Tislelizumab

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 引言 这并不是一项刚刚宣布失败的临床研究。 早在2025年12月12日，吉利德与Arcus Biosciences就已宣布，抗TIGIT抗体domvanalimab联合抗PD-1抗体赛帕利单抗及化疗的一线Ⅲ期STAR-221研究，因预设期中分析显示无法改善总生存期而提前终止。彼时，公司仅披露了试验未达到预期、安全性与纳武利尤单抗联合化疗相近，并未公布两组具体的生存数据和亚组结果。 半年后，2026年ESMO胃肠肿瘤大会公布了这项1040例患者研究的完整结果，也让这次失败的程度变得更加清晰。 试验组与纳武利尤单抗联合化疗组的中位总生存期分别为14.0个月和13.4个月，HR为1.01；中位无进展生存期分别为8.4个月和8.3个月，HR为1.00；客观缓解率分别为55%和56%。不仅主要终点未达到，两组在生存、疾病控制和肿瘤缓解方面也几乎没有差异。PD-L1 TAP≥5%和TAP≥1%人群中，同样未发现明确获益。 这一结果之所以值得再次讨论，是因为就在停试前两个月，Ⅱ期EDGE-Gastric A1研究刚刚报告了一组颇具吸引力的数据：在仅有41例患者的单臂研究中，domvanalimab、赛帕利单抗联合FOLFOX取得59%的客观缓解率，中位无进展生存期为12.9个月，中位总生存期达到26.7个月。该结果一度被视为TIGIT有望在PD-1联合化疗基础上进一步延长胃食管腺癌患者生存的重要信号。 但在千例规模的随机头对头研究中，26.7个月最终回落至14.0个月。STAR-221由此成为一个典型案例：小样本、单臂Ⅱ期研究中的突出数据，未必能够转化为相对于现行标准治疗的真实增量获益。 研究终止后，Arcus迅速调整研发资源，将重心转向HIF-2α抑制剂casdatifan及炎症免疫管线。2026年4月，domvanalimab用于一线非小细胞肺癌的Ⅲ期STAR-121研究也因未能改善总生存期而停止。胃癌和肺癌两项关键Ⅲ期相继终止，进一步削弱了传统抗TIGIT单抗叠加PD-1和化疗的开发逻辑。 TIGIT联合方案究竟差在哪里，早期26.7个月的生存数据为何没有被复制，以及在PD-1联合化疗已经成为标准治疗的胃癌一线市场，增加一个具有充分生物学依据的免疫靶点，为何仍未带来更多临床获益？是本文想要探讨的重点。 01 完整数据揭晓：增加TIGIT，没有超过现有标准 2025年12月，STAR-221因期中分析达到无效性标准而提前终止；2026年ESMO胃肠肿瘤大会公布的完整数据，则进一步说明了研究失败的程度。 这项全球Ⅲ期研究纳入1040例HER2阴性晚期胃癌、胃食管结合部腺癌或食管腺癌患者。实验组接受domvanalimab、赛帕利单抗联合化疗，对照组接受纳武利尤单抗联合化疗。 结果显示，两组中位总生存期分别为14.0个月和13.4个月，HR为1.01；中位无进展生存期分别为8.4个月和8.3个月，HR为1.00；客观缓解率分别为55%和56%。三项关键疗效指标几乎完全重合。PD-L1 TAP≥5%人群的OS风险比为1.10，TAP≥1%人群为0.99，同样没有发现明确获益亚组。 这意味着实验方案并非没有抗肿瘤活性，而是其疗效主要来自PD-1抗体和化疗。增加domvanalimab后，没有产生足以改变生存曲线的额外作用。 安全性也不能解释研究失败。两组3至4级不良事件发生率均为63%，免疫介导不良事件和停药比例接近。Domvanalimab采用Fc静默设计，输注相关反应相对较少，但更好的耐受性没有转化为更高的治疗获益。 STAR-221由此回答了一个非常具体的问题：在HER2阴性胃食管腺癌一线治疗中，普遍为患者增加一个抗TIGIT抗体，并不能在现有PD-1联合化疗基础上继续改善生存。 这一点，在扎推创新靶点联合探索各个实体瘤的当下之风是一个启发。见了太多太多的各种药物叠加的临床试验设计。 02 机制合理不等于临床有效：TIGIT可能不是第二个PD-1 TIGIT经常被简单理解为另一个免疫检查点，但其作用网络比PD-1更加复杂。 来源：https://arcusbio.com/ TIGIT主要表达于活化T细胞、调节性T细胞和NK细胞表面。它与CD155结合后，不仅传递抑制信号，还会与免疫激活受体CD226竞争同一配体。由于TIGIT对CD155的结合能力更强，肿瘤可以借此压制CD226介导的T细胞和NK细胞活化。PD-1又能够抑制CD226的磷酸化，这构成了同时阻断PD-1和TIGIT的理论依据。 但这种协同有一个重要前提：患者体内仍需保留足够数量、功能相对完整的CD226阳性效应细胞。部分晚期肿瘤中的T细胞已经进入深度耗竭状态，CD226表达下降，或者受到CD96、CD112R及髓系抑制细胞等其他通路限制。此时即便阻断TIGIT，也未必能够重新启动有效的免疫反应。 Fc功能同样存在两面性。 Domvanalimab采用Fc静默设计，目的是避免通过抗体依赖性细胞毒作用清除TIGIT阳性的活化T细胞和外周调节性T细胞，从而降低免疫毒性。 