An Open-label, Single-arm Clinical Study of Stapokibart Injection in Combination with Tislelizumab Injection in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer

This is a single-arm study evaluating the efficacy and safety of Stapokibart Injection in combination with Tislelizumab Injection in patients with driver gene-negative NSCLC who have failed prior PD-1/PD-L1 inhibitor therapy.

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

四川大学

NCT06364904

/ Not yet recruiting临床3期IIT

A Multicenter, III Stage, Randomized Controlled Trail on the Safety and Efficacy of the Combination of Tislelizumab With Cisplatin and Gemcitabine, With or Without Trilaciclib in Untreated Unresectable and Metastatic Urothelial Carcinoma.

The aim of this study is to see whether the Trilaciclib is safe and effective in slowing down the growth of bladder cancer in patients while taking chemoimmunotherapy.

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

中山大学孙逸仙纪念医院

NCT05690035

/ Withdrawn临床2期IIT

PD-1 Antibody (Tislelizumab) Combined With VEGFR 1/2/3 Inhibitor (Fruquintinib) for ARID1A-mutated Metastatic pMMR/MSS Colorectal Cancer: an Open-label, Multi-center, Phase II Clinical Trial

This is an open-label phase II study, with the aim of investigating the efficacy and safety of Tislelizumab + Fruquintinib combination therapy in ARID1A-mutated pMMR/MSS metastatic colorectal cancer who have been treated with standard chemotherapy that includes fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan. Patients with hypermutated CRC that carries POLE/POLD1 mutations cannot be included.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

中山大学

[+2]

100 项与替雷利珠单抗相关的临床结果

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100 项与替雷利珠单抗相关的转化医学

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100 项与替雷利珠单抗相关的专利（医药）

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项与替雷利珠单抗相关的文献（医药）

2025-12-31·Human Vaccines & Immunotherapeutics

Durable response to third-line combination therapy in a metastatic colorectal cancer patient with BRAF V600E mutation: A case report

Article

作者: Li, Li ; Qian, Xiaoping ; Zhang, Qun

In metastatic colorectal cancer (mCRC), the BRAFV600E mutation subtype is one of the subtypes with the worst prognosis. The long-term abnormal activation of multiple signaling pathways caused by the BRAF V600E mutation is closely related to the formation of BRAF inhibitor resistance and drug-resistant tumor cell subpopulations. These factors significantly impact the survival and prognosis of CRC patients. Therefore, treating mCRC patients with the BRAFV600E mutation, particularly in later stages, is challenging. We reported a case of an mCRC patient with the BRAF V600E mutation in the primary and metastatic tumors. After the failure of second-line treatment, this patient received a combination therapy including immunotherapy (tislelizumab), radiotherapy, and targeted therapy (fruquintinib). Through comprehensive imaging evaluations and continuous monitoring of tumor markers, we were astonished to observe that the patient has achieved and maintained a complete response (CR) for over 12 months. This case supports the efficacy of combination therapy in mCRC patients with the BRAF V600E mutation.

2025-05-01·RADIOTHERAPY AND ONCOLOGY

Neoadjuvant chemoradiotherapy plus sequential tislelizumab followed by surgery for esophageal carcinoma (CRISEC study): A single-arm, bicentric, phase 2 trial

Article

作者: Wei, Jielin ; Zuo, Zhigang ; Cao, Fengjun ; Jiang, Ke ; Yang, Kunyu ; Qu, Yue ; Zhang, Zhanjie ; Yang, Jinsong ; Huang, Lei ; Xing, Shijie ; Wang, Buhai ; Qin, You ; Xiao, Guangqin ; Wang, Xiaolin ; Wen, Lu ; Liu, Cui ; Wu, Bian

BACKGROUND AND PURPOSE:

To explore the efficacy and safety of neoadjuvant chemoradiotherapy (NCRT) plus sequential tislelizumab followed by surgery for esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).

MATERIALS AND METHODS:

This single-arm, bicentric, phase 2 trial enrolled patients with resectable or potentially resectable thoracic ESCC to receive neoadjuvant radiotherapy (41.4 Gy in 23 fractions) with concurrent chemotherapy (albumin-bound paclitaxel, 50-100 mg/m², and carboplatin, area under the curve of 2 mg/ml/min, once weekly, five times) plus sequential tislelizumab (200 mg Q3W, three cycles) followed by surgery. The primary endpoint was pathologic complete response (pCR) rate. The secondary endpoints included safety, R0 resection rate, major pathologic response (MPR) rate, disease-free survival (DFS), and overall survival (OS).

RESULTS:

Of the 30 patients enrolled from January 2021 to October 2022, 24 (80.0 %) completed planned surgery and gained R0 resection (100 %). Among the 24 patients, nine (37.5 %) achieved pCR and 21 (87.5 %) achieved MPR. Ten patients (35.7 %) developed grade 3-4 toxicities during tislelizumab therapy, including lymphopenia (32.1 %), neutropenia (3.6 %), and thrombocytopenia (3.6 %). Grade 5 hematemesis occurred in two patients and both were attributed to aortic invasion. Three patients (12.5 %) developed grade 3 postoperative complications, including pulmonary infection (8.3 %) and hoarseness (4.2 %). After a median follow-up of 35.4 months, the 2-year OS and DFS rates were 83.3 % and 79.2 %, respectively.

CONCLUSION:

Sequential tislelizumab after NCRT in ESCC is safe and feasible. Further study is warranted to validate the efficacy of this combination mode.

