挑战。新一代竞争与替代疗法 除了现有的PD-1/L1抑制剂之间的竞争，Keytruda还面临未来几年新兴疗法的潜在挑战。例如： • 新型免疫检查点：BMS已经推出靶向LAG-3的新药（relatlimab，与Opdivo联合上市为Opdualag），试图通过双靶点提高疗效。还有针对TIGIT、IDO等通路的在研药物。如果这些新免疫药物证明在某些患者中疗效优于单纯PD-1，可能会部分取代Keytruda的使用。不过目前来看，新靶点多用于与PD-1联合而非完全替代。 • 细胞疗法：CAR-T等细胞免疫疗法在血液瘤已成功应用，正向实体瘤探索。如果未来有突破性的实体瘤细胞治疗（如TIL细胞疗法、TCR-T等）出现，可能在部分晚期患者中提供除PD-1之外的新选择。但短期内这些技术仍在早期研究阶段，离大规模应用尚有距离。 • 小分子及口服免疫疗法：有些公司尝试研发口服的小分子PD-1/PD-L1通路抑制剂（如PD-L1/PD-1的双特异小分子），理论上可替代注射用抗体。如果成功，将在给药便利性和成本上具有优势。然而到目前为止，还没有类似药物进入临床后期，成功难度较大。 总体而言，Keytruda在可见的未来仍将是肿瘤免疫治疗的基石药物。凭借先发优势和庞大的临床数据支持，竞争对手即便推出类似产品，也难以立刻撼动其地位。默沙东通过积极策略确保Keytruda在专利期内保持了明显的市场领导，未来的主要变数将来自专利到期后市场格局的转变。专利到期与生物类似药挑战 像所有“重磅炸弹”药物一样，Keytruda也逃不过专利悬崖的考验。Keytruda的核心化合物专利预计于2028年在美国到期。届时，生物类似药厂商将有机会合法进入市场，竞争势必导致价格大幅下降和市场份额流失。默沙东对此早已未雨绸缪，通过一系列策略构筑“专利护城河”，同时加速多元化布局来减缓冲击。专利护城河 根据知识产权研究机构I-MAK报告，围绕Keytruda默沙东在全球申请了129项专利，形成庞大的“专利墙”。其中关键的抗体化合物专利于2008年申请，将于2028年到期。此外还有大量适应症和组合疗法专利，例如： • 在美国，Keytruda联合化疗用于NSCLC的一项方法专利至2031年才到期；用于黑色素瘤辅助治疗的专利至2032年这些专利意在保护特定临床应用。，给生物类似药设置进入障碍（仿制药即使复制抗体本身，也可能因适应症专利受限而不能在这些适应症上市）。 • 此外，默沙东还利用法规手段获得了部分独占期，例如霍奇金淋巴瘤适应症的孤儿药独占到2025年，以及FDA赋予生物制品的新药12年市场独占（美国至2026年）。这些独占期虽较专利短，但确保了专利期前不会有其他PD-1生物类似药抢跑上市。 • 最新的剂型创新也贡献了专利。例如2023年批准的皮下制剂Keytruda Qlex（与人源透明质酸酶PH20融合）拥有新的制剂和用途专利，有效期可能延至2030年代中期。默沙东可通过引导患者转用新剂型，在一定程度上保留专利期后的市场。 据I-MAK统计，Keytruda现有已授权专利中最晚到期的是2036年，使其累计专利保护期长达34.6年（2002年首专利申请起算）。然而，这并不意味着默沙东能将仿制阻挡至2036年。通常在核心专利到期（2028年）后，生物类似药企业可能绕过用途专利，通过不同适应症标签上市。因此，2028年将是关键节点：届时美国市场上可能出现首批帕博利珠单抗生物类似药。欧洲方面，Keytruda主要专利大约于2030年到期。中国的化合物专利预计在2028年左右，这意味着中国厂商亦可能在2028年后推出生物类似药。生物类似药竞备 鉴于Keytruda的巨大市场，各路制药公司早已开始布局其生物类似药。据公开资料，全球至少有7~10家企业在开发帕博利珠单抗生物类似药 • 韩国三星Bioepis：已在2023年启动了其候选生物类似药SB27的III期临床。 • 美国科怀（Coherus）/中国君实：双方有意合作以君实的特瑞普利单抗作为生物类似药进入美国市场，此举虽不是严格意义上的仿制（因分子不同），但功能等同，亦构成竞争。 • 印度和欧洲厂商：如印度Cadila（与德国Formycon合作）、冰岛Alvotech（与印度Dr. Reddy’s合作）、瑞士的Sandoz、韩国Celltrion、中国的复宏汉霖（产品代号HLX10）等，都在推进仿制版Keytruda的开发。其中复宏汉霖的HLX10已递交中美临床申请。 • 中国本土：由于国内已有多款me-too的PD-1单抗上市（结构功能与Keytruda类似，但非完全仿制），生物类似药的意义略逊。不过包括Bio-Thera在内的公司也有帕博利珠单抗类似物项目，着眼于国际市场。 可以预见，一旦2028年专利到期，生物类似药竞品将蜂拥而至。默沙东将面临价格和份额的双重压力。以此前生物制剂的经验，价格战可能迅速将PD-1疗法成本拉低50%以上。Keytruda这样年销售近300亿美元的药物，哪怕保住部分市场，损失的绝对额也十分可观。默沙东的应对 默沙东对专利悬崖的应对战略主要有两方面： 1. 延长Keytruda产品生命力：通过上述专利墙、剂型改良等方式，尽量推迟生物类似药冲击，并在专利到期后保持差异化竞争。例如默沙东寄望患者和医生更青睐皮下Keytruda而非仿制的静脉给药版本，从而保留一定市场份额。同时，开发新的联合疗法和新的生物标志物人群，使Keytruda形成难以复制的综合方案。举例来说，如果Keytruda联合某款公司独有的新药成为某种癌症的一线标准，那么生物类似药单独使用的空间就有限。 2. 多元化管线布局：默沙东深知不能“把鸡蛋放在一个篮子里”。过去几年公司在研发和并购上动作频频，目标就是寻找“下一个Keytruda”。