但保留Fc功能的抗体，理论上又可能通过清除肿瘤内高表达TIGIT的抑制性T细胞增强疗效。 哪种设计更合适，可能取决于肿瘤类型、免疫细胞构成和给药组合，而不是存在一个适用于所有癌种的统一答案。 STAR-221还暴露出生物标志物不足的问题。PD-L1反映的是PD-1通路相关的免疫状态，并不能直接说明肿瘤是否依赖TIGIT—CD155—CD226轴。此次TAP≥5%人群依然没有获益，说明沿用PD-1时代的PD-L1筛选方法，可能无法找到真正需要TIGIT阻断的患者。 未来若继续开发这一靶点，可能需要同时考察TIGIT、CD155和CD226表达，T细胞耗竭程度、NK细胞状态、肿瘤内调节性T细胞比例及空间分布。TIGIT面临的问题可能并不是靶点完全无效，而是当前仍不知道应该将它用在哪些患者身上。 03 全球研发布局 TIGIT这个靶点的研发充满坎坷。 罗氏tiragolumab：从赛道领跑者到连续受挫。 Tiragolumab曾凭借Ⅱ期CITYSCAPE研究的积极信号获得FDA突破性疗法认定，并由此启动庞大的SKYSCRAPER开发项目。但在小细胞肺癌SKYSCRAPER-02研究中，联合方案未改善总生存期；在PD-L1高表达非小细胞肺癌SKYSCRAPER-01研究中，最终分析同样未达到总生存期终点；SKYSCRAPER-06中，tiragolumab联合阿替利珠单抗和化疗的疗效甚至低于对照方案。 默沙东vibostolimab：多个关键Ⅲ期达到无效性标准。 Vibostolimab与帕博利珠单抗被开发为固定剂量复方，但KeyVibe-003和KeyVibe-007两项非小细胞肺癌Ⅲ期研究均在预设分析中达到无效性标准，默沙东随后停止相关Ⅲ期项目。 GSK/iTeos belrestotug：Ⅲ期项目被移出管线。 Belrestotug原本与多塔利单抗联合进入一线非小细胞肺癌Ⅲ期研究，但GSK在2025年第二季度管线更新中将其从Ⅲ期项目中移除，显示该公司已显著收缩这一路线的投入。 百济神州ociperlimab：后续开发暂未继续。 Ociperlimab联合替雷利珠单抗曾与帕博利珠单抗开展Ⅲ期头对头研究。公司于2026年发布的研究结果摘要显示，目前没有继续开展更多ociperlimab联合替雷利珠单抗研究的计划。 Arcus/吉利德domvanalimab：胃癌和肺癌项目相继终止。 STAR-221于2025年12月因无效性停止，相关EDGE-Gastric项目同步终止；2026年4月，一线非小细胞肺癌Ⅲ期STAR-121也在预设无效性分析后停止。 目前仍在积极推进的代表性项目，主要来自阿斯利康的PD-1/TIGIT双特异性抗体rilvegostomig。与分别使用两种单抗不同，rilvegostomig在一个分子中同时结合PD-1和TIGIT，正在肺癌、胆道肿瘤及其他实体瘤中开展多项Ⅲ期研究。 Ongoing Trials with Rilvegostomig 来源：https://clinicaltrials.eu/inn/rilvegostomig/ 从全球公开管线看，TIGIT研发正在由传统单抗广泛叠加PD-1，转向双特异性抗体、ADC联合及更精准的生物标志物筛选。但这些新路线是否能够解决传统抗TIGIT单抗疗效不足的问题，仍需Ⅲ期结果验证。 04 结语 从Ⅱ期研究的26.7个月，到Ⅲ期研究的14.0个月，STAR-221再次说明，早期小样本研究中的亮眼数据，只能证明一种疗法值得继续验证，并不等于已经确认其临床价值。样本量较小、患者经过筛选、缺少同期对照以及与历史数据横向比较，都可能放大早期疗效；进入覆盖更广泛人群、采用现行标准治疗作为对照的大型Ⅲ期后，药物真正的增量价值才会显现。 类似情况并非TIGIT独有，IDO1抑制剂epacadostat、IL-2通路激动剂bempegaldesleukin以及多款抗TIGIT药物，都曾经历早期数据突出、关键Ⅲ期未能重复的过程。 这也解释了为何2026年ASCO大会上中国创新药研究数量和重要数据继续增加，市场却没有形成普遍、持续的上涨行情：大会前后部分创新药个股和ETF一度上涨，但截至6月5日当周，A股医药指数和恒生生物科技指数分别下跌4.57%和7.62%。 资本市场关注的已经不只是药物能否产生缓解，而是数据能否在更大样本中重复、能否超过有效对照、能否找到明确获益人群，以及最终能否转化为获批、支付和商业回报。 创新药的进步值得肯定，但从早期信号到Ⅲ期成功之间仍存在较高的不确定性。对于投资者而言，入选国际大会和公布积极数据只是研发过程中的一个节点，不能替代对研究设计、对照方案、样本规模、生物标志物和临床终点的独立判断。创新药投资的核心不是追逐一次数据公布，而是评估一项资产能否在持续升级的证据标准中反复证明自身价值。 风险提示： 本文仅为医药产业观察与信息整理，不构成任何投资建议。文中涉及上市公司及相关产品信息，仅用于行业分析，不代表对任何证券、产品或治疗方案的推荐。医药研发和资本市场均存在不确定性，请读者独立判断并注意风险。 ★