2025-04-01·Materials Today Bio

Enhanced efficacy of immune checkpoint inhibitors by folate-targeted multifunctional drug through synergistic therapy inducing ferroptosis and immunogenic cell death in bladder cancer

Article

作者: Shi, Yibo ; Fan, Guangrui ; Yang, Enguang ; Hao, Tianzhi ; Tian, Junqiang ; Wang, Hanzhang ; Zhang, Yuanfeng ; Wang, Baodui ; Wang, Zhiping ; Ding, Hui ; Cheng, Liang

Purpose:

The research aims to elucidate the anti-tumor mechanism of the composite multifunctional folate-targeted drug DIFP-FA through sonodynamic therapy (SDT), chemodynamic therapy (CDT), and chemotherapy, as well as its potential to augment immune checkpoint blockade (ICB) therapy in bladder cancer (BC).

Methods:

DIFP-FA was synthesized via the W/O/W method. Its targeting efficacy was assessed using immunofluorescence and small animal imaging. Specific mechanisms were investigated through transcriptome sequencing and validation at both cellular and animal levels was conducted. BC patient-derived organoids (PDOs) and patient-derived tumor xenograft (PDX) models, derived from BC tissues resistant to cisplatin-gemcitabine and tislelizumab, were utilized to evaluate the efficacy of DIFP-FA in combination with SDT/CDT and chemotherapy. A humanized BC-PDX model was constructed to explore the synergistic effect of DIFP-FA with ICB therapy.

Results:

DIFP-FA, by incorporating doxorubicin and indocyanine green, leverages specific binding to folate receptors for precise targeting and efficient internalization into BC cells. DIFP-FA exhibits pH and ultrasound (US)-responsive cargo release properties, ensuring spatiotemporally controlled release. DIFP-FA induces reduced GPX4 and SLC7A11 expression and ferroptosis through the combination of SDT/CDT and chemotherapy. It also facilitates the transport and release of DAMPs, leading to immunogenic cell death (ICD). PDOs and PDX experiments demonstrated that DIFP-FA + US enhanced T lymphocyte infiltration in tumor tissues. Moreover, its combination with anti-PD-1 therapy effectively cleared immune-tolerant BC.

Conclusions:

DIFP-FA integrates SDT/CDT with chemotherapy to induce ferroptosis and ICD, efficiently eradicating tumors and activating the immune response, thereby enhancing the efficacy of ICB therapy.