收购Acceleron获得肺动脉高压新药、收购Prometheus获得自身免疫和肿瘤新靶点药物、与Daiichi合作引进新一代ADC（如DS-9801）、与Kelun合作获取ADC管线等。此外还加码自身研发，如开发TIGIT、LAG-3等免疫新药。在2023年，默沙东宣布有超过20款潜力“重磅药”在研，其中一些有望在未来几年上市。公司希望通过新产品上市填补Keytruda专利到期后的营收空白。正如默沙东高管所言：“我们必须成功开发出Keytruda的续作，否则近一半营收将陷入危险"。 默沙东还可能选择与潜在仿制药竞争者和解或授权。例如提前授权部分厂家在特定日期上市，以换取专利期内不抢仿；或者针对某些市场地区，采取降价策略主动保份额。鉴于Keytruda体量庞大，默沙东有动力采取各种措施避免专利断崖式下跌。 总之，Keytruda即将面临的是和当年“他汀类”“血管生成抑制剂”等超级药物类似的局面：当生物类似药来临时，市场格局将不可逆转地改变。默沙东能做的是尽力延缓和平滑这一过程，并确保公司在下一个创新周期中保持竞争力。无论如何，Keytruda留给默沙东的“黄金窗口”所剩无几，未来5年对于默沙东巩固肿瘤领域地位至关重要。结语 在不到十年的时间里，Keytruda（帕博利珠单抗）从一种新型免疫治疗药物成长为全球抗癌领域的基石药物和销量冠军。其背后的成功源于突破性的作用机制（解除免疫“刹车”）、卓越的临床疗效（多种癌症延长生存）、巧妙的研发与商业策略（精准定位适应症、快速扩展版图）以及恰逢其时的医学需求浪潮（免疫治疗时代的来临）。Keytruda的故事既是科学创新的胜利，也是制药产业战略的范例：默沙东凭借这一单品，重塑了自身在肿瘤领域的地位)，并为无数患者带来了生的希望。 当然，Keytruda也面临着自身成功所带来的挑战——随着专利到期临近和竞品林立，未来的市场争夺将更加激烈。默沙东能否成功推出“Keytruda续集”来延续辉煌，整个行业都在拭目以待。不容忽视的是，Keytruda的崛起也极大促进了肿瘤治疗范式的转变，从以往的化疗、靶向治疗逐步迈向免疫治疗为中心的新阶段。可以预见，在Keytruda等药物的引领下，未来癌症将更多被视为可控的慢性病，甚至在更多患者中实现临床治愈。 Keytruda 是新兴的免疫肿瘤学领域中最具代表性的成功案例，它利用我们自身的免疫系统来攻击癌症。Keytruda开创了以生物标志物为导向的临床开发先河，加速了行业向靶向治疗的转型。在研发过程中，默克公司重点关注PD-L1高表达的患者——这表明肿瘤正在利用PD-1通路。尽管这缩小了符合条件的患者范围，但却带来了突破性的疗效。Keytruda作为首个不限组织类型的癌症治疗药物，推动了监管领域的重大创新。FDA批准Keytruda用于治疗各种癌症，这与传统的癌症治疗模式截然不同，传统模式通常仅限于黑色素瘤或肺癌等特定癌症。 尽管Keytruda疗效显著，但癌症的真相远非如此简单。并非所有患者都对Keytruda有反应。有些肿瘤缺乏有效的T细胞浸润，通常被称为“免疫冷”肿瘤；而另一些肿瘤则采用PD-L1以外的其他免疫逃逸策略。即使有效，Keytruda也并非没有代价：激活T细胞可能会对健康组织造成附带损伤——而这正是PD-1通路进化的目的，旨在防止此类误伤。对生物学微妙平衡的干预绝非易事。 归根结底，生命（以及救命药物！）的很多方面都取决于这些分子间形状契合的“舞蹈”。混乱、优雅、美妙——就像PD-1和PD-L1之间的“舞蹈”，历经数百万年的进化，被癌症劫持，如今又被人类的智慧所战胜。 Freeman GJ, et al.      “Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family      member leads to negative regulation of lymphocyte activation.” J Exp      Med. 2000. （PD-1/PD-L1通路发现的经典研究） Robert C, et al.      “Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma.” N Engl J Med.      2015;372(26):2521-2532. Reck M, et al.      “Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung      Cancer.” N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833. Gandhi L, et al.      “Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung      Cancer.” N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092. Choueiri TK, et al.      “Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma.” N      Engl J Med. 2021;385(8):683-694. Le DT, et al. “PD-1      Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.” N Engl J Med.      2015;372(26):2509-2520.