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项与替雷利珠单抗相关的新闻（医药）

2025-03-25

·ioncology

EAU 2025丨顾良友教授：当肾癌遭遇静脉癌栓，新辅助靶免联合疗法交出高分答案！

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” 肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）作为泌尿系统三大恶性肿瘤之一，其病理类型以肾透明细胞癌(clear cell RCC，ccRCC)为主，其余可归类为肾非透明细胞癌(non-clear cell RCC，nccRCC)。伴有癌栓的局部进展期RCC外科治疗是临床难题之一，第40届欧洲泌尿外科学会（EAU）年会（3月21-24日）以Oral形式公布了新辅助特瑞普利单抗+阿昔替尼（Axitinib）治疗伴有下腔静脉癌栓（IVC-TT）肾细胞癌的基于倾向评分匹配的围手术期、病理学和肿瘤学结果（摘要号A0766）[1]。《肿瘤瞭望》在EAU现场邀请通讯作者、中国人民解放军总医院顾良友教授解读这项研究，并分析新辅助靶免联合治疗的探索前景。局部进展期RCC合并静脉癌栓在临床中较为常见，请您谈一谈这类患者的围手术期传统治疗挑战是什么，目前存在哪些未被满足的临床需求？顾良友教授下腔静脉癌栓形成是局部进展期RCC的重要临床特征，尤其当癌栓累及肾静脉、下腔静脉或延伸到右心房时，将显著增加手术的复杂性和难度。对于伴有癌栓的局部进展期RCC患者，肾根治性切除联合癌栓取出术是首选的治疗方式，但术中需面临血管重建、大出血风险控制及肺栓塞预防等多重挑战。值得注意的是，癌栓的Mayo分级（反映癌栓累及水平）与手术风险呈正相关，分级越高（如Mayo Ⅳ级累及右心房），围手术期并发症的发生率和严重程度显著增加。综上，降低癌栓高度和分级是迄今未被满足的重要临床需求。针对伴IVC-TT的RCC患者，新辅助特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗可对手术产生哪些影响？顾良友教授伴有IVC-TT，尤其是高位癌栓的肾癌患者手术难度较大，围手术期风险高，除了采取针对性的技术改进和手术策略优化，本团队致力于通过术前新辅助治疗降低癌栓分级。在新辅助治疗方案选择方面，考虑到既往单药靶向治疗降低癌栓级别的效果有限，基于III期RENOTORCH中免疫检查点抑制剂（ICI）特瑞普利单抗联合血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿昔替尼用于不可切除或转移性RCC一线治疗的良好结果，我们在单臂Ⅱ期NEOTAX研究（注册号：ChiCTR2000030405）中探索了特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗方案[2]。 NEOTAX研究在2020年3月-2023年10月期间纳入29例伴Ⅱ-Ⅳ级IVC-TT、拟行根治性肾切除术联合下腔静脉癌栓取出术的ccRCC患者（临床分期：cT3b/c，cN0/1，cM0/1），术前进行特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3w）联合阿昔替尼（5mg，BID）治疗4周期，治疗完成后6周内进行手术切除，最终有25例患者完成治疗并纳入分析。2024年ESMO发布的研究结果显示，接近44%的患者实现癌栓降级，几乎所有患者的癌栓高度都有降低。实现癌栓降级后，可有效缩小手术范围，降低手术难度，减少围手术期风险，提高手术成功率。这项入选2025 EAU的研究（摘要号A0766）是基于前期NEOTAX研究，纳入接受新辅助特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗后行下腔静脉癌栓切除术的21例患者，旨在比较接受靶免联合治疗的伴IVC-TT的ccRCC患者与历史阴性队列的围手术期结局、肿瘤学获益及病理缓解的差异。研究结果显示，47.6%患者在新辅助治疗后IVC-TT的Mayo分级降低。靶免联合组的术中估计失血量（800 ml vs 2000 ml，P=0.029）、输血率（57.1% vs 90.5%，P=0.014）及总输血量（540 ml vs 1510 ml，P=0.013）均显著低于对照组，术后并发症无显著差异。原发灶（PT）与癌栓（TT）的病理缓解率分别为9.5%和19.0%。原发灶与癌栓出现主要病理缓解（MPR）及完全病理缓解（pCR）的特征是肿瘤浸润淋巴细胞水平显著更高（P=0.023和P=0.018）。靶免联合组与对照组的中位随访时间分别为34.3（15.4-53.7）个月和25.4（12.3-34.8）个月，中位无进展生存期（PFS）分别为28.2个月（95% CI: 20.5-36.0）和15.0个月（95% CI: 10.9-19.1），总生存期（OS）分别为41.9个月（95% CI: 18.8-65.0）和40.9个月（95% CI: 11.9-69.8）。多变量Cox回归分析显示，新辅助特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗是伴有IVC-TT的ccRCC患者PFS（HR=0.254；95%CI:0.098-0.660；P=0.005）与OS（HR=0.231；95%CI:0.062-0.869；P=0.030）的独立预后因素。我们从这项研究中可以看出，相较于直接手术，新辅助特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗可为IVC-TT患者提供更优的围手术期及肿瘤学结局。相较于原发灶，癌栓出现更好的病理缓解。这为伴有IVC-TT的ccRCC患者围手术期管理提供了新策略。对于伴有静脉癌栓的RCC患者，特瑞普利单抗+阿昔替尼新辅助方案的安全性如何？顾良友教授靶免联合方案在晚期RCC中的研究和应用已证明其安全性可控可管理，而且临床医生对靶免联合治疗的副作用管理经验已有积累。在新辅助场景下，靶免联合治疗应用的时间会更短一点，一般在三个月左右，相比晚期患者的用药时间更短，所以安全性会更好一些。 II期NEOTAX研究证实新辅助特瑞普利单抗联合阿昔替尼具有良好安全性特征，治疗相关不良事件（TRAE）大多为1-2级，3级TRAE不超过30%，未观察到4/5级TRAE事件，且无因TRAE导致手术延期的病例。哪类患者最可能从新辅助特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗中获益，是否有特定的患者特征或生物标志物可作为疗效预测和患者筛选标准？顾良友教授探索新辅助靶免联合治疗的优势人群有助于更加精准地实施治疗。根据过去的临床经验，Mayo II级及以上癌栓有必要进行降级，而且在既往新辅助靶向治疗研究中对TKI的治疗反应更好；透明细胞肾细胞癌亚型对靶免联合治疗的反应会更好一些，因此II期NEOTAX研究入组了癌栓Mayo分级II级以上的透明细胞癌患者。在分子机制方面，既往我们开展的免疫细胞分析有一些初步发现，比如术前和术后样本中的T细胞亚群与ccRCC伴癌栓患者的新辅助治疗疗效可能相关，2025 EAU的这项结果显示原发灶与癌栓出现MPR及pCR的特征是肿瘤浸润淋巴细胞水平显著更高。希望未来能开展更多研究，整合临床特征、分子机制及影像学评估结果对患者进行分型，以更精准地指导疗效预测。展望未来，我们团队将继续深化对新辅助治疗疗效预测的研究。基于现有的临床队列数据，我们正致力于开发更加精准的预测模型，以筛选出最可能从新辅助靶免疫联合治疗中获益的患者群体。未来是否有计划开展III期随机对照试验（RCT）？若开展III期试验，研究终点会如何设计？顾良友教授当前新辅助靶免联合治疗的研究证据主要源于Ⅱ期单臂试验（如NEOTAX研究分析了25例患者），需通过更大规模的多中心研究提升证据等级。鉴于Ⅲ期RCT研究的样本量很大及成本高昂，我们初步计划先开展Ⅱ期RCT试验。若未来能推进至III期RCT研究，个人认为研究终点应涵盖肿瘤客观缓解率（ORR）、病理缓解率、PFS和OS等指标。根据目前的研究进展，请谈一谈靶免联合方案在RCC新辅助治疗中的临床应用前景。顾良友教授新辅助靶免联合方案在肾癌外科综合治疗中展现重要临床价值，涵盖术前缩瘤、免疫微环境重塑及癌栓降级等关键环节。除了在伴有静脉癌栓的患者中开展NEOTAX研究，我们团队还尝试将靶免联合方案应用于淋巴结转移、肿瘤直径较大或癌细胞侵犯肾被膜以外的人群，并探索了缩瘤保肾的可能性。全球范围内新辅助靶免联合研究持续开展，但现有证据多来自II期单臂研究。例如，上海交通大学医学院附属仁济医院在《癌症免疫治疗》(JITC)刊登了特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗局部晚期ccRCC的II期临床研究结果[3]；南京鼓楼医院研究团队在2024年ASCO-GU年会上分享了替雷利珠单抗联合阿昔替尼作为ccRCC新辅助治疗的前瞻性临床研究结果[4]。《2023 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》将阿昔替尼联合阿维鲁单抗（avelumab）列为ccRCC（仅适用于高复发风险患者）新辅助治疗的Ⅲ级推荐，标志着其在术前治疗中的初步认可。未来需整合各中心的回顾性/前瞻性数据，开展更大样本量的研究，积累生存获益的证据，进而提高靶免联合方案的临床接受度。近年来，靶免联合治疗用于晚期RCC一线治疗取得了显著进展，在新辅助和辅助治疗领域也展开探索。基于现有研究发现，请您谈一谈阿昔替尼在RCC靶免联合治疗中的基石地位。顾良友教授在晚期肾癌一线治疗领域，TKI和ICI靶免联合方案已获多项III期随机对照研究验证，包括KEYNOTE-426（帕博利珠单抗+阿昔替尼）、JAVELIN Renal 101（阿维鲁单抗+阿昔替尼）、CheckMate-9ER（纳武利尤单抗+卡博替尼）、CLEAR（帕博利珠单抗+仑伐替尼）及RENOTORCH（特瑞普利单抗+阿昔替尼）。《中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南》已将TKI联合PD-1抑制剂方案纳入转移性或不可切除ccRCC中高危患者一线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据）。对于靶免联合治疗，TKI的选择需要综合考虑疗效、安全性以及药物可及性：以阿昔替尼为基础的靶免联合方案展现出了不俗的疗效、较为良好且稳定的安全性，而且阿昔替尼是所有TKI中在国内唯一有RCC适应症的TKI，可及性佳。目前双免方案在国内接受度不高，阿昔替尼联合PD-1抑制剂已成为国内转移性或不可切除ccRCC中高危患者的首选。靶免联合治疗在新辅助和辅助治疗领域的研究证据还不是很多，但目前已取得的成功经验为围手术期研究提供了科学依据，期待随着更多药物的可及性增加，研究人员能探索更丰富的靶免联合方案，拓展其在肾癌治疗中的应用场景，为患者带来更多的获益。参考文献（上下滑动可查看） [1]Cheng P., Xiaohui D., Jinhang L., Qiyang L., Qilong J., Jialong S., Xu B., Haiyi W., Xu Z., Baojun W.1, Xin M., Qingbo H., Liangyou G., et al. Neoadjuvant toripalimab plus axitinib for renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus: Perioperative, pathological and oncological outcomes based on propensity-score matching. 2025 EAU, A0766. [2]Gu L, Peng C, Liang Q, et al. Neoadjuvant toripalimab plus axitinib for clear cell renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus: NEOTAX, a phase 2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 4;9(1):264. [3]Huang J, Wang Y, Xu F, et al. Neoadjuvant toripalimab combined with axitinib in patients with locally advanced clear cell renal cell carcinoma: a single-arm, phase II trial. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024;12:e008475. doi: 10.1136/jitc-2023-008475 [4] Shun Zhang, Changwei JI, Guangxiang Liu, Hongqian Guo; A phase II study of neoadjuvant tislelizumab and axitinib in patients with locally advanced non-metastatic clear cell renal cell carcinoma (accRCC).2024 ASCO-GU.Abstract ID: 420. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

申请上市临床终止诊断试剂临床研究

2025-03-25

·贝壳社

癌王突围引爆BD

▲点击图片，了解详情瞪羚社 /Kris. 素有“癌王”之称的胰腺癌，目前全球仍未获批很好的创新治疗手段。直至Revolution Medicines的泛Kras抑制剂RMC-6236在早期临床对PDAC（胰腺导管癌）展现出优异疗效，泛Kras抑制剂的研发“肉眼可见”火热起来。在近期国内泛Kras开发走在前列的Biotech加科思也在业绩电话中提到：目前公司在谈的合作最受海外关注的仍然是pan-Kras，这一定程度折射出该领域的火热。从pan-Kras抑制剂进度上可以看到，海外RMC-6236已经在二线治疗PDAC开启了三期临床，国内加科思JAB-23E73去年年底完成I/IIa期临床首例患者给药，而2025年辉瑞PF-07934040、百济神州BGB-53038也在国内进入临床阶段。除了pan-Kras抑制剂之外，我们从国内外也看到了一些不同路径开发药物的早期积极数据。随着更多创新药物成熟临床数据，可以预见，胰腺癌治疗药物领域将出现重磅的BD交易。仅以Revolution公司RMC-6236在PDAC适应症的潜力，Jefferies预计将有约50亿美元的市场机会。 01 pan-Kras的开发方向目前，pan-Kras抑制剂设计开发路线主要是以RMC-6236为首的分子胶路线，另外还有以辉瑞、礼来、加科思等同类的小分子抑制剂路线，两者的机制有着较为明确的区分。 RMC-6236是一种非共价RAS（ON）多选择性抑制剂，其能够与CypA（亲环蛋白A）结合形成二元复合物，最终与不同的RAS（ON）蛋白结合成三元复合物，阻断KRAS与其下游信号因子之间的相互作用，达到抑制肿瘤的目的。 RMC-6236特点在于“更广泛的抑制”，在临床前实验中显示出对多种RAS突变体（包括KRAS、HRAS和NRAS）的广谱抑制作用，但尚未有明确的临床数据表明其对KRAS突变外的其他突变肿瘤的疗效。在RMC-6236未公布临床数据之前并不被看好，由于RMC-6236并对KARS、HRAS、NRAS不加选择性的通通抑制，有文章表明将3种RAS都抑制以后会产生更强的毒副作用。不过从RMC-6236公布的临床一期数据显示，接受治疗的患者≥3级的TRAEs发生率为22%，且没有患者因治疗相关不良事件而停止治疗。小分子抑制剂的设计思路较为直接，通过提升对KARS突变体的选择性，使得分子不抑制HRAS、NRAS等其他变体来提升药物的安全性。以辉瑞的PF-07934040为例，其设计思路与同类pan-Kras抑制剂有鲜明的的特征，主要在几个方面： 1）在机制上，PF-07934040能够结合两种状态，分别是OFF状态（GDP结合状态）、ON状态（GTP结合状态），前者是阻止其再次激活，后者则是阻断其与下游信号通路的相互作用； 2）PF-07934040对KRAS的选择性极高，其与KRAS的结合亲和力比HRAS和NRAS高出5000倍，极大降低了其抑制其他RAS家族成瘾带来的潜在安全性风险； 3）该药可抑制KRAS的野生型和多种主要突变亚型，包括常见的G12C、G12D、G12V等，拥有广谱治疗潜力；目前，这条路径在研分子均未读出早期临床数据，后续临床数据值得期待。 02 其他胰腺癌的亮眼疗法全球在探索胰腺癌治疗潜力的组合治疗并不在少数，包括和黄医药的索凡替尼、正大天晴的安罗替尼等均通过联用PD-1及化疗在开展临床后期，这里旨在展示新型的治疗手段。全球范围内，亦有Biotech通过间接抑制RAS基因来实现对胰腺癌治疗药物的开发。Immuneering Corp是一个典型的例子，其核心管线是IMM-1-104，这是一款高选择性双MEK抑制剂，其作用机制基于MAPK（有丝分裂原激活蛋白激酶）信号通路的抑制。 MEK是RAS通路的关键节点，RAS蛋白的激活会导致MEK-ERK通路的持续激活，促进细胞的异常增殖和存活，MEK抑制剂可通过抑制MEK的活性来阻断RAS通路的信号传导，从而抑制肿瘤生长。从Immuneering公司2025年公布的二期IMM-1-104联合化疗一线治疗胰腺癌临床数据显示，在7名可评估的患者中总体ORR为43%，DCR为86%；在应答者中，1例患者完全缓解（CR），3例患者部分缓解（PR），3例病情稳定（SD）。另外，安全性方面联合治疗在化疗基础上几乎未增加额外毒性，这给该药物赋予了很大的市场潜力（未来可与KRAS药物竞争又或联用）。在胰腺癌取得突破的还有Novocure/再鼎医药的电场疗法——TTFields，去年12月Novocure公布TTFields一线治疗胰腺腺癌的三期研究PANOVA-3取得阳性结果：TTFields疗法联合化疗的mOS为16.2个月，化疗组mOS为14.16个月（HR=0.819）；另外，生存率获益随着时间的推移而增加，12个月时OS率提高了13%，24个月OS率提高了33%。尽管电场疗法价格昂贵（2.1万美金/月），但其做出了胰腺癌领域罕见的OS获益三期，取得的突破提振了研发界信心。在ADC领域，也涌现出了几款早期数据亮眼的分子，国产含量极高。信达生物的CLDN18.2 ADC产品IBI343便是其中之一，在最新ESMO Asia大会上IBI343更新了胰腺癌数据，43例二线及以上胰腺癌患者的ORR为32.6%，cORR为23.6%，cDCR为81.4%，mPFS为5.3个月，mPFS超出现有三线疗法的mPFS（约2个月），也超过现有二线疗法的mPFS（2-3.5个月）。乐普生物的TF ADC产品MRG004A同样潜力不俗，在ASCO大会公布的I/II期临床数据显示，在12名中位治疗线数为3的胰腺癌患者中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD），整体ORR为33.3%，DCR为83.3%。 03 国内大药企的开发路线对于胰腺癌这类型的“难攻克性”强的瘤种，国内很少Biotech会将其设置为核心开发目标，一方面适应症不够大、难度系数高，另一方面可能即便做出优效但患者依然用药时长较短，出大药的性价比有限。不难看到，在这个领域布局占比较大的一般是一些实力较强的大药企。信达生物是针对胰腺癌临床布局较多的药企，其围绕CLDN18.2这个靶点，开发出了前面提到的CLDN18.2 ADC管线IBI343和CLDN18.2/CD3双抗IBI389，IBI389一期临床数据显示：在27例接受治疗并至少接受一次基线后肿瘤评估的胰腺癌患者中，ORR为29.6%，确诊客观缓解率（cORR）为25.9%，DCR为70.4%，同样展现了不错的潜力。百济神州则是跳过过去的热点Kras G12C和G12D，直接开发了一款pan-Kras抑制剂BGB-53038。无独有偶，BGB-53038的设计思路为高选择性地作用于KRAS，对NRAS和HRAS的影响较小，这样的好处是安全性带来的联用选择较多。 BGB-53038在初步的研究中，探索了与替雷利珠单抗联合用于非鳞状非小细胞肺癌、与西妥昔单抗联合用于结直肠癌（CRC）的疗效，展现出积极的结果，预计该药将在2025H2读出初步PoC数据。恒瑞医药目前在Kras靶点布局了Kras G12D管线HRS-4642，目前HRS-4642亦有初步的临床数据披露，在多线治疗的KRAS G12D突变实体瘤（其中含1例胰腺癌）中观察到初步疗效：1例患者出现PR，所有肿瘤总体DCR为77.8%，其中NSCLC的DCR为90%。另外，亦有药物数据库报道指出，恒瑞医药也在开发pan-KRAS，处于药物发现阶段。结语：从现有全球各个研发阶段的胰腺癌药物来看，未来迫近的BD或者M&A事件大概率将集中在KRAS和CLDN18.2这两个主要的靶点当中，当然KRAS更下游的MEK也有机会。或许待到RMC-6236释放更多成熟数据，又或是加科思和百济神州读出pan-KRAS抑制剂的早期数据之后，相关的交易可能将井喷。毕竟我们不只是仅仅在说癌王的机会，而是一个广谱重磅药物的诞生。往期推荐 1 百济神州也“NewCo” 2 百济神州，正在走安进曾经的路 _ 3 头对头击败奥希替尼，这款大药将起飞？ _ *声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除，谢谢！投稿请添加小助手：bioclub666

临床3期临床1期临床2期临床终止临床失败

2025-03-25

·VIP说

FDA为什么再次拒绝恒瑞？到底什么原因

谈谈恒瑞最近的事件。恒瑞医药与Elevar Therapeutics联合申报的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（camrelizumab，中国商品名：艾瑞卡）与血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂rivoceranib（中文名：阿帕替尼）一线治疗肝细胞癌的组合疗法，再次收到了美国食品药品监督管理局（FDA）的完全回复信函（CRL）。这是该组合疗法第二次被FDA拒绝。这反映了一个普遍的现象问题。恒瑞医药与Elevar在美国市场所遭遇的困境并非孤立事件。近年来，多款由中国企业自主研发的PD-1药物在美国的上市之路都充满了坎坷。 Coherus BioSciences的Loqtorzi在2022年因FDA要求的质量工艺变更而收到CRL，之后不得不等待其合作伙伴君实生物解决FDA在其生产基地发现的问题后，才又面临临床试验现场的Form 483。百济的替雷利珠单抗（Tevimbra）也因新冠疫情相关限制，导致FDA的上市前检查延迟了20个月才获批。信达与礼来合作的信迪利单抗（Tyvyt）则因其关键性数据仅来自中国而遭到FDA拒绝。这一系列事件凸显了中国创新药企在进军美国市场时，不仅需要证明其药物的临床疗效，还必须满足FDA在生产质量、数据完整性以及临床试验现场管理等方面的严格要求。而恒瑞正是败在了这一点。首次拒绝的核心问题在于生产和合规性。早在2024年5月，恒瑞医药和Elevar首次收到了FDA关于其肝癌联合疗法的CRL。与一些因临床数据不足而被拒的案例不同，FDA当时并未对卡瑞利珠单抗联合rivoceranib的临床数据提出任何疑问。FDA的担忧主要集中在生产制造和临床试验现场的检查方面。具体来说，FDA指出恒瑞医药生产卡瑞利珠单抗的制造工厂在之前的检查中发现了一些缺陷，这些缺陷尚未得到完全解决。二度受挫（2025年3月）：旧问题仍存。时隔近一年，恒瑞医药与Elevar再次传来被FDA拒绝的消息。恒瑞医药在备案文件中表示，此次的CRL再次提出了需要公司回应的生产制造问题，但具体原因并未详细说明。回顾首次被拒后，FDA在2023年12月对恒瑞医药的全资子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司（负责生产卡瑞利珠单抗）进行了为期两周的检查，随后出具了一份长达10页、包含10项观察缺陷的Form 483。这份文件详细列举了诸多问题，包括： •数据完整性控制不足：关键制造计算机系统的一个admin账户本应由IT部门控制，但生产操作人员在一次计算机事件后使用该账户操作了某些批次的产品。纯度分析数据整合本应通过自动报告系统完成，但却进行了人工操作，且缺乏确保准确性的充分指导。生产和控制记录的某些表格可以被替换，且不易被发现。 •缺乏防止无菌药品微生物污染的保证措施：FDA特别关注在无菌区域附近进行的人为操作（高风险干预），认为操作后某些工作区域的消毒不彻底。此外，恒瑞的工厂没有适当的程序来防止无菌药品的微生物污染，FDA甚至详细指出清洁过程中是否使用了消毒湿巾的新的一面。 •产品放行前的目视检查不足。 •未能实施适当的控制以确保产品符合相应的特性、效力、质量和纯度标准：FDA引用了三个过去的批次偏差来佐证其观点。其中一个案例是，恒瑞在生产过程中发生泄漏后，没有对之前生产的批次进行回顾性分析，以评估其对无菌性的潜在影响。 •可能存在的中国和美国市场原材料混淆。尽管在收到Form 483后，Elevar首席执行官Saeho Chong表示恒瑞医药向FDA提交了非常长且全面的回应，并且FDA的药物审评团队对此表示满意，甚至鼓励他们重新提交申请。恒瑞医药也在2024年10月重新提交了申请，并更新了来自CARES-310 III期临床试验的最终分析数据。该试验结果显示，卡瑞利珠单抗联合rivoceranib一线治疗不可切除的肝细胞癌患者，相较于拜耳的索拉非尼，患者的死亡风险降低了36%，中位总生存期达到23.8个月，而Nexavar组为15.2个月。这一数据甚至优于IMbrave150试验中罗氏的阿替利珠单抗的数据（主要分析时死亡风险降低42%，后期更新中位总生存期为19.2个月）。但需要注意的是，由于患者特征存在细微差异，这两项研究的结果不能直接进行比较。恒瑞医药表示其苏州工厂在2025年1月接受了FDA的重新检查，并确认之前CRL中发现的所有缺陷都已解决。但令人意外的是，此次FDA又提出了三项新的改进要求。Elevar的母公司HLB在一份提交给韩国交易所的文件中指出，由于rivoceranib是作为联合疗法的一部分，FDA无法单独批准该VEGFR抑制剂。Elevar首席执行官Saeho Chong再次强调，FDA此次的拒绝并未涉及临床数据或rivoceranib，而是由于卡瑞利珠单抗工厂尚未解决的现场整改问题。他表示，基于最近的最终标签谈判和与FDA的积极互动，他们并未预料到FDA的这一决定。恒瑞医药在美国市场并非完全没有经验，其小分子药物业务已有产品在美国销售。然而，去年FDA对恒瑞医药位于连云港黄河路的另一家生产小分子制剂的工厂发出了警告信。此前，该工厂曾收到一份包含八项观察缺陷的Form 483，而FDA认为恒瑞医药对此的回应并不充分，主要问题在于数据监管不足，质量保证部门未能有效运作。FDA的检查人员发现被丢弃的记录以及生产经理可以不受限制地访问空白生产批记录和其他文件。FDA还在向恒瑞医药位于连云港的另一家工厂发出了另一份Form 483，其中列出了九项观察缺陷。这两家位于连云港的工厂都生产阿帕替尼。这些发生在恒瑞医药不同生产基地的合规问题，无疑增加了其通过FDA审批的复杂性。这些详细的观察结果表明，FDA对恒瑞医药的生产和质量控制体系存在多方面的担忧，这也是导致其PD-1联合疗法在美国上市受阻的关键原因。审慎前行，方能致远。声明：本内容基于公开可获取的网络资料整理而成，不存在任何倾向性或利益关联。

临床研究微生物疗法

100 项与替雷利珠单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11487	替雷利珠单抗	L01XC	DB14922

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
PD-L1阳性食管鳞状细胞癌	美国	BeiGene Ltd.	2025-03-04
HER2阴性胃癌	美国	BeiGene Ltd.	2024-12-26
HER2阴性胃食管结合部腺癌	美国	BeiGene Ltd.	2024-12-26
局部进展期胃腺癌	欧盟	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
局部进展期胃腺癌	冰岛	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
局部进展期胃腺癌	列支敦士登	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
局部进展期胃腺癌	挪威	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
局部晚期胃食管交界处腺癌	欧盟	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
局部晚期胃食管交界处腺癌	冰岛	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
局部晚期胃食管交界处腺癌	列支敦士登	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
局部晚期胃食管交界处腺癌	挪威	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
转移性胃腺癌	欧盟	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
转移性胃腺癌	冰岛	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
转移性胃腺癌	列支敦士登	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
转移性胃腺癌	挪威	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
转移性胃食管结合部腺癌	欧盟	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
转移性胃食管结合部腺癌	冰岛	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
转移性胃食管结合部腺癌	列支敦士登	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
转移性胃食管结合部腺癌	挪威	BeiGene Ireland Ltd.	2024-12-19
可切除非小细胞肺癌	中国	广州百济神州生物制药有限公司	2024-10-16

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃腺癌	申请上市	欧盟	BeiGene Ireland Ltd.	2024-10-17
不可切除的非小细胞肺癌	申请上市	加拿大	BeiGene Switzerland GmbH	2024-02-01
鳞状细胞癌	申请上市	中国	BeiGene Ltd.	2018-09-06
食管癌	申请上市	美国	BeiGene Ltd.	-
结直肠癌	临床3期	法国	BeiGene Ltd.	2024-05-01
肺癌	临床3期	法国	BeiGene Ltd.	2024-05-01
胰腺癌	临床3期	法国	BeiGene Ltd.	2024-05-01
残留肿瘤	临床3期	法国	BeiGene Ltd.	2024-05-01
软组织肉瘤	临床3期	法国	BeiGene Ltd.	2024-05-01
胃食管交界处癌	临床3期	-	百济神州（广州）医药有限公司	2022-01-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Pubmed \| Int J Cancer 人工标引	临床2期	局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助	46	tislelizumab + nab-paclitaxel + cisplatin	構築窪醖壓餘衊鹹鑰衊(憲築顧襯鑰選觸艱鑰鬱) = 艱鹹鹽鏇齋壓糧遞廠膚鹽鹽齋廠鑰齋網窪獵窪 (獵築範衊衊糧簾鏇構夢 ) 更多	积极	2025-04-01
				tislelizumab + paclitaxel + cisplatin	構築窪醖壓餘衊鹹鑰衊(憲築顧襯鑰選觸艱鑰鬱) = 壓艱製顧齋積構顧鹹選鹽鹽齋廠鑰齋網窪獵窪 (獵築範衊衊糧簾鏇構夢 ) 更多
NCT03663205 (RATIONALE-304, ESMO_ELCC2025)	临床3期	转移性非鳞状非小细胞肺癌一线	110	Tislelizumab + Chemotherapy	膚選遞獵膚願簾膚構遞(選蓋壓鑰壓醖膚膚膚構) = 願鏇構鹹顧鏇顧獵願膚襯壓糧蓋選鏇鬱鏇範獵 (糧蓋鏇齋鬱繭鏇簾觸襯, 11.5 ~ NE) 更多	积极	2025-03-26
				Chemotherapy	膚選遞獵膚願簾膚構遞(選蓋壓鑰壓醖膚膚膚構) = 範鑰衊鑰顧膚膚蓋鏇繭襯壓糧蓋選鏇鬱鏇範獵 (糧蓋鏇齋鬱繭鏇簾觸襯, 3.5 ~ 9.7) 更多
ESMO_ELCC2025	N/A	非小细胞肺癌一线	452	Camrelizumab	鹽繭鬱構膚構願蓋蓋網(鑰餘襯艱積夢鑰壓遞簾) = Similar incidences of immune-related adverse events (irAEs) at any grade or ≥3 irAEs were observed in different PD-1 inhibitors (P = 0.21, P = 0.63) 獵繭獵艱鑰構夢選窪願 (觸鹹簾廠醖獵範艱鑰築 )	-	2025-03-26
				Pembrolizumab
NCT04948697 (AdvanTIG-206, CTgov)	临床2期	晚期肝细胞癌	94	Tislelizumab+BAT1706+Ociperlimab (Arm A: Ociperlimab + Tislelizumab + BAT1706)	餘衊衊鹽淵構廠遞顧網 = 鹹選繭壓遞襯願製餘襯艱獵簾鹽壓衊製築顧膚 (構淵構廠壓膚選觸齋獵, 簾壓蓋繭齋遞糧獵齋積 ~ 醖鏇憲構憲窪蓋窪鬱鹽) 更多	-	2025-03-25
				Tislelizumab+BAT1706 (Arm B: Tislelizumab + BAT1706)	餘衊衊鹽淵構廠遞顧網 = 窪糧艱範淵窪鬱蓋廠遞艱獵簾鹽壓衊製築顧膚 (構淵構廠壓膚選觸齋獵, 鏇積範艱艱範遞醖襯餘 ~ 繭窪憲積淵遞廠構築憲) 更多
NCT04005716 (RATIONALE-312, CTgov)	临床3期	广泛期小细胞肺癌	457	Tislelizumab+Etoposide+Carboplatin+cisplatin (Arm A: Tislelizumab + Chemotherapy)	鹽膚鑰夢獵選蓋獵襯衊(築鹽鹹鹽鹽齋鏇獵願構) = 蓋簾鬱構鬱鬱範齋範鑰構範觸願餘築範夢築膚 (鬱鹽夢壓襯顧選齋願窪, 鑰願壓夢鬱鹽繭鬱遞積 ~ 網選製齋鬱艱選憲繭鑰) 更多	-	2025-03-25
				Placebo+Etoposide+Carboplatin+cisplatin (Arm B: Placebo + Chemotherapy)	鹽膚鑰夢獵選蓋獵襯衊(築鹽鹹鹽鹽齋鏇獵願構) = 淵遞鬱選鹽鑰築壓遞襯構範觸願餘築範夢築膚 (鬱鹽夢壓襯顧選齋願窪, 範夢膚膚製簾鬱鑰蓋夢 ~ 淵願網膚遞網製廠獵選) 更多
NCT03777657 (RATIONALE 305 \| RATIONALE-305, CTgov)	临床3期	局部晚期胃食管交界处腺癌 \| 转移性胃食管结合部腺癌	997	tislelizumab+Cisplatin+Oxaliplatin+5-Fluorouracil+Capecitabine (Tislelizumab + Chemotherapy)	壓鹹窪艱夢廠繭願壓構(獵糧壓網製積淵獵鬱鑰) = 選遞願網鹹願鬱願壓網膚糧窪網艱積夢觸範壓 (願膚繭壓衊鑰鏇艱鏇艱, 衊齋蓋窪淵觸積獵獵夢 ~ 鹽獵壓願膚繭鑰網築鹹) 更多	-	2025-03-25
				Placebo+Cisplatin+Oxaliplatin+5-Fluorouracil+Capecitabine (Placebo + Chemotherapy)	壓鹹窪艱夢廠繭願壓構(獵糧壓網製積淵獵鬱鑰) = 構襯淵壓鏇齋襯構構膚膚糧窪網艱積夢觸範壓 (願膚繭壓衊鑰鏇艱鏇艱, 鏇襯築糧窪繭艱鬱窪簾 ~ 餘鬱鬱網艱獵簾鏇衊遞) 更多
NCT04401800 (CTgov)	临床2期	不可切除的肝细胞癌 \| 转移性肝细胞癌	64	Tislelizumab+Lenvatinib	繭獵醖觸簾膚艱淵襯鏇 = 構繭獵鹹築淵醖壓選襯鏇簾壓鬱選積鑰齋膚範 (淵膚襯衊築網範艱壓製, 淵膚餘淵範壓遞蓋鏇築 ~ 醖製築膚築壓鏇鹽網艱) 更多	-	2025-03-25
NCT04716634 (CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤	84	Tislelizumab+Fruquintinib (Gastric Cancer (GC): Tislelizumab and Fruquintinib)	簾醖蓋鏇顧鹹簾鑰廠鏇 = 艱願夢壓齋築網廠鬱範夢網鑰蓋願鹹簾餘憲蓋 (淵網鏇選鹽憲觸觸艱膚, 廠製網鬱遞夢獵顧願簾 ~ 製淵壓襯淵廠積鏇顧顧) 更多	-	2025-03-25
				Tislelizumab+Fruquintinib (Colorectal Cancer (CRC): Tislelizumab and Fruquintinib)	簾醖蓋鏇顧鹹簾鑰廠鏇 = 選選膚願築壓鑰遞淵淵夢網鑰蓋願鹹簾餘憲蓋 (淵網鏇選鹽憲觸觸艱膚, 蓋願鑰鏇積鹽蓋淵淵鹽 ~ 鹹糧選鹹遞鬱鬱窪鬱憲) 更多
NCT03358875 (RATIONALE 303 \| RATIONALE-303, CTgov)	临床3期	非小细胞肺癌	805	Tislelizumab (Tislelizumab)	夢齋壓願膚窪鹽鏇顧觸(糧鬱齋齋壓築艱鑰獵壓) = 醖遞網選齋願鏇遞鏇鹹壓窪鏇糧醖網觸餘醖網 (繭構繭壓窪簾糧製鬱顧, 醖衊鑰觸衊觸遞鏇積築 ~ 選廠網選襯艱廠餘築淵) 更多	-	2025-03-25
				Docetaxel (Docetaxel)	夢齋壓願膚窪鹽鏇顧觸(糧鬱齋齋壓築艱鑰獵壓) = 鹹糧蓋醖範鑰製觸齋鏇壓窪鏇糧醖網觸餘醖網 (繭構繭壓窪簾糧製鬱顧, 鹽壓鏇積鏇襯網願鑰淵 ~ 獵範襯繭鏇衊艱齋膚淵) 更多
NCT03924986 (RATIONALE-309 \| RATIONALE 309 \| RATIONAL-309, CTgov)	临床3期	鼻咽癌 \| 鼻咽肿瘤	263	Tislelizumab+Gemcitabine+cisplatin (Arm A: Tislelizumab + Gemcitabine + Cisplatin)	構築簾鬱糧壓壓鬱顧鬱(鑰夢繭網構廠鑰範製糧) = 鹽鑰醖憲淵膚繭壓構製鹹網憲獵艱鑰築衊鏇餘 (夢艱築艱繭製築壓製繭, 鏇衊鬱製顧觸窪築鹹構 ~ 選遞鏇積構廠窪積願鹽) 更多	-	2025-03-25
				Placebo+Gemcitabine+cisplatin (Arm B: Placebo + Gemcitabine + Cisplatin)	構築簾鬱糧壓壓鬱顧鬱(鑰夢繭網構廠鑰範製糧) = 膚鹹築淵衊築願餘範願鹹網憲獵艱鑰築衊鏇餘 (夢艱築艱繭製築壓製繭, 鹹襯壓鹽選製糧製願夢 ~ 遞獵願範築願壓鹹壓艱) 更多